Khóa luận tốt nghiệp Hóa hữu cơ: Điều chế một số dẫn xuất của acid usnic

DANH MỤC BANG BIEUBảng 1.1 Dộc tính tế bào của acid usnic và các dẫn xuất A1-A9 trên một số dòng tế bào Bang 1.2 Hoạt tinh của các dan xuất đối với virus cúm AHIN1pdm09®.... Các hợp chất

Te HỒ CHÍ MINH

KHOA LUAN TOT NGHIEP

DIEU CHE MOT SO DAN XUAT CUA

ACID USNIC

Chuyén nganh: HOA HUU CO

Giảng viên hướng dẫn: TS Pham Đức Dũng

Sinh viên thực hiện: Phạm Nguyễn Như Quỳnh

ÄMSSV: 41.01.106.062

TP Hồ Chí Minh, Tháng 5 năm 2019

Te HỒ CHÍ MINH

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP

DIEU CHE MOT SO DAN XUẤT CUA

ACID USNIC

Giáng viên hướng dan: TS Phạm Đức Dũng

Sinh viên thực hiện: Phạm Nguyễn Như Quỳnh

MSSV: 41.01.106.062

Tp Hồ Chi Minh, Tháng 5 năm 2019

LỜI CẢM ƠN

Đề tài khóa luận này được thực hiện tại bộ môn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, trường

Đại Học Su Phạm Thành Phố H6 Chí Minh sau bốn năm tôi học tập, rèn luyện, gặt hái và

lĩnh hội trong chương trình đại học theo chuyên ngành Hóa học.

Dé thực hiện và hoàn thành dé tài luận văn này, tôi đã nhận được sự hỗ trợ, giúp đỡ và

tạo điều kiện từ nhiều tô chức và cá nhân Luận văn cũng được hoàn thành dựa trên sự tham

khảo, học tập kinh nghiệm từ các kết quả nghiên cứu liên quan, các tạp chí chuyên ngànhcủa nhiều tác giá, các tô chức nghiên cứu

Bang sự biết ơn sâu sắc nhất, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến quý Thay côKhoa Hóa học — trường Dai học Sư phạm TP Hồ Chí Minh đã tận tâm chi day, truyền đạtnhững kiến thức chuyên môn những kinh nghiệm thực tiễn cho tôi cùng các bạn sinh viên

khác Thầy cô mang lại một môi trường học tập lành mạnh cho mỗi sinh viên, những khoảng

thời gian thực hành, trải nghiệm thực tế Và hơn hết, tôi xin gửi đến Thầy Phạm Đức Dũng,Thay Dương Thúc Huy lời tri ân cao quý nhất, vì các Thay đã trực tiếp đành nhiều thời

gian, công sức hướng dẫn tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu và hoàn thành khóa luận.

Bên cạnh đó, tôi cũng xin gửi một lời cảm ơn đến gia đình và những người bạn vì suốt thời gian qua, luôn động viên, khích lệ, chia sẻ để tôi có thêm động lực hoàn thành khóa

luận này.

Do điều kiện về năng lực bản thân còn hạn chế nên cũng không thể tránh khỏi những

thiếu sót tôi rất mong nhận được ý kiến đóng góp từ quý Thay cô dé tôi có thêm kinhnghiệm và kịp thời bô sung, hệ thống lại những kiến thức chưa đúng

Cuối cùng, tôi xin gứi đến quý Thay cô một lời chúc sức khỏe, hạnh phúc và thành

công.

Em xin chân thành cảm ơn.

SINH VIÊN THỰC HIỆN

DANH MỤC SƠ ĐÒ 0U HH nu nu vii

DANH MỤC BANG BIÊU - 2-22 2222232232 3 2322122222217 2117 211111721771222 22 2e, viii

MG ĐẦ | Lccossaanoonsainosniioiitniiniditiig011001010011101113411161105108611388318983830088103880858883616681283808388 1

CHƯƠNG 12! TÔNGQUAN ì eo 3

I1Gi6ilffn vẻ sclllSBÏEaaaaoaaraninn-oainaaiinnranonnnntiiangtiannniaiantaani 3

1.1.1 Acid tissie và nguiÖn BOC tị phiễn - ccccccccccccLS200c4001200204002000210042004,66° 3

1.1.2 Hoạt tinh sinh học của acid uSHIC - - - S5 Ăn HH ng ng ng cưưn 3

1.2 Các nghiên cứu trong và ngoài nước Án SH SH sec 4

1.3 Phán a eC 23

1.3.1 Phân:Ứng ngưng NHAN ,:ssssscssscoeariiaoaaiaeiaariaeioarooaoaaiaariaariaarioeioioaoaaraaa: 23

1.3.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmiidk - se, 24

1.3.3 Phản ứng tách nước theo cơ chế Eiss c2 22 212 1221 0221012211221071012 11221 e2 24

1.4 Cơ chế phản ứng cộng liên hợp 2 2222 SCES2EE12 32312 072172122117 11111 21 xe 25

CHUGNG 23 THU C NGHIỆNM | ononoaooipiiioiooooooooiooooooooooooooooooooc 26

2.1 Hóa chat và dụng cụ, thiết bị 22-5222 1221122111 HH HH ca 26

2.1.1 Hóa chất cần thiẾt 222 2222222 222221122 11121272112 21112112 111.2111.101 cctrreg 26

2.1.2 Dụng cụ, thiẾt bị - 5s 22 12221221112111 11121112 112 112 112 H11 Hy g1 11g 26

2.2iQuy trinh igchiôna phẩnNB: :::.:::::s:S: 2222222222222, 26

2.3 Số liệu phố định danh cơ cấu sản phẩm 22262221292 21222226 28CHƯƠNG 3: KET QUA VÀ THẢO LUẬN - 52 2222112111 21 2222221121216 32

Sill Phân Gris 6180] B0ä:BGINIBBRÍE:oooaioooaooaioieoooiiooiioiipoioaoiopoooioooiooooooooooo22

il

BR ca soul pan in ANB ssc case sesesisesccnscsesiosasvcacrsaiccasonsstsndtneacosannssisonieonstonssonst 32 3.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm 2255222 33

15:16 5niphiimiinHGTBÌNL á:-s:62i62116210125:102216326222102110216122112211221122202210621102120413021132351125 33

3.4 Cơ chế giải thích sự hình thành sản phẩm giữa acid usnic với các dẫn xuất

benzaldehyde trong môi trường KOH 39

CHƯƠNG 4: KET LUẬN VÀ KIÊN NGHỊ, 252 2222 32 E1 1122122172121 2112 116 40

Ces adađđđđdđẢdẨđdiiẳả 40WEA ean AN secs cóc có: s55 160510022022 20512002200021)031103118211822193118510012018121912181200811821085-403222800/ 40TÀI LIEU THAM KHẢO 2222222 252221221122112 11221122111 1 1 TT ng 4I

EHUIEUC n0 207 43

DANH MỤC CHỮ VIET TAT

AA Acid acetic

Ac Acetone

Ch Chloroform

CPME Cyclo pentyl methy! ether

CTDs¿ Liêu lượng giết chết 50 % số tế bào thử nghiệm (Cytotoxic Dose)

DAO Diaminooctane

EA Ethyl acetate

ECsW/EDs Nông d6/ liều lượng chất độc gây ra các ảnh hưởng sinh học khác

nhau cho 50 % tế bao thử nghiệm (Effective Concentration/ Effective

m multiplet (mũi da)

méz Mass to charge ratio

$ singlet (mũi đơn)

t triplet (mũi ba)

HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation

HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation

iv

NMR Nuclear Magnetic Resonance

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 (+)-Acid usnic và (-)-Acid ISIC - G511 11x ng ve 3

Hình 1.2 Cau trúc của những polyamines tự nhiên -2-22-22225c222222c2zzczzctrrcsrev 4Hình 1.3 Cau trúc một số dẫn xuất benzylidene cc.cccssccssessessesssssccsscesssessecssecsessesseeenes 21

Hình 2.1 Cau trúc các sản pham oo cccccccecccsccssesseeseesesssessevseesvesvsseserseveseaseeaeeessreaseaseeevene 28

Hình 3.1 Cau trúc sản phâm chính của các nhóm -ccscccccSsseessssrrsee 32

Hình 3.2 Cau trúc(+)-acid usnic và sản phẩm I (L⁄21) - 5 1S S Hs sec 33

Hình 3.3 Cấu trúc(+)-acid usnic và nhóm san phẩm II (L22, LP1) 35

Hình 3.4 Cau trúc(+)-acid usnic và nhóm sản pham II (123, LP2) ooo 37

vi

DANH MỤC SƠ DO

Sơ đồ 1.1 Phan ứng điều chế dẫn xuất của acid usnic với một số amine 5

Sơ đồ 1.2 Tông hợp các dan xuất pyrazole của acid u$ni€ -2 522222222zs2zzc2zzccc 7

Sơ đồ 1.3 Tông hợp các dẫn xuất enamines và enaminos của acid usnic - 7

Sơ đồ 1.4 Tông hợp các dẫn xuất oxy hóa acid USNIC .0.c.ceeeceeesesseesseeseesserseeseeeseeeneeeee §

Sơ đồ 1.5 Tông hợp dẫn xuất qua phan ứng hidro hóa acid usnic :-55:-5552: 10

Sơ đồ 1.6 Tông hợp dẫn xuất của acid usnic với các amino aeids - 2-5 cs+- 10

Sơ đồ 1.7 Phan ứng điều chế một số dẫn xuất enamine, pyrazole và chalcone của acid

HSTHIEL21112123151122112335343123338333391434189303833843310334833309ã388415443124338343891603588354884514315034393889318g3354891828138i 11

Sơ đồ 1.8 Phản ứng điều chế một số dẫn xuất dj vòng va chalcone của acid usnic 12

Sơ đồ 1.9 Phan ứng điều chế một số dẫn xuất dị vòng va chalcone của acid usnic 13

Sơ đồ 1.10 Phản ứng điều chế dẫn xuất của (+)-acid usnie bằng phản ứng ngưng tụ với

một số amine thơm và ] AMINE béo 5s SE 2 H1 5 11 115 1121015112111 0121101011 11111 2 16 15

Sơ đồ 1.11 Phan ứng điều chế một só dẫn xuất enamine từ (+)-acid usnic 16

Sơ đồ 1.12 Diéu chế các dan xuất bromo enamine, azido enamine và triazole 19

Sơ đồ 1.13 Phan ứng điều chế một số dẫn xuất benzylidene của acid usnic 20

Sơ đồ 1.14 Cơ chế phan ứng aldol hóa trong môi trường base 52555555555: 23

Sơ đồ 1.15 Cơ chế phan ứng ngưng tụ Claisen - Schmidk 2:- 222222 522Zz£ 24

Sơ đồ 1.16 Cơ chế phản ứng tách nước Eiew, 2-52 S222222222222222222222112 112217222222 24

Sơ đề 1.17 Cơ chế phản ứng cộng Bên gp i csssassccsssccssscssscoseassscssnasssnatsccsssassnsasecsoncssnacanvas 25

Sơ đồ 2.1 Quy trình thực hiện phản ứng giữa acid usnic và 4-rert-butylbenzaldehyde 27

Sơ đồ 3.1 Cơ chế giải thích sự tạo thành sản phẩm 5-52 55ccccsccvvezrrvceo 39

Vil

DANH MỤC BANG BIEU

Bảng 1.1 Dộc tính tế bào của acid usnic và các dẫn xuất A1-A9 trên một số dòng tế bào

Bang 1.2 Hoạt tinh của các dan xuất đối với virus cúm A(HIN1)pdm09® 9

Bang 1.3 Hoạt tính của các dẫn xuất acid usnic chồng lại virut cám A /California /7/09

(INHBBHDDOltagsitsiititiittitittittiittiitttitiitittittttitiiiiitiitttiiiaiitiiitatiiiiinsiiitattiiiiiaiitiiiisiiiai 14

Bảng 1.4 Kết qua của phản ứng ngưng tụ giữa (+)-acid usnic với 11 amine thơm và 1

PUVA HCDisissstratesgttsetissit1001610131012100201020022101600369303199930109405213223926191930781512390020133130831669413207233 15

Bảng 1.5 Kết quả thử nghiệm phản ứng ngưng tụ giữa (+)-acid usnic với o-toluidine trong

điều kiện CHIEU Xa Vi sÓngg 06 222C 32 2322117 11121112 1321112111 117 1125111211111 ce l6

Bảng 1.6 Hoạt tinh gây độc tế bào của acid usnic và các hợp chất E1, E3-E11 (CDsa

| 17

Bang 1.7 Hoạt tính khang Mycobacterium smegmatis mc(2) va S, lividans APHVIII+ của BEY VRP os scssscssscscssssssassssassesussassesisessssaassasisaassessscasscstscaiscaassestseacssasscartestssarassassessiess 18

Bang 2.1 Kí hiệu tên sản phẩm và hiệu suất s5 2 222122212221112112111 1111211221122 2e 28

Bảng 3.1 Hiệu suất phan ứng giữa 4-tert-butylbenzaldehyde với acid usnic - 32

Bảng 3.2 Hiệu suất phan ứng giữa 3-bromobenzaldehyde với acid u§nic - 32Bảng 3.3 Dữ liệu phô 'H-NMR và C-NMR của L21 và acid usnic 2-5 34

Bảng 3.4 Dữ liệu phô 'H-NMR và C-NMR của L22; LPI và acid usnic 36

Bang 3.5 Dữ liệu phô ‘H-NMR và C-NMR của L23; LP2 và acid usnic 38

vill

MO DAU

Địa y, dạng thực vật bac thấp đặc biệt, là sự kết hợp giữa nam va tảo với vi khuan lam

trong mỗi quan hệ cộng sinh Nhờ dạng sống này, địa y có thé sống được ở nhiều nơi trên

dat, da, thân cây, trong những điều kiện khắc nghiệt va khô hạn của vùng khi hậu nhiệt

đới O Việt Nam, địa y phân bố đa dang và phong phú Các hợp chất chuyển hóa của chúngnhư các dẫn xuất dibenzofuran tự nhiên được tìm thay trong nhiều loài địa y thuộc chiUsnea, Caloplaca, Các hợp chất cô lập từ địa y có nhiều loại hoạt tính sinh học như hoạt

tính kháng khuẩn, kháng virus, giảm đau, hạ sốt, kháng ung thu, [1] Tiêu biểu nhất làacid usnic, một dẫn xuất dibenzofuran tự nhiên được tìm thấy trong các loải địa y thuộc chỉUsnea có công thức phan tử CisHsOr Acid usnic sở hữu nhiêu đặc tính sinh học như hoạt

tính kháng khuẩn, kháng nấm mạnh chống lại các vi khuân Gram dương như

Staphylococcus, Streptococcus, vi khuẩn lao, và một số loại nam gây bệnh Ngoài ra, hợp

chất nảy cũng thẻ hiện hoạt tính kháng virus, kháng viêm và giảm đau hạ sốt, Đặc biệtcác thử nghiệm in vitro cho thay acid usnic có khả năng gây độc mạnh mẽ ức chế sự phát

triển của nhiều dong tế bao ung thư ở người [2-5] Tuy số lượng báo cáo về các loại thuốc

kháng sinh mới với tần suất tang lên mỗi năm, nhưng vi khuẩn có kha năng kháng kháng

sinh cũng theo đó dang phát triển từng ngày gây ra những thách thức lớn đối với nên y học

toàn cau vả trên thực tế, độc tính cao đối với gan và độ tan thấp trong nước (<0.01 g/100

mL nước) của acid usnic đã phan nào hạn chế việc sử dụng của nó trong liệu pháp chữa trị

bệnh ung thư Điều nay kích thích sự quan tâm, nghiên cứu nhằm tim cách giữ nguyên hoạttính kháng bệnh hoặc hạn chế đến mức tôi đa tác hại của chúng đến cơ thể người bệnh

Chất chuyên hóa từ acid usnic, đang thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu hiện

nay Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện dé cải thiện hoạt tinh kháng ung thư của acidusnic, ví dụ như các dẫn xuất imine của acid usnic có hoạt tinh kháng virus và gây độc tếbảo khối u [6] Với hy vọng từ các phản ứng chuyên hóa đơn giản như phản ứng ngưng tụ

aldol dưới xúc tác kiểm, chúng tôi cũng sẽ tong hợp được một nhóm hợp chat dẫn xuất của

acid usnic mới trên thé giới có thể có cũng có kha năng ức chế sự phát triển của nhiều dong

tế bảo ung thư Từ đó đóng góp có hiệu quả vảo việc nghiên cứu, phát triên nguồn dược

liệu của Việt Nam.

Với những lý do trên chúng tôi đã chon dé tài “Điều chế một số dẫn xuất của acid

HsHie`.

Nw

CHƯƠNG 1: TONG QUAN

1.1 Giới thiệu về acid usnic

1.1.1 Acid usnic và nguồn gốc tự nhiên

Acid usnic 2,6-diacetyl-7

.9-dihydroxy-8,9b-dimetyl-1,3-(2H,9bH)-dibenzofurandione, là một chat dan xuất dibenzofuran tự nhiên có công thức phân tửCisHisO7 Lần đầu tiên acid usnic được cô lập bởi nhà khoa học người Đức W Knop năm

1844 và được Curd, Robertson tông hợp lần đầu tiên giữa năm 1933-1937, có trong một số

loài địa y thuộc chi Usnea, Cladonia, Hypotrachyna, Lecanora, Ramalina, Evernia,

Parmelia và Alectoria (7) O điều kiện bình thường, acid usnic là tinh thé mau vàng và có

vị cay, nóng cháy ở 204°C, kém tan trong nước và một số dung môi hữu cơ (<0.01 g/100

mL H20, 0.77 g/100 mL acetone, 0.88 g/100 mL ethyl acetate, ) [8] tan tốt trong

chloroform Trong tự nhiên, acid usnic ton tại dưới hai dang: (12R)-(+)-acid usnic và

(12S)-(-)-acid usnic

(+)- Acid usnic (-)- Acid usnic

Hình 1.1 (+)-Acid usnic và (-)-Acid usnic

1.1.2 Hoạt tinh sinh hoc của acid usnic

Acid usnic sở hữu nhiều loại hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng

nam mạnh chống lại các vi khuan Gram dương như Staphylococcus, Streptococcus, vi

khuan lao, và một số loại nam gây bệnh (Muller 2001) Ngoài ra, hợp chất này cũng thê

hiện hoạt tính kháng virus, kháng viêm và giảm đau hạ sốt, (Muller 2001) [6] Đặc biệt

các thử nghiệm in vitro cho thay acid usnic có khả nang gây độc mạnh mẽ ức chế sự pháttriển của nhiều dong tế bao ung thư ở người (Muller 2001, Podterob 2008, Boustie 2011)

3

[2] [6] [9] Tuy nhiên, trên thực tế, độc tính cao đối với gan và độ tan thấp trong nước của

acid usnie đã phan nào hạn chế việc sử dụng của nó trong liệu pháp chữa trị bệnh ung thư

Điều này kích thích sự quan tâm tìm cách khắc phục hạn chế ma vẫn giữ nguyên hoạt tinhđiều bệnh Những phan ứng tổng hợp dẫn xuất của acid usnic dau tiên được thực hiện bởiTakai (1979) dựa trên mục đích làm tăng độ tan trong nước của acid usnic và các dẫn xuất

của nó và nhóm tác giả đã tong tong hợp một loạt các dẫn xuất glycoside và imine [7]

1.2 Các nghiên cứu trong và ngoài nước

Năm 1997, Nouri Neamati và cộng sự đã thử nghiệm kha năng khang virus HIV-1 của

một số dẫn xuất của acid usnic, kết quả cho thay khả năng ức chế trung bình đối với virus

này Đồng thời các dẫn xuất điều chế cũng thé hiện khả năng ngăn chặn sự di căn của tế

bào ung thư phôi [10].

Năm 2006, Sophie Tomasi đã thực hiện phản ứng ngưng tụ acid usnic với một số

amine, diamines và triamines Tiếp nối các quy trình được thực hiện tương tự vào năm

2008, Marc-Antoine Bazin và các cộng sự đã tông hợp được dẫn xuất của acid usnic với hệ

liên hợp amine có hoạt tinh ức chế sự phát triển của nhiều dòng tế bào ung thư Sự diễn giải mới về mặt được học bao gồm hệ liên hợp amine giúp cải thiện khả năng hoạt động của

acid usnic Chín dẫn xuất của acid usnic kết hợp với các gốc amin khác nhau đã được đánh

giá vẻ độc tính tế bào của chúng trên các dòng tế bào ở chuột và tế bao ung thư ở người Cau trúc của polyamine tự nhiên được sử dụng như (Hình 1.2) [11]

Các dẫn xuất polyamine của (+)-acid usnic có hoạt tính diệt khuẩn cao hơn (-)-acid

usnic [1] Hoạt tinh gây độc đối với các đòng tế bào ung thư L1210 (tế bào gây bệnh bạch

cầu ở chuột) của dẫn xuất 6-acetyl-2-{ ethylidene}-7, 9-dihydroxy-8, 9b-dimethyldibenzofuran-1, 3(2H, 9bH)-dione (hợp chất

1-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-A2, Sơ đồ 1.1) có hoạt tinh cao hơn với acid usnic (ICs 3.0 uM) Hợp chất được tổng hop

bằng phản ứng giữa (+)-acid usnic và 1,8-diaminooctane (ICs 3.0 1M) Các dẫn xuất muốiamoni bậc 4 của acid usnic cũng có các hoạt tính sinh học rất mạnh [1] (Bảng 1.1)

Al R= -(CH,),NH,, 2HCI; Hiệu suất: 25 %4A2 R= -(CH,),NH-(CH,),-NH,, 3HCI; Hiệu suất: 12 %A3 _R= -(CH,),NH-(CH,),-NH-(CH,),NH,, 4HCI; Hiệu suất: 55 %

A4 R= -(CH,),NH., 2HCI; Hiệu suất: 36 %;

A5 R=-(CH,),OH; Hiệu suất: 73 %

A6 R=-(CH,),CH,; Hiệu suất: 69 %;

A7 R=C,H,-CH(CH,)-CH-COOH; Hiệu suất: 85 %A8 R=C,H,-CH,-CH-COOC,H,; Hiệu suất: 74 %

A9 R =(CH,),CH-CH.-CH-COOC,H,; Hiệu suất: 75 %

Sơ đồ 1.1 Phan ứng điều chế dẫn xuất của acid usnic với một số amine

(Ai) RNH, | đương lượng, dun hồi lưu trong EtOH/THF 80:20, 4 gid;

(Ai) 2.4 N khí HCI, AcOEt; (Aii) EtN, 1 đương lượng.

Bang 1.1 Độc tính tế bao của acid usnic và các dan xuất AI-A9 trên một số dong tế bào

_ "Bệnh ung thư bach huyết Murine L1210 (ATCC CCL 219), 3LL, ung thư phé quản

(CRL-1642), K-562, bệnh bach cau mãn tính ở người (ATCC CCL 243), ung thư biểu mô tuyen tiên liệt của con người di cắn DUI4S (ATCC HTB 81), ung thư biểu mô tuyển vú cua người mẹ MCF7 (ATCC HTB 22), U251, u xơ u den U251 (RCB0461) "Các tế bào được nuôi cấy 48 giờ hoặc 72 giờ với các nông độ khác nhau của các hợp chất được liệt kê Tat cả các kết quả là của ít nhất ba

lan thi nghiệm độc lap + SD nd: not determined - không xác định.

6

Năm 2012, Dmitriy N Sokolov và cộng sự đã nghiên cứu tông hợp và thử nghiệm

hoạt tính kháng virus cúm HINI trên một số dan xuất của acid usnic Phân tích mối quan

hệ hoạt động của cu trúc, dẫn xuất pyrazole (+)-L2 ít độc hơn và không hoạt động chốnglại virus Hoạt động ức chế tăng lên đáng kể khi nhóm carbonyl (C = Ø) của (+)-L2 đã bị

khử thành nhóm hydroxy! trong (+)-L3 (Sơ đồ 1.2) [12].

Sơ đồ 1.2 Tông hợp các dẫn xuất pyrazole của acid usnic

Tuy nhiên độc tính tế bào của các hợp chat tăng đáng kẻ, dẫn đến các chỉ số chọn lọc

bằng nhau của (+)-L2 và (+)-L3 Trong loạt các dẫn xuất enamines (+)-L4 (+)-LSb vàcác dẫn xuất enamino của acid usnic (+)-L6, (+)-L7 Nghiên cứu ảnh hưởng của ban chat

và vị trí nhóm thế trong vòng thơm tới hoạt động sinh học, Sokolov đã tông hợp một loạt

các dan xuất axit usnic (+)-L8 - (+)-L12, thu được từ các phản ứng thay thé halogen trênvòng aniline (Sơ đồ 1.3) Trong nhóm các hợp chất này, ảnh hưởng của cau hình tuyệt đồi

đến hoạt động sinh học là yếu nhất Không có hợp chất tông hợp nào thê hiện chỉ số chọn

lọc cao hơn ribavirin (Bảng 1.2) Bản chất của halogen (F, Cl, Br) và vị trí của nó trongvòng thơm (para-, meta-) không ảnh hưởng đáng kế đến hoạt động chống virus [12]

(+)-LS- (+)-L12

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp các dẫn xuất enamines va enaminos của acid usnic

7