Bài tiểu luận sinh hóa chức năng

Nguồn gốc, nguồn sinh tổng hợp của Cortisol...5 4.1 Cơ chế tổng hợp...6 4.2 Hậu tổng hợp...8 5.Ứng dụng thực tiễn và giá trị thương mại của cortisol...10 5.1 Cortisol thúc đẩy sự sống só

Giảng viên hướng dẫn: TS Nguyễn Dương Tâm Anh Nhóm 4:

Nguyễn Phúc Anh Thư 20150081

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 14 tháng 06 năm 2023

BÁO CÁO TIỂU LUẬN

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN KHOA SINH HỌC – CÔNG NGHỆ SINH HỌC

MỤC LỤC Con đường truyền tín hiệu của Cortisol

1 Giới thiệu 1

1.1 Tổng quát 1

1.2 Chức năng 1

1.3 Ảnh hưởng của cortisol đối với cơ thể 1

2 Đặc tính hoá học, vật lý của cortisol có chức năng tín hiệu sinh học 2

2.1 Đặc tính hoá học 2

2.2 Đặc tính vật lý 3

3 Đặc tính sinh lý 3

3.1 Đáp ứng miễn dịch 3

3.2 Phản ứng căng thẳng 3

3.3 Cân bằng nội mô Glucose và Protein 4

4 Nguồn gốc, nguồn sinh tổng hợp của Cortisol 5

4.1 Cơ chế tổng hợp 6

4.2 Hậu tổng hợp 8

5.Ứng dụng thực tiễn và giá trị thương mại của cortisol 10

5.1 Cortisol thúc đẩy sự sống sót và tái tạo của các tế bào hạch võng mạc đã được phân chia thành các sợi trục và tăng cường tác dụng của axit aurintricacboxylic 10

5.2 Định lượng cortisol và các chất chuyển hóa của nó trong nước tiểu người bằng LC-MSn: ứng dụng trong chẩn đoán lâm sàng và kiểm soát chống doping 11

5.3 Các ứng dụng lâm sàng của phép đo cortisol trên tóc 12

5.4 Cortisol huyết thanh sau phẫu thuật và tái phát bệnh Cushing ở bệnh nhân u tuyến Corticotroph 13

6 Cơ chế của con đường truyền tín hiệu 14

7 Các yếu tố điều hòa quá trình sản xuất và con đường truyền tín hiệu của Cortisol 17

DANH MỤC HÌNH ẢNHHình 1 Cấu trúc hoá học của cortisol 2

Hình 2 Các cơ quan mà cortisol tác động đến 4

Hình 3 Các hormone căng thẳng khác nhau được tiết ra bởi vỏ thượng thận và

1.2 Chức năng

Cortisol là một hormone cần thiết ảnh hưởng đến gần như tất cả các cơ quan và mô trong cơ thể Nó đóng vai trò quan trọng trong nhiều chức năng, bao gồm: điều chỉnh phản ứng căng thẳng của cơ thể, giúp điều khiển sử dụng chất béo, protein và carbohydrate hoặc quá trình chuyển hóa trong cơ thể, ức chế viêm nhiễm, điều hòa huyết áp, điều hòa đường huyết, giúp kiểm soát chu

kỳ “ngày - đêm”

Cần phải thường xuyên theo dõi lượng cortisol để duy trì mức ổn định trong cơ thể (homeostasis) Mức độ cortisol cao hơn hoặc thấp hơn bình thường

có thể gây hại cho sức khỏe

1.3 Ảnh hưởng của cortisol đối với cơ thể

Gần như tất cả các mô trong cơ thể của bạn đều có các thụ thể

glucocorticoid Do đó, cortisol có thể ảnh hưởng đến gần như mọi hệ cơ quan trong cơ thể, bao gồm: hệ thần kinh, hệ miễn dịch, hệ tuần hoàn, hệ hô hấp, hệ sinh sản (nữ và nam), hệ xương cơ, hệ da (da, tóc, móng, dây thần kinh, )Cortisol được biết đến rộng rãi với tên gọi “hormone căng thẳng” Tuy nhiên, nó có nhiều tác dụng và chức năng quan trọng trong cơ thể bạn ngoài việc điều chỉnh phản ứng căng thẳng của cơ thể, có nhiều loại căng thẳng khác nhau, bao gồm:

Căng thẳng cấp tính : Căng thẳng cấp tính xảy ra khi gặp nguy hiểm đột ngột

trong một khoảng thời gian ngắn

Căng thẳng mãn tính : Căng thẳng mãn tính (dài hạn) xảy ra khi trải qua

những tình huống liên tục gây ra sự thất vọng hoặc lo lắng

Căng thẳng do chấn thương : Căng thẳng do chấn thương xảy ra khi trải qua

một sự kiện đe dọa đến tính mạng gây ra sự sợ hãi và cảm giác bất lực

Cơ thể sẽ giải phóng cortisol khi trải qua bất kỳ loại căng thẳng nào trong các loại căng thẳng trên

2 Đặc tính hoá học, vật lý của cortisol có chức năng tín hiệu sinh học 2.1 Đặc tính hoá học

Hydrocortisone (còn được gọi là cortisol) là một glucocorticoid nội sinhđược tổng hợp bởi lớp lưới và lớp bó của vỏ thượng thận Cortisol tương tácvới các thụ thể glucocorticoid và điều chỉnh các đường truyền tín hiệu khác

nhau

Cortisol là một loại hormone steroid có nguồn gốc từ quá trình chuyển hoácholesterol, bao gồm nhân steroid, nhóm chức ketone, nhóm chức hydroxyl vàchuỗi bên khác nhau Cấu trúc androstane 17 carbon bắt nguồn từ quá trìnhchuyển hoá cholesterol Có ba vòng hexan sáu carbon và một vòng pentan nămcarbon, Có một nhóm xeton ở carbon 3 và các nhóm hydroxyl ở carbon 11 vàcarbon 21 Các tính chất hoá học đặc biệt của corticoid cho phép nó kích hoạtcác receptor steroid trên các tế bào mục tiêu trong cơ thể và tác động đến quátrình chuyển hóa chất trong các tế bào, từ đó điều chỉnh các hoạt động sinh họctrong cơ thể Corticoid có nhiều hoạt tính như chống viêm, ức chế hệ miễndịch, điều chỉnh sự phát triển và hoạt động của tuyến thượng thận, và điềuchỉnh sự chuyển hóa và sử dụng đường trong cơ thể Corticoid là một loại

Hình 2. Cấu trúc hoá học của cortisol.

hormone steroid có chức năng tín hiệu sinh học bởi vì nó có khả năng tương tácvới các thụ thể trên bề mặt các tế bào của cơ thể để tạo ra các phản ứng tín hiệusinh học cụ thể.

3 Đặc tính sinh lý

Chức năng : Cortisol có nhiều chức năng trong cơ thể con người, chẳng hạnnhư làm trung gian phản ứng với căng thẳng, điều chỉnh quá trình trao đổi chất,phản ứng viêm và chức năng miễn dịch

3.1 Đáp ứng miễn dịch

Glucocorticoids có một số hành động trong hệ thống miễn dịch Ví dụ,chúng gây ra quá trình chết theo chương trình của các tế bào T tiền viêm, ứcchế sản xuất kháng thể tế bào B và giảm sự di chuyển của bạch cầu trung tínhtrong quá trình viêm

3.2 Phản ứng căng thẳng

Cơ thể con người liên tục phản ứng với các yếu tố gây căng thẳng bên trong

và bên ngoài Cơ thể xử lý thông tin căng thẳng và gợi ra phản ứng tùy thuộcvào mức độ đe dọa Hệ thống thần kinh tự trị của cơ thể được chia thành hệthống thần kinh giao cảm (SNS) và hệ thống thần kinh đối giao cảm (PNS).Trong thời điểm căng thẳng, SNS sẽ được kích hoạt SNS chịu trách nhiệm vềphản ứng chiến đấu hoặc bỏ chạy, gây ra một loạt các phản ứng sinh lý và nội

tiết tố Hạch hạnh nhân chịu trách nhiệm xử lý các kích thích sợ hãi, kích thích

và cảm xúc để xác định phản ứng thích hợp Nếu cần thiết, hạch hạnh nhân sẽgửi tín hiệu căng thẳng đến vùng dưới đồi.Sau đó, vùng dưới đồi sẽ kích hoạtSNS và tuyến thượng thận giải phóng một lượng lớn catecholamine, chẳng hạnnhư epinephrine Điều này dẫn đến các hiệu ứng như tăng nhịp tim và nhịp hôhấp Khi cơ thể tiếp tục coi các kích thích là mối đe dọa, vùng dưới đồi sẽ kíchhoạt trục HPA Cortisol được giải phóng từ vỏ thượng thận và cho phép cơ thểtiếp tục duy trì trạng thái cảnh giác cao độ Cơ chế dị hóa của cortisol cung cấpnăng lượng cho cơ thể

3.3 Cân bằng nội môi Glucose và Protein

Nồng độ glucose trong máu thúc đẩy các con đường quan trọng trong hệthống và nội bào Sự hiện diện của glucocorticoid, chẳng hạn như cortisol, làmtăng lượng đường trong máu đến não Cortisol tác động lên gan, cơ, mô mỡ vàtuyến tụy Ở gan, nồng độ cortisol cao làm tăng tân tạo glucose và giảm tổnghợp glycogen Gluconeogenesis là một con đường trao đổi chất dẫn đến việcsản xuất glucose từ các axit amin glucogen, lactate hoặc glycerol 3- phosphate

Hình 2 Các cơ quan mà cortisol tác động đến

được tìm thấy trong chất béo trung tính Gluconeogenesis đảo ngược quá trìnhđường phân, một con đường tế bào chất được sử dụng để chuyển glucose thànhcác phân tử pyruvate Con đường này được sử dụng để giải phóng năng lượngthông qua các phản ứng oxy hóa và phosphoryl hóa ở mức cơ chất Khônggiống như quá trình đường phân, quá trình tạo đường sẽ hoạt động khi cơ thểcần năng lượng Cơ bắp có nguồn cung cấp glycogen bên trong riêng cho phépchúng đáp ứng nhanh chóng với những thay đổi trong yêu cầu ATP Với sựhiện diện của cortisol, các tế bào cơ giảm hấp thu và tiêu thụ glucose và tăngthoái hóa protein; điều này cung cấp gluconeogenesis với các axit aminglucogen Trong các mô mỡ, cortisol làm tăng quá trình phân giải mỡ.Lipolysis là một quá trình dị hóa dẫn đến việc giải phóng glycerol và axit béo

tự do Các axit béo tự do này có thể được sử dụng trong quá trình oxy hóa B vàlàm nguồn năng lượng cho các tế bào khác khi chúng tiếp tục tạo ra glucose.Cuối cùng, cortisol tác động lên tuyến tụy để giảm insulin và tăng glucagon.Glucagon là một hormone peptide được tiết ra bởi các tế bào alpha của tuyếntụy để tăng quá trình phân giải glycogen ở gan, quá trình tân tạo glucose ở gan,quá trình tạo ceton ở gan, quá trình phân giải mỡ, cũng như làm giảm quá trìnhtạo mỡ Cortisol tăng cường hoạt động của glucagon, epinephrine và cáccatecholamine khác

4 Nguồn gốc, sự sinh tổng hợp của cortisol

Cortisol là một hormone steroid có nguồn gốc từ tuyến thượng thận(adrenal cortex) trong hệ thống thần kinh nội tiết của cơ thể Nó được sản xuấtthông qua quá trình tổng hợp từ cholesterol, một loại chất béo không bền vững

và được hình thành chủ yếu bởi tuyến thượng thận với sự kiểm soát của tuyếnyên (pituitary gland) và tuyến dưới thận (adrenal gland)

Sự sản xuất cortisol được điều khiển bởi hệ thống thần kinh và nội tiết của

cơ thể thông qua một chuỗi các tín hiệu sinh học phức tạp Khi cơ thể cảm thấystress hoặc mất cân bằng nội tiết tố, tuyến yên sẽ tiết ra hormoneadrenocorticotropic (ACTH), một chất tín hiệu sinh học, vào máu ACTH sau

đó sẽ kích thích tuyến thượng thận sản xuất cortisol và giải phóng nó vào máu

Cơ chế hình thành cortisol cũng có thể được ức chế bởi cortisol đã được sản

xuất trước đó thông qua cơ chế phản hồi tiêu cực (negative feedback)

4.1 Cơ chế tổng hợp

Về cấu trúc giải phẫu, mỗi tuyến thượng thận, nằm trên mỗi quả thận có

một phần bên ngoài (vỏ thượng thận) và một phần bên trong (tủy thượng thận)

Miền vỏ bên ngoài chịu trách nhiệm sản xuất các hormone steroid, chẳng hạn

như mineralocorticoid, glucocorticoid và hormone giới tính Nó bao gồm ba

lớp: zona glomerulosa (lớp cầu), zona fasciculate (lớp bó) và zonareticularis

(lớp lưới) Và quá trình tổng hợp cortisol diễn ra trong lớp bó, trong khi vỏ

thượng thận cũng sản xuất aldosterone (trong zona cầu thận) và một số

hormone giới tính (trong zona reticularis), cortisol là chất tiết chính của nó ở

Việc sản xuất cortisol bắt đầu ở vùng dưới đồi, hormone giải phóngCorticotrophin (CRH) được tiết ra từ nhân cạnh não thất CRH kích thích thùytrước tuyến yên giải phóng ACTH: hormone kích thích vỏ thượng thận bài tiết

ra các glucocorticoid, chẳng hạn như cortisol ACTH làm tăng nồng độcholesterol trong màng trong ty thể, thông qua sự điều hòa của proteinSTAR(steroidogen điều hòa cấp tính) Nó cũng kích thích bước giới hạn tốc độchính trong quá trình tổng hợp cortisol, trong đó cholesterol được chuyển thànhpregnenolone và được xúc tác bởi Cytochrom P450SCC (enzym phân cắt chuỗibên)

Hình 4 Con đường rút gọn sinh tổng hợp cortisol

Tổng hợp steroid bắt đầu với cholesterol CYP11A1, enzyme phân cắt chuỗi bên cholesterol; 3β-HSD, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase; CYP17, steroid 17α-hydroxylase; CYP21, steroid 21-hydroxylase; CYP11B1, steroid 11β-hydroxylase

Cụ thể, các bước cụ thể trong quá trình sinh tổng hợp cortisol bao gồm:

Bước 1: Cholesterol được chuyển đến tuyến thượng thận qua máu.

Bước 2: Cholesterol được chuyển đổi thành pregnenolone bởi enzyme

P450scc

Bước 3: Pregnenolone được chuyển đổi thành 17 – hydroxypregnenolone bởi

enzyme 17α – hydroxylase/17,20-lyase

Bước 4: 17 – hydroxypregnenolone chuyển đổi thành dehydroepiandrosterone

(DHEA) bởi enzyme 3β – hydroxysteroid dehydrogenase

Bước 5: DHEA được chuyển đổi thành androstenedione bởi enzyme 17β –

4.2 Hậu tổng hợp

Sau khi được sản xuất, cortisol được vận chuyển đến các tế bào và mô kháctrong cơ thể qua máu Cortisol đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trìnhsinh lý, bao gồm giảm viêm, tăng đường huyết, tăng cường trao đổi chấtprotein và tăng cường sức đề kháng Cortisol là một hormone steroid có tácdụng đa dạng trong cơ thể Nó có thể tác động đến hầu hết các tế bào và môtrong cơ thể, bao gồm não, gan, cơ bắp, tim, thận, tế bào mỡ, và tế bào miễndịch…

Cortisol có thể di chuyển đến gan, nơi nó tác động để kích thích sản xuấtglucose và tăng nồng độ đường trong máu Cortisol cũng có thể di chuyển đếncác tế bào mỡ và cơ bắp, nơi nó tác động để giảm sự hấp thụ glucose và tăng sựsuy giảm của protein

Cortisol có thể di chuyển đến tim, nơi nó tác động để tăng huyết áp và tăngtần số và lực bơm của tim Cortisol cũng có thể di chuyển đến thận, nơi nó tácđộng để giảm sản xuất nước tiểu và giữ lại nước trong cơ thể.

Ngoài ra, cortisol có thể di chuyển đến các tế bào miễn dịch, nơi nó tácđộng để ức chế hệ thống miễn dịch và giảm sự viêm trong cơ thể Cortisol cũng

có thể di chuyển đến não, nơi nó tác động để tăng sự hoạt động của hệ thốngthần kinh và tăng trạng thái tỉnh táo và nhạy bén

Hình 5 Các mô và tế bào được tác động bởi Cortisol

Để đáp ứng nhu cầu cơ thể, cortisol được sản xuất Lấy ví dụ, trường hợp

cơ thể đang gặp phải stress, cần hỗ trợ giảm đau, giảm viêm, quá trình sản xuấtcortisol sẽ được tăng lên để giúp cơ thể đối phó với tình huống Tuy nhiên, nếusản xuất cortisol quá mức hoặc quá ít, có thể gây ra các vấn đề sức khỏe Chẳnghạn như đái tháo đường, tăng huyết áp, rối loạn tâm lý, gặp phải các vấn đề vềđường tiêu hóa, tim mạch hay hô hấp Cụ thể, việc sản xuất cortisol quá nhiềutrong thời gian dài có thể gây ra bệnh Cushing Ở chiều ngược lại, sản xuấtcortisol quá ít có thể gây ra bệnh Addison, suy giảm miễn dịch

5 Ứng dụng thực tiễn và giá trị thương mại của cortisol

5.1 Cortisol thúc đẩy sự sống sót và tái tạo của các tế bào hạch võng mạc

đã được phân chia thành các sợi trục và tăng cường tác dụng của axit aurintricacboxylic.

Hai nhà khoa học Peter Heiduschka và SolonThanos đã chứng minh các đặc tính bảo vệ thần kinh quan trọng của axit aurintricarboxylic thuốc chống apoptotic (chết tế bào theo chương trình) trong mô hình tế bào hạch võng mạc axotomised Glucocorticoid được sử dụng để điều trị tổn thương hệ thần kinh

Do đặc tính chống viêm và ức chế microglia của glucocorticoid, họ đã nghiên cứu tác dụng bảo vệ thần kinh của cortisol tiêm trong nội nhãn sau khi cắt bỏ dây thần kinh thị giác Phương pháp họ dùng để tiến hành thí nghiệm như sau

98 con chuột Sprague-Dawley (chuột trắng dùng để thí nghiệm) trưởng thành làđối tượng được 2 nhà khoa học sử dụng trong nghiên cứu này Dây thần kinh thị giác đã bị cắt trong hốc mẳt họ sử dụng một là tá dược lỏng hay hợp chất ở dạng dung dịch để tiêm nội nhãn Thuốc nhuộm huỳnh quang được đưa vào gốc dây thần kinh thị giác để đánh dấu ngược dòng các tế bào hạch võng mạc Toàn bộ võng mạc đã được chuẩn bị 2 tuần sau khi cắt sợi trục và đếm tổng số các tế bào hạch võng mạc còn sống sót Sau đó kết quả thu được là, sau hai tuần sau khi cắt bỏ sợi trục, có tới 50+/-7% tất cả các tế bào hạch võng mạc sống sót nếu tiêm cortisol vào mắt so với 17+/-5% sống sót nếu chỉ tiêm dung dịch tá dược lỏng Tác dụng bảo vệ thần kinh của axit aurintricarboxylic (tỷ lệ sống sót 43+/- 5%) có thể được tăng cường hơn nữa nếu được kết hợp với cortisol (tỷ lệ sống sót lên tới 61+/- 5%) Việc tái tạo các sợi trục tế bào hạch võng mạc bị cắt thành các mô ghép thần kinh ngoại biên cũng có thể được tăngcường bằng cách tiêm cortisol vào trong nội nhãn (169+/-42 tế bào hạch võng mạc tái tạo trên mm2 so với 73+/-12 tế bào trên mm2 sau khi tiêm tá dược lỏng) Mức tăng này không cao bằng axit aurintricacboxylic (192+/-40 tế bào trên mm2), mặc dù có nhiều tế bào hạch võng mạc sống sót hơn với cortisol Điều này chỉ ra rằng sự sống sót của tế bào thần kinh một mình là không đủ để tái tạo sợi trục tiếp theo Tuy nhiên, khả năng tái tạo có thể tăng lên rõ rệt nếu