Bài tập lớn tên Đề tài tổng hợp paclitaxel

Bằng cách sử dụng các phản ứng hóa học và kỹ thuật hiện đại, các nhà khoa học có thể tạo ra các hợp chất có giá trị trong điều trị bệnh, phát triển dược phẩm mới, nông nghiệp và sản xuất

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP TP.HCM

KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

BÀI TẬP LỚN

TÊN ĐỀ TÀI Tổng hợp Paclitaxel

Giảng viên giảng dạy: TS NGUYỄN VĂN SƠN Nhóm: 4

Lớp: DHHO18C

Khoá: 2022 – 2025

Tp Hồ Chí Minh, tháng 11 năm 2024 Danh Sách Thành Viên Nhóm

Thanh Ngân

Thành viên

Đăng

Thành viên

Ngân

Thành viên

LỜI CẢM ƠN

Kính gửi Thầy.

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy vì đã tận tình hướng dẫn

và hỗ trợ em trong quá trình thực hiện đề tài Nhờ sự chỉ dẫn và động viên của Thầy em đã có thêm kiến thức, kỹ năng, và sự tự tin để hoàn thành công việc của mình.

Em thật sự biết ơn sự quan tâm và kiên nhẫn của Thầy, từ những ý kiến đóng góp quý báu cho đến từng hướng dẫn chi tiết, đã giúp em vượt qua những khó khăn và hoàn thiện đề tài một cách tốt nhất Em

hy vọng rằng sẽ có cơ hội được học hỏi thêm từ Thầy trong tương lai.

Một lần nữa, em xin chân thành cảm ơn Thầy và kính chúc Thầy sức khỏe, thành công.

Em xin chân thành cảm ơn

TP Hồ Chí Minh, ngày 4 tháng 11 năm 2024

Sinh viên thực hiện

Lê Đức Huy

NHẬN XÉT CỦA GIẢNG VIÊN

Phần đánh giá: (thang điểm 10)

 Thái độ thực hiện:

 Nội dung thực hiện:

 Kỹ năng trình bày:

 Tổng hợp kết quả:

Điểm bằng số: …… … Điểm bằng chữ:

TP Hồ Chí Minh, ngày … tháng 12 năm 2023

Giảng viên hướng dẫn (Ký ghi họ và tên)

Mục lục

LỜI NÓI ĐẦU

Tổng hợp các chất thiên nhiên là một lĩnh vực quan trọng trong hóa học hữu cơ, tập trung vào việc nghiên cứu và tái tạo các hợp chất phức tạp được tìm thấy trong tự nhiên, chẳng hạn như các hợp chất có hoạt tính sinh học từ thực vật, vi sinh vật và sinh vật biển Quá trình này không chỉ bao gồm việc mô phỏng cấu trúc của các hợp chất tự nhiên mà còn tối ưu hóa và cải tiến chúng nhằm tăng cường hiệu quả, tính ổn định, hoặc giảm độc tính Bằng cách sử dụng các phản ứng hóa học và kỹ thuật hiện đại, các nhà khoa học có thể tạo ra các hợp chất có giá trị trong điều trị bệnh, phát triển dược phẩm mới, nông nghiệp và sản xuất hóa chất công nghiệp Tổng hợp các chất thiên nhiên đóng vai trò then chốt trong việc bảo tồn nguồn tài nguyên tự nhiên, tạo ra các nguồn cung ổn định và bền vững, đồng thời mở rộng hiểu biết về cơ chế hoạt động của các hợp chất sinh học có lợi cho sức khỏe và đời sống

- Mục đích nghiên cứu: Trong các nghiên cứu về hợp chất thiên nhiên, việc hiểu rõ cấu trúc và hoạt tính sinh học của chúng đóng vai trò quan trọng nhằm ứng dụng vào thực tiễn một cách hiệu quả Các vấn đề chính trong nghiên cứu bao gồm tìm hiểu và xác định cấu trúc hóa học, phương pháp chiết xuất, tách biệt, phân tích và tổng hợp các hợp chất này Tuy nhiên, quan trọng nhất là việc làm sáng tỏ cấu trúc (bao gồm cấu hình và cấu dạng) cũng như tính chất hóa lý của các hợp chất, vì đây là nền tảng để giải thích hoạt tính sinh học của chúng Trong phạm vi chuyên đề này, ta tập trung nghiên cứu những khía cạnh thiết thực nhất về cấu trúc và tính chất của các hợp chất thiên nhiên, nhằm cung cấp cái nhìn rõ ràng và có giá trị ứng dụng cao

- Kết cấu tiểu luận gồm 3 chương:

Chương 1 Tổng quan

Chương 2 Thực nghiệm

Chương 3 Kết quả và bàn luận

Chương 1: Tổng quan 1.1 Giới thiệu đề tài

Tổng hợp Vòng ABC của Paclitaxel thông qua Phản ứng Vòng hóa Nhờ SmI₂ Một phương pháp tổng hợp hội tụ cho vòng ABC của paclitaxel (Taxol), một sản phẩm tự nhiên có tác dụng chống ung thư, được mô tả Phản ứng vòng hóa khử nhờ SmI₂ của một allylic benzoate có chứa nhóm chức aldehyde, được tổng hợp từ tri-O-acetyl-D-glucal và 1,3-cyclohexanedione, đã tạo ra cấu trúc

tricarbocyclic 6-8-6 với hiệu suất 66%

1.2 Tổng quan về Paclitaxel (Taxol)

1.2.1 Giới thiệu về Paclitaxel

Paclitaxel là một loại thuốc hóa trị thuộc nhóm taxan, được sử dụng chủ yếu trong điều trị nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư phổi, và ung thư tuyến tiền liệt Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế sự phân chia tế bào ung thư, ngăn chặn các tế bào này phát triển và lan rộng

Paclitaxel được chiết xuất từ cây nhựa của cây paclitaxel (Taxus brevifolia) và thường được sử dụng trong điều trị hóa trị kết hợp với các thuốc khác để nâng cao hiệu quả điều trị Mặc dù có nhiều lợi ích trong việc điều trị ung thư,

paclitaxel cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ, bao gồm buồn nôn, rụng tóc,

và suy giảm miễn dịch

1.2.2 Ứng dụng của paclitaxel trong y học:

Paclitaxel được ứng dụng trong việc điều trị ung thư, như là ung thư vú, ung thư phổi, ung thư buồng trứng, nhờ vào khả năng ổn định vi ống và ngăn chặn sự phân chia tế bào ung thư Ngoài ra, nó còn được sử dụng để chế tạo stent phủ thuốc giúp ngăn chặn sự phát triển của tế bào cơ trơn trong thành mạch, từ đó làm giảm nguy cơ tắc nghẽn stent

1.3 Phương pháp tổng hợp

1.3.1 Phương pháp tổng hợp hội tụ của vòng ABC của paclitaxel

Hình 1: Quá trình tổng hợp vòng ABC của paclitaxel

Bắt đầu từ tri-O-acetyl-D-glucal và 1,3-cyclohexanedione, với phản ứng

cyclization trung gian qua SmI2 là bước then chốt Phân tích hồi tổng hợp

(retrosynthetic analysis) của paclitaxel dựa trên cách tiếp cận chiral pool sử dụng D-glucal cho thấy rằng oxetane trung gian có thể là một mục tiêu phù hợp cho tổng hợp paclitaxel Để chuẩn bị cho hợp chất này, vòng ABC là một tiền chất tiềm năng

Để phân tích hồi tổng hợp đối với hợp chất paclitaxel (hình 1), ta dựa trên phương pháp chiral pool sử dụng D-glucal làm nguyên liệu ban đầu và ta có oxetane trung gian của Takahashi (hình 2) sẽ là một mục tiêu phù hợp cho quá trình tổng hợp paclitaxel Để chuẩn bị được chất 2, vòng ABC trung gian (hình 3) được chọn là tiền chất tiềm năng Việc xây dựng cấu trúc tricarbocyclic 6-8-6 của hợp chất 3 là thách thức lớn nhất Và ta có thể nhận định rằng việc hình thành liên kết giữa các nguyên tử carbon C10 và C11 thông qua phản ứng trung gian SmI2 của allylic benzoate (hình 4) có chứa chức năng aldehyde sẽ là một phương pháp khả thi

Hình 2 Chất nền cho phản ứng cyclization bằng SmI2, tiền chất ABC 4, lần lượt được

dự định thu được bằng phản ứng Shapiro của hydrazone vòng A 5 với vòng C 6

hình 3

Chương 2: Thực nghiệm 2.1 Tổng hợp vòng C của Paclitaxel

Xử lý cyclohexenone quang học tinh khiết (7), sau đó chuyển vị trí allylic để tạo

ra cyclohexenone (18) với hiệu suất lần lượt là 20% và 50% Sự oxy hóa lại của benzoate (17) trong cùng điều kiện phản ứng đã thu thêm 18 với hiệu suất 44%

Hình 4: Tổng hợp vòng C của Paclitaxel

Hình 5: Chuẩn bị các vòng A−C của Paclitaxel

Sự kết hợp của vòng C 6 với vòng A 5 đã đạt được bằng phản ứng Shapiro Cụ thể, xử lý hydrazone (5), được tổng hợp từ 1,3-cyclohexanedione qua sáu

bước,24 với BuLi đã tạo thành một loài anion vinyl, sau đó phản ứng với vòng

C 6 (hình 5) Phản ứng này tiến hành dưới sự kiểm soát chelation để tạo ra (13) với hiệu suất 92% như một đồng phân duy nhất Sự epoxidation được hướng dẫn bởi hydroxy6c của (13) đã tạo ra β-epoxide (14) làm sản phẩm duy nhất với hiệu suất 91% Sự khử theo vị trí của 14 với DIBAL đã tạo ra diol (15), sau đó được xử lý với triphosgene để tạo thành cyclic carbonate (16) với hiệu suất 90%

từ (14) Phản ứng của 16 với CrO3 trong sự có mặt của 3,5-dimethylpyrazole (3,5-DMP)25 trong CH2Cl2 trước tiên đã oxy hóa một carbon benzylic để tạo thành benzoate (17) và tạo thành hỗn hợp các allylic alcohol (19a) và (19b) (hiệu suất 75%, tỉ lệ 1,8:1), phản ứng với L-Selectride đã tạo ra (19b) một cách chọn lọc với hiệu suất 68% Este hóa allylic alcohol trong (19b) với benzoic acid đã tạo thành benzoate (20b) một cách sạch sẽ (hiệu suất 80%), và nhóm TBDPS đã được loại bỏ để tạo ra (21b) với hiệu suất 99% Cấu trúc của (21b)

đã được xác nhận chắc chắn qua phân tích X-ray.26,27 Oxy hóa 21b với

Dess−Martin periodinane (DMP) đã tạo ra tiền chất cyclization (4b) với hiệu

suất 91% Cùng một chuỗi phản ứng đã được áp dụng cho (19a) để tạo ra một tiền chất khác, epimeric benzoate (4a), với hiệu suất tổng cộng là 50%

Hình 6: Chuẩn bị tiền chất ABC 4

2.2 Phản ứng cyclization trung gian SmI2

Hình 7: Xây dựng vòng ABC của Paclitaxel 3

khi hợp chất (4b) được xử lý với SmI2 trong HMPA−THF ở 40°C, cyclization khử mong muốn đã diễn ra để tạo thành vòng carbocycle tám thành viên, vòng ABC 3, với hiệu suất 66% dưới dạng hỗn hợp epimer (3a:3b = 1,5:1)

Tricarbocycle đồng phân 22 trong đó sự hình thành liên kết carbon-carbon diễn

ra giữa C10 và C13 cũng được phân lập với hiệu suất 29% Cấu trúc của (3a) và (3b) đã được xác nhận hoàn toàn qua phân tích X-ray, và cấu trúc của (22) được xác định dựa trên các thí nghiệm NMR 1H Trong phản ứng với SmI2 của (4b),

sự sử dụng HMPA làm dung môi phối hợp là rất cần thiết cho sự thành công của quá trình cyclization: phản ứng không có HMPA không tạo ra sản phẩm cyclization nào mà chỉ tạo ra rượu chính (21b) Cấu hình của benzoate allylic cũng là một yếu tố quan trọng Trong cùng điều kiện phản ứng được sử dụng cho (4b), benzoate epimeric (4a) đã tạo ra nhiều sản phẩm không xác định và không có sản phẩm cyclization nào (3 hoặc 22) được phát hiện trong hỗn hợp phản ứng

Mặc dù cơ chế chi tiết của phản ứng cyclization vẫn chưa được làm rõ, phản ứng của (4b) có thể diễn ra qua một loài organosamarium allylic (phản ứng kiểu Barbier) và/hoặc một trung gian biradical (kết hợp giữa ketyl và allylic

radicals) Trong sự thiếu HMPA, SmI2 ít hoạt động hơn không ảnh hưởng đến benzoate allylic nhưng chỉ khử chức năng aldehyde Sự khác biệt rõ rệt trong kết quả thí nghiệm giữa (4a) và (4b) cho thấy rằng sự chelation của SmI2 có thể

là quan trọng cho cyclization Trong hợp chất 4b, có một mối quan hệ syn của nhóm benzoate ở C13 và oxy ở C1, chelation giữa SmI2 và C13-benzoyl/C1-oxygen sẽ khả thi, trong khi đó epimeric 4a khó có cấu trúc chelation ổn định do mối quan hệ anti của C13-benzoate và C1-oxygen Đường chelation trong 4b có thể đã tăng tốc độ của phản ứng khử benzoate allylic để tạo ra một radical

allylic hoặc loài samarium allylic một cách trơn tru,31 dẫn đến hình thành các vòng carbocycles tám thành viên 3 và 22 với hiệu suất cao (95% hiệu suất tổng hợp)

Chương 3: Kết quả và thảo luận

3.1 Kết quả phổ và đặc tính hóa lí của các hợp chất tổng hợp

Trong các thí nghiệm NOESY trên hợp chất 11, một mối tương quan rõ ràng giữa H-9 và nhóm methyl ở C-18 đã được quan sát (Sơ đồ S1), và phổ NOE vi sai 1D trong quá trình chiếu xạ nhóm methyl ở C-18 cho thấy hiệu ứng NOE tương đối mạnh trên H-9 (tăng 4,4%, Sơ đồ S2), cho thấy rằng H-9 và nhóm methyl ở C-18 ở rất gần nhau Các cấu dạng ổn định nhất của hợp chất 11 và đồng phân E của nó (11E) thu được thông qua tính toán với MacroModel 10.4 (MM2* force field) bằng cách tìm kiếm cấu dạng Monte Carlo được hiển thị trong Sơ đồ S3 Hợp chất 11 ổn định hơn hợp chất 11E 1,2 kcal/mol Khoảng cách giữa H-9 và một proton methyl ở C-18 của hợp chất 11 là 2,14 Å, trong khi

ở 11E là 5,23 Å Trong cấu dạng sau, NOE rõ ràng giữa H-9 và proton methyl ở C-18 có thể sẽ không được quan sát thấy Ngoài ra, tìm kiếm cấu dạng của 11E cho thấy không có cấu dạng nào trong đó khoảng cách giữa H-9 và C-18 nhỏ hơn 5 Å trong phạm vi 50 kJ/mol (12 kcal/mol) so với mức năng lượng tối thiểu toàn cục (Sơ đồ S4) Các NOE quan sát được giữa H-9 và nhóm methyl ở C-18, cũng như kết quả phân tích tính toán, cho thấy rằng cấu hình hình học của liên kết đôi trong hợp chất 11 là Z

Sơ đồ S1 Phổ NOESY của Hợp chất 11.