(Luận văn) điều chế một số dẫn xuất hydrazide n thế của atranorin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC - - lu an va n KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP tn to CHUYÊN NGÀNH: HÓA HỮU CƠ p ie gh w d oa nl ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT HYDRAZIDE N-THẾ CỦA ATRANORIN ll u nf va an lu oi m z at nh Giảng Viên Hướng Dẫn: PGS.TS Nguyễn Tiến Công Sinh Viên Thực Hiện: Nguyễn Hữu Tài z MSSV: K40.106.091 m co l gm @ an Lu THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2018 n va ac th si BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC - - KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH: HÓA HỮU CƠ lu an n va p ie gh tn to ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT HYDRAZIDE N-THẾ CỦA ATRANORIN d oa nl w u nf va an lu ll Giảng Viên Hướng Dẫn: PGS.TS Nguyễn Tiến Công m oi Sinh Viên Thực Hiện: Nguyễn Hữu Tài z at nh MSSV: K40.106.091 z m co l gm @ an Lu THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2018 n va ac th i si LỜI CẢM ƠN Để nghiên cứu hồn thành tốt khố luận khơng thể không kể đến hướng dẫn, hỗ trợ giúp đỡ quý thầy, cô anh, chị bạn ban chủ nhiệm Khoa Hoá Học tạo cho điều kiện thuận lợi trình thực đề tài Kết đạt khơng cố gắng thân mà cịn giúp đỡ q thầy cơ, gia đình bạn bè Lời đầu tiên, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Tiến Công – người hướng dẫn tơi tận tình suốt thời gian lu thực khố luận Thầy ln hỗ trợ, quan tâm cho lời khuyên quý báu an Tôi xin gửi lời cám ơn chân thành đến TS Dương Thúc Huy, người truyền cho n va thời gian thực đề tài to gh tn cảm hứng, động viên, an ủi giúp đỡ lúc khó khăn để tơi ie hồn thành khố luận cách tốt p Tơi xin gửi lời cảm ơn đến q thầy, Khoa Hố Học đặc biệt tổ nl w môn Hố Hữu Cơ truyền đạt cho tơi kiến thức, kinh nghiệm q báu để tơi d oa có đủ kiến thức khoa học thực đề tài lu Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, chị Phan Thị Hồng Trúc, anh Lê va an Trọng Đức, bạn Phạm Quốc Thắng bạn sinh viên K40 thực khoá u nf luận, em sinh viên K41 tham gia nghiên cứu khoa học giúp đỡ, hỗ trợ, tạo cho ll động lực, đam mê niềm tin để hoàn thành đề tài m oi Cuối cùng, xin cảm ơn đến thầy cô phản biện dành thời gian đọc z at nh đóng góp ý kiến cho khố luận hồn thành tốt Mặc dù cố gắng nhiều trình làm khố luận chắn khơng tránh khỏi thiếu sót, z m co l gm @ kính mong q thầy tận tình bảo Tơi xin chân thành cảm ơn quý thầy cô an Lu n va ac th i si DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU d Mũi đơi (Doublet) m Mũi đa (Multiplet) MIC Nồng độ tối thiểu ức chế phát triển tế bào (Minimum Inhibitory Concentration) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) lu an n va Mũi đơn (Single) ppm Part per million UV Tia cực tím (Ultra Violet) δ Độ dịch chuyển hóa học (Chemical shift) p ie gh tn to s d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th ii si DANH SÁCH HÌNH ẢNH, BẢNG BIỂU  HÌNH ẢNH Hình 1.1 Cấu trúc hoá học vài hợp chất depside Hình 1.2 Cấu trúc hố học atranorin Hình 1.3 Atranorin số dẫn xuất kháng virus viêm gan siêu vi C (HCV) Hình 1.4 Phản ứng nhiệt phân atranorin Hình 1.5 Phản ứng chloro hố atranorin Hình 1.6 Phản ứng tổng hợp methyl-8-hydroxy-4-O-demethylbarbatate từ atranorin Hình 1.7 Phản ứng tổng hợp methyl-4-O-demethylbarbatate từ atranorin lu Hình 1.8 Các dẫn xuất isonicotinoyl hydrazone an Hình 1.9 Các hydrazone kháng tụ cầu khuẩn n va Hình 1.10 Các hydrazone Paola Vicini cộng tổng hợp to tn Hình 1.11 Các hydrazone có chứa acid cholic ie gh Hình 4.1 Cấu trúc hóa học hợp chất điều chế p  SƠ ĐỒ w Sơ đồ 2.1 Điều chế dẫn xuất LAT atranorin oa nl Sơ đồ 2.2 Điều chế dẫn xuất LAR atranorin d Sơ đồ 2.3 Điều chế dẫn xuất LAX atranorin va an lu  BẢNG BIỂU u nf 13 Bảng 3.1 Dữ liệu phổ H-NMR, C-NMR atranorin LAT ll 13 Bảng 3.2 Dữ liệu phổ H-NMR, C-NMR atranorin LAR m oi Bảng 3.3 Dữ liệu phổ H-NMR atranorin, LAX1 LAX2 z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th iii si DANH SÁCH PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR hợp chất LAT Phụ lục 2: Phổ 13C-NMR hợp chất LAT Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR hợp chất LAR Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR hợp chất LAR Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR hợp chất LAX1 Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR hợp chất LAX2 lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th iv si MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU II DANH SÁCH HÌNH ẢNH, BẢNG BIỂU III DANH SÁCH PHỤ LỤC IV MỤC LỤC V MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN lu an 1.1 TỔNG QUAN ATRANORIN n va 1.1.1 Depside to 1.1.2.1 Hoạt tính sinh học atranorin dẫn xuất ie gh tn 1.1.2 Atranorin p 1.1.2.2 Các nghiên cứu atranorin 1.2 TỔNG QUAN VỀ HYDRAZONE w oa nl 1.2.1 Cấu tạo d 1.2.2 Hoạt tính sinh học hợp chất hydrazone lu va an 1.2.2.1 Hoạt tính kháng ung thư 1.2.2.2 Hoạt tính kháng vi sinh vật .7 u nf ll CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM oi m 2.1 HOÁ CHẤT .9 z at nh 2.2 THIẾT BỊ 2.3 PHẢN ỨNG GIỮA ATRANORIN VỚI CÁC HYDRAZIDE z gm @ hư ng t nh h n ứng 2.3.2 Cách tiến hành 10 l m co Điều chế hợp chất LAT .10 Điều chế hợp chất LAR .11 an Lu Điều chế hợp chất LAX .12 n va ac th v si 2.4 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT .12 2.4.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 12 2.4.2 Số liệu phổ định danh c cấu s n phẩm .13 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .15 3.1 CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GIỮA ATRANORIN VÀ CÁC HYDRAZIDE 15 3.2 CẤU TRÚC HÓA HỌC CỦA SẢN PHẨM 16 3.2.1 Biện luận cấu trúc hoá học s n phẩm LAT 16 3.2.2 Biện luận cấu trúc hoá học s n phẩm LAR 18 3.2.3 Biện luận cấu trúc hoá học s n phẩm LAX1 LAX2 18 lu an CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 22 n va 4.1 KẾT LUẬN 22 gh tn to 4.2 KIẾN NGHỊ .22 TÀI LIỆU THAM KHẢO 23 p ie d oa nl w PHỤ LỤC .25 ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th vi si MỞ ĐẦU Atranorin hợp chất tự nhiên có nhiều hoạt tính sinh học q phong phú Những thử nghiệm hoạt tính sinh học 50 năm chứng minh giá trị dược học atranorin làm cho hợp chất trở thành sản phẩm thương mại đắt đỏ [1] Từ nghiên cứu tiền đề hoạt tính sinh học atranorin, dẫn xuất từ atranorin kì vọng sở hữu hoạt tính sinh học chất nền, đặc biệt độc tính tế bào dòng tế bào ung thư ức chế số loại enzyme Việc tổng hợp dẫn xuất atranorin thử nghiệm hoạt tính chúng nhằm nâng cao giá trị sử dụng tìm kiếm nguồn dược liệu trở thành vấn đề thiết Ngồi ra, phản ứng chuyển hóa hay điều chế dẫn xuất từ atranorin lu an cơng bố Điều chứng tỏ việc tổng hợp hợp chất hữu có nguồn gốc từ n va chất atranorin đóng góp số lượng hợp chất cho hóa học hữu cơ, nâng to cao giá trị khoa học nghiên cứu Bên cạnh đó, hợp chất hydrazide N-thế gh tn nhóm hợp chất có giá trị cao, dược tính chuyển hóa hóa học p ie Cho đến chưa có nhiều dẫn xuất hợp chất atranorin công bố đặc biệt chưa có nghiên cứu phản ứng tổng hợp dẫn xuất hydrazide N-thế nl w atranorin Vì vậy, chúng tơi chọn đề tài “Điều chế số dẫn xuất hydrazide N-thế d oa atranorin” để nhằm tổng hợp số hợp chất từ atranorin, góp phần đóng ll u nf va an lu góp cho phát triển chung tổng hợp hữu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN ATRANORIN 1.1.1 Depside Depside nhóm hợp chất gồm hai phân tử acid phenolic carboxylic đơn vòng liên kết với liên kết ester Trong hợp chất vậy, nhóm -O-COđược gọi liên kết depside Depside hợp chất chuyển hóa thứ sinh có nhiều loại địa y Người ta nhận thấy hợp chất depside atranorin, acid divaricatic, acid lecanoric, acid evernic có hoạt tính kháng khuẩn quan trọng [1] lu an n va p ie gh tn to d oa nl w 1.1.2 Atranorin va an lu Hình 1.1 Cấu trúc hố học vài hợp chất depside u nf Atranorin hợp chất tự nhiên thuộc khung depside dẫn xuất ll β-orcinol, thường có nhiều lồi địa y Cladoniaceae, Lecanoraceae, m oi Parmeliaceae, Streocaulaceae loài khác [2] Hợp chất Hesse phân z at nh lập lần vào năm 1898 [2] kể từ có nhiều cơng trình nghiên cứu hoạt tính sinh học dược lý z gm @ Trong nghiên cứu hóa học địa y thuộc chi Parmotrema (phổ biến miền Nam Việt Nam) thực nhóm nghiên cứu Nguyễn K P Phụng [3- l m co 6], atranorin xem thành phần Các hoạt tính sinh học mà hợp chất atranorin thể mức độ từ trung bình đến mạnh gồm có kháng khuẩn, kháng an Lu virus, kháng đột biến, kháng oxy hóa, kháng viêm, giảm đau, gây độc tế bào ức chế ac th n va phát triển vài dòng tế bào ung thư, hồi phục chức gan tăng cường chức si 2.3.2.3 Điều chế hợ chất LAX Cân 60.1 mg (0.16 mmol) atranorin 156.4 mg (0.48 mmol) hydrazide X (tỉ lệ mol 1:3) vào cốc 50 mL Sau thêm 12 mL hỗn hợp dung môi ethanol: acid acetic (3: 1) vào tiến hành phản ứng 50oC máy khuấy từ gia nhiệt Hỗn hợp sau phản ứng để nguội chiết lỏng-lỏng nhiều lần với ethyl acetate: nhexane (1: 1) nước, thu pha hữu Pha hữu cơ, cô quay đuổi đến khan thu phần chất rắn phần chất rắn rửa hỗn hợp dung môi ethyl acetate: methanol (1: 1) để loại bỏ atranorin hydrazide dư Hoà tan chất rắn sau rửa chloroform sau tiến hành sắc kí cột silica gel dung dịch trên, giải ly bằng hệ dung môi n-hexane: ethyl acetate: chloroform: methanol: nước lu (25: 20: 5: 0.3: 0.1), thu hai sản phẩm LAX1 LAX2 (Sơ đồ 2.3) an n va p ie gh tn to d oa nl w ll u nf va an lu m oi Sơ đồ 2.3 Điều chế dẫn xuất LAX atranorin z at nh 2.4 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT 2.4 hổ cộng hưởng từ hạt nhân z gm @ Phổ 1H-NMR 13C-NMR dẫn xuất hydrazide N-thế atranorin ghi máy cộng hưởng từ hạt nhân NMR Bruker AV500 (đo tần số 500 MHz cho l m co phổ 1H–NMR 125 MHz cho phổ 13C–NMR) thuộc trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên – Đại Học Quốc Gia Hà Nội an Lu n va ac th 12 si 2.4.2 Số liệu hổ định danh c cấu s n hẩm Chất rắn vơ định hình màu trắng; hiệu suất: 82% 1H NMR (δ, CDCl3, 500 MHz): 12.27 (1H, s), 12.09 (1H, s), 11.93 (1H, s), 9.53 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.83-7.76 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J= Hz), 7.40 (1H, dd, J= Hz), 7.24 (1H, dd, J= Hz, Hz), 7.20 lu an (1H, d, J= Hz), 6.51 (1H, s), 6.49 (1H, s), 4.81 (2H,s), 3.98 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.53 n va (3H, s), 2.09 (3H, s) 13 C NMR (δ, CDCl3, 125 MHz): 172.4, 170.3, 165.4, 164.5, tn to 163.6, 163.0, 154.8, 152.4, 147.0, 146.8, 139.9, 134.4, 130.3, 129.8, 127.9, 127.2, gh 127.1, 124.8, 118.0, 117.0, 116.3, 113.4, 110.3, 107.9, 104.4, 102.8, 67.3, 52.4, 25.2, p ie 24.1, 9.5 d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh Chất rắn vô định hình màu trắng; hiệu suất: 90% H NMR (δ, CDCl3, 500 MHz): 12.38 (1H, s), 12.18 (1H, s), 11.93 (1H, s), 11.69 (1H, s), 8.73 (1H, s) 7.58-7.51 (3H, z gm @ m), 7.50 (1H, s), 7.34 (2H, d, J= 6.5 Hz), 6.78 (1H,s), 6.52 (1H, s) , 6.46 (1H, s), 5.10 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.95 (2H,s), 2.85 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.32 (3H, s), 13 l 2.10 (3H, s), 1.03 (6H, d, J= Hz) C NMR (δ, CDCl3, 125 MHz): 172.3, 170.1, m co 165.2, 164.5, 164.2, 162.9, 154.7, 152.3, 146.3, 146.1, 139.7, 139.6, 137.3, 136.6, an Lu 132.0, 130.8, 130.2, 126.6, 116.9, 116.2, 113.8, 113.2, 110.1, 104.6, 102.5, 92.0, 60.2, n ac th 13 va 52.3, 33.9, 27.9, 25.7, 25.1, 24.0, 22.8, 9.4 si Chất rắn vơ định hình màu trắng; hiệu suất: 25% H NMR (δ, CDCl3, 500 MHz): 11.96 (1H, s), 6.14 (1H, s), 5.08 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.03 (3H, s) lu an n va p ie gh tn to w Chắn rắn vơ định hình màu trắng; hiệu suất: 7% 1H NMR (δ, CDCl3, 500 MHz): 12.42 oa nl (1H, s), 11.85 (1H, s), 11.06 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.25 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.81 (1H, d dd, J= 7.5 Hz), 7.66 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.51-7.45 (6H, m), 6.29 (1H, s), 3.86 (3H, s), lu ll u nf va an 3.78 (2H, s), 2.42 (3H, s) oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th 14 si CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GIỮA ATRANORIN VÀ CÁC HYDRAZIDE Phản ứng atranorin với hydrazide thực 50oC, với tỉ lệ atranorin: hydrazide 1: Phản ứng thực dung môi EtOH: AcOH (tỉ lệ 3: 1) Kết kiểm tra sắc ký mỏng cho thấy có tạo thành sản phẩm phản ứng atranorin với hydrazide Phản ứng atranorin với hydrazide T hydrazide R hình thành hydrazide N-thế (hydrazone) xảy dễ dàng với hiệu suất cao 80% hydrazide T 82% (74.4 mg) hydrazide R 90% (97.9 mg) Tuy nhiên với hydrazide X không tạo thành dẫn xuất hydrazide N-thế atranorin mà thu hợp chất LAX1 (25%) LAX2 (7%), cho thấy sản phẩm bị thuỷ phân trình thực Cấu trúc sản phẩm tạo lu an thành sau phản ứng xác định phổ cộng hưởng từ hạt nhân chúng n va Cơ chế phản ứng gồm: to + Giai đoạn đầu phản ứng xảy theo chế cộng nucleophile (AN): môi gh tn trường acid, nhóm aldehyde atranorin bị proton hố, phân tử hydrazide với p ie nhóm NH2 chứa đơi điện tử tự ngun tử nitrogen đóng vai trò tác nhân d oa nl w nucleophile cơng vào nhóm aldehyde atranorin [29] ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ n va ac th 15 an Lu + Giai đoạn sau phản ứng tách nước tạo hydrazide N-thế: si lu an 3.2 CẤU TRÚC HÓA HỌC CỦA SẢN PHẨM va n Biện luận cấu t úc hoá học s n hẩm LAT p ie gh tn to d oa nl w an lu va So sánh liệu phổ 1H-NMR LAT với atranorin cho thấy có tương đồng ll u nf nhân thơm B nhiên có thay đổi nhân thơm A Trên phổ 1H-NMR, tín oi m hiệu nhóm aldehyde H-8 (δH 10.37) atranorin biến xuất tín hiệu z at nh proton CH=N vùng từ trường cao (δH 8.74) Bên cạnh phổ 1H-NMR LAT xuất tín hiệu proton đặc trưng hydrazide T nhân thơm cho 13 @ C-NMR sản phẩm cho tín hiệu tương tự với liệu phổ gm Phổ z phép xác định LAT sản phẩm phản ứng l atranorin tín hiệu carbon aldehyde C-8 (δC 190.3) khơng xuất mà xuất m co tín hiệu carbon imin CH=N (δC 146.8) đồng thời xuất tín hiệu carbon đăc an Lu trưng nhân thơm hydrazide T giúp khẳng định LAT sản phẩm hydrazide Nthế atranorin (Bảng 3.1) n va ac th 16 si Bảng 3.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR atranorin LAT δH lu an n va d oa nl w an lu δC ll u nf oi m 6.49 s, 1H 8.74 s, 1H 2.66 s, 3H 6.51 s, 1H 2.09 s, 3H 2.53 s, 3H 12.27 s, 1H 12.09 s, 1H 11.93 s, 1H 3.98 s, 3H 9.53 s, 1H 7.24 dd, 1H, J= Hz, Hz 7.83-7.36 m, 1H 7.20 d, 1H, J= Hz 7.83-7.36 m, 1H 7.40 dd, 1H, J= Hz 7.49 dd, 1H, J= Hz 7.83-7.36 m, 1H 4.81 s, 2H Phụ lục z at nh z m co l gm @ 102.8 165.4 104.4 164.5 147.0 113.4 170.3 146.8 25.2 110.3 163.0 117.0 152.4 116.3 139.9 172.4 9.5 24.1 52.4 154.8 118.0 130.3 129.8 134.4 107.9 127.9 124.8 127.2 127.1 67.3 163.6 Phụ lục an Lu 102.8 169.1 108.5 167.5 152.4 112.8 169.7 193.0 25.6 110.2 162.9 116.8 152.4 116.0 139.9 172.2 9.4 24.0 52.3 - δH va 6.39 s, 1H 10.37 s, 1H 2.71 s, 3H 6.54 s, 1H 2.11 s, 3H 2.56 s, 3H 12.52 s, 1H 12.57 s, 1H 11.95 s, 1H 4.00 s, 3H - p ie gh tn to 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 7’ 8’ 9’ 2-OH 4-OH 2’-OH 7’-OCH3 HN 1’’ 2’’ 3’’ 4’’ 5’’ 6’’ 7’’ 8’’ 9’’ 10’’ 11’’ 12’’ δC n va ac th 17 si 3.2.2 Biện luận cấu t úc hoá học s n hẩm LAR Cũng LAT, liệu phổ 1H-NMR LAR có tương đồng nhân thơm B có thay đổi nhân thơm A so với atranorin Dữ liệu phổ 1H-NMR LAR lu khơng có xuất tín hiệu nhóm aldehyde H-8 (δH 10.37) antranorin mà xuất an n va tín hiệu proton CH=N (δH 8.73) tương tự LAT cho phép xác định phản ứng xảy Ngoài liệu phổ cịn cho thấy tín hiệu proton H-8*,9* (6H, d, J=7, to gh tn δH 1.03) H-7* (1H, m, δH 2.85) tín hiệu đặc trưng nhóm iso-propyl nhân thơm hydrazide R Bên cạnh xuất tín hiệu proton nhóm ie p methyl H-10* (3H, s, δH 2.32) tín hiệu proton nhân thơm đăc trưng nl w nhóm hydrazide R cho phép xác định LAR sản phẩm hydrazide N-thế atranorin oa So sánh liệu phổ 13C-NMR LAR với atranorin có tương đồng nhân d thơm B thay đổi nhân thơm A Tín hiệu C-8 (δC 190.3) nhóm aldehyde lu va an atranorin khơng xuất mà xuất tín hiệu nhóm imin CH=N (δC 146.8) u nf đồng thời xuất tín hiệu carbon nhóm methyl C-8*,9* (δC 22,8), C- ll 10* (δC 25,7) tín hiệu carbon vòng thơm đặc trưng hydrazide R chứng m oi tỏ LAR sản phẩm phản ứng (Bảng 3.2) z at nh Biện luận cấu t úc hoá học s n hẩm LAX1 LAX2 z m co l gm @ an Lu n va ac th 18 si Bảng 3.2 Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR atranorin LAR δH lu an n va ie gh tn to d oa nl w lu δC ll u nf va oi m z m co l gm @ an Lu n ac th 19 102.8 165.4 104.4 164.5 147.0 113.4 170.3 146.8 25.2 110.3 163.0 117.0 152.4 116.3 139.9 172.4 9.5 24.1 52.4 139.6 126.6 130.2 130.8 130.2 126.6 33.9 164,2 60.2 154.7 113.8 137.3 92.0 136.6 132.0 27.9 22.8 22.8 25.7 Phụ lục va 6.46 s, 1H 8.74 s, 1H 2.65s, 3H 6.52 s, 1H 2.10 s, 3H 2.54 s, 3H 12.38 s, 1H 12.18 s, 1H 11.93 s, 1H 3.98 s, 3H 11.69 s, 1H 7.34 d, 1H, J= 6.5 Hz 7.58-7.51 m, 1H 7.58-7.51 m, 1H 7.58-7.51 m, 1H 7.34 d, 1H, J= 6.5 Hz 3.95 s, 2H 5.10 s, 2H 6.78 s, 1H 7.50 s, 1H 2.85 m, 1H 1.03 d, 3H, J= Hz 1.03 d, 3H, J= Hz 2.32 s, 3H Phụ lục z at nh 102.8 169.1 108.5 167.5 152.4 112.8 169.7 193.0 25.6 110.2 162.9 116.8 152.4 116.0 139.9 172.2 9.4 24.0 52.3 - δH an 6.39 s, 1H 10.37 s, 1H 2.71 s, 3H 6.54 s, 1H 2.11 s, 3H 2.56 s, 3H 12.52 s, 1H 12.57 s, 1H 11.95 s, 1H 4.00 s, 3H - p 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 7’ 8’ 9’ 2-OH 4-OH 2’-OH 7’-OCH3 HN 1’’ 2’’ 3’’ 4’’ 5’’ 6’’ 7’’ 8’’ 9’’ 10’’ 11’’ 1* 2* 3* 4* 5* 6* 7* 8* 9* 10* δC si Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm LAX1 có tín hiệu proton đặc trưng nhân thơm B atranorin đồng thời xuất tín hiệu proton OH (δH 5.08) chứng tỏ sản phẩm bị thuỷ phân trình phản ứng lu So sánh liệu phổ 1H-NMR LAX2 với atranorin ta thấy có tín an hiệu đặc trưng nhân thơm A atranorin, tín hiệu proton nhóm aldehyde (δH n va 10.37) atranorin khơng xuất xuất tín hiệu proton nhóm CH=N (δH tn to 8.46) giúp xác định phản ứng xảy Trên phổ 1H-NMR cho tín hiệu ie gh proton đặc trưng nhân thơm hydrazide X, đồng thời có xuất tín hiệu p proton nhóm CH3-O (δH 3.86) cho phép xác định LAX2 sản phẩm bị thuỷ phân methanol phản ứng (Bảng 3.3) d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th 20 si Bảng 3.3 Dữ liệu phổ 1H-NMR atranorin, LAX1 LAX2 δH lu an n va p ie gh tn to δH - d oa nl ll u nf va an lu m 6.14 s, 1H 2.03 s, 3H 2.39 s, 3H 11.96 s, 1H 5.08 s, 1H 3.85 s, 3H Phụ lục oi z at nh z 6.29 s, 1H 8.46 s, 1H 2.42 s, 3H 12.42 s, 1H 11.85 s, 1H 3.86 s, 3H 11.06 s, 1H 7.51-7.45 m, 1H 3.78 s, 2H 8.25 d, 1H, J= 7.5 Hz 7.81 dd, 1H, J= 7.5 Hz 7.51-7.45 m, 1H 7.66 d, 1H, J= 7.5 Hz Phụ lục m co l gm @ 6.39 s, 1H 10.37 s, 1H 2.71 s, 3H 6.54 s, 1H 2.11 s, 3H 2.56 s, 3H 12.52 s, 1H 12.57 s, 1H 11.95 s, 1H 4.00 s, 3H - w 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 7’ 8’ 9’ 2-OH 4-OH 2’-OH 4’-OH 7’-CH3O 7-CH3O HN 1’’-6’’ 7’’ 8’’ 1* 2* 3* 4* 5* 6* δH an Lu n va ac th 21 si CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 KẾT LUẬN Từ hợp chất atranorin cô lập từ địa y Parmotrema saucti-angelli hydrazide, tổng hợp số dẫn xuất hydrazide N-thế atranorin (Hình 4.1) Các hợp chất LAT, LAR, LAX2, LAX1 tổng hợp hợp chất LAT, LAR thu với hiệu suất cao Trong khóa luận này, sản phẩm tổng hợp được xác định cấu trúc phổ NMR hợp chất 4.2 KIẾN NGHỊ  Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học hợp chất điều chế  Tổng hợp số dẫn xuất hydrazide N-thế khác atranorin lu an  Tổng hợp số dẫn xuất hydrazone khác hợp chất depside n va p ie gh tn to d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh Hình 4.1 Cấu trúc hóa học hợp chất điều chế z m co l gm @ an Lu n va ac th 22 si TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Rankovic B (2015), “Lichen Secondary Metabolites: Bioactive Properties and Pharmaceutical Potential”, Springer Switzerland, 85 [2] Studzińska-Sroka E., Galanty A., Bylka W (2017), “Atranorin – An Interesting Lichen Secondary Metabolite”, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 17, 1633-1645 [3] Duong T.H., Chavasiri W., Boustie J., Nguyen K.P.P (2015), “New metadepsidones and diphenyl ethers from the lichen Parmotrema tsavoense (Krog & Swinscow) Krog & Swinscow, Parmeliaceae”, Tetrahedron, 71, 9684-9691 [4] Huynh B.L.C., Le H.D., Yukiko T., Takao T., Nguyen K.P.P (2016), “New phenolic compounds from the lichen Parmotrema praesorediosum (Nyl.) Hale (Parmeliaceae)”, Magnetic Resonance in Chemistry, 54, 81–87 lu an [5] Huynh B.L.C., Duong T.H., Do T.M.L., Pinnock T.G., Pratt L.M., Yamamoto S., n va Watarai H., Tanahashi T., Nguyen K.P.P (2016), “New γ-lactone carboxylic acids tn to from the lichen Parmotrema praesorediosum (Nyl.) Hale, Parmeliaceae”, Records of Natural Products 10(3), 332–340 gh p ie [6] Duong T.H., Huynh B.L.C., Ha X.P., Tuong L.T., Ton T.Q., Boustie J., Nguyen w K.P.P (2012), “New diphenyl ether from lichen Parmotrema planatilobatum (Hale) oa nl Hale (Parmeliaceae)”, Vietnam Journal of Chemistry 50(4A), 199202 [7] Vu T.H., Le Lamer A.C., Lalli C., Boustie J., Samson M., Lohézic-Le Dévéhat F., d u nf va PLoS ONE, 10(3) an lu Le seyec J (2015), “Depsides: Lichen Metabolites Active against Hepatitis C Virus”, [8] Backorova M., Backor M., Mikes J., Jendzelovsky R., Fedorocko P (2011), ll oi m “Variable responses of different human cancer cells to the lichen compounds parietin, z at nh atranorin, usnic acid and gyrophoric acid”, Toxicol In Vitro, 25, 37–44 [9] Backorova M., Jendzelovsky R., Kello M., Backor M., Mikes J., Fedorocko P z (2012), “Lichen secondary metabolites are responsible for induction of apoptosis in gm @ HT-29 and A2780 human cancer cell lines”, Toxicol In Vitro, 26, 462–468 l [10] Rankovic B., Kosanic M., Manojlovic N., Rancic A., Stanojkovic T (2014) m co “Chemical composition of Hypogymnia physodes lichen and biological activities of some its major metabolites”, Medicinal Chemistry Research, 23, 408–416 an Lu n va ac th 23 si [11] Russo A., Piovano M., Lombardo L., Vanella N., Cardile V., Garbarino J (2006) “Pannarin inhibits cell growth and induces cell death in human prostate carcinoma DU-145 cells”, Anticancer Drugs, 17, 1163–1169 [12] Russo A., Caggia S., Piovano M., Garbarino J., Cardile V (2012) “Effect of vicanicin and on human prostate cancer cells: role of Hsp70 protein”, ChemicoBiological Interactions, 195, 1–10 [13] Verma N., Behera B.C., Sonone A., Makhija U (2008) “Lipid peroxidation and tyrosinase inhibition by lichen symbionts grown in vitro”, African Journal of Biochemistry Research, 2, 225–231 [14] Behera B.C., Makhija U (2002) “Inhibition of tyrosinase and xanthine oxidase by lichen species Bulbothrix setschwanesis” Current Science, 82, 61–66 lu an [15] Behera B.C., Makhija U., Adawadkar B (2000) “Tissue culture of Bulbothrix n va setschwanensis (lichenized ascomycetes) in vitro”, Current Science, 78, 781–783 tn to [16] Behera B.C., Adawadkar B., Makhija U (2003) “Inhibitory activity of xanthine oxidase and superoxide-scavenging activity in some taxa of the lichen family gh p ie Graphidaceae”, Phytomedicine, 10, 536–543 [17] Behera B.C., Adawadkar B., Makhija U (2004), “Capacity of some oa nl w Graphidaceous lichens to scavenge superoxide and inhibition of tyrosinase and xanthine oxidase activities”, Current Science, 87, 83–87 d Sciences, 44(10), 1283-9 va an lu [18] Huneck S (1989), “Thermal decomposition of lichen depsides”, B: Chemical u nf [19] Dias, D A., Urban, S (2009) “Chemical constituents of the lichen, Candelaria ll concolor: a complete NMR and chemical degradative investigation”, Natural Product oi m Research, 23(10), 925-939 z at nh [20] Yu P.K., Buzykin B.I., Troepol’skaya T.V (1970), "The Structure of z Hydrazones", Russian chemical reviews, 39, 441–456 @ [21] Todeschini A.R., Miranda de A.L.P., Silva da K.C.M, Parrini S.C., Barreiro E.J gm l (1998), "Synthesis and evaluation of analgesic, antiinflammatory and antiplatelet m co properties of new 2-pyridylarylhydrazone derivatives", European Journal of Medicinal Chemistry, 33, 189–199 an Lu [22] Ali R., Marella A., Alam T., Naz R (2012), "Review of biological activities of n ac th 24 va hydrazones", Indonesian Journal of Pharmacy, 23, 193–202 si [23] Kumar N., Chauhan L.S (2014), "Analgesic and anti-inflammatory potential of hydrazones", Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 6, 916–934 [24] Naveen Kumar H.S., Parumasivam T., Jumaat F., Ibrahim P., Asmawi M.Z., Sadikun A (2013), "Synthesis and evaluation of isonicotinoyl hydrazone derivatives as antimycobacterial and anticancer agents", Medicinal Chemistry Research, 23, 269– 279 [25] Moreira Osorio T., Delle Monache F., Domeneghini Chiaradia L., Mascarello A., Regina Stumpf T., Roberto Zanetti C., Bardini Silveira D., Regina Monte Barardi C., De Fatima Albino Smania E., Viancelli A., Ariel Totaro Garcia L., Augusto Yunes R., Jose Nunes R., Smania A (2012), "Antibacterial activity of chalcones, hydrazones and oxadiazoles against methicillin-resistant Staphylococcus aureus", Bioorganic & lu an Medicinal Chemistry Letters, 22, 225–230 n va [26] Vicini P., Zani F., Cozzini P., Doytchinova I (2002), "Hydrazones of 1,2hydrazides: synthesis, antimicrobial activity and QSAR tn to benzisothiazole investigations", European Journal of Medicinal Chemistry, 37, 553–564 gh p ie [27] Rasras A.J.M., Al-Tel T.H., Al-Aboudi A.F., Al-Qawasmeh R.A (2010), "Synthesis and antimicrobial activity of cholic acid hydrazone analogues", European nl w Journal of Medicinal Chemistry, 45, 2307–2313 d oa [28] Duong T.H., Bui T.L.A (2015), “Some phenolic compounds from lichen an lu parmotrema sancti-angelii (lynge) hale (parmeliaceae)”, Journal Of Science of Ho Chi va Minh City University Of Education, 5(70), 11-16 ll u nf [29] Clayden J., Greevs N., Warren S., Wothers P., (2000), “Organic Chemistry”, oi m Oxford University Press, 348-354 z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th 25 si lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll fu an nv a lu oi m z at nh z m o l.c gm @ an Lu n va ac th si