Đánh giá kết quả cầm máu bằng tiêm cầm máu qua nội soi kết hợp nexium (esomeprazole) tĩnh mạch liều cao ở bệnh nhân xuất huyết do loét hành tá tràng

Đặt vấn đề Xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng là một biến chứng thường gặp trong thực hành cấp cứu nội ngoại khoa. Mặc dù trong những thập kỷ gần đây, tỷ lệ mắc mới loét hành tá tràng trên thế giới có xu hướng giảm, nhưng biến chứng xuất huyết do loét dạ dày hành tá tràng vẫn chiếm tỷ lệ 2030%. Tỷ lệ tử vong tính chung cho xuất huyết do loét dạ dày tá tràng là 67%, nghĩa là hầu nh không giảm trong vòng 30 năm qua 6,12,16,38. Nội soi cầm máu ổ loét dạ dày tá tràng đã được chứng minh là một biện pháp hiệu quả làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết cũng nh làm giảm phẫu thuật cầm máu và tỷ lệ tử vong. Tuy nhiên sau nội soi cầm máu thành công vẫn còn khoảng 15% đến 20% bệnh nhân xuất huyết chảy máu tái phát 6,12,16,38. Các nghiên cứu đã cho thấy pH đóng vai trò quan trọng trong quá trình cầm máu tại ổ loét xuất huyết. Do acid dịch vị ức chế quá trình ngưng tập tiểu cầu và tăng ly giải fibrin tại ổ loét. Vì vậy, việc nâng và duy trì pH dịch vị > 6 là điều kiện cần để ổn định cục máu đông ở đáy ổ loét, làm giảm nguy cơ tái xuất huyết 22,24,27,33,34. Đó chính là cơ sở để phối hợp sử dụng thuốc ức chế bài tiết axít sau can thiệp cầm máu qua nội soi trong điều trị các trường hợp chảy máu do loét hành tá tràng. Theo các nghiên cứu sử dụng thuốc ức chế bài tiết acid loại kháng H 2 liều cao đường tĩnh mạch điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày hành tá tràng cho thấy: kháng H 2 không có hiệu quả lâm sàng trong điều trị xuất huyết do loét hành tá tràng, còn đối với xuất huyết do loét dạ dày kháng H 2 có làm giảm nhẹ nguy cơ tuyệt đối xuất huyết tái phát, tỷ lệ phẫu thuật cũng nh tỷ lệ tử vong so với nhóm chứng 16,29,32,39,50,69. Trong khi đó, kết quả từ những nghiên cứu sử dông thuốc ức chế bơm proton liều cao trong điều trị 2chảy máu do loét dạ dày tá tràng cho thấy, thuốc này có hiệu quả hơn kháng H 2 (hoặc placebo) trong việc làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết và can thiệp ngoại khoa, đặc biệt là trong các nghiên cứu thực hiện ở châu Á. Tuy nhiên, những nghiên cứu ở Tây Âu và Bắc Mỹ lại chưa đưa ra được kết quả rõ ràng 9,12,16,54. Các tác giả này cho rằng do sự khác biệt về chủng tộc cho nên có sự khác biệt về khối lượng tế bào viền, và sự khác biệt về hình thái gen nên ảnh hưởng đÕn quá trình chuyển hoá của thuốc ức chế bơm proton. Một yếu tố khác ảnh hưởng đến thành công trong điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày hành tá tràng là tỷ lệ nhiễm H.P khá chênh lệnh giữa các vùng. Để có thể giải thích rõ hơn về vấn đề này cần có thêm nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế bơm proton trong điều trị chảy máu do loét dạ dày tá tràng. Ở Việt Nam, cùng với xu hướng chung trên thế giới, ức chÕ bơm proton luôn là nhóm thuốc được lựa chọn hàng đầu trong điều trị nội khoa chảy máu do loét dạ dày tá tràng. Việc dùng ức chế bơm proton theo phác đồ tiêm tĩnh mạch liều cao tiếp đó truyền liên tục tĩnh mạch 72 giê trong điều trị chảy máu do loét hành tá tràng mới được áp dông trong vài năm gần đây và ở một sè các bệnh viện lớn. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá kết quả cầm máu bằng tiêm cầm máu qua nội soi kết hợp Nexium (Esomeprazole) tĩnh mạch liều cao ở bệnh nhân xuất huyết do loét hành tá tràng” tại bệnh viện Đại học Y Hà Nội nhằm hai mục tiêu sau: 1. Nhận xét kết quả cầm máu bằng tiêm cầm máu qua nội soi kết hợp với Nexium liều cao ở bệnh nhân xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng ở thời điểm 72 giê và sau 30 ngày. 2. Nhận xét tác dụng phụ của phương pháp điều trị dùng Nexium liều cao

Đặt vấn đề

Xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng là một biến chứng thường gặp trong thực hành cấp cứu nội ngoại khoa Mặc dù trong những thập kỷ gần đây, tỷ lệ mắc mới loét hành tá tràng trên thế giới có xu hướng giảm, nhưng biến chứng xuất huyết do loét dạ dày hành tá tràng vẫn chiếm tỷ lệ 20-30%

Tỷ lệ tử vong tính chung cho xuất huyết do loét dạ dày tá tràng là 6-7%, nghĩa

là hầu nh- không giảm trong vòng 30 năm qua [6,12,16,38]

Nội soi cầm máu ổ loét dạ dày tá tràng đã được chứng minh là một biện pháp hiệu quả làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết cũng nh- làm giảm phẫu thuật cầm máu và tỷ lệ tử vong Tuy nhiên sau nội soi cầm máu thành công vẫn còn khoảng 15% đến 20% bệnh nhân xuất huyết chảy máu tái phát [6,12,16,38]

Các nghiên cứu đã cho thấy pH đóng vai trò quan trọng trong quá trình cầm máu tại ổ loét xuất huyết Do acid dịch vị ức chế quá trình ngưng tập tiểu cầu và tăng ly giải fibrin tại ổ loét Vì vậy, việc nâng và duy trì pH dịch vị > 6

là điều kiện cần để ổn định cục máu đông ở đáy ổ loét, làm giảm nguy cơ tái

xuất huyết [22,24,27,33,34] Đó chính là cơ sở để phối hợp sử dụng thuốc ức

chế bài tiết axít sau can thiệp cầm máu qua nội soi trong điều trị các trường

hợp chảy máu do loét hành tá tràng

Theo các nghiên cứu sử dụng thuốc ức chế bài tiết acid loại kháng H2liều cao đường tĩnh mạch điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày hành tá tràng cho thấy: kháng H2 không có hiệu quả lâm sàng trong điều trị xuất huyết do loét hành tá tràng, còn đối với xuất huyết do loét dạ dày kháng H2 có làm giảm nhẹ nguy cơ tuyệt đối xuất huyết tái phát, tỷ lệ phẫu thuật cũng nh-

tỷ lệ tử vong so với nhóm chứng [16,29,32,39,50,69] Trong khi đó, kết quả

từ những nghiên cứu sử dông thuốc ức chế bơm proton liều cao trong điều trị

chảy máu do loét dạ dày tá tràng cho thấy, thuốc này có hiệu quả hơn kháng

H2 (hoặc placebo) trong việc làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết và can thiệp ngoại khoa, đặc biệt là trong các nghiên cứu thực hiện ở châu Á Tuy nhiên, những nghiên cứu ở Tây Âu và Bắc Mỹ lại chưa đưa ra được kết quả rõ ràng [9,12,16,54] Các tác giả này cho rằng do sự khác biệt về chủng tộc cho nên có

sự khác biệt về khối lượng tế bào viền, và sự khác biệt về hình thái gen nên ảnh hưởng đÕn quá trình chuyển hoá của thuốc ức chế bơm proton Một yếu tố khác ảnh hưởng đến thành công trong điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày hành tá tràng là tỷ lệ nhiễm H.P khá chênh lệnh giữa các vùng Để có thể giải thích rõ hơn về vấn đề này cần có thêm nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế bơm proton trong điều trị chảy máu do loét dạ dày tá tràng

Ở Việt Nam, cùng với xu hướng chung trên thế giới, ức chÕ bơm proton luôn là nhóm thuốc được lựa chọn hàng đầu trong điều trị nội khoa chảy máu do loét dạ dày tá tràng Việc dùng ức chế bơm proton theo phác đồ tiêm tĩnh mạch liều cao tiếp đó truyền liên tục tĩnh mạch 72 giê trong điều trị chảy máu do loét hành tá tràng mới được áp dông trong vài năm gần đây và ở một sè các bệnh viện lớn

Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá kết quả cầm

máu bằng tiêm cầm máu qua nội soi kết hợp Nexium (Esomeprazole) tĩnh mạch liều cao ở bệnh nhân xuất huyết do loét hành tá tràng” tại bệnh viện

Đại học Y Hà Nội nhằm hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét kết quả cầm máu bằng tiêm cầm máu qua nội soi kết hợp với Nexium liều cao ở bệnh nhân xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng

ở thời điểm 72 giê và sau 30 ngày

2 Nhận xét tác dụng phụ của phương pháp điều trị dùng Nexium liều cao

Chương 1 Tổng quan tài liệu 1.1 Dịch tễ học xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng

Xuất huyết tiêu hoá là một trong những biến chứng nặng của loét hành tá tràng Ở Mỹ hàng năm, có khoảng 300.000 trường hợp chảy máu do loét dạ dày tá tràng phải nhập viện điều trị, tỷ lệ tử vong vẫn còn ở mức 6-7% [6,12,16,38]

Nghiên cứu của E.M.Vereeburg (1997) tại Hà Lan cho thấy tỷ lệ bệnh nhân loét hành tá tràng chảy máu là 45/100.000 dân Nghiên cứu của M.Ahmed (1997) ở Ả rập Xêút tỷ lệ này là 31/100.000 dân[15,64]

Ở Việt Nam theo thống kê của Nguyễn Khánh Trạch tỷ lệ xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng trên tỷ lệ chảy máu tiêu hoá chung là 34,56%, theo

Tạ Long là 32,2%, theo Hà Văn Quyết là 52% [5,11,10]

1.2 Nguyên nhân, bệnh sinh, yếu tố nguy cơ xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng

1.2.1 Nguyên nhân và bệnh sinh của loét hành tá tràng

Ngày nay các nghiên cứu đã làm sáng tỏ nhiều hơn về bệnh sinh của loét

dạ dày tá tràng Cơ chế bệnh sinh của loét dạ dày tá tràng là sự mất cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ và yếu tố tấn công tại niêm mạc dạ dày, như nhận định kinh điển của Schwartz (1910) “Loét là hậu quả vượt trội quá mức của các tác nhân ăn mòn so với khả năng bảo vệ của niêm mạc” Sự mất cân bằng giữa các yếu tố tấn công và bảo vệ trong dạ dày tạo ra những vết gián đoạn ở niêm mạc Giới hạn cuối cùng của sự mất cân bằng để lại ổ loét

Có thể chia các yếu tố dẫn đến loét thành 3 nguyên nhân:

- Sự tăng đột biến của acid, điển hình trong hội chứng Zollinger-Elison

- Tác động của các thuốc chống viêm không steroid

- Vai trò của HP

1.2.2 Vai trò của acid và pepsin với loét hành tá tràng:

Có thể gọi tác nhân tấn công là chlohydro-peptic vì khó có thể tách vai trò riêng rẽ của acid chlohydric và pesin trong cơ chế bệnh sinh cuả loét hành

tá tràng Kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm cho thấy phải có sự phối hợp

của hai yếu tố này mới sinh ra loét hành tá tràng

Vai trò của acid chlorhydric: các tuyến của niêm mạc dạ dày vùng thân

vị và phình vị có khả năng bài tiết acid chlorhydric (HCl) từ các tế bào thành

Bài tiết acid là một quá trình oxy hoá và phosphoryl hoá Mỗi ion H+ được thực hiện bằng cơ chế bơm proton liên quan với H+

/ K+- ATPase ở màng vi nhung mao tại các kênh xuất tiết của tế bào thành Bài tiết acid được kích thích do gastrin và các sợi thần kinh phó giao cảm hậu hạch thông qua các thụ thể muscarin trên tế bào thành Ảnh hưởng kích thích của gastrin và dây thần kinh X lên việc bài tiết acid có liên quan chặt chẽ với nhau Tác động của acid lên niêm mạc dạ dày theo cơ chế khuếch tán ngược ion H+ Đó là hiện tượng khuếch tán thụ động do sự chênh lệch quá cao giữa nồng độ ion H+

ởlòng dạ dày vànồng độ ion H+ ởdưới lớp nhầy Thông thường lớp nhầy chỉ đủ sức cản khoảng 70-80% acid Sự khuếch tán ngược càng lớn nếu nồng độ ion H+

trong lòngdạ dày càng cao Đó là yếu tố tấn công chính gây phá huỷ niêm mạc dạ dày Ở nồng độ pH < 4, acid chlorhydric sẽ chuyển pepsinogen thành pepsin Nồng độ acid càng cao, pepsin hoạt động càng mạnh, nó cùng với acid gây

nên sự phá huỷ niêm mạc dạ dày

Vai trò của pepsin với loét: các tế bào chính ở vùng thân vị không bài tiết

ngay ra pepsin mà bài tiết ra pepsinogen Pepsinogen bản chất là một protein và

là tiền chất của pepsin ở dạng không hoạt động có trọng lượng phân tử 42.500 kDa Trọng lượng phân tử của pepsin sau khi đã hoạt hoá là 35.000 kDa Pepsinogen được phân ra làm 2 nhóm: Pepsinogen I hay A (pepsinogen từ 1-5),

và pepsinogen II hay C (pepsinogen từ 6-7) Trong môi trường acid của dạ dày khi pH ≤6, pepsinogen trở thành pepsin có hoạt tính tiêu protein Tác dụng phân huỷ protein của pepsin cùng với việc tiết acid ở dạ dày gây nên loét Hoạt động của pepsin tối đa ở pH vào khoảng 2, giảm hoạt động khi pH>4 và không hoạt động khi pH trung tính hay kiềm Ở những bệnh nhân loét hành tá tràng, hoạt động tiêu nhầy của pepsin tăng lên gấp 6 lần ở pH=4 so với người bình thường

Đó là do nồng độ pepsinogen I tăng cao lên tới 16-23% trong khi người bình thường pepsinogen I tăng không quá 4% Tuy nhiên do pepsin có phân tử lượng lớn nên không khuếch tán xuống dưới lớp gel được, vì vậy tác động của chúng chỉ hạn chế trên bề mặt màng nhầy Do đó, sự tiêu huỷ của pepsin ở lớp sâu chỉ

có thể xảy ra khi lớp màng nhầy bị hư hại nặng và lớp lót biểu mô lợp niêm mạc dưới màng nhầy bị huỷ từ trước đó do acid

1.2.3.Vai trò của thuốc chống viêm không steroid

Kể từ khi Hoffmam (Đức-1889) tổng hợp được acetyl salicilat, thì các thuốc chống viêm không steroid được sử dụng rộng rãi và trở thành một dược chất không thể thiếu được Nhưng từ lâu người ta đã biết thuốc chống viêm không steroid là một yếu tố quan trọng gây nên loét dạ dày tá tràng và biến chứng chảy máu Thuốc chống viêm không steroid là nguyên nhân gây ra loét

ở dạ dày nhiều hơn ở tá tràng và được xem là nguyên nhân chủ yếu của loét

dạ dày trên những bệnh nhân không nhiễm H.P

Tìm hiểu về cơ chế gây loét dạ dày tá tràng của thuốc chống viêm không steroid thấy có hai đặc điểm chính sau:

- Niêm mạc dạ dày ruột sản xuất ra Prostaglandin (đặc biệt là PG.E2),

có tác dụng làm tăng tạo chất nhày và có thể là cả kích thích phân bào để thay thế các tế bào bị phá huỷ Như vậy, vai trò của Prostaglandin E là để bảo vệ niêm mạc đường tiêu hoá Thuốc chống viêm không steroid với mức độ khác nhau ức chế cyclo-oxygenase (COX) làm giảm tổng hợp Prostagladin, tạo điều kiện cho acid chlorhydric và pepsin của dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc khi hàng rào bảo vệ bị suy yếu

- Ngoài ra các chống viêm không steroid còn tác động trực tiếp huỷ hoại các tế bào biểu mô tiêu hoá do phần lớn chúng đÒu là những acid Các thuốc này ức chế sự phân chia của tế bào biểu mô đường tiêu hoá làm thay đổi lưu lượng máu tới các cơ quan tiêu hoá, làm giảm thiểu các chất cung cấp năng lượng trong các tế bào niêm mạc và hoạt hoá men 5-lipoxygenase làm tăng các Leucotrien là chất gây huỷ hoại tế bào biểu mô của hệ tiêu hoá, gây thủng ổ loét

1.2.4 Vai trò của Helicobacter Pylori

H.P được tìm thấy ở 95-100% bệnh nhân loét hành tá tràng, ở 60-80% bệnh nhân loét dạ dày Ngay cả khi loét hành tá tràng đã liền sẹo, H.P vẫn còn tìm thấy trong 63% Tuy nhiên tỷ lệ mới mắc loét hành tá tràng chỉ chiếm 1% trong những trường hợp nhiễm H.P, và chỉ 10-15% cá thể nhiễm H.P xuất hiện loét hành tá tràng trong một thời điểm nào đó trong cuộc đời họ [3,6,12, 17]

Do đó, tuy H.P là nguyên nhân chính nhưng vẫn còn có các yếu tố bệnh sinh khác đóng vai trò hoặc độc lập hoặc liên kết H.P gây loét hành tá tràng Với ổ loét chảy máu, H.P là một yếu tố “hỗ trợ” quan trọng cho những tác nhân tấn công vào ổ loét gây chảy máu

1.2.5.Vai trò của các yếu tố nguy cơ trong loét tá tràng

Vai trò của yếu tố di truyền: loét tá tràng xảy ra cao gấp 3 lần ở những

người trong gia đình có người bị loét (cha mẹ, con cái) Nhóm máu O có tần suất loét tá tràng cao hơn, khoảng 67,56% theo Hoàng Gia Lợi Tác giả này không gặp những trường hợp nào có nhóm máu AB trong loét DD-TT Theo Sobhani biểu hiện của kháng nguyên Lewis còn có liên quan đến sự kết dính của H.P trên

niêm mạc dạ dày[8]

Thuốc lá: thuốc lá có liên quan đến loét tá tràng và làm giảm đáp ứng

đối với điều trị Thuốc lá không làm tăng chế tiết acid, nhưng nicotin có thể

ức chế tiết bicarbonat ở tuỵ [3]

Bệnh kết hợp: loét tá tràng thường hay kết hợp với các bệnh lý khác

nhiều hơn so với người bình thường, đó là: suy thận mạn, xơ gan do rượu, cường tuyến cận giáp trạng, bệnh tắc nghẽn phổi mạn tính Theo Nguyễn Xuân Huyên, loét tá tràng kết hợp với xơ gan trong 10% trường hợp, và theo Hoàng Gia Lợi là 33,3% [3, 8]

Vai trò của yếu tố nội tiết: nhiều rối loạn nội tiết có thể kèm tăng tiết

acid dịch vị và gây loét tá tràng Hội chứng Zollinger-Ellison là do u gastrinoma hay do tăng sản các tế bào non-beta ở các tiểu đảo Langerhans của tuỵ, chế tiết gastrin Hội chứng Zollinger-Ellison chiếm tỷ lệ từ 0,1%-1% các nguyên nhân gây loét và thường xảy ra ở tuổi 30 đến 60 [12]

Yếu tố căng thẳng thần kinh-Stress: yÕu tè Stress là một vấn đề lớn

của xã hội hiện đại, liên quan tới bệnh loét dạ dày tá tràng và chảy máu tiêu hóa Người ta thấy rằng từ những năm 1950 đến nay, ngày càng có sự gia tăng thêm số người bị loét dạ dày tá tràng do các yếu tố stress M.R.Lasky (1998) nghiên cứu trên 455 bệnh nhân loét do chấn thương tâm lý thấy rằng tỷ lệ chảy máu là 27,3% [12] Trạng thái Stress kích thích vùng dưới đồi (Hypothalamus) làm tăng tiết ACTH và Glucocorticoide, kích thích tăng tiết HCl và pepsin, giảm tiết chất nhầy làm rối loạn lớp hàng rào bảo vệ của dạ dày Các yếu tố trên, cùng với tác động của hiện tượng rối loạn vi tuần hoàn

gây thiếu máu cục bộ, dẫn đến niêm mạc bị hoại tử và loét

Thời tiết: đây là yếu tố ngoại lai quan trọng liên quan tới tiến triển của

ổ loét và tình trạng chảy máu Theo các tác giả trong nước tần suất xuất hiện chảy máu tiêu hoá trong mùa lạnh (từ tháng 10 đến tháng 3) là 57 - 65%, tăng hơn mùa xuân hè[3,14] Nghiên cứu của H.J.Lin trên 10.331 bệnh nhân loét

dạ dày tá tràng trong 7 năm tại Đài Loan có 2951 bệnh nhân chảy máu do loét

dạ dày tá tràng thì 63% là vào mùa lạnh từ tháng10 đến tháng 3 [53]

1.2.6 Cơ chế bệnh sinh chảy máu do loét tá tràng

Về nguyên nhân dẫn đến làm gián đoạn và suy yếu hàng rào bảo vệ niêm mạc bao gồm tác động của acid-pepsin, việc sử dụng thuốc chống viêm không steroid, aspirin và hoặc là H.P Kết quả là mô bị thiếu máu và có thể là điều kiện đầu tiên đưa đến sự khuếch tán ngược của ion H+

và làm tăng tính thấm qua màng tế bào Sù suy yếu của hàng rào bảo vệ niêm mạc xuất phát từ tình trạng axít hoá bên trong màng tế bào và sự huỷ hoại của tế bào

Theo N.Norkunas (1968) thấy ở một số ổ loét chảy máu có hiện tượng hình thành những đám rối mạch máu tân tạo, quá trình rối loạn vi tuần hoàn này tạo ra các phình mạch, dễ bị tổn thương do sự tấn công của các tác nhân gây loét [28] Theo N.Kasenco (1969) những ổ loét dạ dày tá tràng lâu ngày gây kích thích tụy tạng tiết trypsin, men này xúc tiến quá trình chuyển profibrinolysin thành fibrinolysin [7] Sù gia tăng fibrinolysin trong máu làm lượng fibrin huyết tương giảm, làm ảnh hưởng khả năng đông máu

Đối với những ổ loét mới, khả năng tự cầm còn cao, còn đối với những

ổ loét cũ tổ chức xơ phát triển làm giảm khả năng đàn hồi của mạch máu gây chảy máu khó cầm Mặt khác cục máu đông mới được hình thành ở các mạch máu bị tổn thương, do tổ chức xơ phát triển làm mất đi tính đàn hồi, rất dễ bị nhu động của dạ dày làm bong ra gây chảy máu tái phát [4] Ổ loét chảy máu thường không liên tục Mạch máu bị các yếu tố tấn công xuyên thủng, máu phun ra, khi máu mất đi một lượng đáng kể (khoảng 25% lượng máu của cơ thể) dẫn tới huyết áp động mạch giảm, làm lưu lượng máu giảm, do đó sẽ tạo điều kiện cho cục đông bít lấy lỗ thủng của mạch máu Đó là hiện tượng cầm máu tạm thời

Trong vòng 48 giê, đặc biệt là 24 giờ đầu, cục máu đông chưa được tổ chức hoá, rất nhiều tác động khiến nó có thể bong ra gây chảy máu tái phát [30, 38,52] Những tác động đó là: mạch máu tổn thương lớn (đường kính

>1mm); bÊt động không tốt, nhu động dạ dày tăng; tiền sử dùng thuốc chống viêm không steroid và chất chống đông; ổ loét không được bảo vệ tốt, vẫn bị

các yếu tố tấn công tác động Sau 48 giờ, quá trình tổ chức hoá hình thành tạo nên nút bịt vững chắc

1.3 Chẩn đoán chảy máu tiêu hoá do loét hành tá tràng

1.3.1 Các triệu chứng lâm sàng:

1.3.1.1 Nôn máu:

Là lý do khiến bệnh nhân đến bệnh viện cấp cứu Số lượng chất nôn, màu sắc chất nôn có thể giúp thầy thuốc hướng tới chẩn đoán nguyên nhân và tiên lượng bệnh Tuỳ theo vị trí chảy máu mà tính chất của chất nôn khác nhau Chảy máu hành tá tràng thường bệnh nhân nôn ra máu cục nhỏ hoặc không nôn ra máu Tuy nhiên, tuỳ mức độ chảy máu mà có triệu chứng khác nhau, có trường hợp loét hành tá tràng bệnh nhân lại nôn ra máu đỏ tươi Trong thực tế có sự tương xứng giữa lượng máu nôn ra và mức độ mất máu Theo R.Dudnick (1991), nôn ra máu đặc biệt máu đỏ tươi trong chảy máu tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng được coi là một trong những chỉ số nguy cơ liên quan tới chảy máu tái phát [30]

1.3.1.2 Đi ngoài phân đen:

Số lượng phân, số lần đi ngoài, hình thái phân nhão hoặc có khuôn, màu sắc phân từ nâu, đen như nhựa đường hoặc nâu đỏ tuỳ thuộc vào mức độ chảy máu Theo J.Kurt (1996) khi mất 60 ml máu trở lên phân bắt đầu có màu đen [45] Khi máu chảy số lượng nhiều phân có màu đen bóng, nhão, khắm Khi máu chảy

ồ ạt từ ổ loét dạ dày tá tràng, phân có thể ngả sang màu đỏ Khi máu ngừng chảy, phân số lượng Ýt đi, thành khuôn và màu sắc dần trở về màu vàng Phân vàng là một tiêu chuẩn lâm sàng khẳng định chắc chắn máu đã ngừng chảy [18, 45]

lả, lú lẫn, thờ ơ với ngoại cảnh, vã mồ hôi, da lạnh Èm Kèm theo các biểu

hiện đó là mạch nhanh, huyết áp tụt Vì vậy, câu hỏi đầu tiên của thầy thuốc khi tiếp nhận bệnh nhân xuất huyết tiêu hoá là “bệnh nhân có sốc không” Điều đó có ý nghĩa quyết định thái độ xử trí của thầy thuốc để cứu sống bệnh nhân Sốc trong giai đoạn đầu của chảy máu là một yếu tố cảnh báo về nguy

cơ chảy máu tái phát P.C.Borman và cs (1985) đã chứng minh, ở những bệnh nhân sốc, tỷ lệ chảy máu tái phát lớn hơn 8 lần so với bệnh nhân không có sốc

[22]

1.3.2 Đánh giá diễn biến và mức độ chảy máu trên lâm sàng:

Trên lâm sàng diễn biến và mức độ mÊt máu được đánh giá bằng nhiều chỉ sè: số lượng và tính chất của chất thải (chất nôn, phân), lượng máu qua sonde, mạch, huyết áp tối đa, huyết áp tĩnh mạch trung tâm, lượng nước tiểu, hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrit

1.3.2.1 Đánh giá ban đầu:

Sự đánh giá chung về sắc thái là rất quan trọng và cần thiết Khi bệnh

nhân có biểu hiện mệt lả, lú lẫn, thờ ơ, vã mồ hôi, da lạnh Èm và hạ huyết áp đó

là dấu hiệu cần phải được điều trị khẩn cấp Diễn biến của mạch, huyết áp có thể cho thầy thuốc những thông tin quan trọng để đánh giá tình trạng bệnh nhân Huyết áp hạ ở tư thế nằm trên 10mmHg, mạch tăng trên 20lần /phút, điều đó nói lên lượng máu mất khoảng 10-20% và nếu khối lượng máu mất thêm nữa có thể dẫn đến sốc, nó đòi hỏi phải hồi phục ngay khối lượng máu lưu hành

Các xét nghiệm cận lâm sàng phải làm cấp cứu bao gồm: các xét nghiệm công thức máu (HC, HST, Hematocrit), các xét nghiệm đông máu (Fibrin, thời gian PTT, thời gian thrombin) và các xét nghiệm sinh hoá HC, HST, Hematocrit ban đầu Ýt có giá trị để chẩn đoán mức độ mất máu vì có khi lượng máu mất đáng kể nhưng các chỉ số trên vẫn ở mức cân bằng trong nhiều giờ

Thực tế thì mạch, huyết áp có giá trị tốt hơn trong theo dõi chảy máu tiếp diễn 1.3.2.2 Theo dõi tại bệnh phòng:

Khai thác kỹ tiền sử, bệnh sử và khám phát hiện triệu chứng có ở bệnh nhân cho phép chẩn đoán một cách tương đối chính xác vị trí chảy máu Nôn

ra máu, hầu như chắc chắn có nguồn gốc từ thực quản dạ dày, mặc dầu khái huyết, chảy máu hầu họng cũng có thể nôn ra máu, nhưng nếu khai thác kỹ bệnh sử cũng có thể chẩn đoán phân biệt được

Việc khai thác kỹ các diễn biến của các cảm giác chủ quan, số lượng, màu sắc tính chất của các chất thải cũng có thể cho phép thầy thuốc phần nào tiên lượng được mức độ chảy máu

1.3.3.Đánh giá qua nội soi

1.3.3.1 Hình ảnh của ổ loét chảy máu qua nội soi

Ổ loét đang chảy máu

- Máu phun thành tia do tổn thương các động mạch có đường kính>1mm, hình ảnh này hay thấy ở mặt sau hành tá tràng (nơi có động mạch

vị tá tràng đi qua và phần đứng bờ cong nhỏ (vòng nối động mạch vành vị )

- Máu đùn ra liên tục như mạch nước ngầm, thường là do tổn thương ở những tĩnh mạch có đường kính >1,8mm

- Máu chảy rỉ rả thành dòng thường là thương tổn các mạch máu nhỏ ở đáy ổ loét

Ổ loét cầm máu tạm thời

- Ổ loét thấy rõ mạch máu ở đáy của ổ loét, cục máu đông trồi lên nh- một cái gai (gai máu) một số tác giả gọi là hình ảnh miệng núi lửa

- Trên bề mặt ổ loét một cục máu đông vồng lên màu đỏ (nếu mới cầm) hoặc màu tím sẫm (đã cầm lâu) Máu đọng ở đáy ổ loét chảy máu nếu mới cầm, máu đọng có màu đỏ và sẫm màu dần theo thời gian chảy máu

Forrest III Forrest IIc Forrest IIb Forrest IIa Forrest Ib Forrest Ia

Ảnh 1.1: Hình ảnh ổ loét dạ dày chảy máu theo phân loại Forrest 1994 [54] 1.3.3.2 Phân loại mức độ chảy máu qua nội soi :

Năm 1971, Forrest và Finlayson đã đưa ra một số chỉ tiêu đánh giá hình thái chảy máu tiêu hóa qua nội soi Phân loại của Forrest ngoài tác dụng đánh giá hình thái chảy máu còn có tác dụng tiên lượng về tỷ lệ chảy máu tái phát

Bảng 1.1: Giá trị tiên lượng theo phân loại qua nội soi của Forrest 1994 [31]

Dấu hiệu Tỷ lệ Chảy máu tái

phát

Điều trị ngoại Tử vong

FI Chảy thành tia (Ia)

(đáy ổ loét sạch)

*Forrest I: ổ loét đang chảy máu

+ Forrest Ia là chảy máu động mạch, máu phun thành tia Đây là loại chảy máu nặng, nguy cơ tử vong cao Máu chảy phun thành tia qua nội soi là một dấu hiệu dự báo về nguy cơ chảy máu tái phát với tỷ lệ cao Do vậy phải

có biện pháp cầm máu khẩn cấp để cứu sống bệnh nhân, cũng như cần phải theo dõi sát để đề phòng chảy máu tái phát

+ Forrest Ib là chảy máu tĩnh mạch Hình ảnh nội soi của loại này có haii hình thái Hình thái thứ nhất là máu đùn lên như mạch nước ngầm phủ kín ổ loét Đây là loại chảy máu nặng mà nội soi rất khó xác định rõ vị trí của mạch máu tổn thương, do vậy tiên lượng điều trị cũng rất khó khăn, tỷ lệ tái phát cao Hình thái thứ hai là máu chảy thành dòng từ mép ổ loét hay từ viền niêm mạc xung quanh ổ loét, đây là loại chảy máu nhẹ, có thể bơm rửa xác định rõ được

vị trí mạch máu tổn thương, do vậy điều trị không mấy khó khăn [14]

* Forrest II: là loại chảy máu vừa mới cầm tạm thời

+ Forrest IIa: là nhìn thấy mạch máu ở đáy ổ loét, tỷ lệ gặp khoảng 17%, nguy cơ chảy máu tái phát là 40% [54]

+ Forrets IIb: là hình ảnh máu còn đọng ở đáy ổ loét màu sắc của máu thay đổi theo thời gian từ đỏ tươi đến tím sẫm Đánh giá bản chất và tiên lượng của hình thái chảy máu này còn có nhiều ý kiến khác nhau

Theo L Lain(1996) đã tiến hành bơm rửa với áp lực mạnh trên 46 bệnh nhân có cục máu đông đỏ hoặc đen thấy rằng, khi cục máu đông trôi đi, 1 bệnh nhân ổ loét máu phun ra(2%), 6 bệnh nhân ổ loét máu chảy rỉ rả(23%), 7 bệnh nhân nhìn thấy mạch máu ở đáy ổ loét (14%), 26 bệnh nhân có cục máu đông bám chặt vào đáy ổ loét (57%) và 6 bệnh nhân khi cục máu đông trôi đi, ổ loét đáy sạch (13%)

L.Lain đã nêu ra ý kiến xử trí với ổ loét có máu đọng là: chỉ với ổ loét sau khi bơm rửa máu chảy hoặc nhìn thấy mạch máu mới cần can thiệp bằng các thủ thuật cầm máu, còn các ổ loét có cục máu đông không trôi đi sau bơm rửa và những ổ loét đáy sạch nên điều trị nội khoa [46]

+ Forrest IIc: Đáy ổ loét chỉ nhìn thấy một Ýt máu đọng thành vệt màu tím, loại này tỷ lệ chảy máu tái phát thấp (10%), chủ yếu bệnh nhân được điều trị nội khoa

* Forrest III: đáy ổ loét sạch, không còn thấy biểu hiện của chảy máu, loạii này tỷ lệ chảy máu tái phát thấp, chủ yếu điều trị nội khoa

1.3.4 Các yếu tố dự báo nguy cơ chảy máu tái phát trên lâm sàng và nội soi

1.3.4.1 Tuổi

Tuổi có liên quan tới chảy máu tái phát, ở Mỹ 60% bệnh nhân tử vong

do xuất huyết tiêu hoá ở tuổi >60 [14] Theo tác giả Barkun bệnh nhân xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng trên 65 tuổi nguy cơ chảy máu tái phát gấp 1,3 lần, trên 70 tuổi nguy cơ chảy máu tái phát gấp 2,3 lần [30]

1.3.4.2 Sốc:

Sốc lúc nhập viện có nguy cơ chảy máu tái phát cao gấp 8 lần bệnh

nhân không có sốc [22]

1.3.4.3 Nôn ra máu

Nôn ra máu đỏ tươi có nguy cơ chảy máu tái phát gấp 2 lần bệnh nhân

đi ngoài phân đen mà không có nôn máu [18, 30]

1.3.4.4 Tiền sử dùng thuốc chống viêm không steroid

80% bệnh nhân loét dạ dày hành tá tràng biến chứng chảy máu bị tử vong có liên quan tới thuốc chống viêm không steroid [38]

Ổ loét có đường kính >2cm nguy cơ chảy máu tái phát cao gấp 2-3 lần [31]

1.3.4.8 Mức độ chảy máu tái phát theo hình ảnh nội soi

Can thiÖp c¬ häc: Clip, endoloops

Biểu đồ 1.1 : Tỷ lệ chảy máu tái phát theo hình ảnh nội soi ( theo Laine và

Peterson 1994) [46]

1.4 Các phương pháp điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng

Chảy máu do loét dạ dày tá tràng có đến 70-80% trường hợp có thể tự cầm Tuy nhiên những trường hợp chảy máu từ các mạch máu lớn rất khó tự cầm, và thường chảy máu tái phát vào ngày thứ 3 hoặc ngày thứ 4 Điều trị nhằm cầm máu và ngăn ngừa chảy máu tái phát sớm

1.4.1 Nội soi can thiệp cầm máu ổ loÐt

Điều trị qua nội soi có tác dụng cầm máu hiệu quả cao, và hiện nay là phương pháp được áp dụng rộng rãi Tỷ lệ thành công của phương pháp vào khoảng 95% trường hợp Mặc dù vậy vẫn còn khoảng từ 15-20% chảy máu tái phát sau điều trị cầm máu qua nội soi

Các phương pháp cầm máu qua nôi soi: Theo Bretagne, và Hội nội soi tiêu

hoá Mỹ, cầm máu qua nội soi có 3 phương pháp chính [68]

fForrest IIc Ospot

Adherent clot

Active bleeding

Phương pháp tiêm cầm máu bằng Adrenalin có ưu điểm là dễ thực hiện và chi phí

thấp Bên cạnh Adrenalin còn có một số sản phẩm khác như polidocanol, cồn tuyệt đối Tuy nhiên hiệu quả của các sản phẩm này theo nhiều nghiên cứu cho thấy không có tác dụng vượt trội và chi phí tốn kém hơn Dụng cụ tiêm cầm máu là một kim tiêm cầm máu 18-23 gauges đưa qua được kênh sinh thiết của máy nội soi Adrenalin pha loãng có tác dụng gây phù nề tại chỗ tiêm (tác dụng sớm và tạm thời), sau đó là tác dụng co mạch và kích thích ngưng tập tiểu cầu Tiêm cầm máu bằng Adrenalin 1/10.000 không gây thrombose mạch và cũng không gây thương tổn mô Các biến chứng hiếm gặp Trong tiêm cầm máu các tác giả khuyên nên tiêm tại mỗi vị trí 1-2mm, tạii giữa tổn thương hay tại vị trí mạch máu Tiêm cầm máu không chỉ có tác dụng cầm máu mà còn cho phép làm giảm lưu lượng máu và chuẩn bị tốt cho phương pháp clip cầm máu nếu cần bổ sung

Điều trị cầm máu lần 2 qua nội soi: Điều trị cầm máu lần 2 qua nôi soi chỉ

định trong những truờng hợp chảy máu tái phát cũng được nêu lên, tuy nhiên theo các tác giả ở bệnh nhân lớn tuổi nên chỉ định điều trị phẫu thuật.Theo Jensen, điều trị nội soi lần 2 hoặc chỉ định phẫu thuật cần được đánh giá thêm[12] Theo khuyến cáo của Hội nội soi tiêu hoá Mỹ, sau điều trị cầm máu lần đầu qua nội soi, tỷ lệ chảy máu tái phát trên những bệnh nhân có nguy cơ cao là 24% Những nghiên cứu gần đây cho thấy nếu kết hợp giữa điều trị qua nội soi với thuốc ức chế bơm proton thì tỷ lệ chảy máu tái phát giảm còn khoảng 10% Như vậy bệnh nhân chảy máu tái phát có thể được điều trị nội soi lần 2 trong vòng 24giờ, và nhờ đó sẽ giảm được tỷ lệ chảy máu tái phát, ngoài ra còn giảm được giá thành điều trị cho bệnh nhân Tuy vậy, điều trị cầm máu qua

nội soi lần 2 là phương pháp cũng cần được đánh giá thêm [16]

1.4.2.Điều trị ngoại khoa chảy máu do loét tá tràng

Trong 20 năm qua, điều trị cầm máu qua nội soi thành công đã làm giảm có ý nghĩa chỉ định ngoại khoa chảy máu do loét dạ dày tá tràng Chảy máu tái phát sau điều trị nội soi từ 15-20% và trong số này có khoảng 10% cần phải can thiệp phẫu thuật [12, 28, 38]

Chỉ định điều trị ngoại khoa được đặt ra trong các trường hợp:

- Chảy máu ồ ạt ở những bệnh nhân trên 60 tuổi và đường kính ổ loét

>2cm

- Chảy máu tái phát hoặc chảy máu kéo dài, hoặc không cải thiện với hồi sức nội khoa

- Không thể tiến hành hoặc thất bại qua điều trị nội soi

-Các trường hợp chảy máu kèm theo biến chứng đặc biệt khác như thủng hoặc hẹp môn vị

1.4.3 Chụp động mạch can thiệp

Chụp động mạch can thiệp chỉ định trong những trờng hợp chảy máu nặng tiếp diễn, có nhiều rủi ro phẫu thuật và sau điều trị nội soi thất bại Tỷ lệ thành công của phương pháp từ 75-80% trường hợp [12] Trong trường hợp loét tá tràng chảy máu ở mặt sau, có thể làm tắc động mạch vị tá tràng bằng Gelfoam, cục máu đông tự thân, hoặc chất kết dính mô Đây là một biện pháp kết hợp giữa hồi sức tích cực và thủ thuật chụp động mạch, với trang bị hiện đại, đồng bộ Do vậy chỉ định phương pháp này rất hẹp Chỉ định chủ yếu là những bệnh nhân già yếu, điều trị nội soi thất bại và không có khả năng điều trị phẫu thuật

1.4.4 Điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng bằng nội khoa

Trong những thập kỷ gần đây xu hướng sử dụng thuốc kháng tiết điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng ngày càng được ưa chuộng Cơ

sở khoa học của việc lựa chọn này dựa trên những nghiên cứu về vai trò của

pH dịch vị đối với ổ loét chảy máu của nhóm thuốc kháng tiết Phần lớn các tác giả đều cho rằng điều trị bằng kháng thụ thể H2 hoặc ức chế bơm proton mang lại kết quả lành sẹo tốt, ngoại trừ những trường hợp xuất huyết tiêu hóa

do dùng thuốc chống viêm không steroid kéo dài Những nghiên cứu về pH cho thấy điều trị với nhóm ức chế bơm proton làm giảm độ toan dịch vị nhiều

và tốt hơn so với nhóm kháng thụ thể H2 [27, 19, 23].

1.4.4.1 Nhắc lại một số điểm về bài tiết dịch vị

(a) Quá trình bài tiết dịch vị:

Acid HCl được sinh ra trong các kênh nhỏ của tế bào viền Dịch trong

lòng kênh chứa 155mEq/l HCl, 15mEq/l KCl, một lượng nhỏ NaCl pH trong lòng kênh có thể đạt tới 0,8 nghĩa là gấp 3triệu lần máu động mạch

Sơ đồ 1.2: Quá trình bài tiết dịch vị và vị trí tác dụng của thuốc

(b) Điều hoà bài tiết dịch vị

Điều hoà bài tiết dịch vị do 2 cơ chế: Thần kinh và hormon thông qua 3 thụ thể M, G, H2 M và G gián tiếp thông qua H2 Bài tiết dịch vị cơ bản theo thời khắc, nhiều nhất về đêm, Ýt nhất buổi sáng do kích thích H2 Quá trình bài tiết có 3 giai đoạn: giai đoạn não chiếm 1/5 lượng dịch vị cơ bản, giai đoạn dạ dày chiếm 2/3 lượng dịch vị cơ bản, giai đoạn ruột chiếm Ýt Lúc đói,

dạ dày vẫn tiết ra một lượng dịch tối thiểu, gọi là dịch vị cơ bản Hai tác nhân duy trì dịch vị cơ bản đó là Histamin do tế bào ECL thường xuyên tiết ra một lượng tối thiểu và thần kinh phế vị luôn duy trì một trương lực thường trực

Cơ chế bệnh sinh của loét hành tá tràng liên quan nhiều đến sự tăng tiết bất thường của dịch vị cơ sở và dịch vị ban đêm

(c) Vai trò của bơm proton H + /K + ATPase

Bơm proton H +

/K + ATPase có vài trò quyết định tạo H+ trong lòng kênh Khả năng bài tiết HCl phụ thuộc hoạt động men Bản chất của bơm là mét protein gắn màng chứa hai tiểu đơn vị α và ò.Tác dụng của men nhờ tiểu đơn vị α, vai trò của ò chưa rõ

Men có hai vị trí gắn cùng với hai trạng thái: gắn với màng túi tiểu đơn vị men ở trạng thái bất hoạt; gắn với tiểu đơn vị chế tiết bơm ở trạng thái hoạt động Khi tế bào viền ở trạng thái nghỉ 95% bơm ở trong túi tiểu

VÞ trÝ t¸c dông cña thuèc

Proton

đơn vị Khi tế bào viền chuyển sang trạng thái hoạt động thì màng tiểu đơn vị chế tiết 60-70% men trong trạng thái hoạt động

1.4.4.2 Cơ sở khoa học lựa chọn nhóm ức chế bài tiết dịch vị

Vai trò của acid và pepsin: Các dữ liệu trên lâm sàng cho thấy, acid đóng

vai trò chính trong việc phá hỏng quá trình cầm máu tại ổ loét do nó ức chế quá trình ngưng kết tiểu cầu và là nguyên nhân gián tiếp gây tiêu cục máu đông do hoạt hoá tác dụng của pepsin trong dịch dạ dày Ngoài ra, acid còn gây hại cho lớp màng nhày bảo vệ ở niêm mạc dạ dày

Tác giả Green(1978) và cộng sự đã chứng minh tác dụng của acid máu lên quá trình ngưng tập tiểu cầu theo sơ đồ sau[34]

Biểu đồ 1.2: Ảnh hưởng của pH máu lên quá trình ngưng tập tiểu cầu

Theo tác giả này cả hai quá trình cầm máu nội sinh và ngoại sinh đều bị ảnh hưởng bởi pH pH ≥7 là pH lý tưởng cho hoạt động của cục máu đông và tiểu cầu Khi pH <5.9 thì quá trình ngưng tập tiểu cầu gần như hoàn toàn bị huỷ bỏ

Theo Bestard [27, 51] acid là yếu tố “cần” có để hoạt hoá pepsinogen thành pepsin Cục máu đông nằm trên niêm mạc dạ dày cũng là đối tượng của quá trình tiêu hoá bởi men pepsin Pepsin hoạt động tốt nhất ở pH =1.6, bất hoạt ở pH =4-6, và hoàn toàn mất khả năng hoạt động ở pH >6

Biểu đồ1.3 : Ảnh hưởng của pH lên hoạt động của pepsin

Còng theo Bestard nếu chỉ có HCl thì quá trình tiêu cục máu đông là không đáng kể, nhưng dưới tác dụng của dịch vị thì sau 200 phút cục máu đông gần như

bị tiêu huỷ hoàn toàn Tác giả này lý giải đó là do tác dụng tiêu protein của pepsin

Biểu đồ 1.4: Tác dụng của dịch vị lên quá trình tiêu cục máu đông

Vai trò của pH : theo Howden, Green, Patchet, John [22,34, 40, 67] nghiên cứu

 pH>3 cần cho quá trình liền sẹo loét hành tá tràng

 pH>4 cần cho quá trình liền sẹo loét dạ dày, trợt thực quản

 pH>6 cần cho quá trình hình thành cục máu đông, ngăn ngừa chảy máu tái phát tại ổ loét xuất huyết

Như vậy vấn đề đặt ra là để chống chảy máu tái phát sau cầm máu tại ổ loét là phải nâng được pH dịch vị lên cao 6-6,5 và duy trì trong thời gian đủ để cục máu đông chuyển sang trạng thái bền vững [27,33,34,51,52]

1.4.4.3 Vì sao kháng H 2 kÐm hiệu quả hơn ức chế bơm proton trong điều trị chảy máu do loét hành tá tràng

Các nghiên cứu đã sử dụng kháng H2 theo đường tĩnh mạch liên tục cho thấy mức pH dịch vị đạt đựơc có biên độ dao động lớn, với giá trị trung bình

là pH=3,5 Ngay cả khi dùng liều cao ranitidine theo phác đồ 50mg tiêm tĩnh mạch, duy trì 0.25mg/kg/giê cũng không kiểm soát được pH dịch vị hiệu quả nh- truyền omeprazole theo đường tĩnh mạch Nghiên cứu sử dụng cimetidine theo phác đồ tiêm tĩnh mạch 300mg, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 1200mg/24h còng cho kết quả tương tự nghiên cứu trên [29]

Sinh lý học quá trình cầm máu đòi hỏi pH >6 Rõ ràng mục tiêu này không thể đạt được bằng các thuốc kháng H2 Nguyên nhân do cơ chế tác dụng của kháng H2 là ức chế thụ thể histamin ở trên thành tế bào viền Mà histamine chỉ là một trong ba yếu tố kích thích bài tiết acid của tế bào viền (bao gồm histamin, gastrin, acetylcholin) Khi ức chế các thụ thể H2 thì tế bào viền vẫn còn nhạy cảm với kích thích của gastrin và acetylcholine Do đó kháng H2 chỉ kiểm soát được lượng dịch vị cơ bản (BAO) Điều đó cũng giải thích vì sao dùng kháng H2 vào buổi tối lại cải thiện triệu chứng lâm sàng rất tốt

Một vấn đề quan trọng nữa xảy ra khi sử dụng kháng H2 là hiện tượng quen thuốc Hiện tượng này có thể xảy ra trong vòng 72 giê sau khi dùng thuốc mà nguyên nhân có thể là do hiện tượng tăng bài tiết gastrin Hiện tượng này có thể không kiểm soát được dù dùng kháng H2 liều cao đường tĩnh mạch

Tác giả Merki và Wildder Smith (1994) đã tiến hành nghiên cứu so sánh khả năng nâng pH dịch vị > 4 ở hai nhóm bệnh nhân dùng omeprazole và ranitidin [54] Kết quả cho thÊy sau ngày thứ nhất thời gian duy trì pH > 4 của nhóm dùng omeprazole là 93%, của nhóm dùng ranitidinlà 67%; sau ngày thứ ba tỷ lệ này ở nhóm dùng omeprazole là 97% còn nhóm dùng ranitidin là 43% (p<0,001) Tìm hiểu nguyên nhân của sự khác biệt, tác giả này nhận thấy

ở nhóm dùng rantidin xảy ra hiện tượng quen thuốc ( liều ranitidin ngày thứ nhất là 502mg còn ngày thứ ba là 541mg) Trong khi đó ở nhóm dùng

omeprazole sinh khả dụng của thuốc lại tăng dần sau 3 ngày điều trị ( liều omeprazole ngày thứ nhất là 235mg so với 134mg ngày thứ ba)

Biểu đồ 1.5: So sánh hiệu quả nâng pH>4 của 2nhóm dùng ome và rani

Biểu đồ 1.6: So sánh liều thuốc nâng pH>4 của 2nhóm dùng ome và rani 1.4.4.4.Một số nghiên cứu điều trị xuất huyết do loét dạ dày tá tràng bằng kháng H 2

Theo phân tích tổng hợp của Collins và Langman (1985) từ 27 thử nghiêm lâm sàng bao gồm trên 2500 bệnh nhân cho thấy điều trị chảy máu tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng bằng kháng H2 có thể làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết, tỷ lệ phẫu thuật và tỷ lệ tử vong khoảng 10%, 20%, 30% so với nhóm chứng [29] Tuy nhiên kết quả thu được cho thấy tỷ lệ tử vong và tỷ lệ phẫu thuật ở nhóm dùng kháng H2 giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng placebo, còn tỷ lệ tái xuất huyết không có sự khác biệt giữa hai nhóm

Ngµy 1 Ngµy 3

Ngµy 1 Ngµy 3

Ngµy 1 Ngµy 3

Nghiên cứu của Selby và cs (2000) phân tích 21 nghiên cứu gồm 3566 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ tái xuất huyết và tỷ lệ phẫu thuật giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm điều trị kháng H2 hoặc ức chế bơm proton so với placebo, nhưng tỷ lệ tử vong thì không giảm [62]

Nghiên cứu của Levine và cs (2002) kết luận rằng dùng kháng H2 theo đường tĩnh mạch thì không mang lại lợi Ých lâm sàng nào ở nhóm loét hành

tá tràng chảy máu, trong khi đó ở nhóm loét dạ dày chảy máu thì có tác dụng làm giảm nguy cơ tuyệt đối các biến cố xuất huyết, phẫu thuật, tử vong lần lượt là 7,2%, 6,7%, 3,2% so với nhóm chứng [50]

Bảng 1.2: Một số nghiên cứu điều trị xuất huyết dạ dày tá tràng bằng kháng H 2

Nghiên cứu N Nhóm nghiên cứu Tái xuất huyết Phẫu thuật Tử vong Collins&cs

(1985)

27 Kháng H2 & PPI OR=0.89

(NS)

OR=0,78 (p=0,05)

OR=0,7 (p=0,02) Selby &cs

OR=0,727 (p<0,001)

OR=0,707 (p<0,001)

OR=1,14 (NS)

Levine &cs

(2001)

- KhángH2&placebo ARR=-7,2% ARR=-6,7% ARR=-3,2%

N: sè thử nghiệm lâm sàng OR: tỷ suất chênh

RR: nguy cơ tương đối A.RR: nguy cơ tuyệt đối

NS: không có ý nghĩa thống kê S: có ý nghĩa thống kê

1.4.5.Vai trò của thuốc ức chế bơm proton

1.4.5.1.Thuốc ức chế bơm proton

Cấu trúc hoá học: khung Pyridin methylsufnanyl benzimidazole Bản chất là các bazơ yếu, ở dạng tiền chất, vào cơ thể mới chuyển sang dạng proton

Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế bơm proton

Thuốc ức chế bơm proton hoạt động bằng cách ức chế không thể đảo ngược hệ enzyme hydrogen/potassium adenosine triphosphatase (H+

/K+ATPase hay còn gọi là bơm dạ dày) của tế bào thành dạ dày

Bơm proton là giai đoạn cuối cùng của quá trình bài tiết acid, chịu trách nhiệm trực tiếp bơm ion H+ vào trong lòng dạ dày, vì vậy bơm proton là đích tác dụng lý tưởng để ức chế bài tiết acid dịch vị

Chính vì lý do đó nên thuốc ức chế bơm proton có tác dụng ức chế bài tiết dịch vị lên tới 99% Thuốc ức chế bơm proton chỉ tác động vào bơm proton phân bố ở màng tiểu đơn vị chế tiết (trạng thái hoạt động) Khi tế bào

bị kích thích 60-70% men được chuyển đến đây không tác dụng với các men trong túi tiểu đơn vị (trạng thái bất hoạt) Khi tế bào nghỉ 90-95% men tích luỹ ở đây Tác dụng của thuốc phụ thuộc vào tỷ lệ bơm ở trạng thái hoạt động,

vì vậy thuốc không đạt tác dụng tối đa ngay lần đầu tiên

Thời gian tác dụng của thuốc và việc phục hồi bài tiết acid thường dài

và phụ thuộc vào 3 yếu tè: tổng hợp bơm proton mới (nửa đời để tổng hợp bơm mới là khoảng 54 giê), chuyển đổi từ bất hoạt sang hoạt động của bơm, thoát ức chế do huỷ mối nối giữa thuốc ức chế bơm proton và bơm

Chuyển hóa thuốc: khi chuyển hoá qua gan lần đầu, Omeprazole và

Esomeprazole có sinh khả dụng tuyệt đối tăng dần còn các thuốc ức chế bơm proton khác thì không rõ lý do Những ngày sau chất chuyển hoá thuốc có khả năng ức chÕ CYP2C19 nên diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian tăng dần, ổn định sau 5-7 ngày Hiện tượng này rõ với Esomeprazole hơn Omeprazole và ở nam rõ hơn nữ Nồng độ Esomeprazole cao và ổn định hơn trong máu so với Omeprazole

Bảng 1.3 : Phân loại thuốc ức chế bơm proton

Thuốc ức chế bơm proton

Năm ra đời Liều chuẩn (1lần ngày)

Thế hệ 1 Omeprazole

Lansoprazole Pantoprazole

1989

1995

1999

20/40mg 30mg 40mg Thế hệ 2 Esomeprazole

Rabeprazole

2001

1999

40mg 20mg

1.4.5.2 Cơ sở khoa học lựa chọn ức chế bơm proton đường tĩnh mach liều cao

Mục đích điều trị chảy máu do loét dạ dày tá tràng là nâng pH dịch vị lên càng nhanh càng tốt và duy trì trong thời gian 2-3 ngày cho đến khi quá trình cầm máu hoàn thành, cục máu đông được tổ chức hoá

Theo nghiên cứu của Vorder Bruegge WF trên in vivo và động vật cho thấy phải nâng pH lên 5-7 mới làm thay đổi hiện tượng đông máu và ngưng tập tiểu cầu và pH phải lớn hơn 7 mới làm giảm nguy cơ xuất huyết tái phát [24]

pH Tác dông

>3.5 Giảm nguy cơ tổn thương dạ dày do stress

>4.5 Bất hoạt pepsin

5.0 99.9% trung hoà axit

5.0-7.0 Thay đổi hiện tượng đông máu và ngưng tập tiểu cầu

>7.0 Giảm nguy cơ xuất huyết tiêu hoá tái phát

>8.0 Phá huỷ pepsin

Để nâng được pH dịch vị lên nhanh cần phải có một lượng thuốc ức chế bơm proton liều đủ cao để ức chế tất cả các bơm proton đang ở trạng thái hoạt động Nếu theo đường uống thuốc sẽ phải chuyển hoá qua Cytocrom 450

ở gan do đó thời gian có tác dụng sẽ lâu hơn Một số thuốc như esomeprazole, omeprazole chuyển hoá lần đầu qua gan sinh khả dụng thấp, những lần sau sinh khả dụng của thuốc mới tăng dần Khi sử dụng thuốc ức chế bơm proton theo đường tĩnh mạch các thuốc này sẽ đến trực tiếp tế bào viền ức chế bài tiết acid Mặt khác, bơm proton H+/K+ ATPase liên tục được sinh ra Điều đó

có nghĩa là cần có sẵn thuốc ức chế bơm proton liên tục trong vòng tuần hoàn

để ức chế các bơm mới tổng hợp này Thời gian bán huỷ của các thuốc ức chế bơm proton là khoảng 50 phút Như vậy nếu tiêm tĩnh mạch thì 4 giê sau thuốc sẽ bị thải trừ hoàn toàn, và có nghĩa là các bơm proton mới được tổng hợp sau đó sẽ không bị ức chế bởi thuốc ức chế bơm proton và có khả năng

Tæn th-¬ng d¹ dµy

do stress Ng¨n XHTH t¸i ph¸t

sản xuất acid Để đảm bảo lúc nào cũng có thể ức chế được các bơm proton

mới được sinh ra, thì phải tiêm tĩnh mạch cứ 3 giờ một lần Hiện nay thì chưa

có nghiên cứu nào sử dụng liệu trình điều trị như trên, có lẽ do tính thực hành

phức tạp của phương pháp

Tác giả Cederberg và cs [46] tiến hành nghiên cứu đo pH dịch vị trung

bình trên 3 nhóm người khoẻ mạnh tình nguyện trong 24 giê

Nhóm 1: Ome tiêm 80mg+40mg mỗi 8 giê Nhóm 2: Ome tiêm 80mg+4mg/giê

Nhóm 3: Ome tiêm 80mg+8mg/giờ

N 3 =12

Biểu đồ 1.7: Kết quả nâng pH dịch vị bằng Omeprazole (theo Cederberg)

Kết quả nghiên cứu cho thấy cả hai phương pháp dùng omeprazole liều

80mg tiêm tĩnh mạch tiếp đó là 40mg cứ 8 giê mét lần, và truyền liên tục

4mg/giờ đều không đạt được mức pH ổn định như mong muốn(pH>6) Chỉ có

phương pháp dùng omeprazole tiêm 80mg tĩnh mạch tiếp đó duy trì truyền

8mg/giê là nâng được pH dịch vị lên mức mong muốn

Tác giả Julapalli và Van Rensburg CT cũng tiến hành một nghiên cứu

tương tù Cederberg đo pH dịch vị trung bình trên những người khoẻ mạnh

tình nguyện trong 24 giê bằng pantoprazole còng cho kết luận tương tự [42,63]

Theo Brunner et al (1996)[24] tổng kết từ các nghiên cứu đo pH dịch vị cho thấy: phác đồ dùng thuốc ức chế bơm proton liều cao 80mg tiêm tĩnh mạch tiếp đó truyền liên tục 8mg/giờ là phác đồ lý tưởng nhất để duy trì pH dịch vị ổn định kéo dài trong 24 giờ Phác đồ này duy trì pH > 3 tới 99%, pH

> 4 tới 99%, pH > 5 tới 94%, pH > 6 tới 84% thời gian trong vòng 24 giê

1.4.5.3 Tình hình nghiên cứu sử dụng thuốc ức chế bơm proton trong điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng

Trong khoảng thời gian từ 1990-2007 có rất nhiều các nghiên cứu điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng bằng thuốc ức chế bơm proton

Có thể phân loại các nghiên cứu này thành 3 nhóm:

Nhóm 1: Dùng thuốc ức chế bơm proton liều cao tĩnh mạch (40 hoặc 80mg) tiếp

đó tryền liên tục liều thấp nhất là 6mg/giờ

Nhóm 2: Dùng thuốc ức chế bơm proton liều cao đường uống Ýt nhất là gấp đôi liều chuẩn

Nhóm 3: Dùng ức chế bơm proton liều không cao đường tĩnh mạch Cụ thể có

5 phác đồ như sau:

 20-40mg tiêm tĩnh mạch cứ 3-6 giờ một lần

 40mg tiêm tĩnh mạch tiếp đó truyền liên tục 80mg/ngày

 40mg tiêm tĩnh mạch cứ 12 giê 1 lần trong 3 ngày

 80mg tiêm tĩnh mạch tiếp theo 40mg tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giê

 40mg tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ tiếp đó uống 40mg /ngày

a) Phân tích các nghiên cứu theo nhóm 1:

Bảng 1.4: Kết quả một số nghiên cứu ở bệnh nhân người châu Á

Tác giả Nhãm

NC

Nhóm chứng

N=50 Cimetidin

0.05 (0.00-0.88)

0.13 (0.03-0.63)

(0.01-4.10)

0.17 (0.06-0.47)

0.25 (0.11-0.57)

0.32 (0.08-1.20)

0.39 (0.13-1.15) Zargar& cs

2006

Panto

N=102

Placebo N=101

0.34 (0.14-0.85)

0.34 (0.14-0.82)

0.34 (0.14-0.85)

0.49 (0.09-2.71)

(OR<1: dùng ức chế bơm proton có hiệu quả hơn so với nhóm chứng)

Các nghiên cứu trên được thực hiện tại một trung tâm, phần lớn bệnh nhân là người châu Á Các nghiên cứu này đều sử dông ức chế bơm proton liều cao theo phác đồ 80mg tĩnh mạch, tiếp đó duy trì liều 8mg/ giê trong 3 ngày, trừ nghiên cứu của Lin và cs dùng omeprazole 40mg bolus tĩnh mạch, tiếp đó duy trì liều 6,6mg/h trong 3 ngày [53] Kết quả nghiên cứu của Lin cho thấy thời gian omeprazole duy trì được pH >6 chiếm 84% tổng thời gian dùng thuốc, so với 54% ở nhóm dùng cimetidin (p<0,001) Tỷ lệ tái xuất huyết tính đến ngày thứ ba và ngày thứ 14 ở nhóm dùng omeprazole giảm đáng kể so với nhóm dùng cimetidin (với p=0,003 và p=0,004) Nghiên cứu của Lau kết luận dùng omeprazole làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết và tỷ lệ nội soi lần hai so với nhóm chứng với p lần lượt là 0,004 và 0,006 [46] Nghiên cứu này cũng cho thấy ở nhóm dùng omeprazole tỷ lệ phẫu thuật và tử vong thấp hơn so với nhóm chứng, đồng thời giảm cả nhu cầu cần truyền máu Nghiên cứu của Zargar và cs cho thấy thời gian trung bình để đạt được pH=6

là 45 phót (29-118 phót) sau liều bolus tĩnh mạch, trong vòng 72 giê pH duy trì ở mức 5,6-7,1 [66] Nghiên cứu này so sánh tác dụng của pantoprazole liều cao đường tĩnh mạch với placebo Kết quả của nghiên cứu này cũng cho thấy dùng pantoprazole làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết cũng nh- tỷ lệ phẫu thuật và

(0.34-4.90)

0.40 (0.16-0.98)

12.04 (1.54-94.4) Schaffalkitsky

(1997)

Ome

N=130

Placebo N=135

(0.22-1.20)

0.78 (0.37-1.65)

0.94 (0.38-2.29)

0.75 (0.53-1.05)

0.75 (0.53-1.05)

0.93 (0.42-2.06)

0.57 (0.24-1.38) Jensen

2006

Panto

N=72

Ranitidin N=77

0.51 (0.12-2.14)

0.45 (0.15-1.36)

0.51 (0.12-2.14)

1.00 (0.20-0.13)

(OR<1:dùng ức chế bơm proton có hiệu quả hơn so với nhóm chứng)

Các nghiên cứu trên được thực hiện ở nhiều trung tâm, phần lớn các bệnh nhân không phải là người châu Á.Theo kết quả nghiên cứu của Hasselgren thì

tỷ lệ chảy máu tái phát ở nhóm dùng omeprzole so với nhóm chứng lần lượt

là 8,2%; 17,4 (p=0,004); tỷ lệ phẫu thuật ở nhóm dùng omeprzole so với nhóm chứng lần lượt là 2,5; 9,8 (p=0,003); tỷ lệ tử vong ở nhóm dùng omeprzole so với nhóm chứng lần lượt là 0,6; 0,6 [35] Tác giả này kết luận omeprazole làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết và tỷ lệ phẫu thuật nhưng không làm giảm tỷ lệ tử vong Tác giả này còn thấy tỷ lệ tử vong tính đến ngày 21 sau điều trị ở nhóm dùng omeprazole cao hơn nhóm dùng cimetidin

Theo kết quả nghiên cứu của Schaffalitsky cho thấy tỷ lệ chảy máu tái phát ở nhóm dùng omeprzole so với nhóm chứng lần lượt là 18,%; 31,4 (p=0,03); tỷ lệ phẫu thuật ở nhóm dùng omeprzole so với nhóm chứng lần lượt là 5,4; 11,1(p=0,04) [61] Tác giả này kết luận dùng omeprazole làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết và tỷ lệ phẫu thuật Nhược điểm của hai phương pháp này là đối tượng bệnh nhân không đồng đều Nghiên cứu của Hasselgren gồm cả những bệnh nhân được nội soi cầm máu và không nội soi cầm máu Nghiên cứu của Schaffalitsky bao gồm cả những bệnh nhân được chẩn đoán chảy máu đường tiêu hoá trên bằng lâm sàng đồng thời có dấu hiệu shock (không rõ tổn thương trên nôi soi)

b)Phân tích các nghiên cứu theo nhóm 2:

Bằng chứng đầu tiên cho thấy thuốc ức chế bơm proton có hiệu quả trong điều trị xuất huyết do loét dạ dày tá tràng là từ kết quả nghiên cứu của Khuroo thực hiện ở Ên độ Tác giả chia 220 bệnh nhân xuất huyết do loét dạ dày tá tràng (được chẩn đoán xác định bằng nội soi nhưng không tiêm cầm máu) thành 2 nhóm nghiên cứu nhóm 1 dùng omeprazole 40mg hai lần một ngày, nhóm 2 dùng

placebo Sau 5 ngày, tác giả kết luận dùng omeprazole làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết nhưng không làm giảm tỷ lệ tử vong còng nh- tỷ lệ chuyển phẫu thuật [43]

Hai nghiên cứu sử dụng omeprazole đường uống sau điều trị nội soi thành công của Javid và Kaviani cũng đưa ra kết luận tương tự [54] Javid và cs nghiên cứu trên 166 bệnh nhân xuất huyết dạ dày tá tràng được chẩn đoán xác định bằng nội soi Tất cả các bệnh nhân này đều được tiêm cầm máu bằng epinephrin và polidocanol sau đó uống omeprazole theo phác đồ tương tự trên hoặc dùng placebo Kết quả nhóm dùng omeprazole có tỷ lệ tái xuất huyết và thời gian nằm viện Ýt hơn so với nhóm dùng placebo Nghiên cứu của Kaviani (2003) trên 160 bệnh nhân cũng được điều trị cầm máu bằng nội soi sau đó dùng thuốc theo phác

đồ trên cũng cho thấy tỷ lệ tái xuất huyết giảm một cách có ý nghĩa thống kê ở nhóm dùng omeprazole so với nhóm chứng dùng placebo

c)Phân tích các nghiên cứu theo nhóm 3:

Trong một nghiên cứu đa trung tâm Daneshmend và cs đã tiến hành nghiên cứu trên 503 bệnh nhân xuất huyết do loét dạ dày tá tràng Nhóm 1 được điều trị bằng omeprazole theo phác đồ tiêm tĩnh mạch liều cao omeprazole 80mg tiếp đó

cứ 8 giờ tiêm tĩnh mạch 40mg trong 24 giờ, tiếp đó uống 40mg 1 ngày trong 3 ngày, nhóm 2 dùng placebo Kết quả cho thấy cả ba chỉ số tái xuất huyết, tỷ lệ phẫu thuật và tử vong ở hai nhóm đều không có sự khác biệt Tác giả kết luận việc

sử dụng tiêm tĩnh mạch ức chế bơm proton trước nội soi không hiệu quả trong điều trị cầm máu do loét dạ dày tá tràng xuất huyết [54] Tác giả này lý giải nguyên nhân là do nghiên cứu không ghi nhận tổn thương loét xuất huyết theo phân loại của Forrest và liều dùng ức chế bơm proton không đủ để trung hoà pH của dịch vị

Biểu đồ 1.8: Trình bày kết quả nghiên cứu của Daneshment(1992)

Tác giả Villaneuva và cs cũng tiến hành một nghiên cứu tương tự Daneshment trên những bệnh nhân xuất huyết do loét dạ dày tá tràng đã được điều trị cầm máu bằng tiêm Adrenalin nhằm so sánh hiệu quả của omeprazole đường tĩnh mạch ngắt quãng với ranitidin [9,3012,16,54] Kết quả cho thấy tỷ

lệ tái xuất huyết, tỷ lệ phẫu thuật và tỷ lệ tử vong nh- nhau giữa hai nhóm

Biểu đồ1.9: Trình bày kÕt quả nghiên cứu của Villaneuva(1995)

1.4.6.Esomeprazole:

1.4.6.1.Một số đặc điểm nổi bật của Esome so với các ức chế bơm proton khác

Esomeprazole là đồng phân quay trái của Omeprazole, là đồng phân quay trái duy nhất được phát triển thành thuốc

Esomeprazole dùng liều chuẩn mang lại hiệu quả kiểm soát acid cao hơn so với các ức chế bơm proton khác

Omeprazole80mgTM+40mgTM8giê1lÇnx1ngµy+uèng40mg/1ngµyx3 ngµy

Tái xuất huyết Phẫu thuật Tử vong

Omeprazole 80mgTM+40mgTM8giê1lÇnx4ngµy+uèng 20mg/1ngµy

Ranitidine 50mg TM 6h/lần + 150mg uống 2 lần/ngày

Tái xuất huyết Phẫu thuật Tử vong

p>0,05

Một số ưu điểm của Esomeprazole:

- Tốc độ chuyển hoá chậm xấp xỉ 1/3 omeprazole, do tốc độ thanh thải nội tại thấp

- AUC cao hơn, gấp khoảng 2 lần omeprazole, có thời gian nâng pH >4 kéo dài 16,9 giê so với omeprazole là 10,8 giê

- Dùng liều lặp lại tác dụng ức chế trở lại bơm proton của chất chuyển hoá Esomeprazole rõ hơn so với Omeprazole

* Các nghiên cứu phân tích số liệu đều cho thấy Esomeprazole 40mg

có hiệu quả ức chế bài tiết HCl tốt hơn các thuốc ức chế bơm proton còn lại

- Nghiên cứu của Philip Miner so sánh khả năng kiểm soát acid dịch vị của Esomeprazole, Lansoprazole, Omeprazole, Pantoprazole và Rabeprazole [59]

Bảng 1.6: Khả năng kiểm soát dịch vị của các thuốc ức chế bơm proton

PPIs % thời gian pH>4

pH dịch vị của esomeprazole 40mg tĩnh mạch so với pantoprazole 40mg tĩnh mạch cho thấy thời gian duy trì pH dịch vị lên cao trên 4, trên 5, trên 6 ở cả hai thời điểm là ngày thứ nhất và thứ năm của esomeprazole tốt hơn hẳn pantoprazole với p<0,01 (kết quả nghiên cứu ở bảng dưới đây) [26]

Bảng 1.7: So sánh khả năng kiểm soát dịch vị của Esomeprazole và Pantoprazole

Ngày 1: Thời gian pH

>4

Thời gian pH >5

8,3 giê 4,2 giê 1,4 giê

5,3 giê 2,4 giê 0,7 giê

P<0,001 P=0,007 P=0,0034

9 giê 4,9 giê 1,8 giê

P<0,0001 P<0,00001 P=0,0006

1.4.6.2.Một sè nghiên cứu điều trị xuất huyết do loét DD-HTT bằng Esomeprazole

Nghiên cứu PUB (2007) là một thử nghiệm lâm sàng lớn được tiến hành ở 91 trung tâm tại 16 nước trên thế giới Đây là một nghiên cứu can thiệp mù đôi có nhóm chứng: nhóm bệnh dùng esomeprazole theo phác đồ tiêm tĩnh mạch 80mg trong 30 phút, truyền liên tục 8mg/ giê trong 71,5 giờ, uống 40mg/ ngày trong 27 ngày; nhóm chứng dùng placebo theo phác đồ tương tự trong 3 ngày, tiếp đó uống 40mg esomeprazole/ ngày trong 27 ngày Mục đích chính của nghiên cứu đánh giá tỷ lệ tái xuất huyết tại thời điểm 72 giê, 7 ngày và 30 ngày ở hai nhóm điều trị sau tiêm cầm máu qua nội soi thành công ổ loét dạ dày tá tràng chảy máu Kết quả nghiên cứu cho thấy ở nhóm bệnh tỷ lệ tái xuất huyết giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng, hiệu quả này còn kéo dài cho đến thời điểm 30 ngày sau điều trị [40]

Tại Việt Nam, tác giả Lê Thành Lý(2007) cũng tiến hành một nghiên cứu đánh giá hiệu quả của esomeprazole so với omeprazole trong điều trị loét

dạ dày tá tràng chảy máu theo phác đồ tương tự nh- trên trong 48 giê Kết quả ban đầu thu được cho thấy tỷ lệ tái xuất huyết ở nhóm bệnh giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng [9]

Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành chọn bệnh nhân đến khám và điều trị nội trú tại khoa

nội tổng hợp bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ tháng 3/2008 đến tháng 7/2009

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân có triệu chứng xuất huyết đường tiêu hóa trên: nôn ra máu, đại

tiện phân đen hoặc máu đỏ

 Bệnh nhân được chẩn đoán xác định bằng nội soi có loét hành tá tràng:

đường kính ổ loét  5 mm, phân loại Forrest Ib và IIa

 Tiến hành cầm máu nội soi thành công

 Tuổi 16

 Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại bệnh nhân

 Bệnh ác tính đi kÌm

 Bệnh gan/thận nặng

 Biến cố tim mạch lớn trong vòng 3 tháng

 Rối loạn đông máu

 Xuất huyết đường tiêu hóa do nguyên nhân khác xảy ra đồng thời

 Bệnh nhân không tuân theo tiến trình điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu dọc hồi cứu và tiến cứu

2.2.2 Quy trình nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu được hỏi bệnh, khám lâm sàng và làm bệnh án theo mẫu thống nhất

Chúng tôi đánh giá bệnh nhân ở 2 thời điểm: vào viện và sau 72 giờ

2.2.2.1.Hỏi bệnh:

Để phù hợp với mục tiêu của đề tài, chúng tôi tập trung đi sâu vào việc

khai thác các dữ kiện sau:

 Tuổi, giới

 Tiền sử bản thân:

+ Viêm loét dạ dày tá tràng

+ Xuất huyết tiêu hóa

+ Bệnh phối hợp

+ Dùng thuốc chống viêm giảm đau: aspirin, thuốc chống viêm không steroid, corticoid…

+ Hót thuốc lá, thuốc lào, uống rượu

 Thời gian phát hiện bệnh, mức độ và các thuốc đang dùng

 Các triệu chứng: đi ngoài phân đen, nôn ra máu, đau thượng vị, mệt mái, hoa mắt chóng mặt

2.2.2.2 Khám lâm sàng

 Mạch, huyết áp, tinh thần

 Bệnh phối hợp

2.2.2.3 Cận lâm sàng

 Xét nghiệm cơ bản: công thức máu, chức năng gan, chức năng thận

2.2.2.4.Néi soi dạ dày tá tràng

Nội soi dạ dày hành tá tràng được tiến hành trong vòng 24 giờ kể từ khii bệnh nhân nhập viện, với điều kiện huyết động bệnh nhân ổn định mạch <100lần/ phút, huyết áp tối đa >100mgHg

Đánh giá mức độ chảy máu ổ loét hành tá tràng qua nội soi bằng phân loại của Forrest năm 1974 (được hội nghị nội soi ở Mỹ bổ sung năm 1991)

Forrest Ia-chảy máu thành tia Forrest Ib-máu chảy liên tục, không tự cầm Forrest IIa- lộ mạch máu ở đáy ổ loét Forrest IIb-cục máu đông dính ở đáy ổ loét Forrest IIc-vệt bầm đen

Forrest III-soi chỉ có tổn thương loét Đánh giá tổn thương viêm dạ dày phối hợp theo phân loại Sydney

1994

Viêm trợt phẳng Viêm trợt nổi Viêm ban đỏ Viêm xung huyết Viêm do trào ngược dịch mật Viêm teo niêm mạc dạ dày Viêm phì đại niêm mạc dạ dày Đánh giá nhiễm H.P bằng test urease và mô bệnh học

2.2.2.5.Phương tiện, kỹ thuật nội soi

-Máy nôi soi Pentax

-Các dông cụ kèm theo máy soi: kim tiêm cầm máu MN-IK 21G với chiều dài mũi kim là 4mm, đường kính 18-23 gauges; các dung dịch natriclorua 10% đóng chai 100ml, nước cất đóng chai 250ml, dung dịch adrenalin 1%o đóng ống 1ml dùng để pha thuốc tiêm cầm máu

Ảnh 2.1: Kim tiêm cầm máu MN-IK 21G

- Cách pha dung dịch adrenalin 1/10.000

+ Dung dịch natriclorua 10%: 0,9ml + Dung dịch adrrenalin 1%o: 1ml

+ Nước cất: 8,1ml

- Kỹ thuật tiêm: chúng tôi sử dụng bơm tiêm 10ml tiêm xung quanh vị trí chảy máu cho đến khi niêm mạc phồng lên, đổi màu Tuỳ theo mức độ chảy máu, kích thước ổ loét mà định liều của mỗi mũi tiêm và số mũi tiêm, trung bình mỗi vị trí tiêm 1-2ml

- Tiêm cầm máu được coi là thành công khi máu không còn chảy, hay máu còn chảy Ýt; tiêm cầm máu thất bại khi máu chảy nhiều, phải chuyển ngoại khoa phẫu thuật cấp cứu

2.2.2.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán xuất huyết tái phát

Xuất huyết tái phát được xác định khi bệnh nhân có những triệu chứng sau: nôn ra máu, sốc (huyết áp tối đa <90mmHg hoặc mạch 110 lần /phút),

đi ngoài phân đen, hoặc Hb máu tụt >2g/dL trong 24 giê sau khi đã được truyền máu trước đó Bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết tái phát được nội soi điều trị lần II Chỉ định phẫu thuật nếu nội soi điều trị thất bại

2.2.2.7 Thang điểm Rockall (theo Rockall et al, Lancet 1996)

Bảng 2.1: Thang điểm Rockall

Thiếu máu cơ tim, suy tim, các bệnh nặng khác 2

Hình ảnh nội soi

Không thấy tổn thương rách tâm vị 0 Loét dạ dày tá tràng, vết trợt, viêm thực quản 1

Dấu hiệu chảy máu trên nội soi

Ổ loét đáy sạch, chấm đen phẳng tại ổ loét 0 Máu ở đường tiêu hóa trên, đang chảy máu,

có điểm mạch, cục máu đông

2

Thang điểm Rockall đầy đủ từ 0-11 điểm

Tổng điểm <3: tiên lượng tốt

Tổng điểm 6: nguy cơ xuất huyết tái phát

Tổng điểm >8: nguy cơ tử vong cao

2.2.2.8 Điều trị:

Tất cả bệnh nhân nằm trong nghiên cứu đều được điều trị theo phác đồ: -Nexium 80mg tiêm tĩnh mạch chậm tiếp theo truyền liên tục tĩnh mạch 8mg/giờ trong 72giê tiếp theo uống 1viên 40mg/ngày trong 27 ngày

-Kháng sinh diệt trừ HP (nếu test H.P dương tính)

+Amoxicilin 0.5g x 4viên x 10 ngày

+Clarithromycin 0.5g x 2viên x 10 ngày

2.2.4 Các thông số nghiên cứu

2.2.4.1 Các biến sè chính trong 72 giê và 30 ngày

-Xuất huyết tiếp tục/ tái xuất huyết

-Tỷ lệ tử vong

-Tỷ lệ phẫu thuật do tái xuất huyết

-Tỷ lệ điều trị nội soi lần 2 do tái xuất huyết

2.2.4.2 Các biến sè phụ

- Số đơn vị máu cần truyền

- Thời gian nằm viện

- Các yếu tố nguy cơ gây xuất huyết tái phát, khả năng lành ổ loÐt

2.2.4.3 Các tác dông phô của thuốc: đau đầu, ỉa chảy, đau cơ, buồn nôn, đầy

hơi, táo bón, khô miệng, buồn ngủ, viêm tắc tĩnh mạch

Chương 3 Kết quả nghiên cứu

Trong thời gian từ tháng 3/2008 đến tháng 7/2009, tại bệnh viện Đại học Y Hà Nội, có 37 bệnh nhân xuất huyết do loét hành tá tràng Forrest Ib và IIa đủ tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu của chúng tôi Kết quả nghiên cứu chúng tôi thu được như sau:

3.1 Nhận xét về đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1.Đặc điểm tuổi và giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu