Đánh giá kết quả cầm máu bằng tiêm cầm máu qua nội soi kết hợp rabeloc (rabeprazol ) tĩnh mạch liều cao ở bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa cấp tính do loét dạ dày hành tá tràng sau 72 giờ và sau 30 ngày

Đó chính là cơ sở để phối hợp sử dụng thuốc ức chế bài tiết axít sau can thiệp cầm máu qua nội soi trong điều trị các trườnghợp chảy máu do loét dạ dày- hành tá tràng.. Cơ chế bệnh sinh

Đặt vấn đề

Xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày- hành tá tràng là một biến chứngthường gặp trong thực hành cấp cứu nội, ngoại khoa Mặc dù trong nhữngthập kỷ gần đây, tỷ lệ mắc mới loét dạ dày hành- tá tràng trên thế giới có xuhướng giảm, nhưng biến chứng xuất huyết do loét dạ dày hành tá tràng vẫnchiếm tỷ lệ 20-30% Tỷ lệ tử vong tính chung cho xuất huyết do loét dạ dày tátràng là 6-7%, trong vòng 30 ngày là khoảng 10% ở các nước phương Tây,nghĩa là hầu như không giảm trong vòng 30 năm qua [6,12,18,40]

Mục tiêu điều trị XHTH do loét DDTT là kiểm soát tình trạng xuấthuyết và phòng ngừa xuất huyết tái phát (biến chứng và tử vong thường liênquan đến chảy máu tái phát)

Nội soi cầm máu ổ loét dạ dày tá tràng đã được chứng minh là một biệnpháp hiệu quả làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết cũng như làm giảm phẫu thuậtcầm máu và tỷ lệ tử vong Tuy nhiên sau nội soi cầm máu thành công vẫn cònkhoảng 15% đến 20% bệnh nhân xuất huyết chảy máu tái phát [9,14,18,40]

Các nghiên cứu đã cho thấy pH đóng vai trò quan trọng trong quá trìnhcầm máu tại ổ loét xuất huyết Do acid dịch vị ức chế quá trình ngưng tập tiểucầu và tăng ly giải fibrin tại ổ loét Vì vậy, việc nâng và duy trì pH dịch vị 

6 là điều kiện cần để ổn định cục máu đông ở đáy ổ loét, làm giảm nguy cơ tái

xuất huyết [29,35,36,52, 53,54] Đó chính là cơ sở để phối hợp sử dụng thuốc

ức chế bài tiết axít sau can thiệp cầm máu qua nội soi trong điều trị các trườnghợp chảy máu do loét dạ dày- hành tá tràng làm giảm sản xuất HCl

Thuốc ức chế bài tiết acid loại kháng H2 làm giảm sản xuất HCl, nângđược pH khoảng 4 Sử dông ở các bệnh nhân XHTH do loét hành tá tràngkhông thay đổi tỷ lệ chảy máu tái phát, tỷ lệ cần phẫu thuật và tỷ lệ tử vong.Còn trong XHTH do loét dạ dày thì hiệu quả ở mức trung bình Thuốc ức chế

bơm proton (PPI) làm tăng pH của dạ dày lên KÕt quả từ những nghiên cứu

sử dụng thuốc ức chế bơm proton liều cao cho thấy, thuốc này có hiệu quảhơn kháng H2 hoặc placebo trong việc làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết và canthiệp ngoại khoa đặc biệt là trong các nghiên cứu thực hiện ở châu Á[18,31,34,41,52]

Tuy nhiên, những nghiên cứu ở Tây Âu và Bắc Mỹ lại chưa đưa rađược kết quả rõ ràng [56] Các tác giả này cho rằng do sự khác biệt về chủngtộc cho nên có sự khác biệt về khối lượng tế bào viền, và sự khác biệt về hìnhthái gen nên ảnh hưởng đến quá trình chuyển hoá của thuốc ức chế bơmproton Một yếu tố khác ảnh hưởng đến thành công trong điều trị xuất huyếttiêu hoá do loét dạ dày hành tá tràng là tỷ lệ nhiễm H.P khá chênh lệnh giữacác vùng Để có thể giải thích rõ hơn về vấn đề này cần có thêm nhiều nghiêncứu đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế bơm proton trong điều trị chảy máu

do loét dạ dày tá tràng

Các nghiên cứu gần đây cho thấy các PPI mới nhất( Esomeprazole vàRabeprazole) có mét số lợi thế quan trọng như đạt được nhanh chóng và duytrì lâu dài hơn sự ức chế bài tiết axit dạ dày so với các PPI cò (Omeprazole,Lansoprazole, Pantoprazole), hạ thấp tỉ lệ trao đổi chất oxy hóa qua gan thôngqua CYP 2C19 và giảm nguy cơ của thuốc, tương tác thuốc [70,71]

Vì vậy, liệu pháp ức chế tiết acid dịch vị tối ưu với PPI liều cao nhằmnâng và duy trì pH>6 được xem là điều trị tiêu chuẩn giúp giảm thiểu nguy cơtái xuất huyết [43]

Ở Việt Nam, cùng với xu hướng chung trên thế giới, ức chế bơm protonluôn là nhóm thuốc được lựa chọn hàng đầu trong điều trị nội khoa chảy máu

do loét dạ dày tá tràng Việc dùng ức chế bơm proton theo phác đồ tiêm tĩnhmạch liều cao tiếp đó truyền liên tục tĩnh mạch 72 giê, sau đó uống 27 ngày

tiếp theo trong điều trị chảy máu do loét dạ dày hành tá tràng đã được áp dụng

và có kết quả tốt

Hội thảo khoa học chuyên đề “Xuất huyết tiêu hóa trên- uống, tiêm,soi hay mổ?” tháng 12/2009 tại Hà Nội, cũng nêu rõ xu hướng điều trị tiêntiến nhất hiện nay bao gồm: hồi sức tích cực, nội soi cầm máu sớm và dùngthuốc ức chế bơm proton (PPI) tryền liên tục trong vòng 3 ngày đầu, sau đóuống PPI liên tục trong 4 tuần tiếp theo

Nghiên cứu về vai trò của Esomeprazole trong Xuất huyết tiêu hóa doloét hành tá tràng đã được cầm máu qua nội soi của Nguyễn Thị ThanhBình(2009) cho thấy: tỉ lệ xuất huyết tái phát sau 72h điều trị là 8,1%, không

có trường hợp nào phải chuyển phẫu thuật, không có trường hợp nào tử vong

Tỉ lê lành loét( liền sẹo đỏ) sau 3 ngày điều trị là 95,2%[16]

Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “ Đánh giá kết quả cầm

máu bằng tiêm cầm máu qua nội soi kết hợp Rabeloc (Rabeprazol ) tĩnh mạch

liều cao ở bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa cấp tính do loét dạ dày hành tá tràngsau 72 giờ và sau 30 ngày” tại bệnh viện Đại học Y Hà Nội

Nghiên cứu này nhằm hai mục tiêu:

1 Nhận xét kết quả cầm máu bằng tiêm cầm máu qua nội soi kết hợp với Rabeloc (Rabeprazol) liều cao ở bệnh nhân xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày hành tá tràng ở thời điểm 72 giờ và sau 30 ngày.

2 Nhận xét tác dụng phụ của Rabeloc (Rabeprazol) đối với bệnh nhân xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày hành tá tràng

Chương 1 Tổng quan tài liệu

1.1 Dịch tễ học xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng.

Xuất huyết tiêu hoá là một trong những biến chứng nặng của loét dạ dàyhành tá tràng Ở Mỹ có khoảng 5 triệu bệnh nhân loét tiêu hóa và hàng năm,

có khoảng 300.000 trường hợp chảy máu do loét dạ dày tá tràng phải nhậpviện điều trị, tỷ lệ tử vong vẫn còn ở mức 6-7% Loét dạ dày tá tràng gặpnhiều nhất ở lứa tuổi từ 55- 65 tuổi [6,12,18,40,70]

Nghiên cứu của E.M.Vereeburg (1997) tại Hà Lan cho thấy tỷ lệ bệnhnhân loét dạ dày hành tá tràng chảy máu là 45/100.000 dân Nghiên cứu củaM.Ahmed (1997) ở Ả rập Xêút tỷ lệ này là 31/100.000 dân[17,66]

Ở Việt Nam theo thống kê của Nguyễn Khánh Trạch tỷ lệ xuất huyết tiêuhoá do loét dạ dày tá tràng trên tỷ lệ chảy máu tiêu hoá chung là 34,56%, TạLong là 32,2%, Hà Văn Quyết là 52% [5,11,10]

1.2 Nguyên nhân, bệnh sinh, yếu tố nguy cơ xuất huyết tiêu hoá do loét

dạ dày hành tá tràng

1.2.1 Nguyên nhân và bệnh sinh của loét dạ dày hành tá tràng

* Loét dạ dày tá tràng là do sự mất cân bằng giữa các yếu tố “tấn công”

như : acid dạ dày, pepsin, H pylori, các thuốc kháng viêm không steroid

(NSAID) và steroid và các yếu tố “bảo vệ” như : prostaglandins, niêm dịch,

bicarbonate, lượng máu đến niêm mạc.v.v… Như nhận định kinh điển củaSchwartz (1910): “Loét là hậu quả vượt trội quá mức của các tác nhân ăn mòn

so với khả năng bảo vệ của niêm mạc” Do ức chế tổng hợp prostaglandin dẫnđến giảm tiết niêm dịch, giảm tiết bicacbonate, giảm lưu lượng máu ở niêmmạc, giảm tăng sinh biểu mô và giảm sức đề kháng của niêm mạc đối với tổnthương Giảm sức đề kháng của niêm mạc sẽ tăng nguy cơ tổn thương do các

yếu tố nội sinh như acid, pepsin, muối mật cùng các yếu tố ngoại lai nhưNSAID, ethanol và các tác nhân có hại khác.

Hình 3:A Các yếu tố bảo vệ; B Các yếu tố tấn công

Trong bệnh sinh loét tá tràng , chứng cứ ủng hộ tầm quan trọng của tăngtiết acid dạ dày trong đa số trường hợp Ngược lại, đối với loét dạ dày sức đềkháng niêm mạc dạ dày giảm và/hoặc tổn thương trực tiếp niêm mạc dạ dày làyếu tố đóng góp chính [17]

* Các yếu tố dẫn đến loét được chia thành 3 nhóm nguyên nhân chính:

- Sự tăng mạnh của acid và pepsin

- Tác động của thuốc chống viêm không steroid và steroid

- Vai trò gây bệnh của Helycobacter Pylori

Yếu tố thuận lợi:

- Thể tạng, di truyền

- Rối loạn nhịp điệu và tính chất của thức ăn

- Ảnh hưởng của môi trường, thời tiết, độ Èm

-Ảnh hưởng cuẩ các bệnh lý khác: Basedow, xơ gan…các bệnh lý nặngcần cáp cứu

1.2.2 Vai trò của acid và pepsin với loét dạ dày hành tá tràng:

Có thể gọi tác nhân tấn công là chlohydro-peptic vì khó có thể tách vai trò riêng rẽ của acid chlohydric và pesin trong cơ chế bệnh sinh cuả loét dạ dày

hành tá tràng Kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm cho thấy phải có sự phối hợpcủa hai yếu tố này mới sinh ra loét dạ dày hành tá tràng

1.2.2.1 Vai trò của acid chlorhydric

Các tuyến của niêm mạc dạ dày vùng thân vị và phình vị có khả năng

bài tiết acid chlorhydric (HCl) từ các tế bào thành Bài tiết acid là một quá

trình oxy hoá và phosphoryl hoá ở màng vi nhung mao tại các kênh xuất tiếtHCl tạo ra bằng cơ chế bơm proton H+/K+-ATPase, bơm này đổi H+ lấy K+qua màng vi nhung mao Bài tiết acid được kích thích do gastrin và các sợithần kinh phó giao cảm hậu hạch thông qua các thụ thể muscarin trên tế bàothành Ảnh hưởng kích thích của gastrin và dây thần kinh X lên việc bài tiếtacid có liên quan chặt chẽ với nhau

Tác động của acid lên niêm mạc dạ dày theo cơ chế khuếch tán ngượcion H+ Đó là hiện tượng khuếch tán thụ động do sự chênh lệch quá cao giữanồng độ ion H+ ở lòng dạ dày và nồng độ ion H+ ở dưới lớp nhầy Thôngthường lớp nhầy chỉ đủ sức cản khoảng 70- 80% acid Sự khuếch tán ngượccàng lớn nếu nồng độ ion H+ trong lòngdạ dày càng cao Đó là yếu tố tấncông chính gây phá huỷ niêm mạc dạ dày Ở nồng độ pH<4, acid chlorhydric

sẽ chuyển pepsinogen thành pepsin Nồng độ acid càng cao, pepsin hoạt độngcàng mạnh, nó cùng với acid gây nên sự phá huỷ niêm mạc dạ dày

Ở bệnh nhân loét hành tá tràng người ta thấy acid chlorhydric tăng tiếtmột cách bất thường mặc dù không có rối loạn về niêm mạc dạ dày Tế bàoviền tăng tiết acid chlorhydric từ 1,5-2 lần, do đó dịch vị cơ bản (BAO), dịch

vị ban đêm cũng tăng lên Ngược lại, đối với loét dạ dày, sức đề kháng niêmmạc bị khiếm khuyết là yếu tố đóng góp chính Những nghiên cứu gần đây

cho thấy 90- 95% loét hành tá tràng có nhiễm vi khuẩn H.P và ở 60-80% loét

dạ dày Các bệnh nhân này đều có sự tăng tiết không bình thường của acidchlorhydric và sự rối loạn điều chỉnh dịch tiết gây ra loét Trên các bệnh nhânnhiễm H.P nồng độ gastrin và lượng acid tiết ra trong bữa ăn lớn hơn ở nhữngbệnh nhân không nhiễm H.P Như vậy, không có sự kích thích trực tiếp củaH.P lên cơ chế tiết acid mà phải thông qua sự kích thích tiết gastrin Nhờ cómen urease nên H.P có thể phân huỷ urea thành NH3 và carbondioxid NH3khuếch tán qua lớp nhầy vào niêm mạc kích thích tế bào G tiết ra gastrin

1.2.2.2 Vai trò của pepsin

Các tế bào chính ở vùng thân vị không bài tiết ngay ra pepsin mà bài tiết

ra

pepsinogen Pepsinogen bản chất là một protein và là tiền chất của pepsin ở dạngkhông hoạt động có trọng lượng phân tử 42.500 kDa Trọng lượng phân tử củapepsin sau khi đã hoạt hoá là 35.000 kDa Pepsinogen được phân ra làm 2 nhóm:Pepsinogen I hay A (pepsinogen từ 1-5), và pepsinogen II hay C (pepsinogen từ6-7) Trong môi trường acid của dạ dày khi pH ≤6, pepsinogen trở thành pepsin

có hoạt tính tiêu protein Tác dụng phân huỷ protein của pepsin cùng với việc tiếtacid ở dạ dày gây nên loét Pepsinogen I tăng cao ở 2/3 BN loét tá tràng và 1/3 ở

BN loét dạ dày Hoạt động của pepsin tối đa ở pH vào khoảng 2, giảm hoạtđộng khi pH>4 và không hoạt động khi pH trung tính hay kiềm Ở những bệnhnhân loét hành tá tràng, hoạt động tiêu nhầy của pepsin tăng lên gấp 6 lần ởpH=4 so với người bình thường Đó là do nồng độ pepsinogen I tăng cao lên tới16-23% trong khi người bình thường pepsinogen I tăng không quá 4% Tuynhiên do pepsin có phân tử lượng lớn nên không khuếch tán xuống dưới lớp gelđược, vì vậy tác động của chúng chỉ hạn chế trên bề mặt màng nhầy Do đó, sựtiêu huỷ của pepsin ở lớp sâu chỉ có thể xảy ra khi lớp màng nhầy bị hư hại nặng

và lớp lót biểu mô lợp niêm mạc dưới màng nhầy bị huỷ từ trước đó do acid

1.2.3 Vai trò của thuốc chống viêm không steroid ( NSAIDS ) và steroid

Kể từ khi Hoffmam (Đức-1889) tổng hợp được acetyl salicilat, thì cácthuốc chống viêm không steroid được sử dụng rộng rãi và trở thành một dượcchất không thể thiếu được Một tỷ lệ bệnh nhân tuy nhỏ nhưng quan trọng bịtác dụng phụ trên đường tiêu hóa sau khi dùng NSAID dẫn đến loét dạ dày tátràng và biến chứng chảy máu Thuốc chống viêm không steroid là nguyênnhân gây ra loét ở dạ dày nhiều hơn ở tá tràng và được xem là nguyên nhânchủ yếu của loét dạ dày trên những bệnh nhân không nhiễm H.P Các yếu tốnguy cơ hình thành loét dạ dày tá tràng do NSAID bao gồm: lớn tuổi, tiền sửviêm loét dạ dày tá tràng, dùng đồng thời với corticosteroid và các thuốcchống đông, dùng NSAID liều cao và có các rối loạn hệ thống đi kèm

Tìm hiểu về cơ chế gây loét dạ dày tá tràng của thuốc chống viêm không

steroid và steroid thấy có hai đặc điểm chính sau:

- Niêm mạc dạ dày ruột sản xuất ra Prostaglandin (đặc biệt là PG.E2), có tácdụng làm tăng tạo chất nhày và có thể là cả kích thích phân bào để thay thế các

tế bào bị phá huỷ Như vậy, vai trò của Prostaglandin.E là để bảo vệ niêm mạcđường tiêu hoá Tiền chất của Prostaglandin, arachidonic acid được xúc tác bởi 2isoenzym cyclo-oxygenase: cyclo-oxygenase-1( COX-1) và cyclo-oxygenase-2( COX-2) Cyclo-oxygenase-1, enzym cấu tróc, duy trì sù ổn định nội môi củacác cơ quan; Cyclo-oxygenase-2, enzym viêm hay enzym cảm ứng Thuốcchống viêm không steroid với mức độ khác nhau ức chế cyclo-oxygenase(COX) Tính chất kháng viêm được hình thành qua trung gian ức chế COX-2 vàcác tác dụng phụ, như loét dạ dày tá tràng… xảy ra như hậu quả của việc tácđộng lên sự biểu hiện của COX-1

Hình 4: Tổng hợp prostaglandin và cơ chế tác dụng của các thuốc ức chế

là chất gây huỷ hoại tế bào biểu mô của hệ tiêu hoá, gây thủng ổ loét

1.2.4 Vai trò của Helicobacter Pylori

* Phát hiện xoắn khuẩn H.P (Helicobacter Pylory)

- Từ 1900- 1980 tình cờ phát hiện ở niêm mạc dạ dày của người bị loétmột loại vi khuẩn hình xoắn

- Năm 1983 Marshan và Warren chính thức xác minh sự có mặt củaxoắn khuẩn này ở niêm mạc vùng hang vị dạ dày và đặt tên là CampylobacterPylori Nhiều công trình nghiên cứu thấy vai trò gây loét của nó Căn cứ vàođặc điểm của Campylobacter Pylori, tổ chức vi khuẩn thế giới đổi tên làHelicobacter Pylori (H.P) [70]

Hình 5: A- H.P ở trên lớp biểu mô dạ dμy, B- H.P dưới kính hiển vi điện y, B- H.P dưới kính hiển vi điện tử

* Vai trò của Helicobacter Pylori đối với bệnh sinh của viêm loét dạdày tá tràng:

H.P được tìm thấy ở 90-95% bệnh nhân loét hành tá tràng, ở 60-80%bệnh nhân loét dạ dày Ngay cả khi loét hành tá tràng đã liền sẹo, H.P vẫn còntìm thấy trong 63% Tuy nhiên tỷ lệ mới mắc loét hành tá tràng chỉ chiếm 1%trong những trường hợp nhiễm H.P, và chỉ 10-15% cá thể nhiễm H.P xuấthiện loét hành tá tràng trong một thời điểm nào đó trong cuộc đời họ [3,6,12]

Do đó, tuy H.P là nguyên nhân chính nhưng vẫn còn có các yếu tố bệnh sinhkhác đóng vai trò hoặc độc lập hoặc liên kết H.P gây loét hành tá tràng Tuynhiên, vai trò của H.P với ổ loét chảy máu lại không có sự liên quan rõ ràng.Nghiên cứu của Romeo (1998) trên 56 bệnh nhân chảy máu tiêu hoá do loét

dạ dày tá tràng và 68 bệnh nhân loét dạ dày tá tràng không chảy máu thấy tỷ

lệ nhiễm H.P của nhóm chảy máu là 78%, tương đương với nhóm không chảymáu [12] Ootani và cs nghiên cứu về sự kết hợp giữa nguyên nhân nhiễmH.P và dùng thuốc chống viêm không steroid trên 116 bệnh nhân loét có biếnchứng chảy máu do loét dạ dày tá tràng (93 loét dạ dày, 21 loét tá tràng và 2loét cả dạ dày tá tràng) tại Nhật Bản thấy tỷ lệ nhiễm H.P là 75,9%, trong sốbệnh nhân H.P(+) có 60,3% tiền sử không dùng thuốc chống viêm không

steroid và 15,5% bệnh nhân dùng thuốc chống viêm không steroid ở nhómH.P(-), 12,9% bệnh nhân có dùng thuốc chống viêm không steroid và 11,2%không dùng thuốc chống viêm không steroid [58] Như vậy ngoài nguyênnhân chủ yếu do nhiễm H.P bệnh nhân dùng thuốc chống viêm không steroidchiếm 28,4% và là một trong các nguyên nhân chảy máu do loét dạ dày tátràng, duy nhất chỉ có 1,7% trường hợp loét có biến chứng chảy máu có H.P(-) và không do thuốc chống viêm không steroid Như vậy, với ổ loét chảymáu, H.P là một yếu tố “hỗ trợ” quan trọng cho những tác nhân tÊn công vào

ổ loét gây chảy máu

Hình 6: Cơ chế loét do H.P 1.2.5 Vai trò của các yếu tố nguy cơ trong loét dạ dày tá tràng

1.2.5.1 Vai trò của yếu tố di truyền

Loét tá tràng xảy ra cao gấp 3 lần ở những người trong gia đình có người

bị loét (cha mẹ, con cái) Nhóm máu O có tần suất loét tá tràng cao hơn, khoảng67,56% theo Hoàng Gia Lợi Tác giả này không gặp những trường hợp nào có

nhóm máu AB trong loét DD-TT Theo Sobhani biểu hiện của kháng nguyênLewis còn có liên quan đến sự kết dính của H.P trên niêm mạc dạ dày[8].

1.2.5.2 Thuốc lá

Thuốc lá có liên quan đến loét tá tràng và làm giảm đáp ứng đối vớiđiều trị Thuốc lá không làm tăng chế tiết acid, nhưng nicotin có thể ức chếtiết bicarbonat ở tuỵ

1.2.5.3 Bệnh kết hợp:

Loét dạ dày tá tràng thường hay kết hợp với các bệnh lý khác nhiều hơn

so với người bình thường, đó là: suy thận mạn, xơ gan do rượu, cường tuyến cậngiáp trạng, bệnh tắc nghẽn phổi mạn tính Theo Nguyễn Xuân Huyên, loét tátràng kết hợp với xơ gan trong 10% trường hợp, và theo Hoàng Gia Lợi là33,3% [3, 8]

1.2.5.4 Vai trò của yếu tố nội tiết

Nhiều rối loạn nội tiết có thể kèm tăng tiết acid dịch vị và gây loét tátràng Hội chứng Zollinger-Ellison là do u gastrinoma hay do tăng sản các tếbào non-beta ở các tiểu đảo Langerhans của tuỵ, chế tiết gastrin Hội chứngZollinger-Ellison chiếm tỷ lệ từ 0,1%-1% các nguyên nhân gây loét và thườngxảy ra ở tuổi 30 đến 60 [12]

1.2.5.5 Yếu tố căng thẳng thần kinh- Stress

Yếu tè Stress là một vấn đề lớn của xã hội hiện đại, liên quan tới bệnh loét

dạ dày tá tràng và chảy máu tiêu hóa Người ta thấy rằng từ những năm 1950đến nay, ngày càng có sự gia tăng thêm số người bị loét dạ dày tá tràng docác yếu tố stress M.R.Lasky (1998) nghiên cứu trên 455 bệnh nhân loét dochấn thương tâm lý thấy rằng tỷ lệ chảy máu là 27,3% [12] Trạng thái Stresskích thích vùng dưới đồi (Hypothalamus) làm tăng tiết ACTH vàGlucocorticoide, kích thích tăng tiết HCl và pepsin, giảm tiết chất nhầy làmrối loạn lớp hàng rào bảo vệ của dạ dày Các yếu tố trên, cùng với tác động

của hiện tượng rối loạn vi tuần hoàn gây thiếu máu cục bộ, dẫn đến niêm mạc

bị hoại tử và loét

1.2.5.6 Rượu và chế độ ăn

Rượu có thể gây tổn thương niêm mạc dạ dày Rượu kích thích tiết acid dạdày

Một số thực phẩm và nước giải khát có thể gây khó tiêu Không có chứng

cứ cho thấy một chế độ ăn đặc biệt nào đó có thể gây loét dạ dày Các nghiêncứu dịch tễ học không chỉ ra được mối liên quan nào giữa cà phê, nước ngọtcola, bia hoặc sữa với nguy cơ loét tiêu hóa Tuy vậy bệnh nhân loét tiêu hóacần tránh tất cả các thực phẩm nào gây ra cơn đau sau khi dùng

1.2.5.6 Thời tiết:

Đây là yếu tố ngoại lai quan trọng liên quan tới tiến triển của ổ loét và tìnhtrạng chảy máu Theo các tác giả trong nước tần suất xuất hiện chảy máu tiêuhoá trong mùa lạnh (từ tháng 10 đến tháng 3) là 57 - 65%, tăng hơn mùa xuân

hè Nghiên cứu của H.J.Lin trên 10.331 bệnh nhân loét dạ dày tá tràng trong 7năm tại Đài Loan có 2951 bệnh nhân chảy máu do loét dạ dày tá tràng thì63% là vào mùa lạnh từ tháng10 đến tháng 3 năm sau [55]

1.2.6 Cơ chế bệnh sinh chảy máu do loét dạ dày tá tràng

Về nguyên nhân dẫn đến làm gián đoạn và suy yếu hàng rào bảo vệ niêmmạc bao gồm tác động của acid-pepsin, việc sử dụng thuốc chống viêm khôngsteroid, aspirin và hoặc là H.P Kết quả là mô bị thiếu máu và có thể là điềukiện đầu tiên đưa đến sự khuếch tán ngược của ion H+ và làm tăng tính thấmqua màng tế bào Trong quá trình hình thành loét, acid tuy không là một yết tố

“đủ” nhưng có một vai trò quan trọng, vì vậy điều trị nhằm giảm tiết acid làcần thiết trong điều trị chảy máu do loét dạ dày tá tràng cũng như ngăn ngừachảy máu tái phát Pepsin có thể làm tiêu huỷ cục máu đông được hình thànhtrên bề mặt ổ loét và hoạt động này có liên quan đến pH dịch vị Điều trị giảmtiết acid bằng các thuốc kháng tiết sẽ làm tăng pH gần với pH trung tính, cụcmáu đông được ổn định và chảy máu tái phát sẽ không xảy ra Sù suy yếu của

hàng rào bảo vệ niêm mạc xuất phát từ tình trạng axít hoá bên trong màng tếbào và sự huỷ hoại của tế bào.

Helicobacter pylori

Loét

Chảy máu

Sơ đồ 1.1: Các yếu tố nguy cơ trong chảy máu do loét dạ dày tá tràng (Peterson 1995)

Tại các ổ loét đã hình thành cùng với sự suy giảm của hàng rào bảo vệ,các tác nhân gây loét ăn mòn vào thành dạ dày, gây tổn thương mạch máu vàgây nên tình trạng chảy máu Theo N.Norkunas (1968) thấy ở một số ổ loétchảy máu có hiện tượng hình thành những đám rối mạch máu tân tạo, quátrình rối loạn vi tuần hoàn này tạo ra các phình mạch, dễ bị tổn thương do sựtấn công của các tác nhân gây loét [30] Theo N.Kasenco (1969) những ổ loét

dạ dày tá tràng lâu ngày gây kích thích tụy tạng tiết trypsin, men này xúc tiếnquá trình chuyển profibrinolysin thành fibrinolysin [7] Sù gia tăngfibrinolysin trong máu làm lượng fibrin huyết tương giảm, làm ảnh hưởng khảnăng đông máu Đối với những ổ loét mới, khả năng tự cầm còn cao, còn đốivới những ổ loét cũ tổ chức xơ phát triển làm giảm khả năng đàn hồi củamạch máu gây chảy máu khó cầm Mặt khác cục máu đông mới được hìnhthành ở các mạch máu bị tổn thương, do tổ chức xơ phát triển làm mất đi tínhđàn hồi, rất dễ bị nhu động của dạ dày làm bong ra gây chảy máu tái phát [4]

Ổ loét chảy máu thường không liên tục Mạch máu bị các yếu tố tấn côngxuyên thủng, máu phun ra, khi máu mất đi một lượng đáng kể (khoảng 25%lượng máu của cơ thể) dẫn tới huyết áp động mạch giảm, làm lưu lượng máugiảm, do đó sẽ tạo điều kiện cho cục máu đông bít lấy lỗ thủng của mạchmáu Đó là hiện tượng cầm máu tạm thời Trong vòng 48 giờ, đặc biệt là 24

Gián đoạn hàng ràobảo vệ niêm mạc

Acid

giờ đầu, cục máu đông chưa được tổ chức hoá, rất nhiều tác động khiến nó cóthể bong ra gây chảy máu tái phát [32, 40,54] Những tác động đó là:

- Mạch máu tổn thương lớn (đường kính >1mm)

- Bất động không tốt, nhu động dạ dày tăng

- Bệnh nhân có tiền sử dùng thuốc chống viêm không steroid và cácchất chống đông

- Ổ loét không được bảo vệ tốt, vẫn bị các yếu tố tấn công tác động.Sau 48 giờ, quá trình tổ chức hoá hình thành tạo nên nút bịt vững chắc

1.3 Chẩn đoán chảy máu tiêu hoá do loét dạ dày hành tá tràng

1.3.1 Các triệu chứng lâm sàng :

Biểu hiện lâm sàng của chảy máu tiêu hóa trên là nôn máu và đi ngoàiphân đen

1.3.1.1 Nôn máu: Là lý do khiến bệnh nhân đến bệnh viện cấp cứu Số lượng

chất nôn, màu sắc chất nôn có thể giúp thầy thuốc hướng tới chẩn đoánnguyên nhân và tiên lượng bệnh Tuỳ theo vị trí chảy máu mà tính chất củachất nôn khác nhau Chảy máu dạ dày bệnh nhân có thể nôn ra máu đỏ tươi,máu đen lẫn máu cục, có thể lẫn cả thức ăn Chảy máu hành tá tràng thườngbệnh nhân nôn ra máu cục nhỏ hoặc không nôn ra máu Tuy nhiên, tuỳ mức

độ chảy máu mà có triệu chứng khác nhau, có trường hợp loét hành tá tràngbệnh nhân lại nôn ra máu đỏ tươi Trong thực tế có sự tương xứng giữa lượngmáu nôn ra và mức độ mất máu Theo R.Dudnick (1991), nôn ra máu đặc biệtmáu đỏ tươi trong chảy máu tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng được coi là mộttrong những chỉ số nguy cơ liên quan tới chảy máu tái phát [32]

1.3.1.2 Đi ngoài phân đen: Số lượng phân, số lần đi ngoài, hình thái phân

nhão hoặc có khuôn, màu sắc phân từ nâu, đen như nhựa đường hoặc nâu đỏtuỳ thuộc vào mức độ chảy máu Theo J.Kurt (1996) khi mất 60 ml máu trởlên phân bắt đầu có màu đen [47] Khi máu chảy số lượng nhiều phân có màu

đen bóng, nhão, khắm Khi máu chảy ồ ạt từ ổ loét dạ dày tá tràng, phân cóthể ngả sang màu đỏ Khi máu ngừng chảy, phân số lượng Ýt đi, thành khuôn

và màu sắc dần trở về màu vàng Phân vàng là một tiêu chuẩn lâm sàng khẳngđịnh chắc chắn máu đã ngừng chảy[20, 47]

1.3.1.3 Sốc: Khi mất máu dưới 500 ml, biểu hiện lâm sàng chưa rõ, ngoại trừ

bệnh nhân đã có thiếu máu sẵn Huyết áp tối đa tư thế nằm giảm xuống 10mmHg so với bình thường, lượng máu mất khoảng 20% thì lúc này bệnh nhân

có biểu hiện da xanh, nôn nao, vã mồ hôi, khát nước Khi lượng máu mất >40% bệnh nhân có biểu hiện sốc Biểu hiện toàn thân đầu tiên của sốc mà thầythuốc có thể cảm nhận được khi mới tiếp xúc với bệnh nhân là: tình trạng mệt

lả, lú lẫn, thờ ơ với ngoại cảnh, vã mồ hôi, da lạnh Èm Kèm theo các biểuhiện đó là mạch nhanh, huyết áp tụt Vì vậy, câu hỏi đầu tiên của thầy thuốckhi tiếp nhận bệnh nhân xuất huyết tiêu hoá là “bệnh nhân có sốc không”.Điều đó có ý nghĩa quyết định thái độ xử trí của thầy thuốc để cứu sống bệnhnhân Sốc trong giai đoạn đầu của chảy máu là một yếu tố cảnh báo về nguy

cơ chảy máu tái phát P.C.Borman và cs (1985) đã chứng minh, ở những bệnhnhân sốc, tỷ lệ chảy máu tái phát lớn hơn 8 lần so với bệnh nhân không có sốc[24]

1.3.2 Đánh giá diễn biến và mức độ chảy máu trên lâm sàng:

Trên lâm sàng diễn biến và mức độ mất máu được đánh giá bằng nhiềuchỉ sè: số lượng và tính chất của chất thải (chất nôn, phân), lượng máu quasonde, mạch, huyết áp tối đa, huyết áp tĩnh mạch trung tâm, lượng nước tiểu,hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrit

1.3.2.1 Đánh giá ban đầu:

Sự đánh giá chung về sắc thái là rất quan trọng và cần thiết Khi bệnhnhân có biểu hiện mệt lả, lú lẫn, thờ ơ, vã mồ hôi, da lạnh Èm và hạ huyết áp

đó là dấu hiệu cần phải được điều trị khẩn cấp Diễn biến của mạch, huyết áp

có thể cho thầy thuốc những thông tin quan trọng để đánh giá tình trạng BN.Huyết áp hạ ở tư thế nằm trên 10mmHg, mạch tăng trên 20lần /phút, điều đónói lên lượng máu mất khoảng 10-20% và nếu khối lượng máu mất thêm nữa

có thể dẫn đến sốc, nó đòi hỏi phải hồi phục ngay khối lượng máu lưu hành Các xét nghiệm cận lâm sàng phải làm cấp cứu bao gồm:

- XÐt nghiệm công thức máu( HC, HST, Hematocrit)

- XÐt nghiệm đông máu (Fibrin, thời gian PTT, thời gian thrombin)

- XÐt nghiệm sinh hoá

HC, HST, Hematocrit ban đầu Ýt có giá trị để chẩn đoán mức độ mất máu vì

có khi lượng máu mất đáng kể nhưng các chỉ số trên vẫn ở mức cân bằngtrong nhiều giờ Thực tế thì mạch, HA có giá trị tốt hơn trong theo dõi chảymáu tiếp diễn

1.3.2.2 Theo dõi tại bệnh phòng:

Khai thác kỹ tiền sử, bệnh sử và khám phát hiện triệu chứng có ở bệnhnhân cho phép chẩn đoán một cách tương đối chính xác vị trí chảy máu Nôn

ra máu, hầu như chắc chắn có nguồn gốc từ thực quản dạ dày, mặc dầu kháihuyết, chảy máu hầu họng cũng có thể nôn ra máu, nhưng nếu khai thác kỹbệnh sử cũng có thể chẩn đoán phân biệt được Việc khai thác kỹ các diễnbiến của các cảm giác chủ quan, số lượng, màu sắc tính chất của các chất thảicũng có thể cho phép thầy thuốc phần nào tiên lượng được mức độ chảy máu

1.3.3 Đánh giá qua nội soi

1.3.3.1 Hình ảnh của ổ loét chảy máu qua nội soi

Qua nội soi, ổ loét dạ dày tá tràng có các hình ảnh sau:

* Ổ loét đang chảy máu

- Máu phun thành tia do tổn thương các động mạch có đường kính

>1mm, hình ảnh này hay thấy ở mặt sau hành tá tràng (nơi có động mạch vị tátràng đi qua) và phần đứng bờ cong nhỏ (vòng nối động mạch vành vị )

- Máu đùn ra liên tục như mạch nước ngầm, thường là do tổn thương ởnhững tĩnh mạch có đường kính >1,8 mm.

- Máu chảyrỉ rả thành dòng thường là thương tổn các mạch máu nhỏ ởđáy ổ loét

* Ổ loét cầm máu tạm thời

- Ổ loét thấy rõ mạch máu ở đáy của ổ loét, cục máu đông trồi lên nhmột cái gai (gai máu) một số tác giả gọi là hình ảnh miệng núi lửa

- Trên bề mặt ổ loét một cục máu đông vồng lên màu đỏ (nếu mới cầm)hoặc màu tím sẫm (đã cầm lâu)

- Máu đọng ở đáy ổ loét chảy máu nếu mới cầm, máu đọng có màu đỏ

và sẫm màu dần theo thời gian chảy máu

Forrest III Forrest IIc Forrest IIb Forrest IIa Forrest Ib Forrest Ia

Ảnh 1.1: Hình ảnh ổ loét dạ dày tá tràng chảy máu theo phân loại Forrest

1994 [56]

1.3.3.2 Phân loại mức độ chảy máu qua nội soi :

Năm 1971 A.H.Forrest và N.Finlayson đã đưa ra một số chỉ tiêu đánhgiá hình thái chảy máu tiêu hóa qua nội soi Phân loại của Forrest ngoài tácdụng đánh giá hình thái chảy máu còn có tác dụng tiên lượng về tỷ lệ chảymáu tái phát

Bảng 1.1: Giá trị tiên lượng theo phân loại qua nội soi của Forrest 1994 [33]

Dấu hiệu Tỷ lệ Chảy máu tái

phát Điều trị ngoại

Tửvong

FI Chảy thành tia (Ia)

50-60%

20-35%

0-8%

34106

1173FIII Không chảy máu

(đáy ổ loét sạch)

Bảng phân loại cho thấy:

*Forrest I: ổ loét đang chảy máu

+ Forrest Ia: là chảy máu động mạch, máu phun thành tia Đây là loạichảy máu nặng, nguy cơ tử vong cao Máu chảy phun thành tia qua nội soi là

một dấu hiệu dự báo về nguy cơ chảy máu tái phát với tỷ lệ cao Do vậy phải

có biện pháp cầm máu khẩn cấp để cứu sống BN, cũng như cần phải theo dõisát để đề phòng chảy máu tái phát

+ Forrest Ib: là chảy máu tĩnh mạch Hình ảnh nội soi của loại này có haihình thái: Hình thái thứ nhất là máu đùn lên như mạch nước ngầm phủ kín ổ loét.Đây là loại chảy máu nặng mà nội soi rất khó xác định rõ vị trí của mạch máutổn thương, do vậy tiên lượng điều trị cũng rất khó khăn, tỷ lệ tái phát cao Hìnhthái thứ hai là máu chảy thành dòng từ mép ổ loét hay từ viền niêm mạc xungquanh ổ loét, đây là loại chảy máu nhẹ, có thể bơm rửa xác định rõ được vị trímạch máu tổn thương, do vậy điều trị không mấy khó khăn [14]

* Forrest II: là loại chảy máu vừa mới cầm tạm thời

+ Forrest IIa: là nhìn thấy mạch máu ở đáy ổ loét, tỷ lệ gặp khoảng17%, nguy cơ chảy máu tái phát là 40% [56]

+ Forrets IIb: là hình ảnh máu còn đọng ở đáy ổ loét màu sắc của máu thay đổi theo thời gian từ đỏ tươi đến tím sẫm Đánh giá bản chất và tiênlượng của hình thái chảy máu này còn có nhiều ý kiến khác nhau Theo L.Lain(1996) đã tiến hành bơm rửa với áp lực mạnh trên 46 BN có cục máuđông đỏ hoặc đen thấy rằng, khi cục máu đông trôi đi, 1BN ổ loét máu phunra(2%), 6 BN ổ loét máu chảy rỉ rả(23%), 7 BN nhìn thấy mạch máu ở đáy ổloét (14%), 26 BN có cục máu đông bám chặt vào đáy ổ loét (57%) và 6 BNkhi cục máu đông trôi đi, ổ loét đáy sạch(13%) L.Lain đã nêu ra ý kiến xử trívới ổ loét có máu đọng là: chỉ với ổ loét sau khi bơm rửa máu chảy hoặc nhìnthấy mạch máu mới cần can thiệp bằng các thủ thuật cầm máu, còn các ổ loét

có cục máu đông không trôi đi sau bơm rửa và những ổ loét đáy sạch nên điềutrị nội khoa [48]

+ Forrest IIc: Đáy ổ loét chỉ nhìn thấy một Ýt máu đọng thành vệt màu tím,loại này tỷ lệ chảy máu tái phát thấp (10%), chủ yếu BN được điều trị nội khoa.

* Forrest III: Đáy ổ loét sạch, không còn thấy biểu hiện của chảy máu, loại này

tỷ lệ chảy máu tái phát thấp, chủ yếu điều trị nội khoa

1.3.4 Các yếu tố dự báo nguy cơ chảy máu tái phát trên lâm sàng và nội soi :

1.3.4.1 Tuổi

Tuổi có liên quan tới chảy máu tái phát, ở Mỹ 60% bệnh nhân tử vong

do xuất huyết tiêu hoá ở tuổi >60 [14] Theo tác giả Barkun bệnh nhân xuấthuyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng trên 65 tuổi nguy cơ chảy máu tái phátgấp 1,3 lần, trên 70 tuổi nguy cơ chảy máu tái phát gấp 2,3 lần [32]

1.3.4.2 Sốc

Sốc lúc nhập việncó nguy cơ chảy máu tái phát cao gấp 8 lần bệnhnhân không có sốc [24]

1.3.4.3 Nôn ra máu

Nôn ra máu đỏ tươi có nguy cơ chảy máu tái phát gấp 2 lần bệnh nhân

đi ngoài phân đen mà không có nôn máu [20, 32]

1.3.4.4 Tiền sử dùng thuốc chống viêm không steroid

80% bệnh nhân loét dạ dày hành tá tràng biến chứng chảy máu bị tửvong có liên quan tới thuốc chống viêm không steroid [40]

1.3.4.5 Các bệnh mạn tính

Bệnh tim mạch, suy thận, xơ gan, đái đường, bệnh lý đông máu đềulàm tăng nguy cơ chảy máu tái phát[20]

1.3.4.6 Mức độ chảy mỏu tỏi phỏt theo hỡnh ảnh nội soi

1.3.4.7 Vị trớ ổ loột : Ổ loột mặt sau hành tỏ tràng tỏi phỏt 40% [14]

1.3.4.8 Kớch thước ổ loột

Ổ loột cú đường kớnh >2cm nguy cơ chảy mỏu tỏi phỏt cao gấp 2-3 lần [33]

1.4 Cỏc phương phỏp điều trị xuất huyết tiờu hoỏ do loột dạ dày tỏ tràng

Chảy mỏu do loột dạ dày tỏ tràng cú đến 70-80% trường hợp cú thể tự

cầm Tuy nhiờn những trường hợp chảy mỏu từ cỏc mạch mỏu lớn rất khú tự

cầm, và thường chảy mỏu tỏi phỏt vào ngày thứ 3 hoặc ngày thứ 4 Điều trị

nhằm cầm mỏu và ngăn ngừa chảy mỏu tỏi phỏt sớm

1.4.1 Nội soi can thiệp cầm mỏu ổ loột

Điều trị qua nội soi cú tỏc dụng cầm mỏu hiệu quả cao, hiện nay là phươngphỏp được ỏp dụng rộng rói và nờn tiến hành sớm trong vũng 24 giờđầu.Ngoài ra nội soi cũn giỳp xỏc định nguyờn nhõn xuất huyết, hỡnh thỏi ổloột và tiờn lượng nguy cơ tỏi xuất huyết và tử vong Cỏc ổ loột Forrest I(đangxuất huyết) và IIa, IIb(lộ mạch mỏu) cần được điều trị nội soi- yếu tố thenchốt ngăn chặn xuất huyết và giảm nguy cơ tỏi xuất huyết Tỷ lệ thành cụngcủa phương phỏp vào khoảng 95% trường hợp Mặc dự vậy vẫn cũn khoảng

từ 15-20% chảy mỏu tỏi phỏt sau điều trị cầm mỏu qua nội soi [43]

FlaFt spot Adherent clot

Active bleeding

Forrest III Forrest IIc

Biểu đồ 1.1 : Tỷ lệ chảy máu tái phát theo hình ảnh nội soi ( theo Laine và Peterson 1994) [48]

* Các phương pháp cầm máu qua nôi soi: Theo Bretagne, và Hội nội soi

tiêu hoá Mỹ, cầm máu qua nội soi có 3 phương pháp chính [79]:

Phương phá

• Phương pháp tiêm cầm máu tại chỗ bằng Adrenalin : ưu điểm là dễ thực

hiện và chi phí thấp Bên cạnh Adrenalin còn có một số sản phẩm khác nhưpolidocanol, cồn tuyệt đối Tuy nhiên hiệu quả của các sản phẩm này theonhiều nghiên cứu cho thấy không có tác dụng vượt trội và chi phí tốn kémhơn

Dụng cụ tiêm cầm máu là một kim tiêm cầm máu 18-23 gauges đưaqua kênh sinh thiết của máy nội soi Adrenalin pha loãng có tác dụng gây phù

nề tại chỗ tiêm ( tác dụng sớm và tạm thời ), sau đó là tác dụng co mạch vàkích thích ngưng tập tiểu cầu Tiêm cầm máu bằng Adrenalin 1/10.000 khônggây thrombose mạch và cũng không gây thương tổn mô Các biến chứng hiếmgặp Trong tiêm cầm máu các tác giả khuyên nên tiêm tại mỗi vị trí 1-2mm,tại giữa tổn thương hay tại vị trí mạch máu Tiêm cầm máu không chỉ có tácdụng cầm máu mà còn cho phép làm giảm lưu lượng máu và chuẩn bị tốt chophương pháp clip cầm máu nếu cần bổ sung

* Điều trị cầm máu lần 2 qua nội soi: Điều trị cầm máu lần 2 qua nội

soi chỉ định trong những truờng hợp chảy máu tái phát cũng được nêu lên,tuy nhiên theo các tác giả ở bệnh nhân lớn tuổi nên chỉ định điều trị phẫuthuật Theo Jensen, điều trị nội soi lần 2 hoặc chỉ định phẫu thuật cần đượcđánh giá thêm[12] Theo khuyến cáo của Hội nội soi tiêu hoá Mỹ, sau điều trị

Kü thuËt néi soi

Tiªm t¹i chç

Can thiÖp c¬ häc: Clip, th¾t vßng cao

cầm máu lần đầu qua nội soi, tỷ lệ chảy máu tái phát trên những bệnh nhân cónguy cơ cao là 24% Những nghiên cứu gần đây cho thấy nếu kết hợp giữađiều trị qua nội soi với thuốc ức chế bơm proton thì tỷ lệ chảy máu tái phátgiảm còn khoảng 10% Như vậy bệnh nhân chảy máu tái phát có thể được điềutrị nội soi lần 2 trong vòng 24giờ, và nhờ đó sẽ giảm được tỷ lệ chảy máu táiphát, ngoài ra còn giảm được giá thành điều trị cho bệnh nhân Tuy vậy, điều trịcầm máu qua nội soi lần 2 là phương pháp cũng cần được đánh giá thêm [18].

1.4.2 Điều trị ngoại khoa chảy máu do loét tá tràng

Trong 20 năm qua, điều trị cầm máu qua nội soi thành công đã làmgiảm có ý nghĩa chỉ định ngoại khoa chảy máu do loét dạ dày tá tràng Chảymáu tái phát sau điều trị nội soi từ 15-20% và trong số này có khoảng 10%cần phải can thiệp phẫu thuật [12, 30, 40]

Chỉ đinh điều trị ngoại khoa được đặt ra trong các trường hợp:

- Chảy máu ồ ạt ở những bệnh nhân trên 60 tuổi và đường kính ổ loét >2cm

- Chảy máu tái phát hoặc chảy máu kéo dài, hoặc không cải thiện với hồi sứcnội khoa

- Không thể tiến hành hoặc thất bại qua điều trị nội soi

- Các trường hợp chảy máu kèm theo biến chứng đặc biệt khác như thủnghoặc hẹp môn vị

1.4.3 Chụp động mạch can thiệp

Chụp động mạch can thiệp chỉ định trong những trờng hợp chảy máunặng tiếp diễn, có nhiều rủi ro phẫu thuật và sau điều trị nội soi thất bại Tỷ lệthành công của phương pháp từ 75-80% trường hợp [12] Trong trường hợploét tá tràng chảy máu ở mặt sau, có thể làm tắc động mạch vị tá tràng bằngGelfoam, cục máu đông tự thân, hoặc chất kết dính mô Đây là một biện phápkết hợp giữa hồi sức tích cực và thủ thuật chụp động mạch, với trang bị hiệnđại, đồng bộ Do vậy chỉ định phương pháp này rất hẹp Chỉ định chủ yếu là

chuyên những bệnh nhân già yếu, điều trị nội soi thất bại và không có khảnăng điều trị phẫu thuật

1.4.4.Điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng bằng nội khoa

Trong những thập kỷ gần đây xu hướng sử dụng thuốc kháng tiết điềutrị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng ngày càng được ưa chuộng Cơ

sở khoa học của việc lựa chọn này dựa trên những nghiên cứu về vai trò của

pH dịch vị đối với ổ loét chảy máu của nhóm thuốc kháng tiết Phần lớn cáctác giả đều cho rằng điều trị bằng kháng thụ thể H2 hoặc ức chế bơm protonmang lại kết quả lành sẹo tốt, ngoại trừ những trường hợp xuất huyết tiêu hóa

do dùng thuốc chống viêm không steroid kéo dài Những nghiên cứu về pHcho thấy điều trị với nhóm ức chế bơm proton làm giảm độ toan dịch vị nhiều

và tốt hơn so với nhóm kháng thụ thể H2 [29, 21, 25]

1.4.4.1 Nhắc lại một số điểm về bài tiết dịch vị

a) Quá trình bài tiết dịch vị:

Acid HCl được sinh ra trong các kênh nhỏ của tế bào viền thành dạ dày.

Dịch trong lòng kênh chứa 155mEq/l HCl, 15mEq/l KCl, một lượng nhỏ NaCl pHtrong lòng kênh có thể đạt tới 0,8 nghĩa là gấp 3triệu lần máu động mạch

Nhiều yếu tố hóa học, thần kinh và nội tiết tham gia vào tiết acid dạ dày Cácmàng đáy bên của tế bào thành chứa các thụ thể Histamin, Gastrin và Aceylcholinkích thích bài tiết acid và các thụ thể prostaglandin, somatostatin ức chế bài tiếtacid

- Histamin kích thích bài tiết acid bằng tăng adenosin monophotphat vòng(cAMP 3-5) của tế bào thành, bằng cách này đã hoạt hóa men proteinkinase phụthuộc cAMP Gastrin và Aceylcholin không kích thích sản xuất cAMP mà kíchthích bài tiết acid bằng tăng Ca2+ trong bào tương của tế bào thành Sự tăng cAMP

vµ Ca2+ phụ thuộc vào kết quả của việc kích hoạt bơm ATPase

- Thuốc kháng thụ thể H2 ức chế bài tiết acid bằng cách cạnh tranh ức chếtác dụng của Histamin lên thụ thể H2(không có tác dụng đáng kể với thụ thể H1)phụ thuộc vào cAMP 3-5, nhưng không ngăn cản được Gastrin và Aceylcholin kíchthích bài tiết acid bằng tăng Ca2+. PPIs không có đặc tính chống tiết Aceylcholin

và hoặc đối kháng H2Histamin, nhưng có tác dụng ức chế bài tiết acid dạ dày do ứcchế đặc hiệu trên enzym H+/K+ ATPase (bơm acid hay bơm proton) ở bề mặt tiếtcủa tế bào thành, ngăn chặn bước cuối cùng của sự tạo thành acid, dẫn đến ức chếtiết acid hoàn toàn

Sơ đồ 1.2: Quá trình bài tiết dịch vị và vị trí tác dụng của thuốc

b) Điều hoà bài tiết dịch vị

Điều hoà bài tiết dịch vị do 2 cơ chế: Thần kinh và hormon thông qua 3thụ thể M, G, H2 M và G gián tiếp thông qua H2 Bài tiết dịch vị cơ bản theothời khắc, nhiều nhất về đêm, Ýt nhất buổi sáng do kích thích H2 Quá trìnhbài tiết có 3 giai đoạn: giai đoạn não chiếm 1/5 lượng dịch vị cơ bản, giaiđoạn dạ dày chiếm 2/3 lượng dịch vị cơ bản, giai đoạn ruột chiếm Ýt Lúcđói, dạ dày vẫn tiết ra một lượng dịch tối thiểu, gọi là dịch vị cơ bản Hai tácnhân duy trì dịch vị cơ bản đó là Histamin do tế bào ECL thường xuyên tiết ramột lượng tối thiểu và thần kinh phế vị luôn duy trì một trương lực thườngtrực Cơ chế bệnh sinh của loét hành tá tràng liên quan nhiều đến sự tăng tiếtbất thường của dịch vị cơ sở và dịch vị ban đêm

c) Vai trò của bơm proton H + /K + ATPase

VÞ trÝ t¸c dông cña thuèc

Kh¸ng H

Proton

Bơm proton H + /K + ATPase có vài trò quyết định tạo H+ trong lòngkênh Khả năng bài tiết HCl phụ thuộc hoạt động men Bản chất của bơm làmột protein gắn màng chứa hai tiểu đơn vị α và ò.Tác dụng của men nhờ tiểuđơn vị α, vai trò của ò chưa rõ

Men có hai vị trí gắn cùng với hai trạng thái: gắn với màng túi tiểuđơn vị men ở trạng thái bất hoạt; gắn với tiểu đơn vị chế tiết bơm ở trạngthái hoạt động

Khi tế bào viền ở trạng thái nghỉ 95% bơm ở trong túi tiểu đơn vị Khi tế bàoviền chuyển sang trạng thái hoạt động thì màng tiểu đơn vị chế tiết 60-70%men trong trạng thái hoạt động

1.4.4.2 Cơ sở khoa học lựa chọn nhóm ức chế bài tiết dịch vị

• Vai trò của acid và pepsin: Các dữ liệu trên lâm sàng cho thấy, acid đóng

vai trò chính trong việc phá hỏng quá trình cầm máu tại ổ loét do nó ức chếquá trình ngưng kết tiểu cầu và là nguyên nhân gián tiếp gây tiêu cục máuđông do hoạt hoá tác dụng của pepsin trong dịch dạ dày Ngoài ra, acid còngây hại cho lớp màng nhày bảo vệ ở niêm mạc dạ dày

Tác giả Green(1978) và cộng sự đã chứng minh tác dụng của acid máu lênquá trình ngưng tập tiểu cầu theo sơ đồ sau[36]

Biểu đồ 1.2: Ảnh hưởng của pH máu lên quá trình ngưng tập tiểu cầuTheo tác giả này cả hai quá trình cầm máu nội sinh và ngoại sinh đều bị ảnhhưởng bởi pH pH ≥7 là pH lý tưởng cho hoạt động của cục máu đông và tiểucầu Khi pH ≤5.9 thì quá trình ngưng tập tiểu cầu gần như hoàn toàn bị huỷbỏ.

Theo Bestard [29, 53] acid là yếu tố “cần” có để hoạt hoá pepsinogenthành pepsin Cục máu đông nằm trên niêm mạc dạ dày cũng là đối tượng củaquá trình tiêu hoá bởi men pepsin Pepsin hoạt động tốt nhất ở pH =1.6, bấthoạt ở pH =4-6, và hoàn toàn mất khả năng hoạt động ở pH >6

Biểu đồ1.3 : ảnh hưởng của pH lên hoạt động của pepsin

Còng theo Bestard nếu chỉ có HCl thì quá trình tiêu cục máu đông là khôngđáng kể, nhưng dưới tác dụng của dịch vị thì sau 200 phút cục máu đông gần như

bị tiêu huỷ hoàn toàn Tác giả này lý giải đó là do tác dụng tiêu protein của pepsin

Biểu đồ 1.4: Tác dụng của dịch vị lên quá trình tiêu cục máu đông

• Vai trò của pH lên quá trình lành ổ loét dạ dày tá tràng: Dựa trên các

nghiên cứu về pH dịch vị của cấc tác giả Howden, Green, Patchet, John

[29,36]cho thấy:

 pH>3 cần cho quá trình liền sẹo loét hành tá tràng

 pH>4 cần cho quá trình liền sẹo loét dạ dày, trợt thực quản

 pH>6 cần cho quá trình hình thành cục máu đông, ngăn ngừa chảymáu tái phát tại ổ loét xuất huyết

Như vậy vấn đề đặt ra là để chống chảy máu tái phát sau cầm máu tại ổ loét

là phải nâng được pH dịch vị lên cao 6-6,5 và duy trì trong thời gian đủ đểcục

máu đông chuyển sang trạng thái bền vững[29,35,36,53,54]

1.4.4.3 Tác dụng của kháng H 2 trong điều trị chảy máu do loét dạ dày tá tràng

a) Các nghiên cứu đã sử dụng kháng H 2 theo đường tĩnh mạch liên tục[12,31,52,64]:

Mức pH dịch vị đạt đựơc có biên độ dao động lớn, với giá trị trung bình làpH=3,5 Ngay cả khi dùng liều cao ranitidine theo phác đồ 50mg bolus tĩnhmạch, duy trì 0.25mg/kg/h cũng không kiểm soát được pH dịch vị hiệu quả

nh truyền omeprazole theo đường tĩnh mạch Nghiên cứu sử dụng cimetidinetheo phác đồ bolus tĩnh mạch 300mg, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục1200mg/24h còng cho kết quả tương tự nghiên cứu trên Sinh lý học quá trìnhcầm máu đòi hỏi pH >6 Rõ ràng mục tiêu này không thể đạt được bằng cácthuốc kháng H2 Nguyên nhân do cơ chế tác dụng của kháng H2 là ức chế thụthể histamin ở trên thành tế bào viền Mà histamine chỉ là một trong ba yếu tốkích thích bài tiết acid của tế bào viền (bao gồm histamin, gastrin,acetylcholin) Khi ức chế các thụ thể H2 thì tế bào viền vẫn còn nhạy cảm vớikích thích của gastrin và acetylcholine Do đó kháng H2 chỉ kiểm soát đượclượng dịch vị cơ bản (BAO) Điều đó cũng giải thích vì sao dùng kháng H2vào buổi tối lại cải thiện triệu chứng lâm sàng rất tốt Một vấn đề quan trọng

nữa xảy ra khi sử dụng kháng H2 là hiện tượng quen thuốc Hiện tượng này cóthể xảy ra trong vòng 72h sau khi dùng thuốc mà nguyên nhân có thể là dohiện tượng tăng bài tiết gastrin Hiện tượng này có thể không kiểm soát được

dù dùng kháng H2 liều cao đường tĩnh mạch Tác giả Merki và Wildder Smith(1994) đã tiến hành nghiên cứu so sánh khả năng nâng pH dịch vị >4 ở hainhóm bệnh nhân dùng omeprazole và ranitidin Kết quả cho thấy sau ngày thứnhất thời gian duy trì pH>4 của nhóm dùng omeprazole là 93%, của nhómdùng ranitidinlà 67%; sau ngày thứ ba tỷ lệ này ở nhóm dùng omeprazole là97% còn nhóm dùng ranitidin là 43% (p<0,001) Tìm hiểu nguyên nhân của

sự khác biệt, tác giả này nhận thấy ở nhóm dùng rantidin xảy ra hiện tượngquen thuốc( liều ranitidin ngày thứ nhất là 502mg còn ngày thứ ba là 541mg).Trong khi đó ở nhóm dùng omeprazole sinh khả dụng của thuốc lại tăng dầnsau 3 ngày điều trị (liều omeprazole ngày thứ nhất là 235mg so với 134mgngày thứ ba)

Kết quả biểu diễn ở hai sơ đồ dưới đây

Biểu đồ 1.5: So sánh hiệu quả nâng pH>4 của 2nhóm dùng omeprazole và

ranitidin

Biểu đồ 1.6: So sánh liều thuốc nâng pH>4 của 2nhóm dùng omeprazole và

Nghiên cứu của Selby và cs (2000) phân tích 21 nghiên cứu gồm 3566bệnh nhân cho thấy tỷ lệ tái xuất huyết và tỷ lệ phẫu thuật giảm có ý nghĩathống kê ở nhóm điều trị kháng H2 hoặc PPI so với placebo, nhưng tỷ lệ tửvong thì không giảm [64]

Nghiên cứu của Levine và cs (2002) kết luận rằng dùng kháng H2 theođường tĩnh mạch thì không mang lại lợi Ých lâm sàng nào ở nhóm loét hành

tá tràng chảy máu, trong khi đó ở nhóm loét dạ dày chảy máu thì có tác dụnglàm giảm nguy cơ tuyệt đối các biến cố xuất huyết, phẫu thuật, tử vong lần lư-

ợt là 7,2%, 6,7%, 3,2% so với nhóm chứng [52]

235 mg

134 mg

0 50 100 150 200 250

Ngµy 3

Nghiên cứu của Cardi trên 45 bệnh nhân chảy máu do loét DDTT cho thấyđiều trị với omeprazole đường tĩnh mạch có tác dụng cầm máu 95,2% tốt hơn

so với 70,8% điều trị với ranitidin (p<0,05) [12] Chỉ định mổ 3 trường hợp doloét chảy máu ở mặt sau tá tràng, 1/21 trường hợp (4,8%) ở nhóm điều trị vớiomeprazole và 2/24 trường hợp(8,3%) ở nhóm điều trị với ranitidin

Bảng 1.3: Một số nghiên cứu điều trị xuất huyết dạ dày tá tràng bằng kháng H2

Nghiên cứu N Nhóm nghiên cứu Tái xuất huyết Phẫu thuật Tử vong Collins&cs

(1985)

27 Kháng H 2 & PPI OR=0.89

(NS)

OR=0,78 (p=0,05)

OR=0,7 (p=0,02) Selby &cs

(2000)

17 3 1

Kháng H 2

PPI Antacid

OR=0,727 (p<0,001)

OR=0,707 (p<0,001)

OR=1,14 (NS)

Levine &cs

(2001)

- KhángH 2 &placebo ARR=-7,2% ARR=-6,7% ARR=-3,2%

N: số thử nghiệm lâm sàng OR: tỷ suất chênh

RR: nguy cơ tương đối A.RR: nguy cơ tuyệt đối

NS: không có ý nghĩa thống kê S: có ý nghĩa thống kê

1.4.4.4 Vai trò của thuốc ức chế bơm proton

Thuốc ức chế bơm proton là mét trong những loại thuốc phổ biến ở

Mỹ Sự ức chế tiết acid dạ dày trên 24 giê tốt hơn thuốc kháng thụ thể H2

Bảng 1.4 Các thuốc ức chế bơm proton

Thuốc ức chế bơm proton Năm ra đời (1lần ngày)Liều chuẩn

Thế hệ 4 Rabeprazole 1999 20mg

a) Cấu trúc hoá học

- Cấu trúc cơ bản: khung Pyridin methylsufnanyl benzimidazole

- Bản chất là các bazơ yếu đều ở dạng tiền chất; vào cơ thể mới chuyển sangdạng proton Khi thay thế hoặc mở rộng SOCH2 làm mất hoạt tính hoặc tăngtính không bền của thuốc trong môi trờng acid Thay nhóm thế (N) trên vòngpyridin làm thay đổi tốc độ proton hoá do đó thay đổi tốc độ hoạt hoá thuốc

ức chế bơm proton Thay đổi nhóm thế trên vòng benzimidazole có thể làmgiảm ức chế acid của thuốc ức chế bơm proton

- Kết luận: mỗi thuốc ức chế bơm proton sẽ có một pK riêng nên tốc độ vàmức độ hoạt hoá khác nhau, dẫn đến mức độ ức chế tiết HCl cũng khác nhau

b) Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế bơm proton [76,77]

Các PPI đều có cơ chế hoạt động giống nhau, thuốc ở dạng bazơ yếu,được tập trung và biến đổi thành dạng có hoạt tính trong môi trường acid ở ốngtiểu quản chế tiết của tế bào thành, tại đây thuốc ức chế men H+/K+ATPase(bơm acid) và ức chế cả sự tiết dịch vị cơ bản lẫn sự tiết dịch vị do kích thích

* Quá trình hoạt hoá thuốc ức chế bơm proton

Thuốc ức chế bơm proton từ dạng tiền chất chuyển sang dạng có hoạttính bằng quá trình proton hoá gồm 2 bước:

+ Proton hoá lần 1: thuốc ức chế bơm proton tích luỹ dạng mono protontrên vòng pyridin (Bz-PyH+) ở tiểu đơn vị chế tiết Dạng này không qua đượcmàng nên thuốc tập trung với nồng độ cao

+ Proton hoá lần 2: Trên vòng Benzimidazole (Bz-PyH+) thuốc ức chếbơm proton chuyển thành dẫn xuất sulfenamid với sự bộc lộ của sulfur và đây

là vị trí gắn với sulfur của Cystin của bơm làm men bất hoạt

- Quá trình này liên quan đến pK1( bước 1) và pK2( bước 2) của từng thuốc làm chúng khác nhau

+ pK1 xấp xỉ 4: phản ứng xảy ra nhanh trong môi trường acid pK=1của tiểu đơn vị chế tiết pH càng cao = 3- 4(trạng thái nghỉ) thì pK1 cao có tốc

độ chuyển dạng nhanh hơn

+ pK2: pK2 thấp nên tốc độ phản ứng xảy ra chậm, sự khác biệt này rõhơn Ví dụ Lanzoprazole có tốc độ hoạt hoá gấp 100,51=3,24 lần Pantoprazole)

pK của thuốc ức chế bơm proton sắp xếp từ 5.0 với Rabeprazole xuốngkhoảng 3,8 với Pantoprazole Độ pH 1-2 xảy ra trong thời gian ăn thì tất cảcác PPI có tác dụng rất nhanh, tuy nhiên khi bệnh nhân ngừng ăn thì độ pHcủa tiểu đơn vị chế tiết tăng lên Với pH 5.1, Rabeprazole với pK 5 được kíchhoạt nhanh chóng, nhưng với Pantoprazole pK 3.8, pH 5 thì thời gian hoạtđọng của Pantoprazole chậm khoảng 300 phót

* Quá trình gắn và bất hoạt H + /K + ATPase

- Đích tác dụng của thuốc là các Cystin nằm trong tiểu đơn vị anpha

- Tất cả các thuốc ức chế bơm proton đều có chung đích tác dụng làC813 Mỗi thuốc ức chế bơm proton lại có thêm đích khác nhau là C820-ome;C321-lanso; C822-panto Các thuốc ức chế bơm proton gắn với các Cystin ở

bề mặt của màng thì dễ bị đảo ngược Các thuốc ức chế bơm proton hoạt hoáchậm gắn với các Cystin ở sau trong thì khó đảo ngược

c) Tác dụng ức chế bài tiết HCl của thuốc ức chế bơm proton.

Thuốc ức chế bơm proton hoạt động bằng cách ức chế không thể đảongược hệ enzyme hydrogen/ potassium adenosine triphosphatase (H+/

K+ATPase hay còn gọi là bơm dạ dày) của tế bào thành dạ dày Bơm proton làgiai đoạn cuối cùng của quá trình bài tiết acid, chịu trách nhiệm trực tiếp bơmion H+ vào trong lòng dạ dày, vì vậy bơm proton là đích tác dụng lý tưởng để

ức chế bài tiết acid dịch vị Chính vì lý do đó nên thuốc ức chế bơm proton cótác dụng ức chế bài tiết dịch vị lên tới 99% Thuốc ức chế bơm proton chỉ tácđộng vào bơm proton phân bố ở màng tiểu đơn vị chế tiết (trạng thái hoạtđộng) và ngăn chặn gần 80% bơm proton hoạt động Khi tế bào bị kích thích

60-70% men được chuyển đến đây không tác dụng với các men trong túi tiểuđơn vị (trạng thái bất hoạt) Để bài tiết acid tế bào thành phải tổng hợp nhiềubơm proton mới hoặc kích hoạt bơm nghỉ ngơi và việc tổng hợp mất từ 36-39giê Tác dụng của thuốc phụ thuộc vào tỷ lệ bơm ở trạng thái hoạt động (màtất cả các bơm proton thì không hoạt động tại một thời điểm định sẵn), vì vậythuốc không đạt tác dụng tối đa ngay lần đầu tiên Thời gian tác dụng củathuốc và việc phục hồi bài tiết acid thường dài và phụ thuộc vào 3 yếu tố:

- Tổng hợp bơm proton mới

- Chuyển đổi từ bất hoạt sang hoạt động của bơm

- Thoát ức chế do huỷ mối nối giữa thuốc ức chế bơm proton và bơmproton

d) Dược động học thuốc ức chế bơm proton

Mỗi loại PPI có một tính chất dược động học khác nhau Chọn lọc mô,đặc trưng liên kết và khả năng tương tác qua hệ thống enzym cytochromeP450 là khác nhau

• Hấp thu từ đường tiêu hoá và sinh khả dụng tuyệt đối

- Hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn từ ruột

- Sinh khả dụng tuyệt đối thấp do chuyển hoá qua gan lần đầu.Omeprazole và Esomeprazole sinh khả dụng tăng khi dùng liều lặp lại.Rabeprazole sinh khả dụng tuyệt đối của liều uống khoảng 52%(so với tiêmtĩnh mạch) do phần lớn thuốc được chuyển hóa trước khi vào hệ tuần hoàn

• Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu và sinh khả dụng

- Thức ăn:

+ Gần như không ảnh hưởng đến Pantoprazole và Rabeprazole

+ Ảnh hưởng Ýt đến Omeprazole (giảm 25% nồng độ tối đa)

+ Ảnh hưởng lớn đến Lansoprazole và Esomeprazole

Diện tích dưới đường cong(AUC) lansoprazole giảm 50-70% so với lúc đói

Diện tích dưới đường cong(AUC) esomeprazole giảm 43-53% so vớilúc đói

Vì vậy, khuyên dùng trước ăn từ 30-60 phót

- pH: Các PPI khác nhau có sự kích hoạt ở độ pH khác nhau.Rabeprazole Ýt phụ thuộc vào độ pH cho kích hoạt xảy ra, nó trở nên thừa ion

ở pH cao hơn các PPI khác Vì độ pH trong dạ dày khác nhau giữa các bệnhnhân, nên Rabeprazole hiệu quả hơn với các bệnh nhân có pH dạ dày caohoặc các bệnh nhân dùng các thuốc ức chế khác không có hiệu quả

- Dạng bào chế: Phần lớn dưới dạng bao tan trong ruột, giải phóng chậm,gần đây có một số dạng giải phóng nhanh Các thuốc ức chế bơm proton đượctrình bày ở dạng tiền chất chưa có tác dụng ngay Dạng tiền chất này có tínhhướng lipid nên dễ dàng đi qua màng tế bào vào các kênh bài tiết dịch vị của tếbào thành nơi có môi trường acid Trong môi trường acid các thuốc ức chế bơmproton ở dạng tiền chất sẽ đựơc nạp thêm proton và sắp xếp lại cấu trúc để trởthành dạng hoạt động Thuốc ức chế bơm proton ở dạng hoạt động này sẽ gắnkhông thể đảo ngược vào các bơm proton và làm bất hoạt chúng

- Gắn kết mạnh với protein huyết tương, Pantoprazole là 98%, 96,3%Rabeprazole gắn kết với protein huyết tương và được chuyển hóa hầu nhưhoàn toàn

- Nửa đời thải trừ trong huyết tương (t/2) của các PPI khoảng 1 đến 2 giê

- Chuyển hóa: Đa số chuyển hóa hoàn toàn qua hệ thống cytochromeP450 (CYP) ở gan, chất chuyển hóa được đào thải qua nước tiểu và phân.Omeprazole, Pantoprazole và Esomeprazole được chuyển hóa chủ yếu bởienzym CYP2C19 đa hình thái, một phần nhỏ chuyển hóa Esomeprazole phụthuộc vào chất đồng dạng CYP3A4; Lansoprazole được chuyển hóa tươngđương bởi 2 enzym CYP2C19 và CYP3A4; chỉ có Rabeprazole hầu nhưkhông chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450, chỉ một phần rất nhỏ phụthuộc CYP2C19

Hầu hết người da trắng có chuyển hóa mạnh qua 2C19, chỉ 3% chuyểnhóa kém và người Châu Á thì thường chuyển hóa chậm qua 2C19, khoảng20%, do hiện tượng đột biến gen nhiều hơn Kiểu gen không những làm thayđổi tác dụng hóa học, nồng độ trong huyết tương của PPI mà còn làm thay dổi

độ pH trong dạ dày [73,76,77]

Bảng 1.5 Thông số dược động học thuốc ức chế bơm proton

Parameter Esomeprazole Lansoprazole Omeprazole Pantoprazole Rabeprazole

Capsule Capsule Capsule Tablet Tablet

Time to peak plasma

e) Cơ sở khoa học lựa chọn ức chế bơm proton đường tĩnh mach liều cao.

Mục đích điều trị chảy máu do loét dạ dày tá tràng là nâng pH dịch vị lêncàng nhanh càng tốt và duy trì trong thời gian 2-3 ngày cho đến khi quá trìnhcầm máu hoàn thành, cục máu đông được tổ chức hoá

Theo nghiên c u c a Vorder Bruegge WF trên invivo v ứu của Vorder Bruegge WF trên invivo và động vật cho ủa Vorder Bruegge WF trên invivo và động vật cho à động vật cho động vật chong v t choật cho

th y ph i nâng pH lên 5-7 m i l m thay ấy phải nâng pH lên 5-7 mới làm thay đổi hiện tượng đông máu và ải nâng pH lên 5-7 mới làm thay đổi hiện tượng đông máu và ới làm thay đổi hiện tượng đông máu và à động vật cho đổi hiện tượng đông máu vài hi n tện tượng đông máu và ượng đông máu vàng ông máu vđ à động vật cho

ng ng t p ti u c u v pH ph i l n h n 7 m i l m gi m nguy c xu tư ật cho ểu cầu và pH phải lớn hơn 7 mới làm giảm nguy cơ xuất ầu và pH phải lớn hơn 7 mới làm giảm nguy cơ xuất à động vật cho ải nâng pH lên 5-7 mới làm thay đổi hiện tượng đông máu và ới làm thay đổi hiện tượng đông máu và ơn 7 mới làm giảm nguy cơ xuất ới làm thay đổi hiện tượng đông máu và à động vật cho ải nâng pH lên 5-7 mới làm thay đổi hiện tượng đông máu và ơn 7 mới làm giảm nguy cơ xuất ấy phải nâng pH lên 5-7 mới làm thay đổi hiện tượng đông máu vàhuy t tái phát ết tái phát

>3.5 Giảm nguy cơ tổn thương dạ dày do stress

Tæn th¬ngd¹ dµy dostress

>4.5 Bất hoạt pepsin

5.0 99.9% trung hoà axit

5.0-7.0 Thay đổi hiện tượng đông máu và ngưng tập tiểu cầu

>7.0 Giảm nguy cơ xuất huyết tiêu hoá tái phát

>8.0 Phá huỷ pepsin

Để nâng được pH dịch vị lên nhanh cần phải có một lượng thuốc ứcchế bơm proton liều đủ cao để ức chế tất cả các bơm proton đang ở trạng tháihoạt động Nếu theo đường uống thuốc sẽ phải chuyển hoá qua CytochromeP450 ở gan do đó thời gian có tác dụng sẽ lâu hơn Khi sử dụng thuốc ức chếbơm proton theo đường tĩnh mạch các thuốc này sẽ đến trực tiếp tế bào viền

ức chế bài tiết acid Mặt khác, bơm proton H+/K+ ATPase liên tục được sinh

ra Điều đó có nghĩa là cần có sẵn thuốc ức chế bơm proton liên tục trongvòng tuần hoàn để ức chế các bơm mới tổng hợp này Thời gian bán huỷtrung bình của các thuốc ức chế bơm proton là xấp xỉ 50 phút Như vậy nếutiêm bolus tĩnh mạch thì 4 giê sau thuốc sẽ bị thải trừ hoàn toàn, và có nghĩa

là các bơm proton mới được tổng hợp sau đó sẽ không bị ức chế bởi thuốc ứcchế bơm proton và có khả năng sản xuất acid Để đảm bảo lúc nào cũng cóthể ức chế được các bơm proton mới được sinh ra, thì phải tiêm bolus tĩnhmạch cứ 3 giờ một lần

Tác giả Cederberg và cs tiến hành nghiên cứu đo pH dịch vị trung bìnhtrên những người khoẻ mạnh tình nguyện trong 24 giê cho thấy:

Nhóm 1(n=12): thời điểm đầu tiên,tiêm bolus tĩnh mạch 80mgomeprazole; sau đó cứ 8 giờ tiêm lặp lại 40mg

Nhóm 2(n=12): thời điểm đầu tiêm bolus tĩnh mạch 80mg omeprazole, sau

đó truyền liên tục 4mg/ giê

Nhóm 3(n=12) thời điểm đầu tiêm bolus tĩnh mạch 80mg omeprazole, sau

đó truyền liên tục tĩnh mạch 8mg/giờ

Tất cả các bệnh nhân ở 3 nhóm đều phải nhịn ăn trước đó 12 giê

Kết quả nghiên cứu được biểu diễn ở 3 biểu đồ dưới đây

Ng¨n XHTHt¸i ph¸t

Nhóm 1 Nhóm 2

Nhóm 3

Biểu đồ 1.7: Kết quả nâng pH dịch vị ở 3 nhóm nghiên cứu theo Cederberg []

Kết quả nghiên cứu cho thấy cả hai phương pháp dùng omeprazole liều80mg bolus tĩnh mạch tiếp đó là 40mg cứ 8giờ một lần, và truyền liên tục4mg/giờ đều không đạt được mức pH ổn định nh mong muốn(pH>6) Chỉ cóphương pháp dùng omeprazole bolus 80mg tĩnh mạch tiếp đó duy trì liều8mg/giờ là nâng được pH dịch vị lên mức mong muốn

Tác giả Julapalli V và cs Van Rensburg CT cũng tiến hành một nghiêncứu tương tự Cederberg đo pH dịch vị trung bình trên những người khoẻmạnh tình nguyện trong 24 giờ bằng pantoprazole còng cho kết luận tương tự[44]

Theo Brunner et al (1996) tổng kết từ các nghiên cứu đo pH dịch vị chothấy: phác đồ dùng thuốc ức chế bơm proton liều cao 80mg tiêm tĩnh mạchtiếp đó truyền liên tục 8mg/giờ là phác đồ lý tưởng nhất để duy trì pH dịch vị

ổn định kéo dài trong 24 giờ Phác đồ này duy trì pH > 3 tới 99%, pH > 4 tới99%, pH > 5 tới 94%, pH > 6 tới 84% thời gian trong vòng 24 giê

Thời gian (giờ)