UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT – PHẦN 1 potx

UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT – PHẦN I ĐẠI CƯƠNG: Định nghĩa: Ung thư gan bệnh ác tính gan tăng sinh ạt tế bào gan tế bào đường mật gây hoại tử chèn ép gan Nguyên nhân ung thư gan chưa rõ Sự thường gặp: - Tỷ lệ ung thư gan: - 6% tổng số ung thư - Theo Tổ chức y tế giới (1988) ung thư gan ung thư phổ biến giới, ước chừng năm có thêm 250.000 ca mắc - Theo địa lý: + Các nước có tần suất thấp, tỷ lệ 1-3/100.000 dân nước Bắc Âu Tây Âu, Canada, Mỹ, úc + Các nước có tần suất trung gian tỷ lệ 10-12/100.000 dân, gấp 5-10 lần nơi tần suất thấp Đó Nhật Bản nhiều nước vùng quanh Địa trung hải + Khu vực tần suất cao, châu (Trung Quốc, Đài Loan, Hồng Kông, Indonexia, Philipin, Việt Nam) Nhiều nước châu Phi phía nam sa mạc Sahara Mozambic, Nam Phi tỷ lệ 30/100.000 dân (gấp 10 - 30 lần châu Âu) - Theo thống kê phạm vi Hà Nội: + Phạm Hoàng Anh cộng sự: ung thư gan (UTG) đứng thứ sau ung thư phổi 36,8%, ung thư dày 25,5%, ung thư gan 20,2% (1993) + Bệnh viện Việt Tiệp - Hải Phòng: thống kê năm 1987 - 1991, 310 ca ung thư gan/1539 ca ung thư loại (30%), đứng thứ hai sau ung thư dày - Các tỉnh phía Nam: Nguyễn Văn Sơn (1991) cho biết UTG phổ biến hay gặp Trung tâm u bướu thành phố Hồ Chí Minh Hầu hết bệnh nhân UTG đến giai đoạn muộn, hạn chế nhiều đến kết điều trị Tỷ lệ tử vong gần 100% - Tuổi hay gặp >50 tuổi (Âu Mỹ: 60 tuổi, Nam Phi: 30 tuổi) Nguyên nhân bệnh sinh: Cho đến chưa rõ nguyên nhân UTG, người ta nói tới yếu tố nguy (Risk- Factors), là: 2.1 Các bệnh gan mạn tính: Các bệnh gan mạn tính thường coi UTG, kể đến bệnh xơ gan, viêm gan mạn tính, viêm gan virut Tùy theo bệnh mà tỷ lệ ung thư hóa nhiều hay - Xơ gan hoại tử sau viêm gan virut 15- 20% ung thư hóa - Xơ gan dinh dưỡng có 1% ung thư hóa - Các nước phương tây xơ gan phần lớn rượu (ở Pháp 80% xơ gan rượu) ung thư xảy chủ yêu trường hợp xơ gan rượu - Theo Villa, 1991: 90% UTG có xơ gan kèm (thời kỳ viêm hoại tử, tái sinh kéo dài xơ gan thời kỳ thích hợp cho hình thành ung thư - ung thư nốt tân tạo xơ gan) Nhiều tác giả cho xơ gan trạng thái tiền UTG, đặc biệt xơ gan có hàm lượng a- fetoprotein (AFP) tăng cao kéo dài 2.2 Các bệnh viêm gan virut - nước phương Tây, rượu nguyên nhân xơ gan - UTG châu á, châu Phi viêm gan virut đặc biệt virut B yếu tố nguy quan trọng dẫn đến xơ gan UTG - Nhiễm khuẩn mạn tính với virut viêm gan B (hepatitis B virus- HBV) với diện HBsAg (+) huyết - Người có HBsAg (+) có nguy dễ mắc UTG nguyên phát tăng gấp 223 lần so với người có HBsAg (-) (theo Beasley - 1981 Fusan Yehl - 1989) - Các nghiên cứu mức phân tử người mang HBV mạn tính (người mang HBsAg kéo dài tháng) súc vật thực nghiệm mang Hepadnavirut- virut giống HBV người, người ta tìm thấy phản ứng PRC (Polymeraza chain Reation) HBV tích hợp DNA tế bào ung thư Sự tích hợp đưa đến làm tăng tác dụng gen điều hòa gen X làm tác dụng ức chế men ức chế ung thư, làm hoạt hóa men C-myc, N-myc gen làm tế bào tăng sinh khơng giới hạn - Theo Tổ chức y tế giới, 1983 80 - 90% bệnh nhân UTG châu châu Phi có mang HBsAg trongmáu ấn Độ 80%, Hồng Kông 80%, Đài Loan 74% - Việt Nam: tỷ lệ mang HBsAg máu bệnh nhân UTG 72% (Hoàng Thủy Nguyên, 1982) 76% theo Nguyễn Giang, bệnh viện K Hà Nội, 1989; Khoa tiêu hóa bệnh viện 108 (1989-1991) tỷ lệ UTG có HBsAg máu 84%; Phan Thị Phi Phi, Đại học y khoa Hà Nội 1993 82%) - Ngày nay, virut C gây viêm gan coi yếu tố nguy UTG nguyên phát - trước gọi virut non A non B, phát năm 1989 virut RNA nhỏ thuộc họ virut Flavivirut (bao gồm Dengue virus, Yellow virus) HCV chẩn đốn tìm thấy kháng thể kháng HCV (anti-HCV) Theo Simonnetty cộng 71% UTG có HCV (+) 2.3 Độc tố Aflatoxin nấm mốc (AF): vùng có tỷ lệ mắc UTG cao giới nghiên cứu cho thấy nhiễm HBV nhiễm độc tố nấm mốc AF nguy hàng đầu gây UTG Nấm mốc Aflatoxin Luteoskyrin thức ăn ngũ cốc (lạc, ngô ) ăn nấm mốc ngũ cốc dễ bị UTG (AF sản phẩm chủng nấm mốc Aspergillus Flavus Aspergillus Paraciticus có tự nhiên khắp nơi dễ xâm nhiễm vào thực phẩm thức ăn gia súc Trong số 17 AF cô lập đáng lưu ý AFB1, AFB2, AFG1 AFG2 AFB1 độc Aspergillus thường ký sinh loại ngũ cốc giàu chất béo Protid ngô, lạc, đậu tương Cơ chế tác động AF chưa xác định rõ ràng, người ta tìm thấy mối liên quan AF với UTG kèm tượng đột biến gen, nói nhiều tới gen P53- hệ thống gen bảo vệ không cần cho phát triển tế bào, thay đổi gen không trực tiếp gây ung thư, thay đổi gen P53 có khiếm khuyết DNA làm kéo dài đời sống tế bào - tế bào có nguy chuyển thành ác tính hóa Xác định AF lương thực thực phẩm cách sắc ký mỏng, sắc ký giấy, sắc ký lỏng cao áp 2.4 Các yếu tố nguy khác a Rượu: nguyên nhân chủ yếu dẫn đến bệnh gan mạn tính xơ gan, viêm gan mạn Tác giả Nhật, 1993: phát triển bệnh gan liên quan chặt chẽ với mức độ nghiện rượu thời gian nghiện rượu Sự ác tính hóa bệnh nhân xơ gan rượu tăng rõ rệt Tỷ lệ ung thư hóa xơ gan rượu sau năm: 19,4%, 10 năm: 44,3%, 15 năm 58,2% b Yếu di truyền: người ta nói nhiều tới vai trị hocmon giới tính tỷ lệ nam giới mắc UTG cao trội hẳn phụ nữ Mức testosterol cao liên quan tới gia tăng UTG c Độc chất dioxin: chất độc màu da cam có chứa tạp chất Dioxin, với liều nhỏ Dioxin (một vài microgam) làm hỗn loạn hệ thống gen gan tác dụng giống mạnh chất gây ung thư khác Benzopyren Dimetylamin d Các yếu tố nguy khác - Chế độ ăn cân đối, thiếu đạm kéo dài - Nhiễm sắt huyết (Hemochromatose) - Dùng thuốc tránh thai kéo dài - Giống người Bệnh sinh: chưa rõ nguyên nhân nên bệnh sinh giả thuyết: - Sự tăng sinh bất thường, ạt tế bào gan gây chèn ép xâm lấn xung quanh gây hoại tử vùng lớn gan, tế bào ác tính gan di sớm theo đường máu, bạch mạch tới quan tim, phổi, dày - Sự tăng sinh mạnh mẽ tế bào gan ác tính cần nhiều ngun liệu cho Chất dinh dưỡng tập trung hầu hết cho phát triển tế bào gan ác tính nên gây suy kiệt thể nhanh chóng - Tế bào ung thư sinh nhiều men Hyaluronidaza, men phá hủy tổ chức lân cận tạo thành huyết khối di chuyển xa gây tắc phổi, não, chi Đáp ứng miễn dịch ung thư gan Để giải thích tế bào gan ung thư thoát khỏi phá hủy kiểm soát chế miễn dịch, giả thuyết cho rằng: - Kháng nguyên tế bào gan ung thư q nên thể khơng thể nhận biết được, chúng khơng có có kháng ngun lạ nên khơng kích thích hệ thống miễn dịch sinh kháng thể chống lại tế bào ung thư, tế bào ung thư khỏi tính đáp ứng miễn dịch - Hoặc thể đáp ứng miễn dịch yếu so với phát triển nhanh tế bào UTG làm cho tế bào UTG thoát khỏi đáp ứng miễn dịch (tức kiểm soát kháng thể) Phân loại ung thư gan: a Theo tổ chức học - Ung thư biểu mô - Ung thư ống mật gan - Ung thư gan thể phối hợp b Theo lâm sàng - Thể gan to, nhân cứng (hay gặp châu Âu, Việt Nam gặp) - Thể gan to, đau, sốt, dễ nhầm với áp xe gan - Thể gan to, vàng da (vàng da tăng dần vào giai đoạn cuối) - Thể gan to mặt có u cục to nhỏ không cứng đá (hay gặp) - Thể có sốt cao 39-400 tiến triển nhanh, tử vong sớm - Thể có cổ chướng mức độ vừa, dịch màu hồng - Thể khác: ung thư mặt trên, gan Giải phẫu bệnh lý Đại thể: gan có kích thước to (90%), số có kích thước bình thường nhỏ (l0%) Các ổ ung thư thường vàng nhạt trắng xám, xanh cao mặt gan mật độ rắn Xung quanh tổ chức ung thư có nhiều mạch máu tập trung giãn to, chủ yếu máu động mạch gan Ngoài ổ UTG, nhu mơ cịn thấy tổn thương xơ gan Di UTG thường gặp quan lân cận (cuống gan, phúc mạc) xa (phổi, xương, dày, tụy ) Vi thể: + Ung thư biểu mô gan (Carcinom tế bào nhu mô gan Hepatoma) phổ biến (80% trường hợp), tế bào ung thư biệt hóa, biệt hóa trung gian hợp thành đám bè + Ung thư biểu mô ống mật (Cholangioma Malignant) phát sinh từ tế bào ống mật gan có hình xếp thành tuyến (l0%) + Ung thư hỗn hợp biểu mô gan ống mật (6%) + Ung thư trung mô gan: gặp, gồm u Sarcoma mạch máu Tế bào học ung thư gan nguyên phát: Tế bào thường có kích thước to nhỏ khác đứng riêng lẻ thành đám bè gợi lại cấu trúc bè gan, xuất giọt mật tế bào (trên tiêu nhuộm Giêmsa giọt mật nằm nguyên sinh chất tế bào bắt màu lục xanh mà không tế bào khác thể có đặc điểm này) Nhân tế bào lớn nhân quái nhân chia, nhiều hạt nhân Mô bệnh học: a U gan thể bè: tế bào ung thư thường tạo nên tế bào gan với nhiều hàng tế bào tách xoang mạch rỗng cực tính nên bè xếp theo nhiều hướng khác b U gan thể ống tuyến: loại có nhầm với ung thư biểu mơ đường mật, tế bào có hình trụ vng xếp tạo thành hình ống méo mó rộng hẹp khác với nhiều hàng tế bào c Ung thư gan thể đảo: tế bào ung thư tạo thành đám nhỏ tách biệt xoang huyết quản giãn rộng d Ung thư thể nhú: tế bào ung thư bám quanh trục liên kết tạo thành dạng nhú, phần đáy nhú có số hàng tế bào, phần có hàng tế bào e Ung thư gan thể không điển hình: khó chẩn đốn, tế bào dính vào nhau, đứng riêng lẻ có nhiều hình thái II TRIỆU CHỨNG HỌC Giai đoạn khởi phát: Một vài triệu chứng gợi ý: - Rối loạn tiêu hóa nhẹ: ăn ít, chậm tiêu ăn nhiều mà không béo lại gầy - Tức nặng đau hạ sườn phải, triệu chứng sớm, ý tới - Gầy sút cân, mệt mỏi khơng rõ ngun nhân - Tình cờ sờ thấy khối u vùng HSP, tồn trạng bình thường, có khối u nên khám bệnh Giai đoạn toàn phát: a Triệu chứng - Rối loạn tiêu hóa: bụng bắt đầu chướng to lên, sau ăn thấy tức bụng, đầy hơi, buồn nôn nôn - Mệt mỏi tăng nhiều, không lao động được, gầy sút cân nhanh (5 - 6kg/1 tháng) - Đau tức vùng HSP, có đau dội đau quặn gan thường xuyên liên tục b Triệu chứng thực thể - Gan to (toàn phần) sờ thấy HSP - cm - cm, chí to chốn gần hết ổ bụng Trên mặt gan có u cục cứng nhiều cục to nhỏ không Nếu u to >3 cm nghe thấy T4 (ít gặp), có T4 có ý nghĩa chẩn đốn ổ UTG Gan to, cứng đá Bờ tù ghồ ghề ấn vào đau tức nhẹ khơng đau cịn di động theo hồnh, hạn chế - Lách: khơng sờ thấy sờ thấy bờ sườn trái - cm (gặp UTG xơ) - Có thể có tuần hồn bàng hệ, cổ trướng giai đoạn cuối - Toàn thân gày, bắp teo nhỏ, suy kiệt - Da vàng rơm, xanh bủng, màu “vàng bẩn” ung thư - Có thể sốt cao, sốt dao động, sốt kéo dài (nhầm với apxe gan) - Có thể phù, xuất huyết, mạch, bàn tay son, da khơ, lơng tóc rụng (biểu suy gan) - Có đau bụng viêm phúc mạc cấp c Triệu chứng xét nghiệm: Trường hợp điển hình (hoặc đến muộn) lâm sàng hướng nhiều tới UTG nghi ngờ cần làm xét nghiệm - Xquang: bóng gan to, vịm hồnh phải lên cao di động hồnh kém, chụp cắt lớp để phát u sâu - Chụp động mạch chọn lọc: tìm khu vực tăng tưới máu hình ảnh biến dạng thân tĩnh mạch lớn gan - Chụp gan với đồng vị phóng xạ: thấy “nhân nóng” nơi tập trung nhiều xạ ổ ung thư chưa hoại tử hình ảnh ổ UTG - Siêu âm gan: thấy hình ảnh: + Tăng âm (Hyperechoic khối âm đặc siêu âm có màu trắng sáng, có bờ ranh giới rõ so với nhu mơ xung quanh + Giảm âm (Hypoechoic) khối âm hay âm thưa siêu âm có màu đen tối, có bờ viền khơng có bờ viền, gianh giới rõ + Đẳng âm có bờ giảm âm (Isoechoic) khối âm giống xung quanh phân biệt bờ giảm âm xung quanh + Hỗn hợp (mixed) khối u vừa đặc vừa thưa, âm xen kẽ - Soi ổ bụng: thấy mặt gan có u cục to nhỏ màu trắng ngà, xung quanh khối u mạch máu rõ (tăng tưới máu).Trên mặt gan có u cục sần sùi hoa suplơ, chùm nho, dễ chảy máu - Các xét nghiệm hóa sinh: Định lượng ỏ Fetoprotein (AFP) theo phương pháp Ouchterlony- AFP kháng nguyên bào thai xuất nhiều UTG nguyên phát Người bình thường AFP 100-500ng/ml Xét nghiệm AFP làm theo phương pháp Elisa (Ezyme linked Immuno Sorbent Assay) Kit Bohringer (Tây Đức) lab Đại học Y khoa Hà Nội, chia mức độ: Theo Dominique Franco (1984) - Bình thường AFP £ 20 ng/ml - Tăng nhẹ 20 - 120 ng/ml - Tăng vừa 120 - 500 ng/ml - Tăng mạnh > 500 ng/ml + Arginase: (Gt: 120UI, K gan, Arginaza 1000 ng/ml ... sự: ung thư gan (UTG) đứng thứ sau ung thư phổi 36,8%, ung thư dày 25,5%, ung thư gan 20,2% (19 93) + Bệnh viện Việt Tiệp - Hải Phòng: thống kê năm 19 87 - 19 91, 310 ca ung thư gan/ 15 39 ca ung thư. .. Malignant) phát sinh từ tế bào ống mật gan có hình xếp thành tuyến (l0%) + Ung thư hỗn hợp biểu mô gan ống mật (6%) + Ung thư trung mô gan: gặp, gồm u Sarcoma mạch máu Tế bào học ung thư gan nguyên phát: ... Phân loại ung thư gan: a Theo tổ chức học - Ung thư biểu mô - Ung thư ống mật gan - Ung thư gan thể phối hợp b Theo lâm sàng - Thể gan to, nhân cứng (hay gặp châu Âu, Việt Nam gặp) - Thể gan to,