Chuyên đề 4: Kỹ thuật bo chế dung dịch thuốc v phơng pháp kiểm nghiệm Phần I Mở đầu Từ thời nguyên thuỷ ngời đà biết dùng cỏ v khoáng vật quanh để chữa bệnh Từ chỗ ban đầu dùng nguyên liệu lm thuốc trạng thái tự nhiên, ngời ta đà biết chế biến bo chế chúng thnh dạng thuốc đơn giản để tiện dùng v trữ để dùng hng ngy Cùng víi sù ph¸t triĨn cđa khoa häc viƯc bμo chÕ thuốc ngy cng đợc nghiên cứu v phát triển hon thiện, bo chế thuốc dạng dung dịch đà đem lại hiệu lớn việc phòng v trị bệnh Chính nhóm đà tìm hiểu chuyên đề: Kĩ thuật bo chế dung dịch thuốc v phơng pháp kiểm nghiệm Phần II Nội dung I Đại cơng dung dịch thuốc Định nghĩa, đặc điểm v phân loại dung dịch thuốc: Dung dịch thuốc l chế phẩm lỏng đợc điều chế cách hòa tan nhiều dợc chất dung môi hỗn hợp dung môi Dung dịch thuốc dùng dùng ngoi Các dạng bo chế xét mặt cấu trúc hóa lý đợc coi l hệ phân tán Một hệ phân tán bao gồm chất phân tán v môi trờng phân tán, khác với pha phân tán bị phân chia gián đoạn, môi trờng phân tán mang tính chất liên tục Hệ phân tán đợc chia lm loại theo kích thớc tiểu phân tán nh sau: - Hệ đồng thể (hệ phân tán phân tử): Bao gồm dạng thuốc có dợc chất phân tán dới dạng phân tử ion (dung dịch thuốc uống, thuốc tiêm ) - Hệ di thể: Dạng thuốc bao gồm pha không đồng tan: pha phân tán v môi trờng phân tán, kích thớc tiểu phần phân tán từ hng trăm nanomet đến hng trăm micromet - Hệ siêu vi dị thể (hay hệ phân tán keo): Kích thớc tiểu phần phân tán từ - 100 nm Đồ thị sau minh họa cách phân loại trên: Hình Đồ thị biểu diễn phụ thuộc diện tích bề mặt riêng (S) hệ phân tán theo kích thớc tiểu phân phân tán (a) * Phân loại dung dịch: - Phân loại theo cấu trúc hóa lý: Dung dÞch thuèc bao gåm dung dÞch thËt, dung dÞch keo, dung dịch cao phân tử - Phân loại theo trạng thái tập hợp: Dung dịch chất rắn chất láng, dung dÞch chÊt láng chÊt láng, dung dÞch chất khí chất lỏng - Phân loại theo chất dung môi: Dung dịch nớc, dung dịch dầu, dung dịch cồn - Phân loại theo xuất xứ công thức pha chế: Các dung dịch pha chế theo công thức quy định Dợc điển gọi l dung dịch dợc dụng Các dung dịch pha chế đơn bác sỹ gọi l dung dịch pha chế theo đơn u nhợc điểm dung dịch a u điểm: Dung dịch thuốc l dạng thuốc đợc dùng nhiều điều trị, so với dạng thuốc khác có nhiều u điểm, đợc sử dụng dới dạng dung dịch, dợc chất đợc hấp thu nhanh dạng thuốc rắn dạng thuốc rắn, dợc chất phải trải qua giai đoạn hòa tan dịch thể Một số dợc chất dới dạng dung dịch tiếp xúc với niêm mạc không gây kích ứng nh dùng dới dạng thô (natri bromid, natri iodid, cloral hydrat, ) b Nhợc điểm: Tuy vậy, dung dịch thuốc, dợc chất thờng có độ ổn định kém, phản ứng thuỷ ngân, oxy hóa, racemic hóa, phản ứng tạo phức nh phát triển vi khuẩn, nấm mốc l nguyên nhân phân hủy dợc chất Thnh phần dung dịch thuốc Dung dịch có hai hợp phần thờng đợc gọi lμ dung m«i vμ chÊt tan, chÊt tan dung dịch thuốc bao gồm dợc chất v chất phụ với vai trò nh sau: - Chất phụ ổn định (chống oxy hóa, thủy ngân ) - Chất lm tăng độ tan - Chất bảo quản (chống vi khuẩn, nấm mốc) - Chất tạo hệ đệm pH, điều chỉnh pH (đảm bảo độ ổn định, sinh khả dụng thuốc, tránh kích ứng ) - Các chất đẳng trơng (thờng dùng dung dịch thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt) Các dung môi đợc lựa chọn cho dung dịch thuốc tùy theo mục đích, tác dụng điều trị v đờng dùng thuốc Dợc chất v dung môi đợc dùng để pha chế dung dịch thuốc phải đạt tiêu đề theo tiêu chuẩn Dợc điển lý hóa tính, đô tinh khiết, giới hạn tạp chất Dung môi phải không đợc có tác dụng dợc lý, không độc hại, không tơng kỵ với dợc chất v đồ bao gói Phân loại chất tan v dung môi theo độ phân cực, khả hòa tan dung môi Độ phân cực dung môi v chất tan phụ thuộc vo kiểu liên kết nguyên tử v xếp nhóm nguyên tử phân tử Liên kết điện hóa trị hay liên kết dị cực (liên kết ion lỡng cực) tạo nên phân tử phân cực Liên kết cộng hóa trị (liên kết có góp chung điện tử) tạo nên phân tử không phân cực Sự có mặt nhãm ph©n cùc nh− – OH, - NH2, - SH, - CHO, - COOH, = CO ph©n tư lμm cho chất trở nên phân cực Loại chất có độ phân cực trung gian hai loại phân cực v không phân cực gọi l chất bán phân cực Quá trình hòa tan xảy lực hút phân tử dung môi với phân tử ion chất tan lớn lực hút phân tử ion loại Lực hút hay tơng tác tĩnh điện dung môi v chất tan bao gồm loại: - Lực hút ion lỡng cực (Na+Cl víi H2O) - Lùc hót l−ìng cùc – l−ìng cùc (nitribenzen – n−íc) - Lùc hót l−ìng cùc – khư l−ìng cùc (methanol – benzen) - Lùc hót khư l−ìng cùc – khư l−ìng cùc (parafin – hexan) C¸c lực tơng tác thúc đẩy trình hòa tan xảy nhanh Nguyên tử để xét đoán khả hòa tan l chất có tính chất tơng tự hòa tan Nh chất phân cực tan dung môi phân cực, không tan dung môi không phân cực, v ngợc lại với chất không phân cực tan dung môi không phân cực Hằng số điện môi biểu thị mức độ phân cực môi dung môi Dung môi phân cực mạnh có số điện môi lớn, dung môi cng phân cực có số điện môi cng nhỏ Bảng Hằng số điện môi v khả hòa tan số dung môi Hằng số điện môi (trị số gần đúng) Dung môi Khả hòa tan 80 Nớc Muối vô cơ, hữu 50 Các glycol Đờng, tanin 30 Ethanol, methanol Dầu thầu dầu 20 Các aldehyd, xeton, alcol Nhựa, tinh dầu, bậc cao, ether, este alcaloid, c¸c phenol Benzen, tetraclorid carbon, Chất béo, parafin, ether dầu hỏa, dầu khoáng hydrocarbon vật, dầu thực vật Việc phối hợp dung môi lm thay đổi số điện môi v độ phân cực hỗn hợp dung môi, từ lm thay đổi khả hòa tan chÊt tan, lín h¬n nhiỊu so víi viƯc dïng tõng dung môi Liên kết hydro l liên kết nguyªn tư nhê mét nguyªn tư hydro lμm trung gian Sự hình thnh liên kết Hydro chất với nớc lm tăng lm độ hòa tan chất nớc nh chất có hóa chức alco, amin, amid Độ hòa chất tan v nồng độ dung dịch Độ tan chất dung môi điều kiện nhiệt độ, áp suất xác định l tỷ lệ lợng chất tan v lợng dung môi dung dịch bÃo hòa chất tan dung môi đà cho trình đà đạt đến trạng thái bÃo hòa II Các loại dung môi: Dung môi nớc: Nớc nguyên chất l loại dung môi lỡng tính Nớc muốn dùng lm dung môi nớc phải khử khoáng Để kiểm tra chất lợng khử khoáng đầu ống nớc khử khoáng đợc nắp đồng hồ đo điện trở Nớc khử khoáng tốt có điện trở 1,4 triệu Ω /cm , nÕu nhá h¬n triƯu Ω /cm l nớc có chất lợng Để khử khoáng nớc ngời ta thờng dùng phơng pháp trao đổi ion không cần nguồn nhiệt, dễ thực hiệu thc vμ phßng bμo chÕ Ngoμi cßn cã thĨ dùng phơng pháp điện thẩm phân nhng chúng đớc dùng Các dung môi phân cực thân nớc Các alco nói chung l dung môi phân cực có mặt nhóm hydroxyl phân tử cđa chóng Alcol bËc nhÊt lμ nh÷ng chÊt tan nớc v l dung môi tốt cho chất phân cực mạnh Mạch hydrocarbon dÃy đồng đẳng cng tăng, tính phân cực v khả trộn lẫn với nớc alcol cng giảm Các alcol bậc cao có nhiều nhóm hydroxyl có tính phân cực mạnh alcol t−¬ng øng chØ cã mét nhãm hydroxyl * Ethanol: Trong alcol, ethanol đợc sử dụng rộng rÃi ngnh dợc Nó hòa tan acid, kiềm hữu cơ, ancaloid v muối chúng, sè glycosid nhùa, tinh dÇu, mét sè lipid mμu, ethanol không hòa tan pectan, protid, enzym Ethanol tạo hỗn hợp với tỷ lệ no với nớc vμ glycerin Khi trén lÉn ethanol víi n−íc sÏ cã tợng tỏa nhiệt v thể tích hỗn hợp thu đợc nhỏ tổng thể thể tích ethanol v nớc tham gia vo hỗn hợp Đối với số dợc chất, hỗn hợp ethanol nớc có khả hòa tan cao so với thnh phần ethanol v nớc riêng rẽ Ethanol có u điểm l có tác dụng sát khuẩn Một số dợc chất vững bền ethanol l nớc Ethanol l dung môi có khả lm tăng độ ổn định v sinh khả dụng thuốc uống Tuy nhiên ethanol có nhợc điểm l không hon ton tro mặt dợc lý, dễ bay hơi, dễ cháy, lm đông vón albumin, enzym v dễ bị oxy hóa * Glyxerin: L sản phẩn thu đợc x phòng hóa chất béo, glyxerin l chất lỏng không mu, sánh, vị ngät, nãng, cã ph¶n øng trung tÝnh Glycerin trén lÉn víi ethanol vμ n−íc ë bÊt cø tû lƯ nμo, không trộn lẫn với cloroform, ether, dầu mỡ Glycerin hòa tan số muỗi acid hữu v vô cơ, hòa tan ancaloid v muối chúng, tanin, ®−êng Glycerin khan n−íc rÊt dƠ hót Èm vμ thờng gây kích ứng da, niêm mạc Vì bμo chÕ chØ dïng glycerin d−ỵc dơng cã tû träng 1,225 1,235 chứa 3% nớc, không gây kích ứng nồng độ 25%, glycerin có tác dụng sát khuẩn Glycerin chủ yếu thờng đợc dùng dạng thuốc dùng ngoi Các dung môi không phân cực thân dầu Dầu thực vật: L hỗn hợp glycerit acid béo bậc cao Thờng dùng dầu lạc, dầu hớng dơng Các dầu thực vật không tan nớc, dễ hòa tan cồn, dễ hòa tan cloroform, ether v ether dầu hỏa Dầu thực vật hòa tan đợc số dợc chất hữu nh salon, long nÃo, mentol, tinh dầu, alcaloid base, số vitamin nh A, D Cloroform: Trộn lẫn đợc với đa số dung môi hữu L dung môi tốt cho chất béo, dầu mỡ, tinh dầu, ancaloid base, dung môi ny đợc dùng dung dịch thuốc III Kỹ thuật chung điều chế dung dịch thuốc Kỹ thuật điều chế dung dịch thuốc phụ thuộc vo tính chất lý hóa thnh phần v mục đích điều trị thuốc Nhìn chung, kỹ thuật điều chế bao gồm giai đoạn sau đây: Cân đong dợc chất v dung môi Hòa tan Läc Hoμn chØnh ®ãng gãi thμnh phÈm Cân, đong dợc chất v dung môi Cân đong xác để đảm bảo hm lợng thuốc theo quy định dợc điển Trong phòng bo chế pha chế cá dung dịch có nồng độ % khối lợng thể tích, thờng dùng hệ thống buret Phơng pháp ny sử dụng dung dịch mẹ đà đợc pha sẵn lm tăng hiệu suất v giảm sai số cân đong thuận tiện cho việc pha chế theo đơn Hòa tan v yếu tố ảnh hởng 2.1 Quá trình hòa tan: Quá trình hòa tan xảy theo nguyên lý nhiệt động học điều kiện lợng tự ( G) nhỏ không Phơng trình nhiệt động học đợc áp dụng l: ΔG = ΔH - TΔS Trong ®ã Δ H lμ nhiệt toả hay thu vo trình xảy (nhiƯt hßa tan), Δ S lμ entropy - biĨu thị mức độ không trật tự hệ T l nhiệt độ nhiệt động học Nhiệt hòa tan ( H) cã mèi quan hƯ víi nhiƯt solvate hãa ( Hsolv) v lợng phá vỡ cấu trúc tinh thể chất rắn (E) theo phơng trình sau đây: Δ H = E + Δ HHsolv Trong ®ã E luôn dơng (E>0) v HHsolv HHsolv, trình hòa tan H>0 l trình thu nhiƯt Trong mét sè tr−êng hỵp Δ HHsolv > E, H 0) theo nguyên tắc Le Chatelier, việc tăng nhiệt độ thúc đẩy trình hòa tan, lm tăng độ tan dợc chất Ngợc lại dợc chất hòa tan tỏa nhiệt ( H KI3 Tốc độ hòa tan đợc định tốc độ phản ứng tạo dẫn chất KI3 Nồng độ KI cng đậm đặc tốc độ phản ứng cng nhanh Do đó, để dễ dng hòa tan I2 cần lợng nớc tối thiểu tạo dung dịch Ki bÃo hòa (®ång thêi chÊt tan) Khi I2 ®· chun thμnh f KI3 v hòa tan hết thêm nớc pha loÃng tới đủ thể tích Tơng tự, để hòa tan thuỷ ngân II iodide nớc, KI kết hợp với HgI2 t¹o phøc Kali tetraiodomerrcuriat HgI2 + KI -> K2 [HgI4] 2.3.2 Phơng pháp hòa tan dùng hỗn hợp dung môi: Phơng pháp hòa tan ny bao gồm việc sử dụng hỗn hợp nớc, dung môi thân nớc khác (ethanol, glyxerin, prỏylen glycol, ) lm cho hỗn hợp dung môi có độ phân cực gần với độ phân cực dợc chất khó tan nớc từ hòa tan dợc chất dễ dng Các dung môi thờng dùng lμ: - C¸c monoalcol nh− ethanol, isopropanol, alcol benzylic 16 - C¸c polyalcol nh− glyxerin, proppylen glycol, butylen glycol, polyetylen glycol - C¸c dÉn chÊt amin nh− etylendiamin, dietyl aminethanol Trong thùc hμnh bμo chÕ, ng−êi ta thờng dùng hỗn hợp nớc - alcol để hòa tan camfor, hỗn hợp glycerin - alcol - nớc để hòa tan số ancaloid, glycoside Ví dụ: Dung dịch digitatin 0,1% có thnh phần dung môi ethanol glycerin - nớc Công thức thuốc điển hình sử dụng hỗn hợp dung môi l dung dịch bromoform có thnh phần bromoform - glyxerin - ethanol, tû lƯ 1:3:6 Mét s« dung dịch sử dụng hỗn hợp dung môi, ngoi vai trò lm tăng độ tan tăng độ ổn định v sinh khả dụng thuốc đà đợc ghi dợc điển Anh nh: - Dung dịch phenolbarbital 0,3% (hỗn hợp dung môi ethanol - glyxerin nớc) - Dung dịch paracetanol 2,4% (hỗn hợp dung môi ethanol, propylene, glycol - nớc 2.3.3 Phơng pháp hòa tan dùng chất trung gian thân nớc: Có thể sử dụng số chất hữu thân nớc để hòa tan số chất khó tan Những chất trung gian hòa tan ny thờng l chất thân nớc Phân tử chúng mang nhiều nhãm - COOH, - OH, nhãm amin, nhãm sulfat , phần lại l gốc hydrocarbon mạch thẳng mạch vòng Trong thực hnh bo chế thờng dùng acid hữu nh acid lactic, acid tatric, natri salicylat, sorbitalm glucose, manitol Vai trß trung gian hßa tan chất ny l mặt chúng có phần hữu có lực với phần sơ nớc chất khó tan, mặt khác chúng có nhóm chức thân nớc có lực phân tử nớc Tơng tác tĩnh điện phân tử lỡng cực chất trung gian hòa tan với hai loại phân tử chất tan v dung môi lôi kéo phân tử chất tan vo dung môi nhiều lm tăng độ tan Trong bo chế từ lâu, ngời ta đà biết đến dùng natri benzoat để hòa tan cafein, anestezin, antifebrin, pyramidon, dùng acid citric để hòa tan calci glycerol phosphate dùng antipyrin uretan để tăng độ tan quinine 17 Dùng acid lactic để hòa tan haloperidol hydroclorid Ng−êi ta cịng nhËn they hiƯn t−ỵng trung gian hòa tan thiên nhiên Bằng phơng pháp ny thu đợc kết hòa tan tốt nhng cần phải sử dụng chất trung gian hßa tan víi tû lƯ lín, cã lín lợng chất cần hòa tan 2.3.4 Phơng pháp hòa tan dùng chất diện hoạt (chất hoạt động bề mặt): Trong kỹ thuật bo chế đại, ngời ta hay dùng chất điện hoạt lm chất trung gian hòa tan Chất điện hoạt l chất tan dung môi, có khả lm giảm sức căng bề mặt dung môi Đặc điểm cấu tạo chất điện hoạt l phân tử chúng gồm phần: phần thân nớc v phần thân dầu nồng độ thấp chất điện hoạt phân tán dới dạng phân tử nớc để tạo thnh dung dịch thật Nếu nồng độ tăng lên đến giới hạn no đó, phân tử chất điện hoạt tập hợp thnh micelle v dung dịch trở thnh dung dịch keo Nồng độ ny đợc gọi l nồng độ micelle tới hạn Trong micelle, phân tử chất điện hoạt đợc xếp thnh hình cầu, thnh lớp song song thnh hình trụ Các phân tử tiểu phân chất tan đợc phân tán, hấp thụ vo cấu trúc micelle vo lớp micelle, phân tử chất tan đợc giữ lại micell vo lớp micelle, phân tử chất tan đợc giữ lại micelle không tham gia vo cân bằng dung dịch trạng thái bÃo hòa, nồng độ chất tan ton dung dịch tăng lên Độ thâm nhập tiểu phân dợc chất vo micelle chất điện hoạt phụ thuộc vo tính phân cực phân tử dợc chất Nh vậy, điều kiện để chất điện hoạt có tác dụng lm tăng độ tan chất khác l cần đợc dùng với lợng đủ lớn, tạo đợc nồng độ lớn nồng độ micelle tới hạn Cơ chế lm tăng ®é tan cđa chÊt ®iƯn ho¹t lμ hÊp thơ chÊt tan vo micelle Dung dịch thu đợc ngoi cấu trúc l dung dịch thật l dung dịch keo Trong thực hnh bo chế Tween l chất điện hoạt hay đợc dùng lm chất trung gian hòa tan Dung dÞch Tween 20 (5%) n−íc cã thĨ lμm tan số chất khó tan không tan nớc Tween hòa tan nớc chất s¸t khn dÉn chÊt cđa phenol, c¸c hormol steroid c¸c vitamin tan dầu, kháng sinh (cloramphenicol, griserofulvin ), sulfamit, barbituric Tween đợc dùng hòa tan tinh dầu nớc để 18 điều chế nớc thơm Với lợng Tween gấp lần lợng tinh dầu điều chế dung dịch tinh dầu - 2% nớc, suốt v ổn định lâu di Điều cần ý l dung dịch thuốc uống, không nên dùng 3% Tween gây cho chế phẩm mùi vị khó chịu Mặt khác, chất điện hoạt lm giảm hiệu lực số dợc chất (kháng sinh v chất sát khuẩn) Lọc dung dịch: Lọc l trình loại tiểu phân chất rắn không tan dung dịch cách cho dung dịch qua vật liệu lọc để thu đợc dung dịch Lọc l phơng pháp thông dụng để lm dung dịch sau hòa tan dợc chất dung môi 3.1 Quá trình lọc: Quá trình lọc xảy đợc l khả vật liệu lọc, thờng l mng chắn có lỗ nhỏ, cho phép chất lỏng qua v giữ lại tiểu phân chất rắn Ngời ta thờng so sánh trình lọc với trình học khác l trình rây Những tiểu phân có kích thớc lớn kích thớc lỗ xốp vật liệu lọc bị giữ lại mng lọc Tuy nhiên, nhiều trờng hợp vật lieuẹ lọc có khả giữ lại tiểu phân có kích thớc nhỏ kích thớc lỗ xốp mng lọc Trong trờng hợp ny trình lọc không l trình học đơn giản m phải đợc giải thích số tợng phức tạp nh tợng hấp phụ, tợng mao dẫn Việc giữ lại mng lọc tiểu phân bé kích thớc lỗ xốp nhờ lỗ xốp có hình dạng khúc khuỷu Mặt khác tiểu phân chất rắn tụ tập vật liệu lọc đóng vai trò mng lọc thứ hai Tốc độ lọc, phụ thc vμo nhiỊu u tè Cã thĨ biĨu diƠn tèc ®é läc cña mét chÊt láng qua mμng läc theo phơng trình Hagen Poiseuille Sr4(P p) V = l Trong đó: r: Bán kính trung bình lỗ xèp mμng läc P - p: HiƯu sè ¸p lùc tác dụng lên hai phía mng lọc S: Diện tích bề mặt lọc 19 : Độ nhớt chất lỏng cần lọc L: Chiều di lỗ xốp Phơng trình cho thấy tốc độ lọc tỷ lệ thuận với diƯn tÝch bỊ mỈt läc, víi l thõa bËc bán kính lỗ xốp, với hiệu số áp suất tác dụng lên mặt mng lọc, tỷ lệ nghịch với chiều di mao quản mng lọc v độ nhớt dung dịch cần lọc 3.2 Các vật liệu lọc, dụng cụ lọc v phơng pháp lọc: Cã thĨ dïng vËt liƯu läc kh¸c t theo kích thớc tiểu phân chất rắn dung dịch, tuỳ theo tích chất v lợng dung dịch cần lọc v tuỳ theo độ mong muốn có Để trình lọc đợc nhanh chóng v thu đợc dịch läc trong, lùa chän vËt liƯu läc, cÇn chó ý điều kiện sau đây: - Vật liệu lọc phải có lỗ lọc có kích thớc định v đồng - Phải bền vững mặt học v hoá học chất đem lọc, (không tham gia phản ứng hoá học với chất dung dịch, không lm nhiễm bẩn dịch lọc ) - Phải dễ rửa v dễ phục hồi khả lọc - Có thể áp dụng phơng pháp lọc thích hợp (lọc nén, lọc chân không ) Có thể chia vật liệu lọc thnh loại nh sau: - Vật liệu từ sợi cellulose (giấy, bông, vải) - Vật liƯu lμ thủ tinh xèp: c¸c mμng läc thđy tinh xèp - VËt liƯu läc lμ sø xèp: c¸c nÕn läc sø xèp - VËt liƯu läc chÕ t¹o tõ chất polymer hữu tổng hợp nhân tạo (nh c¸c este cđa cellulose: cellulose acetate, cellulose nitrat ) 3.2.1 Các vật liệu v dụng cụ lọc lm từ sợi cellulose: Giấy lọc: giấy dùng để lọc l loại giấy không hồ cấu tạo từ cellulose nguyên chất, ép thnh mảng Giấy lọc bo chế đợc chia lm loại: Loại xám: phẩm chất có chứa silic Si2O3, Fe2O3, muối clorid, carbonat trình lọc chuyển phần sang dung dịch, lm bẩn v lm biến chất dịch lọc Khi dùng loại giấy ny, phải rửa kĩ nớc cất đun sôi 20 Loại trắng: tốt hơn, không chứa tạp chất nhng có nhợc didểm l thấm nên lọc chậm loại xám Loại ny phân biệt loại khác nhau: - Giấy lọc dy nhng có thớ tha (lỗ lọc lớn) dùng để lọc dung dịch sánh nh siro, dung dịch dầu - Trung bình thờng dùng để lọc dung dịch thuốc Đờng kính lỗ läc kho¶ng - micromet - GiÊy läc không tro có phẩm chất cao dùng để định lợng Có đờng kính lỗ lọc khoảng - 1,5micromet Khi lọc phải dùng giấy lọc tốt, đồng nhất, không chứa tạp chất gỗ, muối sắt, clorid, kim loại kiềm, kim loại nặng Giấy lọc chứa kim loại nặng lm biến đổi dung dịch thuốc sau lọc Dung dịch natri salysilat, dẫn chất phenol, adrenalin sÏ cã mμu h ồng nÕu läc qua giÊy läc cã vÕt s¾t GiÊy läc cịng cã thĨ hÊp phụ chất tan dung dịch nh ancaloid, chất mu Các dung dịch oxy hóa nh iod, kali permanganate bị khử trình läc qua giÊy läc Khi dïng giÊy läc, b«ng läc, phải dùng phễu thủy tinh lm giá đỡ Nếu để loại cần v lấy dịch lọc, dùng giấy lọc có gấp nếp v phễu thủy tinh có độ nghiêng cđa thμnh phƠu lμ 450 NÕu mn lÊy c¾n, dïng giÊy läc kh«ng gÊp nÕp vμ phƠu thđy tinh cã thnh nghiên 600 Hình 2.11 giới thiệu số phễu lọc thờng gặp thực hnh bo chế Loại giấy läc gÊp nÕp nhê cã nhiỊu nÕp gÊp nªn diƯn tích bề mặt lọc tăng lên nhiều, mặt khác giấy không dính chặt vo thnh phễu nên tốc độ chảy nhanh Bông: thực hnh bo chế, thờng dùng để lọc dung dịch thuốc dùng ngoi da, thuốc uống Bông dùng để lọc phải đạt yêu cầu sau: mỡ, có sợi di từ 14 - 20mm, kh«ng chøa acid, kiỊm, chÊt khư vμ tạp chất khác, có độ ẩm tối đa 9%, phải thấm nớc sau 10 giây Các vật liệu lọc vải, len, dạ: Có u điểm l bền mắt học v hóa học Nhợc điểm chủ yếu l không cho dịch lọc có độ cao Thờng để lọc khối lợng lớn chất lỏng so sánh nh siro thuốc Khi lọc siro thờng dùng túi (túi lọc Hipocrate) hình dạng nh mũ chóp, lồng vo khung thép khung gỗ Phía túi, phía đầu nhọn ngời 21 ta buộc sợi dây Nhờ sợi dây ny lm chuyển động đáy túi lọc v chất lỏng túi để tăng tốc độ lọc Tấm lọc Seizt (sợi cellulose kết hợp amian) đặt khung mng lọc có kích thớc lỗ lọc nh sau: Ký hiệu Đờng kính lỗ lọc Ek 1,4 - 1,8mcm Eks 1,2 - 1,4 mcm Eks1 1,0 - 1,2mcm Eks2 0,3 - 1,0 mcm èng läc KNIKFI: èng läc nμy ViƯn nghiªn cứu hóa dợc Kharcov chế tạo Nguyên tắc cấu tạo ống lọc nh mô tả hình 2.11, ống lọc dựa chênh lệch áp suất tĩnh, hiệu suất lọc đạt 30lít/giờ 3.2.2 Các vật liệu läc lμm tõ thđy tinh xèp, sø xèp C¸c phƠu lọc thủy tinh xốp có u điểm l trơ mặt hóa học v có lỗ lọc bé thờng dùng để lọc dung dịch thuốc tiêm v thuốc nhỏ mắt Phễu lọc thủy tinh xốp không hấp thụ chất dung dịch lọc, thích hợp dung dịch ancaloid, enzyme Kích thớc lỗ lọc số loại dụng cụ lọc với c¸c vËt liƯu thủ tinh xèp, sø xèp nh− sau: - PhƠu läc thđy tinh xèp Ký hiƯu §−êng kÝnh lỗ lọc G 00 500 - 200 mcm G0 200 - 150 mcm G–1 150 - 90mcm G–2 90 - 45mcm G–3 45 - 15mcm G–4 15 - 5mcm G–5 1,5 - mcm 22 - NÕn läc sø xốp Chamberland Ký hiệu Đờng kính lỗ lọc L1 8,9 - 4,7 mcm L2 4,7 - 2,2 mcm L3 2,2 - 2,0 mcm L4 - mcm 3.2.3 C¸c mng lọc polymer tổng hợp: Mng lọc đợc chế tạo tõ este cña cellulose, nh− cellulose acetate, cellulose nitrat cã kích thớc lỗ lọc từ 0,05 mcm - 10 mcm, thờng dùng loại có lỗ xốp 0,45 mcm để lọc dung dịch thuốc Mng lọc lỗ xốp 0,22 mcm thờng đợc dùng để vô khuẩn cách lọc (loại bỏ vô khuẩn) Một số mng đợc chế tạo từ nguyên liệu nylon, Teflon, polycinyclorid, polypropylene Các mng lọc polymer có mật độ lọc cao (108 lỗ/cm2) đảm bảo hiệu suất lọc cao Các phơng pháp lọc: Theo phơng trình Hagen - Poisseulille tốc độ chất lỏng qua lỗ vật liệu phụ thuộc vo hiệu số áp suất tác dụng lên mặt mng lọc Tùy theo chênh lệch áp suất bề mặt mng lọc, chia phơng ph¸p läc: - Läc d−íi ¸p st thủ tÜnh - Lọc dới áp suất giảm (chân không) - Lọc với ¸p st cao (läc nÐn) Trong tr−êng hỵp läc d−íi ¸p st thđy tÜnh chÊt láng ®i qua mμng läc tíi ¸p lùc tû lƯ thn víi chiỊu cao cét chất lỏng Để tăng tốc độ lọc dung dịch s¸nh nhít cã thĨ dïng biƯn ph¸p läc nãng víi phễu có thnh đôi, thnh phần phễu có nớc nóng nớc nóng lu thông, đốt nóng dòng điện Trong phơng pháp lọc dới áp suất giảm ngời ta tăng hiệu số áp lực bề mặt mng lọc cách thực chân không phía dới mng lọc nhờ loại bơm chânkhông sức hút vòi nớc Khi lọc dung dịch nóng tránh lm chân không cao lm sôi dung dịch 23 Để lọc dới áp suất giảm, ngời ta thờng dùng phƠu läc thủ tinh xèp, sø xèp, läc Buchner Khi lọc dới chân không, số áp suất v dới mng lọc đạt đến trị số tối đa ctm áp lực ny số trờng hợp (khi lỗ vật liệu lọc nhỏ) không đủ để tạo tốc độ lọc lớn Muốn có tốc độ lọc lớn hơn, phải dùng phơng pháp lọc dới áp suất cao Trong phơng pháp nμy ng−êi ta dïng ¸p st cao cđa khÝ nÐn (có thể đến vi atm) để đẩy dung dịc qua mμng läc Th«ng th−êng ng−êi ta dïng kh«ng khÝ nÐn Đối với chất dễ oxy hóa nên dùng khí nén carbonic nitơ Trong công nghiệp bo chế, ngời ta thờng dùng phơng pháp lọc nén, mng lọc đợc đặt khung thép không gỉ để lọc khối lợng lớn dung dịch Hon chỉnh đóng gói v kiểm nghiệm thnh phẩm: Dung dịch thuốc trớc đóng gói thnh phẩm đợc kiểm tra chất lợng Dung dịch thuốc phải đạt tiêu chuẩn chất lợng đề mặt tiêu lý hóa nh độ trong, tỉ trọng, định tính, định lợng thnh phần dợc chất, dung môi Các dung dịch thuốc thờng đợc đóng lọ thủy tinh lọ chất dẻo (polyetylen, polyvinyl clorid, polystyrene) Lọ thủy tinh, chất dẻo cần đạt yêu cầu chất lợng theo dợc điển nh trình độ trung tính, không tơng kỵ với dợc chất, dung môi Các nắp nút cao su không đợc hấp thụ dợc chất nh đa tạp chất (có thnh phần cao su) vμo dung dÞch thuèc Pha chÕ dung dÞch thuốc theo đơn Theo nguồn gốc công thức thuốc đợc chia lm loại: - Thuốc sản xuất theo lô mẻ với số lợng lớn theo quy trình sản xuất v tiêu chuẩn chất lợng đà đợc đăng ký với cục quản lý đợc - Thuốc bo chế theo đơn bác sỹ Thuốc sản xuất theo lô có u ®iĨm lμ cung øng ®−ỵc sè l−ỵng lín thc cho ngời bệnh, chất lợng thuốc đợc kiểm soát chặt chẽ theo lô sản xuất, nhng có nhợc điểm l hon ton phù hợp cho việc điều trị bệnh nhân trạng khác Thuốc bo chế theo đơn bác sĩ, thnh phần v liều lợng dợc chất đợc thay đổi tùy theo thể trạng bệnh, đem lại hiệu điều trị tốt 24 Tuy nhiên, việc bo chế theo đơn đòi hỏi ngời dợc sĩ phải có kiến thức v kỹ thuật bo chế nh ý thức trách nhiệm cao để đảm bảo chất lợng thnh phẩm: Nguyên tắc cần phải thực pha chế theo đơn: Kiểm tra đơn thuốc đảm bảo quy chế v không sai sót chuyên môn với số nội dung nh sau: Trong đơn thuốc cần ghi rõ tên, tuổi, địa bệnh nhân, lu ý tháng tuổi bệnh nhân trẻ em Tên dợc chất, khối lợng định pha chế (nồng độ, hm lợng đơn thuốc) Liều lợng định, đờng dùng, cách dùng đảm bảo an ton hợp lý Thnh phần v định đơn thuốc có vi phạm vấn đề tơng kỵ, tơng tác thuốc hay không Chức danh, địa v chữ ký ngời kê đơn Ngy kê đơn (ngy ký tên đơn thuốc) Mẫu đơn thuốc có đảm bảo tính hợp pháp theo quy chÕ hiƯn hμnh hay kh«ng Ng−êi pha chế cần thực kỹ thuật bo chế, ý đảm bảo quy chế nhÃn v đồ bao gói Lu đơn thuốc vo sổ theo dõi để đảm bảo công tác theo dõi quản lý, tra dợc sở pha chế nh quan choc quản lý ngnh Kiểm nghiệm thuốc uống dạng lỏng 6.1 Định nghĩa Thuốc uống dạng lỏng l chế phẩm lỏng đồng nhất, thờng l dung dịch, cồn thuốc, hỗn dịch nhũ dịch cđa mét hay nhiỊu ho¹t chÊt chÊt dÉn thÝch hợp 6.2 Yêu cầu kỹ thuật v phơng pháp thử 6.2.1 Tính chất: Thể chất, mu sắc, mùi vị tùy theo chuyên luận Cách thức: cảm quan 25 6.2.2 Độ trong: Thuốc uống dạng dung dịch phải đạt yêu cầu độ theo chuyên luận 6.2.3 Thể tích: Cách xác định: Giống nh thuốc nhỏ mắt 26 Thể tích thuốc phải nằm giới hạn cho phép theo bảng 5.9 Bảng 5.9 Giới hạn cho phÐp thĨ tÝch thc ng d¹ng láng D¹ng thc ThĨ tÝch ghi trªn nh·n % chªnh lƯch Tíi 20 ml + 8% Trªn 50 ml - 150 ml + 6% + 4% Tíi 100 ml + 10% Trªn 100 ml - 250 ml + 8% Trªn 250 ml Siro Trªn 20 ml - 50 ml Trªn 150 ml Thuèc n−íc ®Ĩ ng + 10% + 6% 6.2.4 pH: Mét số chế phẩm có yêu cầu pH phải nằm giới hạn quy định Đo máy đo pH 6.2.5 Độ nhiễm khuẩn: Độ nhiễm khuẩn phải đạt giới hạn quy định cho chế phẩm theo chuyên luận Cách thử: Nếu quy định riêng tiến hnh thử v đánh giá theo "Thử giới hạn vi sinh vËt" 6.2.6 Tû träng: Tû träng cña chÕ phÈm phải nằm giới hạn quy định theo chuyên luận Cách thử: theo "Xác định tỷ trọng chất lỏng" 6.2.7 Độ đồng hm lợng: Một số chế phẩm yêu cầu phải tiến hnh phép thử ny Cách thử v đánh giá giống nh thuốc bột 6.2.8 Định tính Tiến hnh định tính theo phơng pháp đợc quy định tiêu chuẩn, chế phẩm thuốc phải cho phản ứng hoạt chất có chế phẩm 6.2.9 Định lợng 27 Lấy thuốc đơn vị đóng gói nhỏ bất kỳ, trộn Tiến hnh định lợng theo phơng pháp đóng gói đợc quy định tiêu chuẩn, hm lợng hoạt chất chế phẩm phải nằm giới hạn cho phép theo bảng 5.10 Bảng 5.10 Giới hạn cho phép hm lợng thuốc uống dạng lỏng Dạng thuốc % chênh lệch Thuốc độc A, B 5% Thuốc thờng 10% 6.3 Các dạng thuốc uống dạng lỏng Thuốc uống dạng lỏng phải đạt yêu cầu tiêu chuẩn kỹ thuật chung thuốc uống dạng lỏng v yêu cầu riêng tùy chuyên luận 6.3.1 Cån thuèc: Cån thuèc lμ nh÷ng chÕ phÈm láng đợc điều chế cách ngâm chiết dợc liệu thực vật, động vật cách ho tan cao thuốc, dợc chất theo tỷ lệ quy định ethanol nồng độ khác 6.3.2 Siro Siro l dung dịch đậm đặc (không dới 60%) đờng trắng (sucrose) nớc, có chứa dợc chất dịch chiết từ dợc liệu v chất lm thơm 6.3.3 Potio Potio l dạng thuốc nớc có vị ngọt, chứa hay nhiều dợc chất, dùng uống thìa Potio dạng hỗn dịch nhũ dịch Dung môi potio l nớc, nớc thơm, nớc hÃm hay nớc sắc dợc liệu Potio thờng chứa 20% siro 6.3.4 Dung dÞch uèng (Oral solution) Dung dÞch uèng lμ nh÷ng chÕ phÈm láng suèt, chøa mét hay nhiều dợc chất hòa tan dung môi hay hỗn hợp nhiều dung môi thích hợp dùng cách uống 28 Dung môi dung dịch l n−íc, dÇu, ethanol, glyxerin 6.3.5 Thc ng giät (Oral drop) Thuốc uống giọt l thuốc uống đợc dùng với thĨ tÝch nhá b»ng dơng ph©n liỊu lμ èng nhỏ giọt 6.4 Dung dịch thuốc dùng ngoi dạng lỏng Thuốc dùng ngoi dạng lỏng l chế phẩm lỏng đồng nhất, thờng l dung dịch, cồn thuốc, hỗn dịch nhũ dịch hay nhiều hoạt chất chất dẫn thích hợp để dùng ngoi Các thuốc dùng ngoi dạng lỏng phải đạt theo yêu cầu kỹ thuật chung thuốc uống dạng lỏng v riêng dạng thuốc có yêu cầu tiêng Phần III: Kết luận Hiện việc ứng dụng thuốc dạng dung dịch vo việc phòng v trị bệnh ngy cng đợc mở rộng nhân y v thú y Chính nghiên cứu v phát triển công nghệ bo chế thuốc dạng dung dịch l trọng tâm ngnh dợc v tơng lai 29 ... - 45 mcm G–3 45 - 15mcm G? ?4 15 - 5mcm G–5 1,5 - mcm 22 - NÕn läc sø xèp Chamberland Ký hiƯu §−êng kÝnh lỗ lọc L1 8,9 - 4, 7 mcm L2 4, 7 - 2,2 mcm L3 2,2 - 2,0 mcm L4 - mcm 3.2.3 Các mng lọc polymer... l: - Các monoalcol nh ethanol, isopropanol, alcol benzylic 16 - C¸c polyalcol nh− glyxerin, proppylen glycol, butylen glycol, polyetylen glycol - C¸c dÉn chÊt amin nh− etylendiamin, dietyl... đơn Ngy kê đơn (ngy ký tên đơn thuốc) Mẫu đơn thuốc có đảm bảo tính hợp pháp theo quy chế hnh hay không Ngời pha chế cần thực kỹ thuật bo chế, ý đảm bảo quy chế nhÃn v đồ bao gói Lu đơn thuốc