| Đại cương về băo chí 1 Khâi niệm về băo chế
Băo chế lă môn học nghiín cứu cơ sở lý luận vă kỹ thuật thực hănh về pha chí, sản xuất câc dạng thuốc; |ví tiíu chuẩn chất lượng, câch đóng gói vă bảo quản câc dạng thuốc đó nhằm phât huy cao nhất hiệu lực điíu trị của thuộc, đảm bảo an toăn, thuận tiện cho người dùng vă đâp ứng được hiệu quả kinh tĩ
Mục tiíu của môn học băo chí lă:
- Trình băy được thănh phđn chính của dạng thuốc
- Níu được nguyín tắc băo chế vă cđu tạo của dạng
thuôc
- Pha chễ được câc dạng thuộc thông thường
- Níu được tiíu chuẩn chất lượng của dạng thuốc vă câch
Trang 3338 - Giải thích được câch đóng gói, bảo quản dang thu - Hướng dẫn đúng câch dùng - Giúp thđy thuôc vă người bệnh lựa chọn được thuôc tôi
Vai trò người dược sĩ trong sản xuất hiện nay lă:
- Thiết kí dạng thuốc cho phù hợp với đôi tượng điều trị
- Xđy dựng công thức băo chế thích hợp nhất cho dạng thuốc (fomulation)
- Triển khai vă kiểm soât quâ trình sản xuất theo quan
điểm sản xuất tốt (GMP) đề đảm bảo chất lượng của dạng thuốc trong đó đặc biệt lưu ý đến chất lượng sinh dược
học
Trang 42 Sơ lược về lịch sử phât triễn .© 0009 ese
Lịch sử phât triín của băo chí học gắn liề với
sự phât triín của ngănh dược ece
Trín thí giới, trong tăi liệu cô cach day 3000 nam đê có những sâch ghi chĩp ví kỹ thuật băo chí câc dạng thuốc
Vi du: Kinh “Vedas” của Ấn Độ, trong “Bản thảo
cương mục” của Trung Quốc đê mô tả câc dạng
thuốc bột, viín tròn, cao thuốc - TUY nhiín, băo chí học chỉ được coi lă bắt đầu với sự công hiín
của Claudius Gelanus Ong được coi lă người
Trang 5Ở nước ta, từ lđu ngănh y dược học cỗ truyềnsđê ra đời vă phât triển Câc danh y lớn như Tuệ Tĩ ge Hai
Thuong Lan Ong đê có nhiều pho sâch lớn mô tạ tâc vị
thuốc vă câc phương phâp chế biín, băo chế câc? 8ạng
thuốc cô truyện
Dưới thời Phâp thuộc, trường Đại học Y dược Đông Dương được thănh lập, trong đó có bộ môn băo chí
Trong những năm khâng chiín chỗng Mỹ cứu nước, hăng loạt câc xí nghiệp dược phẩm địa phương ra đời, tạo thănh một mạng lưới pha chí, sản xuất thuốc rộng khắp
Trang 63 Một số khâi niệm hay dùng trong băo chế 3.1 Dạng thuốc (dạng băo chí):
Dạng thuốc lă sản phẩm cuối cùng của quâ trình băo chế, trong đó dược chất được pha chí vă trình băy dưới dạng thích hợp dĩ đảm bảo an toăn hiệu quả, thuận tiện cho người dùng, dễ bảo quản vă giâ
thănh hợp ly
e Thí dụ: Clramphenicol lă dược chất có vị đắng khó uông Người ta băo chí thănh dạng viín nĩn, nang
cứng hoặc hỗn dịch đề hạn chí vị đăng lăm cho
Trang 7- Dược chất: lă thănh phđn chính của dạng thuốc, tạo ra tâc dụng dưee oy đề
điều trị, phòng hay chđn đoân bệnh seSse
+Khi thiết kế dạng thuốc phải xem xĩt kỹ tính chất lý hóa cửlŠđược
chat dĩ lựa chọn tâ dược, kỹ thuật bảo chế vă bao bì cho phù openham dap ứng tối đa yíu cđu của dạng thuốc
Thí dụ: Vitamin C lă dược chất ít ôn định về mặt hóa học Khi băo chế
phải lựa chọn tâ dược, kỹ thuật băo chế vă bao bì thích hợp để kĩo dai tudi
thọ của vitamin trong quâ trình băo chế vă bảo quản dạng thuốc (viín nĩn,
thuốc tiím )
+Khi đưa văo dạng thuốc, trong quâ trình băo chế, tâc dụng dược lý của dược chất có thí bị thay đổi
Thí dụ: Tetracyclin hydroclorid nĩu dap viín với tâ dược dicalci phosphat, khi uông, tâc dụng của tetracyclin sẽ bị giảm do tạo phức ít tan với dicalci phosphat lam giảm hấp thu
- Tâ dược lă chất phụ gia bổ sung văo thănh phđn hoạt chất giúp cho việc băo chế câc dạng thuốc Nó có thí lăm tăng hoặc giảm tâc dụng của dược chất chính vă hạn chế câc tâc dụng phụ
- Bao bì: dùng đề đựng, trình băy vă bảo quản dạng thuốc Bao bì gói cũng
lă một thănh phđn : của dạng thuốc vì nó tiíp xúc trực tiếp với dược chất vă
Trang 8* Phđn loại dạng thuốc: HT
- Theo thí chất: thuộc lỏng (siro thuốc, cao lỏng,
mím (cao mềm, thuốc mỡ, ); thuốc rắn (viín nĩn ¿nang
cứng, )
- Theo đường dùng: đường tiíu hóa (men tiíu hóả, thuộc đặt, thuốc thụt, ); đường hô hấp (thuốc nhỏ mũi, thuốc phun mù, ); qua da (thuôc mỡ, thuôc bột, ); thuốc tiím ( Tiím dưới da, tiem bap, tiem tinh mach)
- Theo cđu trúc hệ phđn tân: Gồm đồng thí (thể keo, dịch chiết dược liệu, ); dị thể (nhũ tương, hỗn dịch thuốc); cơ
học (nang cứng, thuốc viín, thuôc bột)
- Theo nguôn gốc công thức: Lă những chế phậm băo chế ma thanh phan, cach pha chế, tiíu chuẩn chất lượng vă câch đânh giả .đều đê được quy định trong câc tăi liệu chính thông của ngănh
Trang 93.2 Chế phẩm: $33
La san oham bao chí nói chung của một 1iôặc nhiíu dược chđt.Có trường hợp chỉ lă sản! hđm
trung gian để băo chí câc dạng thuốc khâc (cao
thuốc, vi nang, pellet )
ả.3 Biệt dược:
Lă chí phẩm băo chí lưu hănh trín thị trường với
Trang 10II Đại cương về sinh dược học:
1 Một sô khâi niệm hay dùng:
1.1 Khâi niệm ví sinh dược học (SDH)
Sinh dược học lă môn học nghiín cứu câc yíu tÔ thuộc về lĩnh vực băo chế vă thuộc về người dùng thuốc ảnh hưởng đến quâ trình hấp thu dược chất từ một chế phđm băo chí trong cơ thí nhằm nđng cao hiệu quả điều trị của chế phẩm đó
Trín thực tí SDH chủ yíu nghiín cứu về hai lĩnh vực:
Sinh học vă Dược học
- Sinh học nghiín cứu câc yếu tô sinh học thuộc ví người vă gia súc dùng thuốc (giới tính, lứa tuổi, đường dùng, chí độ liều, ) (sinh dược học lđm săng)
Trang 11mì CIảI _ Hòa Dang thuoc Duoc chat Phong tan Quâ trình sinh dược học dạng thuốc Dược chất hòa tan Hấp thu
Quâ trình sinh dược học của một dạng thuốc trong cơ thí gồm 3 giai đoạn:
- Giải phóng: lă bước mở đầu cho quâ trình SDH Không có giải phóng thì sẽ không có hòa tan vă hấp thu Sự giải phóng phụ thuộc văo tâ dược, kỹ thuật băo chế vă môi trường giải phóng
Thí dụ: viín bao tan trong ruột, níu vỏ bao không rê trong đường tiíu hóa thì dược chất Sẽ không được hắp thu
- Hòa tan: muốn được hấp thu qua mảng sinh học, dược chất phải được
Trang 12- Hap thu: tốc độ vă mức độ hập thu phụ thuộc văo qù49%§inh giải phóng vă hòa tan của dược chất đồng thời Bi ro
văo dac tinh hap thu cua dug chat vă đặc điím của vùng hap thu
1.2 Khai niĩm vĩ sinh kha dung (SKD)
Khi cho thuốc văo cơ thể, chỉ có 1 phần thuốc phât
huy được tâc dụng, đó lă phần thuốc văo được hệ tuđn hoăn ở dạng nguyín vẹn (chưa bị chuyển hóa) Phần thuốc năy được gọi lă SKD của thuốc, hay nói một câch
khâc lă khả năng phât huy tâc dụng của thuốc
SKD (F) lă tỷ lệ (%) lượng thuốc văo được vòng tuần
hoăn chung ở dạng còn hoạt tính so với liíu đê dùng (D,)
Trang 13Huyĩt trong Mộ Thuốc - Protein Tích lũy Hap thu
A Vong, tiem Protein
Trang 14Câc yíu tô ảnh hưởng đến SKD gôm 2 nhóm: | $$$
- Nhóm câc yếu tố sinh học: bao gồm câc yấtƒ tố
thuộc ví người dùng thuốc, trong đó SDH bẵ°chế quan tđm nhiều nhất đín đường dùng
- Nhóm câc yíu tô dược học: bao gồm câc yíu tổ thuộc ví dược chất (thuộc tính lý hóa, đặc tính hđp
thu, ), về tâ dược, ví kỹ thuật băo chí, ví bao bì,
bảo quản
Trang 151.3 Khâi niệm về tương đương: eee 666
- lương duo’ng hoa_hoc (Chemical equivalence): duggg chi
2 hay nhiều chế phẩm băo chế khâc nhau về dạng dùng
nhưng chứa cùng một dược chất với liều lượng nh au - Tương đựơng băo chí (pharmaceutical equivalence): chỉ 2 hạy nhiều chễ phẩm băo chế cùng loại đạt câc tiíu chuẩn chất lượng quy định, chứa cùng một lượng dược chất
- Tương đương sinh học (Bioequivalence): chi 2 hay nhiều chế phẩm băo chế có tộc độ vă mức độ hap thu duoc chat như nhau (có SKD giông nhau) trín cùng đối tượng vă điều kiện thử
- Tương đương lđm săng (clinical equivalence): chỉ 2 hay nhiíu chí phẩm thuộc tạo nín đâp ứng được lý như nhau vă kiểm soât được triệu chứng bệnh ở mức độ giống
Trang 162 Câch đânh giâ SKD vă ý nghĩa trong băo chế vă hướng dẫn sử
dụng thuốc sess
SKD được đânh giâ theo từng bước của quâ trình S SEL
at đânh giâ SKD chi ôap dụng cho câc chễ phẩm chứa dược c thường có vđn đề về SKD (nhất lă câc dược chất ít tan) 5 2.1 SKD in vitro:
SKD in vitro đânh giâ quâ trình giải phóng, hòa tan dược chất từ
dạng thuôc
* Ý nghĩa của SKD in vifro:
- SKD in vitro chưa phải lă SKD thực sự, do đó chưa phản ânh được đđy đủ hiệu quả lđm săng của chế phẩm thử
- SKD in vitro lă công cụ kiễm soât chất lượng câc dạng thuốc ran dĩ uống (viín nĩn, nang thuốc, thuốc bột, )
- SKD in vitro dung để săng lọc, định hướng cho danh gia SKD in VIVO
- SKD in vitro dung thay thĩ cho SKD in vivo trong trường hợp đê
Trang 17- SKD in vitro la công cụ cơ bản dĩ xđy dựng cơng®#®%ức,
thiệt kí dạng thuốc trín cơ sở coi tỷ lệ hòa tan dượŠ°íôđt
` A Ẩ Ẩ > A ` 7z eee00
la thong SO chđt lượng của dau ra, tử đó lựa chonedwoc dạng thuôc vă công thức bảo chí tôi ưu
2.2 SKD in vivo va van đề tương đương sinh học
(TDSH):
* SKD in vivo đânh giâ giai đoạn hấp thu dược chất từ chế
phẩm băo chí
* Câc thông sô đânh giâ SKD in vivo:
- Diện tích dưới đường cong (AUC) (của đồ thị biểu diễn
sự biín thiín của nông độ thuốc trong mâu theo thời gian) biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc văo được vòng tuđn
Trang 18Nông độ
AUC
=>Ý nghĩa: Từ giâ trị của diện tích dưới đường cong nông độ - thời gian, có thí tính được trị sô SKD của thuôc
- Nong d6 cuc dai (C,,,,): thĩ hiĩn cường độ tâc dụng của
Trang 19- Thời gian đạt nông độ cực dal (tray): thĩ hiện tốc độ hấp thu duaceohat tt
dang thuốc, tmax căng ngắn tức lă thuốc được hấp thu căng hlfffcvă
căng nhanh chóng đạt nông độ điều trị Tuy nhiín thuốc hấp t @ 8Bânh
thì thường thải trừ nhanh do đó thời gian điíu trị không dăi eee
* Ý nghĩa SKD in vivo:
- Với những dạng thuốc rắn đề uỗng, trong phđn lớn trường hợp, nông độ dược chất trong mâu thể hiện đâp ứng lđm săng của thuốc Do đó SKD in vivo phản ânh được hiệu quả điều trị của thuốc
- Trong lđm săng đânh giâ SKD in vivo thực chất lă xâc định TĐSH
nhằm giúp cho thđy thuốc lựa chọn được đúng chí phẩm thay thĩ Chi có những chễ phẩm TĐSH với nhau mới dùng thay thí được cho nhau khi điều trị
- Đânh giả SKD sẽ thúc đđy câc nhă sản xuất nđng cao chất lượng sản phẩm của mình
- Việc đânh giâ SKD thí hiện bước tiín về chất của kỹ thuật bảo chĩ,
Trang 202.ỏ Tương quan giữa SKD in vitro va in vivo: eco Theo dược điển Mỹ trong phụ lục đânh giâ SKD in vitre ever in vivo có đề cập đến 3 mức độ tương quan giữa In vifro vă Ievivo:
Mức A, B vă C, trong đó mức A lă mức tương quan đồng bien cao
nhất Trong trường hợp đê chứng minh được sự tương quan ty lệ
thuận thì có thể sử dụng SKD in vitro thay thí cho SKD in vivo Còn nói chung SKD in vitro chỉ lă công cụ để dự đoân SKD in vivo
3 Câc yếu tô thuộc về dược chất ảnh hưởng đến SKD:
3.1 Câc yếu tố thuộc về tính chất lý hóa của dược chất: 3.1.1 Độ tan vă tốc độ hòa tan:
Một thuốc được hap thu tốt lă thuốc có độ hòa tan thích hợp
trong lipid vă trong nước, nhất lă khi thuốc được cho qua đường tiíu hóa Nếu thuốc quâ tan trong nước, khi cho uống sẽ không khuếch
Trang 213.1.2 Trạng thâi kết tỉnh hay vô định hình: ee©
Dược chất rắn có thể tôn tại dưới dạng kết tinh hay VÔ iale hình Trạng thâi vật lý năy ảnh hưởng đến độ tan vă độ bín của dượ $680 do
đó ảnh hưởng trực tiệp đến SKD của thuốc Dạng kết tinh lă dang 6 cau
trúc mạng lưới tinh thí tương đôi bín vững, cho nín thường kHó hòa tan
hơn dạng vô định hình Cùng một liều dược chất, như dạng vô định hình
do dễ hòa tan hơn nín có khả năng tạo ra SKD cao hơn dạng kết tinh
Thí dụ: với novobioxin, dạng vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh 10 lần
3.1.3 Hiện tượng đa hình:
Một dược chất có thể kết tinh dưới nhiều dạng tinh thể khâc nhau,
tùy theo điều kiện kết tinh Câc dạng kết tinh khâc nhau có tính chất vật lý
khâc nhau Quâ trình kết tinh thường bắt đầu từ việc tạo thănh dạng ít bín cđn ít năng lượng đến dạng bín cần nhiều năng lượng hơn Dạng
không bín dễ tan hơn dạng bín, do đó khi chế thănh dạng băo chế, sẽ có SKD cao hơn Tuy nhiín, trong quâ trình bảo quản, dạng không bỉn có thí chuyín thănh dạng bỉn lăm giảm SKD của thuốc
Thí dụ: Người ta phât hiện hỗn dịch cloramphenicol palmitat lưu hănh ở
Trang 22eee
Khi uỗng, sau 2 giờ dạng B đê cho nồng độ mâu cao gấp 10 lần dạng|AS °tg
quâ trình bảo quản hỗn dịch, dạng B đê chuyín sang dạng A vă lă#Í$điẩm
SKD của chế phẩm eee
Trong qua trinh bao chí, câc thao tâc kỹ thuật như: nghiín bột, tạo hạt,
dập viín, đều có thể lăm dược chđt chuyển từ dạng kết tinh không bín sang dạng bín lăm giảm SKD của thuốc Nhiều khuyết tật của
tinh thí (như sự sứt mẻ, nứt rạn tinh thể, ) cũng có thể lăm thay đổi độ hòa tan va hap thu dược chất
ả.1.4 Hiện tượng hydrat hoa:
Trong quâ trình kết tinh, dược chất có thể ở dạng khan hay dạng hydrat hóa Dạng khan hay ngậm nước có liín quan đến độ
hòa tan của dược chất, do đó có thí tạo ra câc chế phẩm tương
đương về băo chế nhưng lại có SKD khâc nhau Thông thường dạng khan hòa tan trong nước nhanh hơn dạng ngđm nước, cho
nín sẽ được hấp thu nhanh hơn
Trang 233.1.5 Kích thước tiíu phđn (KTTP): coco
Tốc độ hòa tan của dược chất phụ thuộc văo was n
tiếp xúc giữa tiíu phđn rắn vă môi trường hòa ta eelren
thực tí, câc nhă SDH đê phât hiện ra một sô chệ phẩm không có tâc dụng điều trị vă đê chứng minh rằng nguyín nhđn lă do KTTP không thích hợp lam dược chất không
hòa tan được
Thí dụ: một số thuốc có tốc độ hập thu phụ thuộc văo
KTITP như: Cloramphenicol, tetracylin, aspirin, 3.1.6 Độ ồn định hóa học của dược chất:
Nhiíu dược chđt không bín ví mặt hóa học dưới tâc động của ngoại môi bị oxy hóa, thủy phđn, phđn giâng bởi
Trang 243.2 Cac yĩu t6 thudc vĩ dac tinh hap thu của dược chết vă
những biến đổi hóa học cđn thiết 9es°e
3.2.1 Đặc tính hấp thu của dược chất: seoe
Dược chất phđn lớn được hấp thu qua mang bang dÍtrinh
khuếch tân thụ động Dạng thuôc khâc nhau có SKD khâc nhau Sự hấp thu phụ thuộc chủ yíu văo bản chất hóa học của dược chất, trong đó đâng lưu ý lă:
- Hệ số phđn bỗ Lipid/nước - Sự ion hóa của dược chất
Ngoăi ra, đường cho thuốc khâc nhau thì SKD của thuốc cũng
khâc nhau
+ Thuốc được tiím tĩnh mạch thì được hấp thu hoăn toăn
Trang 253.2.2 Tao mudi
Câc dược chất lă acid yíu vă base yíu ít phan đó ít hòa tan vă ít được hập thu trong đường tiíu hĩ tăng cường SKD của câc dược chđt đó, người ta dùng dạng muôi dễ ion hóa
Với acid yíu, khi biín thănh dạng muỗi, sự hấp thu ở dạ dăy tăng lín rất nhiều do tạo thănh vùng micro PH Ví dụ: với peniclllin V dùng dạng muôi Kali hoặc Canxi penicillin V cho nông độ trong mau cao hon rat nhiều so với
penicillin V
Với câc base yíu, sự hấp thu ở ruột cũng tăng lín khi dùng dạng muôi Ví dụ: tetracylin hydrolorid
3.2.3 Tao este (câc tiền thuốc):
Trang 26ƠN!