tài liệu ôn thi tổng hợp hữu cơ

Những chiến lược tổng hợp này sẽ hữu ích không chỉ cho các phân tử mục tiêu rượu phức tạp TMs, mà còn cho các rượu là sản phẩm trung gian cho các phản ứng tiếp theo... TÔNG HỢP ALCO

CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT HỮU CƠ ĐƠN CHỨC

3.1 Phương pháp tổng hợp ancol và phenol

3.2 Phương pháp tổng hợp ankyl và aryl halogenua

3.4 Phản ứng tổng hợp thiol và thiol ete

3.5 Phương pháp tổng hợp amin và anilin

Tổng thời gian: 18 tiết

A TỔNG HỢP ALCOHOL (ROH)

Rượu là vật liệu khởi đầu cực kỳ linh hoạt cho tổng hợp hữu cơ, vì chúng có thể được chuyển đổi thành nhiều nhóm chức năng khác nhau Nhiều rượu đơn giản có bán trên thị trường, nhưng phần này sẽ tập trung vào việc điều chế rượu Những chiến lược tổng hợp này sẽ hữu ích không chỉ cho các phân

tử mục tiêu rượu phức tạp (TMs), mà còn cho các rượu là sản phẩm trung gian cho các phản ứng tiếp theo.

Ứng dụng của rượu trong tổng hợp hữu cơ

A TỔNG HỢP ALCOHOL (ROH)

I TỔNG HỢP ALCOHOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC (FGI)

Tổng hợp ngược Alcohols (FGI)

II TÔNG HỢP ALCOHOL BỞI PHẢN ỨNG VỚI TÁC NHÂN GRIGNARD

II.1 Tổng hợp alcohol bậc 1

Grignard + formaldehyde => alcohol bậc 1

C O

H H

CH3 CH

CH3

CH2 CH2 C

H H

O H

II TÔNG HỢP ALCOHOL BỞI PHẢN ỨNG VỚI TÁC NHÂN GRIGNARD

II.1 Phản ứng của grignard với hợp chất carbonyl

Grignard + aldehyde => alcohol bậc 2.

C O H

O H HOH

II.1 2 Tổng hợp alcohol bậc 2

II TÔNG HỢP ALCOHOL BỞI PHẢN ỨNG VỚI TÁC NHÂN GRIGNARD

II.1 Phản ứng của grignard với hợp chất carbonyl

Grignard + ketone => alcohol bậc 3.

II TÔNG HỢP ALCOHOL BỞI PHẢN ỨNG VỚI TÁC NHÂN GRIGNARD

II.1 Phản ứng của grignard với hợp chất carbonyl

H

1) in ether MgBr 2) H3O+

Tổng hợp ngược alcohol (Grignard)

II TÔNG HỢP ALCOHOL BỞI PHẢN ỨNG VỚI TÁC NHÂN GRIGNARD

II.1 Phản ứng của grignard với hợp chất este

Đặc điểm:

- Sử dụng hai 2 tỉ lệ mol (2 equiv) thuốc thử Grignard.

- Sản phẩm là một rượu bậc ba với hai nhóm alkyl giống hệt nhau.

- Phản ứng với 1 tỉ lệ mol thuốc thử Grignard tạo ra một ketone trung gian, sau đó phản ứng tiếp với 1 tỉ lệ mol của thuốc thử Grignard

=>

O

CH3ketone

1) CH3MgBr 2) H3O+

(more reactive than ester)

• Ví dụ:

Chapter 10 21

C O Cl

• Grignard tấn công vào nhóm carbonyl.

• ion Chlorid là nhóm rời đi.

II.3 Phản ứng của grignard với hợp chất Acid Chlorid

Retrosynthesis of an Alcohol Containing Two Identical Groups

II.4 Phản ứng của grignard với epoxit

II.4 Phản ứng của grignard với ethylen oxid

Phản ứng cho rượu bậc 1 với 2 nguyên tử carbon được thêm vào

Alternate Retrosynthesis of an Alcohol

Chapter 10 27

Hạn chế của Grignard

• Môi trường phản ứng không có nước hoặc các

tác nhân có proton axit như:

O-H, N-H, S-H, or -C—C-H Lúc này tác nhân Grignard reagent bị phân hủy tạo thành một chất kiềm

III TỔNG HỢP PROPARGYLIC ALCOHOLS (RC≡CCH2OH)

IV TỔNG HỢP PHENOL VÀ CÁC DẪN XUẤT (AROH)

VÍ DỤ: ALCOHOL TM

3.2 Phương pháp tổng hợp ankyl và aryl halogenua

3.2.1 Phương pháp tổng hợp ankyl halogenua

3.2.2 Phương pháp tổng hợp aryl halogenua

Giống như rượu, alkyl halogenua là vật liệu khởi đầu quan trọng cho tổng hợp hữu cơ Các halogenua Aryl là các thành phần thiết yếu trong nhiều phản ứng cơ kim được sử dụng rộng rãi, như phản ứng ghép xúc tác palladium.

I TỔNG HỢP DẪN XUẤT HALOGEN

1 Điều chế từ ankan (RH → RX)

Halogen hóa theo cơ chế gốc tự do một alkan (ánh sáng, Br2 +)

Clo hóa theo cơ chế gốc tự do cho nhiều sản phẩm phụ Và phản ứng ưu tiên thế ở carbon bậc cao hơn

N-Bromosuccinimide

(NBS)

2 Điều chế từ alcohol (ROH → RX)

Các phản ứng chuyển đổi nhóm hydroxyl thành nhóm halogen Thường phải sử dụng axit mạnh, chẳng hạn như HI, HBr, hoặc HCl / ZnCl2

Các tác nhân thay thế như thionyl clorua (SOCl2), phospho tribromide (PBr3), và phốt pho và iốt (P, I2) thường được ưu tiên hơn.

3 Điều chế từ anken (C=C → RX)

TỔNG HỢP NGƯỢC ANKYL HALOGEN

II TỔNG HỢP ARYL HALOGEN (A R X)

TỔNG HỢP NGƯỢC ANKYL HALOGEN

C TỔNG HỢP ETE (ROR )′

TỔNG HỢP ETE BẰNG PHẢN ỨNG WILLIAMSON (RX + R O− → ROR ) ′ ′

PHẢN ỨNG CỘNG HỢP ALCOL

1 Thực hiện phản ứng cộng hợp anken với alcol trong môi trường axit

2 Thực hiện phản ứng cộng hợp alcol (tách nước )

TỔNG HỢP EPOXIT

TỔNG HỢP NGƯỢC ETE

EXAMPLE: ETHER TM

Thiol (R – S – H) và sulfua

(R-S – R ') là các chất

chứa lưu huỳnh của

tương tự rượu và ete,

tương ứng.

Lưu huỳnh thay thế oxy

Thiols và Sulfides

D TỔNG HỢP THIOLS (RSH) VÀ THIOETHERS (RSR )′

Thiols và Sulfides

• Thiols ( RSH ), còn được gọi là mercaptans, là analogs

như alcohols chứa nguyên tố lưu huỳnh

– Chúng được đặt tên với hậu tố là –thiol

– SH là nhóm có tên gọi là “ mercapto group ”

• Sulfides ( RSR’ ) là analogs chứa lưu huỳnh tương tự như ethers

– Chúng được đặt tên theo các quy tắc được sử

dụng cho ete, với sulfide thay cho ete cho các

hợp chất đơn giản và alkylthio thay cho alkoxy

D TỔNG HỢP THIOLS (RSH) VÀ THIOETHERS (RSR )′

EXAMPLE: THIOETHER TM

E TỔNG HỢP AMIN (RNH2) VÀ ANILIN (ARNH2)

Amines, syntheses:

1 Reduction of nitro compounds

Ar-NO2 + H2,Ni  Ar-NH2

2 Ammonolysis of 1o or methyl halides

Tổng hợp phân tử đích Amine

I SYNTHETIC EQUIVALENTS OF NH3 (RX → RNH2)

1 The Gabriel Synthesis of Amines

2 Tổng hợp amin thông qua azid (RX → RN3 → RNH2)

II TỔNG HỢP AMIN THÔNG QUA PHẢN ỨNG KHỬ

1 Tổng hợp thông qua khử hợp chất nitrin (RX → RC≡N → RCH2NH2)

2 Tổng hợp amin thông qua Amid (RCO2H → RCONHR → RCH2NHR ) ′ ′

3 Reductive Amination of Ketones (R2C=O → [R2C=NR ] → R2CHNHR ) ′ ′

EXAMPLE: AMINE TM

Amines, syntheses:

1 Reduction of nitro compounds 1o Ar

Ar-NO2 + H2,Ni  Ar-NH2

2 Ammonolysis of 1o or methyl halides R-X = 1o,CH3

F SYNTHESIS OF ALKENES (R2C=CR2)

1 Alkenes via E2 Elimination (RX Starting Material)

2 Alkenes via E1 Elimination (ROH Starting Material)

Retrosynthesis of Alkenes (Elimination)

3 Alkenes via Reduction of Alkynes (RC≡CR → RCH=CHR)

4 Synthesis of alkenes via the Wittig reaction

EXAMPLE: ALKENE TM

G SYNTHESIS OF ALKYNES (RC≡CR )′

1 Alkynes via E2 Elimination

2 Synthesis of alkynes from other alkynes (RC≡CH → RC≡CR )′

Retrosynthesis of Alkynes (Alkylation)

EXAMPLE 1: ALKYNE TM

EXAMPLE 2: ALKYNE TM

H SYNTHESIS OF ALKANES (RH)

1 Alkane Synthesis via Substitution (RLG → RH)

2 Alkane Synthesis via Reduction (C=C, C≡C, C=O → Alkane)

SYNTHESIS OF ALKANES VIA C−C BOND FORMATION

1 Alkanes via Metal Coupling Reactions (RM + R X → R–R ) ′ ′

Organocuprates (R2CuLi) are a source of nucleophiles (“R:−”) with reactivities that are

different from Grignard (RMgX) and organolithium (RLi) reagents Three significant differences include the organocuprate’s ability to undergo coupling reactions with alkyl halides, its preference for conjugate (1,4-) additions with α,β-unsaturated carbonyls, and its reaction with acid halides to give ketone products Organocuprates are prepared by the treatment of the corresponding organolithium reagent with copper(I) iodide (CuI) Reaction of the cuprate with an alkyl halide produces an alkane product

Synthesis of Aromatic Alkanes (Friedel–Crafts Reaction)

RETROSYNTHESIS OF ALKANES

Alkane retrosynthesis via FGI

Alkane retrosynthesis via cuprate coupling

Retrosynthesis of alkylbenzenes

EXAMPLE: ALKANE TM

Retrosynthesis TM

Synthesis of TM

K TỔNG HỢP ALDEHYDES VÀ KETONES (RCHO, R2C=O)

1 Aldehydes/Ketones thông qua phản ứng oxi hóa khử

Rosenmund catalyst

LiAlH(O-t-bu) 3

Aldehydes từ Acid Chlorides

• Tác nhân khử Lithium tri-t-butoxyaluminum hydride

• Tác nhân khử Rosenmund

Aldehydes từ Esters và Amides

• Diisobutylaluminum hydride

• (DIBAH or DIBAL-H)

2 Tổng hợp Aldehydes/Ketones thông qua phản ứng hidarat hóa akyl (RC≡CR → [enol] → ket/ald)

3 Tổng hợp Keton thông qua tác nhân cơ kim

Sử dụng cơ Lithium dialkylcuprates

Grignard Addition to give Ketones

DIBAH Addition to give Aldehydes

3 Tổng hợp Keton thông qua tác nhân cơ kim

3 Tổng hợp Keton thông qua tác nhân cơ kim

4 Tổng hợp keton thơm (Friedel–Crafts Acylation)

5 Tổng hợp các Aldehyd thơm (Formylation Reactions)

Tổng hợp aldehyd thơm thông qua phản ứng Gattermann-Koch

Trong phản ứng Vilsmeier–Haack, tác nhân N,N-dimethylformamide (DMF) như là nguyên

liệu đầu để hình thành nhóm fomyl clorua Phản ứng của DMF với phosphorus

oxychloride (POCl3), tạo ra eletrophin iminium ion in situ ngay trong phản ứng để phản

ứng với hợp chất thơm Kết quả sau quá trình thủy phân iminium ion cho các dẫn xuất benzaldehyd

Tổng hợp aldehyd thơm thông qua phản ứng Vilsmeier–Haack

Tổng hợp ngược Ketones (Acyl Substitution)

6 Synthesis of ketones via α-alkylation

7 Synthesis of ketones using the Acetoacetic Ester

Retrosynthesis of a Ketone (α-Alkylation)

EXAMPLE: KETONE TM

Retrosynthesis

M SYNTHESIS OF CARBOXYLIC ACIDS (RCO2H)

1 Synthesis of Carboxylic Acids by Oxidation

2 Synthesis of Carboxylic Acids via Ester or Nitrile Hydrolysis

3 Synthesis of Carboxylic Acids by Reaction of Grignard Reagent with CO2

Retrosynthesis of Carboxylic Acids (Disconnect at Carbonyl)

4 Synthesis Using Diethyl Malonate

Retrosynthesis of Carboxylic Acids (Disconnect at α-Carbon)

EXAMPLE: CARBOXYLIC ACID TM

Retrosynthesis of Carboxylic Acid TM

Synthesis of Carboxylic Acid TM

N SYNTHESIS OF ESTER

1 Synthesis of Esters via Acyl Substitution

2 Synthesis of Esters via SN2

3 Synthesis of Methyl Esters Using Diazomethane

4 Synthesis of Esters via Baeyer–Villiger Oxidation of Ketones

Retrosynthesis of Esters

Retrosynthesis of Lactones

EXAMPLE: CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE

ÔN TẬP

1 Provide the corresponding synthetic equivalent for each of the following synthons In other words, what starting material would have the desired reactivity?

2 Propose a possible disconnection/retrosynthesis for each of the following TMs There may be more than one reasonable disconnection.

3 Provide the reagents necessary to transform the given starting material into the desired product If more than one step is required, show the structure of each intermediate product Consider both regiochemistry and stereochemistry when planning the synthesis;

it may help to first do a retrosynthesis of the product

4 C-14 synthesis game Provide a synthesis for each of the following TMs Each synthesis must correctly incorporate the 14C-labeled (*) carbon atom as shown, using the given starting materials as the only sources of carbon Any commercially available reagents and protective groups may be used, and any previously synthesized molecule can be used as a starting point for another TM.