SEMINAR DƯỢC LÝ 2 NHÓM THUỐC GLUCOCORTICOID

[1] Tuy nhiên, mặc dù hiệu quả vượt trội trong điều trị viêm cấp tính và bệnh lý nguy hiểm, glucocorticoid đã gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, đặc biệt khi được sử dụng lâu dài ho

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

I Đặt vấn đề

Glucocorticoid, một nhóm thuốc kháng viêm mạnh, được phát triển dựa trên hormone cortisol của tuyến thượng thận Năm 1948, cortisone, tiền chất không hoạt tính của cortisol, lần đầu tiên được Philip Hench, Edward Kendall và Tadeus Reichstein phát hiện và ứng dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp Những nghiên cứu tiên phong này đã giúp họ nhận giải Nobel Y học năm 1950, đánh dấu bước ngoặt lớn trong lĩnh vực dược học [1]

Sự phát triển của glucocorticoid trong những năm sau đó dựa trên các tiến bộ hóa học quan trọng Các nhà khoa học đã sử dụng vi sinh vật để thực hiện các biến đổi hóa học phức tạp trên nhân steroid, như oxy hóa và bão hòa các liên kết, để tạo ra các dẫn xuất tổng hợp với hiệu quả cao hơn Các thuốc như prednisone và dexamethasone ra đời trong giai đoạn này, mang lại hiệu quả vượt trội trong điều trị các bệnh lý viêm và tự miễn [1]

Tuy nhiên, mặc dù hiệu quả vượt trội trong điều trị viêm cấp tính và bệnh lý nguy hiểm, glucocorticoid đã gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, đặc biệt khi được

sử dụng lâu dài hoặc ở liều cao, từ loãng xương, tăng huyết áp, tăng đường huyết đến nguy cơ nhiễm trùng [2, 3] Những tác dụng này ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống và sức khỏe bệnh nhân, đồng thời gia tăng gánh nặng chi phí

Công thức cấu tạo

II Phân tích mối liên quan giữa đặc tính dược lực học với các tác dụng không mong muốn của glucocorticoid [4]

* Cơ chế phân tử:

1 - Xuyên màng tế bào

2 - Liên kết với Receptor

3 - Vận chuyển vào nhân tế bào

4 - Gắn vào ADN

5 - Kích thích tổng hợp protein mới

=> Cần thời gian để điều chỉnh biểu hiện gen và tổng hợp protein

=> TD, TDKMM của glucocorticoid thường xảy ra muộn, nghiêm trọng

* Tác dụng dược lý của Glucocorticoid

1 Trên chuyển hóa 2 Trên cơ quan và tuyến 3 Chống viêm, chống dị

ứng, ức chế miễn dịch 1.1 Chuyển hóa glucid

1.2 Chuyển hóa lipid

1.3 Chuyển hóa protid

1.4 Chuyển hóa muối

nước

2.1 TKTW 2.2 Tiêu hóa 2.3 Máu 2.4 Tổ chức hạt 2.5 Mắt

2.6 Vỏ thượng thận

3.1 Chống viêm 3.2 Chống dị ứng 3.3 Ức chế miễn dịch

1 Trên chuyển hóa

1.1 Chuyển hóa glucid

• Ở ngoại vi: glucocorticoid làm giảm việc sử dụng glucose của tế bào

• Ở gan: thúc đẩy quá trình tân tạo glucose từ các axit amin, glycerol và lưu trữ glucose dưới dạng glycogen

• Glucocorticoid còn làm tăng tổng hợp glucagon, giảm tổng hợp insulin và đối kháng với tác dụng của insulin

=> TDKMM: Tăng đường huyết => dùng lâu dài có thể gây đái tháo đường

hay làm nặng thêm tình trạng đái tháo đường

1.2 Chuyển hóa lipid

• Tái phân bố mỡ trong cơ thể: mỡ tích tụ ở gáy (bướu trâu), mặt (khuôn mặt tròn) và vùng thượng đòn, cùng với tình trạng mất mỡ ở các chi.

=> TDKMM: Rối loạn phân bố mỡ, hội chứng Cushing

• Tạo điều kiện thuận lợi cho tác dụng phân giải mỡ của các tác nhân khác (Hormone tăng trưởng và chất chủ vận thụ thể β adrenergic, )

=> TDKMM:

Tăng tạo glycerol cho quá trình tân tạo đường => tăng đường huyết

Tăng nồng độ acid béo tự do trong máu => tăng kháng insulin

1.3 Chuyển hóa protid

• Glucocorticoid ức chế tổng hợp protein, thúc đẩy quá trình dị hóa protein

để chuyển acid acid amin từ cơ, xương vào gan nhằm tân tạo glucose

=> TDKMM:

• Nhược cơ, teo cơ

• Tổ chức liên kết kém bền vững => những vết rạn trên da

• Xốp xương do ảnh hưởng đến tế bào tạo xương

1.4 Chuyển hóa muối nước

• Tăng bài tiết K+ => nồng độ K+ máu giảm

=> TDKMM: Loạn nhịp tim (nhịp tim bất thường và có thể dẫn đến ngừng

tim), Yếu cơ (yếu cơ hô hấp gây suy hô hấp, tử vong)

• Tăng thải Ca2+ở thận, giảm hấp thu Ca2+ở ruột => nồng độ Ca2+ máu giảm

=> TDKMM: Loãng xương, xốp xương, chậm lớn ở trẻ (do nồng độ Ca2+trong máu giảm => kích thích tuyến cận giáp tiết PTH huy động Ca2+ từ xương); cường cận giáp (do tiết nhiều PTH)

• Tăng tái hấp thu Na+ và nước => tăng thể tích dịch ngoại bào

=> TDKMM:

• Thuốc gây kích thích như mất ngủ, bồn chồn và tăng hoạt động vận động

• Một tỷ lệ nhỏ hơn nhưng đáng kể bệnh nhân được điều trị bằng glucocorticoid trở nên lo lắng, trầm cảm hoặc loạn thần rõ ràng Tỷ lệ mắc chứng loạn thần kinh và loạn thần cao được ghi nhận ở những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing

2.2 Tiêu hóa

• Tăng tiết acid dạ dày và pepsin, ức chế tổng hợp prostaglandin

=> TDKMM: gây ợ hơi, ợ chua, loét dạ dày - tá tràng, thủng dạ dày 2.3 Hệ tạo máu

• Giảm số lượng tế bào lympho, bạch cầu ái toan, bạch cầu đơn nhân và bạch cầu ái kiềm

• Tăng bạch cầu đa nhân (do tăng giải phóng từ tủy xương + giảm tốc độ loại

bỏ khỏi tuần hoàn + giảm bám dính vào thành mạch)

=> TDKMM: Suy giảm hàng rào miễn dịch của cơ thể, tăng nguy cơ bị

nhiễm trùng

• Tăng hồng cầu, tiểu cầu và quá trình đông máu

=> TDKMM: Rối loạn quá trình đông máu

lượng dịch thủy dịch chảy ra thông qua những thay đổi về hình thái và sinh hóa trong lưới trabecular (TM)

=> TDKMM: Tăng nhãn áp Glocom góc mở Khả năng gây tăng nhãn áp

của glucocorticoid phụ thuộc vào khả năng đáp ứng của từng cá nhân, hiệu lực của glucocorticoid, đường dùng và thời gian điều trị

2.6 Vỏ thượng thận

• Glucocorticoid ngoại sinh gây ra ức chế đáng kể vùng dưới đồi - tuyến yên

- tuyến vỏ thượng thận (trục HPA)

=> TDKMM: suy tuyến thượng thận khi ngừng thuốc đột ngột

3 Chống viêm, chống dị ứng, ức chế miễn dịch

3.1 Chống viêm

Tăng tiết dịch vị, giảm tiết chất nhầy, giảm tổng hợp prostaglandin sinh lý do ức chế Phospholipase A2, làm giảm tổng hợp cả leucotrien (ức chế LOX) và prostaglandin (ức chế COX)

=> TDKMM: Chảy máu, loét dạ dày - tá tràng

3.2 Chống dị ứng

Dưới tác động của dị nguyên, cơ thể sinh ra IgE, gắn vào các thụ cảm thể đặc hiệu trên mastocyt và bạch cầu E làm hoạt hóa phospholipase C Men này xúc tác tách phosphatidyl inositol diphosphat ở màng tế bào thành diacyl glycerol và inositol phosphat Hai chất này đóng vai trò chất truyền tin thứ hai làm các hạt trong bào tương của tế bào giải phóng chất trung gian hóa học gây dị ứng như

histamin, serotonin… Glucocorticoid có tác dụng ức chế men phospholipase C

do đó làm ức chế giải phóng các chất trung gian hóa học gây dị ứng

• Ức chế chức năng bạch cầu (thực bào, hóa ứng động, di chuyển)

=> TDKMM: Suy giảm miễn dịch -> dễ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội

III PHÂN TÍCH ĐƯỢC NHỮNG YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN QUAN TRỌNG CỦA GLUCOCORTICOID

1 Phân loại tác dụng không mong muốn của glucocorticoids:

• Van Der goes và cộng sự (2009) đã thực hiện một nghiên cứu đánh giá về quan điểm của bệnh nhân và bác sĩ chuyên khoa thấp khớp về các tác dụng không mong muốn khi sử dụng glucocorticoid [5] Cụ thể:

+ Đối tượng: Các bác sĩ chuyên khoa thấp khớp từ tám quốc gia và bệnh nhân

từ năm quốc gia

+ Kết quả: Loãng xương, tiểu đường và các bệnh tim mạch được xếp vào nhóm năm tác dụng phụ đáng lo ngại nhất bởi cả bệnh nhân và bác sĩ Kết quả được tóm tắt trong hình dưới đây

Hình 1: Các

tác dụng phụ đáng lo ngại nhất Tất cả các tác dụng phụ được xếp hạng bởi bệnh nhân (bên trái) và bác sĩ chuyên khoa thấp khớp (bên phải)

• Costello và cộng sự (2017) đã thực hiện một nghiên cứu đánh giá về quan điểm của bệnh nhân với các tác dụng không mong muốn khi sử dụng glucocorticoid [6] Cụ thể:

+ Đối tượng: Những người trưởng thành hiện đang sử dụng GCs hoặc đã sử

dụng GCs trong tháng trước Người tham gia đã chấm điểm mức độ quan trọng của các tác dụng phụ được liệt kê từ 1 đến 10, trong đó 10 là mức độ quan trọng cao nhất đối với họ

+ Kết quả: Được tóm tắt ở hình dưới đây:

Hình 2: Các biểu đồ cột về điểm số tác dụng phụ cho thấy điểm số từ 1 (quan

trọng nhất) đến 10 (ít quan trọng nhất) để đánh giá mức độ quan trọng của từng tác dụng phụ

• Từ hai nghiên cứu đánh giá trên, ta có thể có một bảng sơ bộ phân loại các tác dụng không mong muốn khi sử dụng glucocorticoid theo tần suất gặp cũng như các yếu tố nguy cơ cần được xem xét:

Bảng 1: Bảng phân loại tác dụng không mong muốn của Glucocorticoid

Tác dụng phụ Tần suất gặp Yếu tố nguy cơ Độ nghiêm trọng

Loãng xương

(Osteoporosis)

Rất phổ biến ++++

Người cao tuổi, phụ nữ sau mãn kinh, liều cao kéo dài

Người béo phì, tiền sử rối loạn

chuyển hóa

Nghiêm trọng,

tăng nguy cơ biến chứng

Bệnh tim

mạch (CVD)

Phổ biến +++

Người có tiền sử tim mạch, tăng huyết áp, hút thuốc

Suy giảm miễn dịch do liều cao

hoặc kéo dài

Nghiêm trọng, có

thể đe dọa tính mạng Bệnh mắt

(Cataract,

Glaucoma)

Phổ biến ở nhóm nguy cơ cao +++

Tuổi cao, tiền sử bệnh mắt thể gây mất thị lực Nghiêm trọng, có

Tăng cân

(Weight gain)

Thường gặp ++

Liên quan đến liều lượng và thời gian điều trị dài hạn

Không nghiêm trọng nhưng ảnh hưởng chất lượng sống

Mất ngủ

(Insomnia)

Thường gặp ++

Người sử dụng liều cao vào

buổi tối

Không nghiêm trọng nhưng làm giảm chất lượng sống Khuôn mặt

tròn (Moon

face)

Thường gặp ++ Thường gặp ở điều trị dài hạn

Không nghiêm trọng nhưng ảnh hưởng thẩm mỹ Tăng huyết áp

(Hypertension

)

Thường gặp ++ Người có tiền sử cao huyết áp

Nghiêm trọng,

liên quan đến nguy cơ tim mạch

Mệt mỏi

(Fatigue)

Ít phổ biến + Người bị căng thẳng, liều cao

Không nghiêm trọng nhưng làm giảm chất lượng sống

Loét tiêu hóa

(Peptic ulcer)

Ít phổ biến +

Người sử dụng NSAIDs đồng thời, tiền sử bệnh dạ dày

Không nghiêm trọng nhưng ảnh hưởng thẩm mỹ

Thay đổi tâm

hoặc rối loạn hành

vi

Từ bảng này ta có thể thấy:

+ Tác dụng phụ nghiêm trọng: Loãng xương, tiểu đường và tăng đường huyết,

bệnh tim mạch và tăng huyết áp, nhiễm trùng, bệnh mắt và loét tiêu hóa

+ Tác dụng phụ ảnh hưởng chất lượng sống: Tăng cân, mất ngủ, khuôn mặt

tròn, mệt mỏi và thay đổi da

2 Phân tích được những yếu tố nguy cơ của các tác dụng không mong

muốn nghiêm trọng của glucocorticoids:

2.1 Loãng xương [7, 8]

• Tuổi tác:

+ Người cao tuổi dễ bị loãng xương hơn khi sử dụng glucocorticoids do sự suy giảm tự nhiên của mật độ xương (BMD) và khả năng tái tạo xương kém Glucocorticoids làm giảm hoạt động của tế bào tạo xương (osteoblasts) và tăng hoạt động của tế bào hủy xương (osteoclasts), dẫn đến mất cân bằng trong quá trình tái tạo xương Hơn nữa, khả năng hấp thụ canxi của cơ thể giảm theo tuổi, làm trầm trọng thêm nguy cơ này

+ Ở người trẻ tuổi, việc sử dụng glucocorticoids kéo dài (>6 tháng) ở liều cao vẫn có thể dẫn đến loãng xương thứ phát

• Liều lượng:

Sử dụng glucocorticoids ở liều cao được chứng minh là làm giảm mật độ xương nhanh hơn Tác động này không chỉ ảnh hưởng đến chất lượng xương mà còn làm thay đổi cấu trúc vi mô, dẫn đến giảm độ bền cơ học của xương Tác động này liên quan đến:

+ Ức chế quá trình tạo xương: Glucocorticoids làm giảm biểu hiện các gen điều hòa collagen và protein cần thiết cho việc xây dựng xương

+ Tăng tái hấp thụ xương: Ở liều cao, glucocorticoids kích thích quá trình phân giải xương thông qua tăng hoạt tính của osteoclasts

Mặc dù liều glucocorticoids thấp có nguy cơ thấp hơn, việc sử dụng kéo dài vẫn làm mất cân bằng chuyển hóa canxi và tăng nguy cơ mất xương

• Thời gian sử dụng:

+ Ngắn hạn (<3 tháng): Các thay đổi chuyển hóa như giảm hấp thụ canxi ở ruột

và tăng thải canxi qua thận có thể xuất hiện ngay trong tuần đầu tiên

+ Dài hạn (>3 tháng): Giảm mật độ xương (BMD): Tình trạng này xảy ra sớm, trong vòng 6 tháng đầu điều trị, và tiếp tục xấu đi nếu không kiểm soát

Nguy cơ gãy xương tăng lên đến 30-50% sau 1-2 năm sử dụng liên tục, thường ở các vùng xương chịu tải lớn

• Tiền sử bệnh lý:

Bệnh lý nền:

+ Tiểu đường: Glucocorticoids làm tăng nguy cơ loãng xương ở bệnh nhân tiểu đường do tăng đường huyết làm ức chế hoạt động của tế bào tạo xương

+ Bệnh tự miễn và viêm khớp dạng thấp (RA): sử dụng glucocorticoids dài hạn

để kiểm soát viêm, dẫn đến giảm mật độ xương Nguy cơ này cao hơn ở phụ nữ mãn kinh

+ Bệnh lý về xương: Những bệnh nhân có tiền sử loãng xương hoặc bệnh Paget

có nguy cơ mất xương nhanh hơn khi dùng glucocorticoids

+ Ung thư: Đặc biệt là ung thư vú và tuyến tiền liệt, nơi glucocorticoids được sử dụng như một phần của liệu pháp hormone, làm giảm mật độ xương

Tiền sử gãy xương: Bệnh nhân từng bị gãy xương trước đó có nguy cơ tái gãy cao

hơn nhiều khi sử dụng glucocorticoids, do sự suy giảm sức mạnh cấu trúc của xương

2.2 Bệnh tim mạch và tăng huyết áp [8, 9]

• Tuổi tác:

Người cao tuổi (≥60 tuổi) có nguy cơ cao hơn về bệnh tim mạch và tăng huyết áp khi sử dụng glucocorticoid Lý do: độ đàn hồi mạch máu kém hơn, dễ bị tổn thương bởi sự tăng huyết áp hoặc rối loạn lipid máu do glucocorticoid, có

bệnh lý nền đi kèm, tăng nguy cơ biến chứng tim mạch khi dùng thuốc

Tỷ lệ tăng nguy cơ mắc bệnh mạch vành ở nhóm người lớn tuổi có thể cao hơn gấp đôi so với người trẻ tuổi khi dùng glucocorticoid dài hạn

• Liều lượng:

+ Liều cao:

Tăng nguy cơ tim mạch theo liều: Liều glucocorticoid cao gây rối loạn chuyển

hóa lipid, tăng triglyceride, cholesterol xấu (LDL), và giảm cholesterol tốt (HDL) Điều này dẫn đến tăng nguy cơ xơ vữa động mạch và bệnh mạch vành Nghiên cứu cho thấy nguy cơ bị nhồi máu cơ tim (MI) hoặc đột quỵ do huyết khối tăng đáng kể

ở nhóm bệnh nhân sử dụng liều cao glucocorticoid

Nguy cơ rung nhĩ: Sử dụng glucocorticoid liều cao làm tăng nguy cơ rung nhĩ hoặc

rung nhĩ nhanh gấp đôi so với người không dùng Nguy cơ này đặc biệt cao trong vòng 60 ngày đầu sử dụng

Cơ chế là do glucocorticoid làm tăng áp lực thể tích máu và hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm, dẫn đến rối loạn nhịp tim

+ Liều thấp - trung bình: Nghiên cứu vẫn cho thấy nguy cơ tăng huyết áp và bệnh mạch máu ở liều trung bình, đặc biệt khi sử dụng kéo dài

• Thời gian sử dụng:

+ Thời gian ngắn (<3 tháng):

Tăng huyết áp tạm thời: Đặc biệt những người đã có yếu tố nguy cơ tim mạch trước đó

Do glucocorticoid làm tăng tái hấp thu natri và nước tại thận, dẫn đến tăng thể tích máu

và tăng huyết áp Thuốc cũng ức chế sản xuất nitric oxide, làm giảm giãn mạch và tăng

áp lực thành mạch máu

+ Thời gian dài (≥3 tháng):

Tích lũy nguy cơ tim mạch: Khi sử dụng kéo dài, glucocorticoid dẫn đến sự tích lũy các thay đổi chuyển hóa gây tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim (MI) và đột quỵ Thời gian dùng thuốc dài hơn 3 tháng làm tăng nguy cơ bệnh mạch vành và suy tim ở bệnh nhân có tiền

Glucocorticoid cũng có thể làm suy yếu chức năng tim ở bệnh nhân suy tim mạn tính, làm tăng nguy cơ nhập viện và tử vong

+ Tăng nguy cơ đông máu: Glucocorticoid có thể làm tăng đông máu thông qua kích hoạt hệ thống đông fibrin, đặc biệt ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ huyết khối + Bệnh lý nội tiết:

Ở bệnh nhân mắc tiểu đường, glucocorticoid làm tăng đường huyết, thúc đẩy viêm mạch máu và xơ vữa động mạch Điều này làm tăng nguy cơ tim mạch và đột quỵ đáng kể

Rối loạn chuyển hóa: Glucocorticoid thúc đẩy quá trình sinh đường (gluconeogenesis), gây tăng đường huyết Đồng thời, thuốc làm tăng dự trữ mỡ trung tâm, góp phần vào hội chứng chuyển hóa, một yếu tố nguy cơ lớn cho bệnh tim mạch

2.3 Bệnh tiểu đường và tăng đường huyết [9]

• Tuổi tác:

Ở người cao tuổi, chức năng tiết insulin từ tuyến tụy suy giảm theo thời gian Đồng thời, khả năng sử dụng glucose của các mô (đặc biệt là cơ và gan) giảm do tình trạng

kháng insulin tự nhiên gia tăng Khi sử dụng glucocorticoid, tình trạng này trở nên nghiêm trọng hơn do thuốc kích thích quá trình tân tạo đường (gluconeogenesis) ở gan và ức chế hấp thu glucose tại các mô ngoại biên Điều này dẫn đến tăng đường huyết kéo dài hoặc khởi phát bệnh tiểu đường

Nhóm người ≥60 tuổi có tỷ lệ phát triển bệnh tiểu đường cao hơn khoảng 1.5 lần so với người trẻ tuổi khi dùng glucocorticoid kéo dài

+ Thời gian dài (≥3 tháng): đặc biệt ở liều trung bình đến cao, nguy cơ phát triển bệnh tiểu đường type 2 tăng đáng kể Nguy cơ này cao hơn ở bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh hoặc có các yếu tố nguy cơ chuyển hóa như béo phì