Viêm gan B có thể chữa khỏi không? ppt

Hiện nay có 7 thuốc đã được chấp thuận để điều trị viêm gan B mạn tính ở Mỹ là: interferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a, lamivudine, adefovir, entecavir , telbivudine, tenofovir .Các c

Viêm gan B có thể chữa khỏi không?

I Giới thiệu

Viêm gan B mạn tính vẫn còn là một vấn đề y tế quan trọng toàn cầu Sự tiến triển đến xơ gan, bệnh gan mất bù và ung thư biểu mô tế bào gan là những hậu quả bất lợi chính của bệnh chưa được điều trị Vì vậy, mục tiêu trị liệu là để dự phòng các biến chứng này nhằm ngăn ngừa kết cuộc tử vong sớm do viêm gan B mạn tính Hiện nay có 7 thuốc đã được chấp thuận để điều trị viêm gan B mạn tính ở Mỹ là: interferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a, lamivudine, adefovir, entecavir , telbivudine, tenofovir Các chất tương tự nucleos(t)ide kiểm soát sự sao chép của virus rất tốt, với các nồng độ có thể thay đổi được và độ bền lâu dài Tuy nhiên, sự sao chép virus điển hình trở về lại các nồng độ có thể phát hiện được sau khi ngừng trị liệu bằng nuleos(t)ide, ngay cả ở những bệnh nhân ban đầu có kháng nguyên e viêm gan B (HBeAg) dương tính, nhưng bị mất HBeAg và phát triển kháng thể kháng HBeAg - sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg - hoặc những người mất kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) trong thời gian điều trị Vì vậy, mặc dù những thuốc này có thể kiểm soát nhiễm virus viêm gan B mạn tính nhưng hiếm khi chúng - nếu có, chữa khỏi bệnh Sự giải thích có thể là có một dạng virus được gọi là “DNA vòng đóng đồng hóa trị (cccDNA)” đóng vai trò then chốt về sự tồn tại kéo dài của virus và sự tái hoạt động của virus sau khi ngừng điều trị Tài

liệu này nêu bật vai trò then chốt của cccDNA trong tiến trình nhiễm virus viêm gan B (HBV) tự nhiên và được điều trị

II.cccDNA là gì?

cccDNA của virus viêm gan B tạo thành một dạng genome DNA của virus ổn định cccDNA nằm ở nhân tế bào gan bị nhiễm dưới dạng nhiễm sắc thể nhỏ hoặc episome không tích hợp, ở đó nó hoạt động như một khuôn mẫu để phiên mã các gen của virus Số bản sao (copies) của cccDNA có trong bất kỳ tế bào gan bị nhiễm nào đều biến thiên mạnh nhưng thường trong khoảng từ 10-50 bản sao mỗi

tế bào gan

1 cccDNA được sản xuất và duy trì như thế nào?

cccDNA được sản xuất trong quá trình sao chép của virus Mặc dù virus viêm gan

B (HBV) là một virus DNA chuỗi kép không hoàn chỉnh, nó sao chép qua trung gian RNA bằng cách sử dụng một polymerase của virus có hoạt tính transcriptase ngược Sự sao chép của HBV xảy ra chủ yếu ở các tế bào gan Khi đi vào tế bào, virus lột lớp vỏ protein của nó, và genome của chuỗi kép lỏng lẻo, không hoàn chỉnh được vận chuyển vào nhân Ở nhân, các polymerase của vật chủ và virus sửa chữa genome vòng lỏng lẻo, không hoàn chỉnh thành một genome vòng đóng đồng hóa trị, có chuỗi kép hoàn chỉnh, hoặc cccDNA (Hình1) cccDNA hoạt động như một khuôn mẫu cho sự phiên mã của tất cả RNA thông tin (mRNA) của virus mRNA của virus gồm 1) RNA pregenome, hoạt động như một khuôn mẫu cho sự phiên mã ngược, tổng hợp protein lõi và enzyme polymerase; 2) 3RNA

subgenome cần cho sự dịch mã các protein của lớp vỏ ngoài; và 3) protein X, chức năng của protein này chưa được hiểu rõ Một khi được tổng hợp, RNA của virus được vận chuyển đến bào tương là nơi dịch mã các protein của virus, lắp ráp nucleocapsid, và sự sao chép virus xảy ra

Sự sao chép xảy ra trong nucleocapsid của virus gồm có protein lõi, RNA pregenome và polymerase Sự hình thành nucleocapsid cần sự gắn kết phối hợp của polymerase với một cấu trúc RNA vòng thân gọi là epsilon ở vị trí đầu 5’ của RNA pregenome - một quá trình tạo ra sự capsid hóa do các hạt trong lõi Polymerase gắn kết epsilon hoạt động như một protein mồi để tổng hợp DNA, với epsilon hoạt động như một khuôn mẫu cho phản ứng này Sau khi sợi không mã hóa của DNA được tổng hợp hoàn toàn, RNA được làm thoái biến bởi RNase H của virus là một phần của polymerase Tiếp theo là sự tổng hợp sợi mã hóa và tạo vòng genome của virus Một khi sự sao chép hoàn tất, nucleocapsid của virus tương tác với protein của lớp vỏ ngoài ở lưới nội bào tương để tạo thành các virion trưởng thành được tiết ra từ tế bào Các nucleocapsid của virus cũng có thể vận chuyển ngược trở lại nhân, đại diện cho một con đường rất quan trọng để duy trì cccDNA trong tế bào gan Con đường này được cho là được điều hòa bởi protein lớn ở bề mặt

Hình 1 Vòng đời của virus viêm gan B (HBV)

ER: lưới nội bào tương; HbcAg: kháng nguyên lõi viêm gan B; pgRNA: RNA pregenome;

Pol: polymerase

2 cccDNA được đào thải như thế nào?

Đáp ứng miễn dịch đóng vai trò cơ bản trong sự thanh thải virus cũng như làm trung gian của bệnh Vì vậy, có lợi khi xem xét đáp ứng miễn dịch đối với nhiễm virus viêm gan B (HBV) để hiểu sự sao chép của virus được kiểm soát như thế nào

Việc kiểm soát thành công HBV tùy thuộc vào tác động lẫn nhau phức tạp giữa các đáp ứng bẩm sinh, tế bào và thể dịch đối với sự nhiễm virus (Hình 2) Tuy nhiên, vai trò chính xác của đáp ứng bẩm sinh trong trường hợp nhiễm HBV cấp tính chưa rõ Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh không đặc hiệu bao gồm sự sản xuất interferon, hoạt hóa tế bào diệt tự nhiên, và hoạt hóa tế bào Kupffer, tất cả điều này có thể giúp kiểm soát sự sao chép của virus và hạn chế sự lan rộng của virus trong các giai đoạn sớm của nhiễm virus Vai trò của đáp ứng tế bào và thể dịch đã được xác định tốt hơn Đáp ứng của tế bào T trong nhiễm HBV cấp tính, tự giới hạn, được đặc trưng bởi một đáp ứng mạnh, đa clon, độc tế bào đa đặc hiệu và tế bào T hỗ trợ Ngược lại, đáp ứng miễn dịch ở người mang virus mạn tính không rõ hoặc không phát hiện được Tế bào lympho T hỗ trợ CD4+ nhận biết các kháng nguyên virus đã được xử lý, được trình diện bởi các phân tử phức hợp tương hợp

mô chính nhóm II Có 2 nhóm phụ của tế bào T hỗ trợ CD4+ này Đầu tiên là tế bào T hỗ trợ type 1 tiết interferon gamma, interleukin (IL)-2, yếu tố hoại tử khối u alpha và làm sạch tế bào gan bị nhiễm HBV qua các cơ chế tiêu tế bào và không tiêu tế bào Thứ hai là các tế bào T hỗ trợ type II tiết IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 và dẫn đến sản xuất kháng thể của tế bào B cần để trung hòa các hạt virus tự do và phòng ngừa sự tái nhiễm của tế bào gan

Hệ thống miễn dịch được cho là đào thải cccDNA do 2 cơ chế có thể có: 1) cơ chế tiêu tế bào trong đó tế bào gan nhiễm virus bị hủy diệt và được thay thế bằng các

tế bào không bị nhiễm và 2) cơ chế không tiêu tế bào trong đó các cytokin kháng

virus điều hòa giảm sự biểu hiện gene của HBV và đào thải HBV khỏi các tế bào gan mà không gây chết tế bào.Các tế bào gan có thời gian bán thải dài; vì vậy việc thải trừ cccDNA do sự luân chuyển của tế bào gan không phải là biện pháp thanh thải chính, ngoại trừ có thể trong thời gian luân chuyển tế bào nhanh, như trong thời gian nhiễm viêm gan cấp tính Việc quan sát thấy cccDNA có thể tồn tại kéo dài ngay cả ở những bệnh nhân có chứng cứ huyết thanh học về thanh thải virus đã nêu bật vai trò quan trọng của đáp ứng miễn dịch trong việc kiểm soát sự sao chép của virus và đưa ra quan điểm về các cách tiếp cận tiềm năng không phải về mặt

virus học đối với việc điều trị viêm gan B mạn tính

Hình 2 Sự kiểm soát HBV do hệ thống miễn dịch

TH: tê bào T hỗ trợ

III cccDNA là một đích điều trị

cccDNA của HBV là một đích điều trị hấp dẫn do vai trò then chốt của nó trong sự sao chép và sự tồn tại kéo dài của virus Các chất tương tự nucleos(t)ide ức chế polymerase của virus nhưng không ức chế con đường tái sinh nội bào bổ sung cccDNA Kết quả là sự sao chép virus thường quay trở lại các nồng độ trước khi điều trị sau khi ngừng sử dụng những chất này Việc sử dụng nhiều kỹ thuật phân

tử khác nhau, các nghiên cứu kiểm tra những thay đổi về cccDNA của bệnh nhân trong khi điều trị bằng chất tương tự nucleos(t)ide đơn độc hoặc phối hợp với

peginterferon, đã cho thấy giảm 1,0-2,4 log10 bản sao (copies)/tế bào về các nồng

độ cccDNA, nhưng không triệt tiêu, so với các dạng DNA sao chép của HBV khác

ở gan Dựa trên những dữ liệu này, các mô hình toán học dự đoán rằng sẽ phải mất lâu hơn 14 năm để làm sạch hoàn toàn cccDNA nội bào của một gan người nhiễm HBV mạn tính Các ảnh hưởng lâm sàng của phát hiện này là ở chỗ phải dùng các chất tương tự nucleos(t)ide trong những khoảng thời gian cực dài, nếu không nói

là vô thời hạn Mục tiêu của việc “chữa khỏi” viêm gan B mạn tính với các thuốc dùng đường uống hiện có là không thể được vì không thể sử dụng các thuốc này một cách hiệu quả với thời gian dài như vậy, và chúng không có hiệu quả làm triệt tiêu cccDNA từ gan

Gần đây, các cách tiếp cận mới khác đã được thăm dò đối với cccDNA đích Trong một nghiên cứu, một tế bào T gây độc tế bào đã được biến đổi về mặt di truyền mang thụ thể tế bào-T chimera trực tiếp chống lại các protein bề mặt HBV trình diện trên các tế bào nhiễm HBV đã được phát triển và sử dụng để cung cấp tế

bào T người sơ cấp có tính đặc hiệu như kháng thể Khi được ủ cùng với các tế bào gan người sơ cấp bị nhiễm HBV, những tế bào T đặc hiệu kháng nguyên theo

kỹ thuật di truyền này đã đào thải chọn lọc các tế bào bị nhiễm HBV và do đó là các tế bào đích có cccDNA Tuy nhiên, việc tìm một hệ thống chuyển giao đối với phương thức điều trị này và rủi ro tiềm ẩn về tổn thương gan có thể làm hạn chế cách tiếp cận này Một nghiên cứu khác in vitro đã sử dụng một RNA can thiệp nhỏ nhắm chống lại tín hiệu khu trú ở nhân trong protein lõi của HBV và đã quan sát thấy tác nhân này ức chế rõ rệt sự khuyếch đại cccDNA Dựa trên kết quả này, những nghiên cứu thêm ở những mô hình động vật của nhóm tác nhân này đã được bảo đảm rõ ràng

IV Có phải cccDNA đóng vai trò trong dự đoán đáp ứng đối với trị liệu kháng virus?

cccDNA được cho có vai trò trong sự sao chép bền bĩ của virus nên việc định lượng cccDNA có thể có ích lợi về mặt lâm sàng Các nghiên cứu đã cho thấy một

sự tương quan giữa cccDNA và các nồng độ HBV DNA trong gan; tuy nhiên, không thực tế khi đo cccDNA ở các sinh thiết gan trong thực hành lâm sàng thường quy Vì vậy, một chỉ điểm thay thế đối với các nồng độ cccDNA sẽ là một công cụ hữu ích để theo dõi hoạt tính của bệnh gan liên quan với HBV cccDNA được cho là khuôn mẫu chính để phiên mã và dịch mã các kháng nguyên của virus, kể cả HBsAg, những thay đổi về nồng độ HBsAg trong huyết thanh có thể

được sử dụng như một chỉ điểm thay thế đối với những thay đổi về các nồng độ cccDNA

Một nghiên cứu đã khảo sát mối quan hệ tiềm năng này giữa các nồng độ HBsAg trong huyết thanh trước điều trị và nồng độ HBV DNA và cccDNA toàn phần ở những bệnh nhân đang điều trị với peginterferon và lamivudine đã phát hiện một

sự tương quan giữa các nồng độ HBsAg trong huyết thanh và các nồng độ HBV DNA trong gan Những bệnh nhân có nồng độ cccDNA, HBV DNA trong gan và nồng độ HBsAg, mà không phải nồng độ HBV DNA trong huyết thanh, thấp hơn mức cơ bản rất có thể phát triển sự ức chế kéo dài về mặt virus học Đã quan sát thấy các kết quả tương tự ở những bệnh nhân được điều trị với peginterferon alfa

và adefovir.Những nghiên cứu này cung cấp chứng cứ sơ bộ, có thể giải thích tại sao sự mất HBsAg tự phát hoặc do điều trị là một chỉ điểm huyết thanh mạnh nhất đối với sự ức chế kéo dài về mặt virus học, mặc dù các phát hiện này cần được xác nhận bởi những nghiên cứu khác bao gồm các số lượng bệnh nhân lớn hơn

V.Tỷ lệ mất HbsAg như thế nào với những điều trị hiện tại?

Như đã được đề cập trước đây, mất HBsAg là chỉ điểm thay thế mạnh nhất về đáp ứng dài hạn đối với trị liệu kháng virus Tỷ lệ mất HBsAg trong khi điều trị với các đơn trị liệu đã được chấp thuận, các thuốc kháng HBV trong thực nghiệm và các chế độ điều trị được trình bày ở Bảng 1 Hiếm khi đạt được mất HBsAg trong khi điều trị với các chất tương tự nucleos(t)ide (≤1,0% đến 3,2%) Đã đạt được các kết quả tốt hơn cận biên (3,0% đến 7,8%) với chế độ điều trị bằng interferon alfa

Sự kết hợp peginterferon alfa với lamivudine không đem lại lợi ích thêm nào về sự thanh thải HBsAg cao hơn việc dùng peginterferon alfa đơn độc Những ảnh hưởng của trị liệu kháng virus trên các nồng độ cccDNA được trình bày ở Bảng 2

Bảng 1 Tỷ lệ mất HBsAg ở thời điểm 1 năm với đơn trị liệu và chế độ điều trị phối hợp

Tỷ lệ mất HBsAg theo loại

điều trị, %

Bệnh nhân HBsAg dương tính

Bệnh nhân HBsAg

Những cải thiện về bệnh gan và tỷ lệ tử vong liên quan với HBV đã được quan sát

ở các bệnh nhân có thể duy trì sự ức chế HBV DNA dài hạn trong khi điều trị hoặc khi không có điều trị Các dữ liệu trong thời gian dài (>5 năm) về các kết quả lâm sàng sau khi trị liệu kháng virus có sẵn đối với interferon alfa và lamivudine, trong khi các dữ liệu theo dõi ngắn hạn (4-5 năm) có sẵn đối với adefovir và entercavir Các nghiên cứu theo dõi dài hạn ở phương Tây trên những bệnh nhân có HBsAg dương tính được điều trị với interferon alfa đã cho thấy tỷ lệ sống còn của bệnh

nhân được cải thiện và giảm tỷ lệ gan mất bù ở những bệnh nhân đã đạt được sự thanh thải HBeAg kéo dài Ngược lại, các lợi ích lâm sàng dài hạn của liệu pháp interferon alfa ở những bệnh nhân châu Á có HBeAg dương tính không rõ và không có lợi ích dài hạn trong việc phòng ngừa ung thư biểu mô tế bào gan hoặc các biến chứng khác liên quan đến xơ gan đã được quan sát ở các bệnh nhân châu

Á là những người có chuyển đổi huyết thanh HBsAg so với nhóm chứng sau thời gian theo dõi trung bình 9 năm Mặc dù tỷ lệ thanh thải HBV DNA kéo dài với điều trị bằng interferon alfa thấp hơn ở những bệnh nhân có HBsAg âm tính so với những bệnh nhân có HbeAg dương tính, đã quan sát thấy giảm tỷ lệ tiến triển đến

xơ gan và tử vong liên quan với gan Cuối cùng, vai trò của interferon alfa trong việc phòng ngừa ung thư biểu mô tế bào gan là không chắc chắn

n

cccDNA, log10 copies/mL

Nồng độ HBV DNA toàn phần trong gan,

Nồng độ HBV DNA trong huyết thanh, log10

log10 copies/mL

n=22 Giả dược:

N=10

-0,80 0,32

-1,63 -0,0001

-4,70 -0,60

Entecavir:

n=20

-0,98 -1,02

-2,00 -1,88

-4,75 -4,81

Lamivudine n=32

-0,11 -0,07

-1,2 -1,3

-6,0 -4,1

Sử dụng liệu pháp chất tương tự nucleos(t)ide trong 1 năm hoặc lâu hơn có liên quan với những cải thiện về các thông số sinh hóa, virus học và mô học và không

có sự đề kháng với trị liệu kháng virus Đã quan sát thấy giảm viêm hoại tử và xơ hóa gan và ngay cả thoái triển xơ gan ở những bệnh nhân duy trì được sự ức chế virus bằng lamivudine trong hơn 3 năm Ngược lại, các lợi ích về mô học mất đi ở những bệnh nhân đề kháng thuốc Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối

chứng với giả dược đã báo cáo là những bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển được điều trị với lamivudine có tỷ lệ gan mất bù thấp hơn, giảm sự cần thiết phải ghép gan, giảm phát triển ung thư biểu mô tế bào gan và tỷ lệ tử vong liên quan với gan

thấp hơn so với nhóm chứng

Trong một nghiên cứu, điều trị dài hạn với adefovir trong 5 năm có liên quan với giảm xơ hóa ở những bệnh nhân duy trì sự đáp ứng về mặt virus học.[38] Tuy nhiên, 2% bệnh nhân đã phát triển ung thư biểu mô tế bào gan, chỉ ra rằng việc điều trị kháng virus dài hạn không phòng ngừa hoàn toàn biến chứng này

Các nghiên cứu ngắn hạn điều trị với entecavir, telbivudine và tenofovir đã báo cáo tỷ lệ ức chế virus cao hơn so với lamivudine và adefovir Với hiệu lực trội hơn

và độ bền cao hơn của entecavir và telbivudine, người ta dự đoán các kết quả tương tự hoặc ngay cả trội hơn khi sử dụng kéo dài Tuy nhiên, dữ liệu dài hạn về ảnh hưởng của những thuốc này trên sự phát triển ung thư biểu mô tế bào gan vẫn còn phải được chứng minh

VII.Chứng cứ về việc không chữa khỏi bệnh: Tái hoạt động với sự chuyển đổi huyết thanh từ dương tính với kháng thể kháng HBs và kháng thể kháng HBc thành dương tính với HBsAg

Sự tái hoạt động của HBV ít được xác định trong các nghiên cứu lâm sàng Thuật ngữ “tái hoạt động” được sử dụng hoán đổi lẫn nhau trong y văn để nói đến sự tăng HBV DNA trong huyết thanh và/hoặc tăng các nồng độ alanine