Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấpNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp

PHẠM ĐẮC THẾ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH

Ở BỆNH NHÂN HEN PHẾ QUẢN NHIỀU ĐỢT CẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHẠM ĐẮC THẾ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH

Ở BỆNH NHÂN HEN PHẾ QUẢN NHIỀU ĐỢT CẤP

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướngdẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phầntrong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố Nếu có điều gìsai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả Phạm Đắc Thế

Trang bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đợt cấp của hen phế quản và hen phế quản nhiều đợt cấp 3

1.1.1 Đợt cấp hen phế quản 3

1.1.2 Hen phế quản nhiều đợt cấp 6

1.2 Cơ chế viêm và vai trò của cytokine trong hen phế quản 14

1.2.1 Cơ chế viêm trong hen phế quản 14

1.2.2 Vai trò của các cytokine trong cơ chế bệnh sinh của hen phế quản 20

1.3 Điều trị kiểm soát hen phế quản theo kiểu hình viêm 23

1.3.1 Điều trị hen phế quản kiểu hình viêm Th2 24

1.3.2 Điều trị hen phế quản kiểu hình viêm không Th2 25

1.4 Các nghiên cứu liên quan đến đề tài 28

1.4.1 Trên thế giới 28

1.4.2 Tại Việt Nam 35

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 Đối tượng nghiên cứu 36

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 36

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 37

huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp 38

2.2.2 Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng, dấu ấn viêm và thông khí phổi ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp 39

2.3 Phương pháp nghiên cứu 40

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 40

2.3.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 40

2.3.3 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 40

2.3.4 Các phương pháp thu thập dữ liệu 41

2.3.5 Điều trị kiểm soát hen và quản lý bệnh nhân 47

2.3.6 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả nghiên cứu 51

2.4 Phân tích và xử lý số liệu 55

2.5 Đạo đức nghiên cứu 56

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58

3.1 Đặc điểm lâm sàng, thông khí phổi, dấu ấn viêm và nồng độ cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp 58

3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 58

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp 60

3.1.3 Đặc điểm thông khí phổi và dấu ấn viêm 66

3.1.4 Nồng độ cytokine huyết thanh 71

3.2 Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng, dấu ấn viêm và thông khí phổi ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp 73

3.2.1 Mối liên quan giữa các nồng độ cytokine với một số đặc điểm lâm sàng 73

3.2.2 Mối liên quan nồng độ các cytokine huyết thanh với thông khí phổi và một số dấu ấn viêm 80

3.2.3 Mối tương quan giữa nồng độ các cytokine 85

huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp 92

4.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 92

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp 93

4.1.3 Đặc điểm thông khí phổi và dấu ấn viêm ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp 102

4.1.4 Nồng độ cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp 108

4.2 Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng, dấu ấn viêm và thông khí phổi ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp 111

4.2.1 Mối liên quan giữa các nồng độ cyokine với một số đặc điểm lâm sàng 111

4.2.2 Mối liên quan nồng độ các cytokine huyết thanh với thông khí phổi và một số dấu ấn viêm ở nhóm hen phế quản nhiều đợt cấp 117

4.2.3 Mối tương quan giữa nồng độ các cytokine 122

4.2.4 Phân tích mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với tăng nồng độ một số cytokine 123

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 124

KẾT LUẬN 125

KIẾN NGHỊ 127 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ

ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

1 ACQ Asthma Control Questionnaire (Câu hỏi kiểm soát

hen)

2 ACT Asthma Control Test (Trắc nghiệm kiểm soát hen)

3 BAL Bronchial Alveolar Lavage

(Dịch rửa phế quản - phế nang)

4 BCAT Bạch cầu ái toan

5 BCĐNTT Bạch cầu đa nhân trung tính

6 BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

7 CNTKP Chức năng thông khí phổi

10 FEF25 - 75% (Forced expiratory flow between 25% and 75% of the

FVC)Lưu lượng thở ra tối đa ở đoạn từ 25%-75% của FVC

11 FeNO Fraction of exhaled nitric oxide

14 GERD Gastroesophageal Reflux Disease

(Bệnh trào ngược dạ dày thực quản)

15 GINA Global Initiative for asthma

(Chiến lược toàn cầu về hen phế quản)

16 HPQ Hen phế quản

18 IFN Interferon

20 ILC Innate Lymphoid Cell (Tế bào lympho bẩm sinh)

21 LABA Long acting beta agonist

(Thuốc cường beta tác dụng kéo dài)

22 LAMA Long acting muscarinic antagonist

(Thuốc kháng cholinergic tác dụng kéo dài)

23 NK Natural Killer Cell (Tế bào diệt tự nhiên)

24 OCS Oral Corticosteroids (Corticosteroid uống)

25 OSA Obstructive Sleep Apnea (Ngưng thở khi ngủ tắc nghẽn)

26 PEF Peak expiratory flow (Lưu lượng đỉnh)

27 RSV Respiratory Syncytial Virus (Virus hợp bào hô hấp)

28 SABA Short acting beta agonist

(Thuốc cường beta tác dụng ngắn)

29 Th T helper (Tế bào lympho T giúp đỡ)

Bảng Tên bảng Trang

2.1 Liều ICS điều trị kiểm soát 48

2.2 Sơ đồ tăng, giảm bậc trong điều trị kiểm soát hen phế quản 49

2.3 Phân loại kiểm soát hen phế quản theo GINA 49

2.4 Phân loại bậc hen phế quản 52

2.5 Phân loại mức độ rối loạn thông khí tắc nghẽn 53

2.6 Phân loại đặc điểm rối loạn thông khí phổi 54

3.1 Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh 58

3.2 Phân bố tuổi của bệnh nhân theo đợt cấp 59

3.3 Tiền sử của bệnh nhân và gia đình 60

3.4 Đặc điểm tiền sử dị ứng của bệnh nhân 61

3.5 Phân bố tuổi khởi phát theo số đợt cấp/năm và tiền sử dị ứng 62

3.6 Phân bố thời gian mắc bệnh theo số đợt cấp/năm và tiền sử dị ứng 62

3.7 Phân bố bệnh đồng mắc 63

3.8 Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm đánh giá 64

3.9 Giá trị trung bình các thông số thông khí phổi 66

3.10 Đặc điểm máu ngoại vi của bệnh nhân 67

3.11 Đặc điểm dấu ấn viêm ở bệnh nhân hen phế quản 68

3.12 Phân bố nồng độ IgE, bạch cầu ái toan theo tiền sử dị ứng 69

3.13 Nồng độ cytokine huyết thanh đáp ứng viêm không Th2 71

3.14 Nồng độ cytokine huyết thanh đáp ứng viêm Th2 72

3.15 Nồng độ cytokine huyết thanh đáp ứng viêm và chống viêm 72

3.16 Nồng độ các cytokine huyết thanh theo đặc điểm giới tính 73

3.17 Nồng độ các cytokine huyết thanh theo nhóm tuổi 74

3.18 Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh với tiền sử dị ứng .75 3.19 Liên quan giữa nồng độ cytokine huyết thanh với khởi phát bệnh 76

3.21 Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh và bậc hen 78

3.22 Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh với điểm ACT 79

3.23 Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh với các thông số thông khí phổi trên bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp 80

3.24 Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh với các thông số thông khí phổi trên bệnh nhân hen phế quản ít đợt cấp 81

3.25 Tương quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh với số lượng bạch cầu ái toan 82

3.26 Tương quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh với nồng độ IgE 83

3.27 Tương quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh với nồng độ FeNO 84

3.28 Mối tương quan giữa các cytokine non-Th2 85

3.29 Mối tương quan giữa các cytokine Th2 85

3.30 Mối tương quan giữa các cytokine viêm với chống viêm 86

3.31 Tương quan giữa cytokine non Th2 với Th2 và cytokine viêm và chống viêm ở bệnh nhân HPQ nhiều đợt cấp 86

3.32 Tương quan giữa cytokine Th2 và cytokine viêm và chống viêm 87

3.33 Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với tăng nồng độ IL-4 trên bệnh nhân hen phế quản 88

3.34 Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với tăng nồng độ IL-13 trên bệnh nhân hen phế quản 89

3.35 Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với tăng nồng độ IL-17 trên bệnh nhân hen phế quản 90

3.36 Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với tăng nồng độ IFN-γ trên bệnh nhân hen phế quản 91

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.1 Phân bố giới tính của bệnh nhân theo đợt cấp 593.2 Phân bố bậc HPQ đang điều trị của bệnh nhân 653.3 Mối tương quan giữa bạch cầu ái toan với nồng độ FeNO ở bệnh nhân 693.4 Mối tương quan giữa bạch cầu ái toan và nồng độ IgE ở bệnh nhân 703.5 Mối tương quan giữa nồng độ IgE và FeNO ở bệnh nhân 70

Hình Tên hình Trang

1.1 Cơ chế đợt cấp của hen phế quản 51.2 Mối liên quan giữa các yếu tố môi trường và yếu tố cơ địa trong cơ chếbệnh sinh của đợt cấp hen phế quản 61.3 Sự tương tác của các loại tế bào TCD4+ trong bệnh sinh hen phế quản 151.4 Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản tăng bạch cầu ái toan 171.5 Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản tăng bạch cầu đa nhân trung tính 191.6 Kiểu hen phế quản theo mức độ triệu chứng và tình trạng viêm bạch cầu

ái toan 30

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là một bệnh không đồng nhất và hiện vẫn đang làgánh nặng bệnh tật toàn cầu với tỷ lệ mắc cao và vẫn còn tỷ lệ tử vong nhấtđịnh HPQ vẫn đang tiếp tục gia tăng trong 30 năm qua với số ca mắc 226,9triệu vào năm 1990 tăng lên 262,41 triệu vào năm 2019 Số ca tử vong hàngnăm khoảng 460.000 người, tập trung cao nhất ở những vùng có thu nhậpthấp Việt Nam cũng nằm trong số các nước độ lưu hành HPQ có xu hướnggia tăng [1] Theo một nghiên cứu ở nước ta năm 2010 trên 14.246 người ≥16tuổi thấy tỷ lệ mắc HPQ là 4,1% [2]

Đợt cấp của HPQ là một biến cố bất lợi, ảnh hưởng đến sự tiến triểncủa bệnh, gây các biến chứng và có thể nguy cơ tử vong cho bệnh nhân Chonên đợt cấp không chỉ ảnh hưởng đến chất lượng sức khỏe-cuộc sống mà cònlàm tăng chi phí cho bệnh nhân và gia đình, xã hội Chính vì vậy, dự phòng vàđiều trị đợt cấp một cách hiệu quả là mục tiêu chính trong kiểm soát HPQ.Biểu hiện và diễn biến của HPQ là không đồng nhất với những biểu hiện triệuchứng lâm sàng, đáp ứng viêm rất đa dạng đã tạo nên các kiểu hình(Phenotype) phức tạp của bệnh, do vậy các biện pháp điều trị với đáp ứng vớicác biện pháp điều trị cũng không giống nhau Hiện nay, đã có nhiều bướctiến trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới, hiệu quả, nhưng trênthực tế vẫn có tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân không kiểm soát được (17% bệnhnhân HPQ khó trị và 3,7% HPQ nặng) mặc dù đã điều trị tối ưu [3]

Bệnh nhân HPQ nhiều đợt cấp là một trong các kiểu hình của henkhông kiểm soát Bản chất của HPQ nhiều đợt cấp liên quan đến quá trình đápứng viêm đường thở đa dạng và không ổn định: Đáp ứng viêm Th2 và viêmkhông Th2 Đánh giá đặc điểm lâm sàng, rối loạn thông khí phổi và bản chấtđáp ứng viêm (thay đổi các dấu ấn viêm, cytokine…) giúp cho việc kiểm soáthen chính xác và hiệu quả hơn [4]

Cơ chế bệnh sinh của HPQ rất phức tạp với sự tác động của nhiều yếu

tố như yếu tố cơ địa (tuổi, giới, chủng tộc, tiền sử dị ứng…), vận động, nghềnghiệp, khói thuốc, bệnh đồng mắc… và có nhiều cơ chế bệnh sinh khácnhau Cơ chế viêm đóng vai trò chủ đạo trong bệnh sinh của HPQ với sự thamgia của nhiều tế bào như tế bào Th1, Th2, Th17, tế bào lympho T điều hòa(Treg), tế bào lympho miễn dịch bẩm sinh (ILC), bạch cầu ái toan (BCAT),bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT), đại thực bào (ĐTB), tế bào tua gai,

tế bào biểu mô đường thở và các chất trung gian hóa học viêm (cytokine, chấthóa ứng động…) Các cytokine là sợi dây kết nối và là yếu tố tác động trựctiếp trong cơ chế sinh bệnh học của HPQ: đóng vai trò then chốt trong khởiphát, duy trì hay khuếch đại đáp ứng viêm trong HPQ [5], [6] Một số nghiêncứu cho thấy sự thay đổi các cytokine huyết thanh giúp xác định kiểu hìnhviêm của đợt cấp, định hướng điều trị đích phân tử (điều trị thuốc sinh học),theo dõi đáp ứng điều trị kiểm soát và tiên lượng ở bệnh nhân HPQ [7]

Trên thế giới và nước ta cũng đã có một số nghiên cứu về các yếu tốnguy cơ cũng như một số đặc điểm lâm sàng của kiểu hình HPQ nhiều đợtcấp và thay đổi các dấu ấn viêm, cytokine trong đợt cấp của HPQ nói chung.Tuy nhiên, chưa thấy các nghiên cứu về đánh giá thay đổi chức năng thôngkhí, các dấu ấn viêm, đặc biệt là nồng độ các cytokine huyết thanh ở kiểu hình

HPQ nhiều đợt cấp Chính vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu

đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, thông khí phổi, dấu ấn viêm và nồng

độ các cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp.

2 Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng, dấu ấn viêm và thông khí phổi ở bệnh nhân hen phế quản nhiều đợt cấp.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đợt cấp của hen phế quản và hen phế quản nhiều đợt cấp

1.1.1 Đợt cấp hen phế quản

1.1.1.1 Khái niệm

Đợt cấp hen phế quản là sự xuất hiện nặng lên của các triệu chứng khóthở, ho, khò khè, nặng ngực và giảm chức năng thông khí phổi (CNTKP) Đợtcấp có thể xảy ra ở bệnh nhân đã được chẩn đoán HPQ hoặc đôi khi là biểuhiện đầu tiên của HPQ

Đợt cấp có thể xuất hiện ở bất cứ thời điểm nào ở bệnh nhân HPQ,ngay cả khi tình trạng bệnh đã được kiểm soát tốt

1.1.1.2 Yếu tố khởi phát

Các yếu tố khởi phát đợt cấp: Đợt cấp thường xảy ra khi đáp ứng vớicác yếu tố phơi nhiễm bên ngoài Các yếu tố khởi phát đợt cấp thường gặpbao gồm:

- Nhiễm virus hô hấp

- Phơi nhiễm dị nguyên (phấn cỏ, bụi đậu nành, bào tử nấm…)

- Dị ứng thức ăn

- Ô nhiễm không khí ngoài trời

- Thay đổi mùa

- Tuân thủ ICS kém

- Các đợt cấp nặng thường liên quan đến mùa xuân với sự gia tăng củaphấn hoa cỏ hoặc bào tử nấm và hay phối hợp cùng phơi nhiễm môi trường cóbụi mịn [3]

1.1.1.3 Cơ chế đợt cấp của hen phế quản

Cơ chế các yếu tố gây khởi phát đợt cấp hen phế quản:

- Vai trò của virus đường hô hấp trong đợt cấp:

Cơ chế mà Rhinovirus gây ra các đợt cấp vẫn chưa được hiểu đầy đủ.

Tình trạng nhiễm virus làm tăng số lượng BCĐNTT, BCAT, tế bào Th2, tếbào Th1 và dưỡng bào thông qua việc tăng bộc lộ mRNA và phiên mãinterleukine (IL) như IL-6, IL-8, IL-16; eotaxin, protein IFN-γ 10 (IP -10),RANTES và các cytokine thúc đẩy viêm khác IL-16 thu hút mạnh tế bàolympho, đồng thời cũng kích hoạt BCAT và ĐTB RANTES thu hút BCAT

và tế bào lympho và việc giải phóng những chất này cũng như các cytokine sẽthúc đẩy quá trình viêm dẫn đến tăng phản ứng đường thở, viêm phù nềđường thở và tăng chế tiết chất nhầy Đợt cấp HPQ do virus biểu hiện chủyếu là tình trạng viêm tăng bạch cầu đơn nhân Trên động vật thực nghiệmnhiễm virus, nhận thấy tải lượng virus liên quan có ý nghĩa với triệu chứng

hô hấp dưới và tăng tính đáp ứng phế quản Kết quả này có liên quan chặtchẽ đến sự thiếu hụt của IFN-γ và IL-10, cũng như sự gia tăng của IL-4, IL-5

và IL-13 [8]

- Vai trò của vi khuẩn không điển hình:

Nhiễm Chlamydia pneumoniae gây tăng tiết cytokine, bao gồm TNF-α,

IL-1β và IL-6 từ PBMC19 và ĐTB phế nang Tại tế bào biểu mô đường thở,virus cũng thúc đẩy sản xuất TNF-α, IL-8, IFN-γ và yếu tố nhân κB (NF-κB).Khi hoạt hóa NF-κB sẽ gây ra tình trạng tăng viêm và phản ứng đường thở

- Vai trò của dị nguyên và chất ô nhiễm:

Các dị nguyên kích thích dưỡng bào giải phóng histamine, prostaglandinD2 và cysteinyl leukotriene gây co thắt cơ trơn đường thở, tăng tính thấmthành mạch, chế tiết chất nhầy và tăng cường tình trạng viêm Tình trạng dịứng làm giảm đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và có thể làm tăng tình trạng thởkhò khè do nhiễm virus

Các chất ô nhiễm như ozone, nitơ dioxide, sulfur dioxide và khí thảidiesel có thể làm tăng tình trạng viêm đường thở và tăng đáp ứng của đườngthở Các chất gây ô nhiễm đường thở cùng với nhiễm trùng do virus có thể tácđộng hiệp đồng để gây ra đợt cấp HPQ.

Hình 1.1 Cơ chế đợt cấp của hen phế quản

* Nguồn: Theo Sykes A (2008) [9]

Kiểu hình viêm trong đợt cấp:

- Kiểu hình viêm loại Th2: Viêm kiểu Th2 đặc trưng bởi sự giải phóng cáccytokine như IL-5, IL-4 và IL-13 từ tế bào Th2, tế bào lympho T bẩm sinh vàgây tăng BCAT, nồng độ NO trong đường thở Tăng BCAT trong máu vànồng độ NO ở khí thở ra có liên quan đến tăng nguy cơ đợt cấp, cũng là yếu

tố dự báo nguy cơ đợt cấp trong tương lai

- Kiểu hình viêm không Th2: Viêm không Th2 trong hen liên quan đến rốiloạn điều hòa đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và phát triển viêm tăng bạch cầutrung tính trong đường thở Những đợt cấp của HPQ liên quan đến nhiễm

virus đã được chứng minh có liên quan đến viêm tăng bạch cầu trung tính.Viêm không Th2 liên quan đến nhiễm virus góp phần vào quá trình khángcorticosteroid ở bệnh nhân HPQ

Hình 1.2 Mối liên quan giữa các yếu tố môi trường và yếu tố cơ địa trong

cơ chế bệnh sinh của đợt cấp hen phế quản

* Nguồn: Theo Castillo J.R (2017) [10]

1.1.2 Hen phế quản nhiều đợt cấp

1.1.2.1 Khái niệm

Hen phế quản nhiều đợt cấp hay hen phế quản có đợt cấp thườngxuyên (Frequent exacerbation asthma or exacerbation prone asthma) là henphế quản có số đợt cấp nhập viện ≥ 2 lần/năm mặc dù đã được điều trị kiểmsoát chuẩn [3], [11]

Hen phế quản nhiều đợt cấp là một thể của hen không kiểm soát(Uncontrolled asthma) Hen không kiểm soát là tình trạng bệnh bao gồm mộthoặc cả hai điều kiện sau:

- Kiểm soát triệu chứng kém (triệu chứng thường xuyên hoặc sử dụngthuốc cắt cơn, hoạt động bị giới hạn, thức dậy về đêm do hen)

- Đợt cấp thường xuyên (≥ 2 lần/năm), cần corticosteroid đường uống(Oral corticosteroids - OCS), hoặc đợt cấp nặng (≥ 1 lần/năm)

Trên thực hành lâm sàng, cần phân định rõ hen phế quản nhiều đợt cấp

và hen khó điều trị (Difficult to treat asthma): hen khó điều trị là hen khôngkiểm soát mặc dù đã điều trị theo GINA bậc 4 hoặc 5 (ICS duy trì liều trungbình hoặc cao; duy trì corticosteroid uống), hoặc đòi hỏi điều trị như vậy đểduy trì kiểm soát tốt triệu chứng và giảm các yếu tố nguy cơ đợt cấp Hen khóđiều trị không có nghĩa là một “bệnh nhân khó” Trong nhiều trường hợp, hen

có vẻ khó điều trị vì các yếu tố có thể thay đổi được như kỹ thuật hít khôngchính xác, tuân thủ kém, hút thuốc hoặc bệnh đồng mắc, hoặc vì chẩn đoánkhông chính xác Hen nặng (Severe asthma) là một dạng của hen khó điều trị,

là tình trạng bệnh hen không kiểm soát được mặc dù có sự tuân thủ tối đa việcđiều trị và điều trị các yếu tố góp phần, hoặc tình trạng bệnh nặng lên khigiảm liều corticosteroid Hen nặng kháng trị (Severe refractory asthma) liênquan đến kháng trị đối với ICS liều cao, tuy nhiên khi có điều trị thuốc sinhhọc thì khái niệm kháng trị không còn thích hợp [3]

1.1.2.2 Ảnh hưởng của hen phế quản nhiều đợt cấp

Ở bệnh nhân hen phế quản có nhiều đợt cấp sẽ ảnh hưởng nhiều đếnsức khỏe, chất lượng cuộc sống kém hơn và chi phí chăm sóc sức khỏe caohơn [12]

Hen phế quản nhiều đợt cấp chiếm tỷ lệ không nhỏ trong tổng số bệnhnhân HPQ, nhưng có ảnh hưởng lớn đến sức khỏe bệnh nhân: Nghiên cứu củaJanson C và CS (2018) thấy trong số 18.724 bệnh nhân hen, có 6,3% có đợtcấp thường xuyên trong năm trước Tỷ lệ đợt cấp thường xuyên hàng năm là1,8% Các đợt cấp thường xuyên gặp chủ yếu ở người lớn tuổi, nữ giới và cótăng bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính Những bệnh nhân này có chức

năng phổi thấp hơn, nhu cầu sử dụng thuốc nhiều hơn và nhiều bệnh đi kèmhơn so với bệnh nhân không có đợt cấp [13] Suruki R.Y và CS (2017)nghiên cứu trên 222.817 bệnh nhân HPQ của Hoa Kì và 211.807 bệnh nhântại Vương quốc Anh, thấy 12,5% và 8,4% có ≥ 1 đợt nặng trong thời giantheo dõi Tần suất đợt cấp tăng lên cùng với mức độ nặng của bệnh Tỷ lệ táinhập viện tương ứng là 9,2% và 4,7% trong vòng 30 ngày Nguy cơ đợt nặngtiếp theo tăng 32 - 35% đối với đợt nặng cần đến khám/nhập viện cấp cứu ởbệnh nhân sử dụng corticosteroid đường uống [14].

Theo điều tra quần thể bệnh nhân ở Hà Lan thấy tỷ lệ hen nặng gặp24% ở bệnh nhân hen đang điều trị ở bậc 4 - 5 của GINA, 17% hen khó điềutrị và 3,7% hen nặng [3] Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân HPQ nhiềuđợt cấp chiếm tỷ lệ nhỏ trong nhóm HPQ nặng, chỉ chiếm 21% bệnh nhânHPQ nhiều đợt cấp nhưng chiếm đến 61% tổng số đợt HPQ cấp Nhữngbệnh nhân có ít nhất một đợt cấp HPQ ở năm trước tăng nguy cơ đợt cấptrong năm tiếp theo gấp 2,7 lần so với nhóm không có đợt cấp trong nămtrước đó và nguy cơ sẽ gấp 6,3 lần nếu mắc đợt cấp trong 2 năm trước [7]

1.1.2.3 Các yếu tố nguy cơ của hen phế quản nhiều đợt cấp

Có nhiều yếu tố nguy cơ cho HPQ nhiều đợt cấp, bao gồm các yếu tốmôi trường sống và cơ địa [4]:

- Yếu tố môi trường:

Các phơi nhiễm ngoài môi trường làm nặng thêm và kéo dài triệuchứng HPQ bao gồm ô nhiễm không khí (khói thuốc, nồng độ cao NO2 và khíthải diesel), căng thẳng và các yếu tố dinh dưỡng (vitamin D, dầu cá)

Nhiễm virus: Nhiễm trùng trùng đường hô hấp do virus thường tươngtác với tình trạng viêm dị ứng ở đường thở gây ra các đợt cấp HPQ ở trẻ nhỏ

và thanh thiếu niên Đây là yếu tố nguy cơ phát triển kiểu hình HPQ nhiều đợtcấp Trong giai đoạn sơ sinh, 90% trẻ từng trải qua các đợt thở khò khè (viêmtiểu phế quản) có nhiễm virus Ở Bắc bán cầu, các bệnh nhiễm trùng vius hợp

bào hô hấp (RSV), cúm và Metapneumovirus phổ biến trong những tháng giữa mùa đông Ngược lại, Rhinovirus cũng gây ra thở khò khè ở trẻ sơ sinh và tác

nhân virus chiếm ưu thế gây ra các đợt cấp HPQ [15] Một số kiểu hình HPQ

có liên quan đến việc tăng tính nhạy cảm với nhiễm virus Có một số cơ chếviêm đường thở loại 2 làm giảm các đáp ứng kháng virus

Nhiễm khuẩn: Theo giả thuyết vệ sinh, việc tiếp xúc với các vi khuẩntrong môi trường hoặc quần thể vi sinh vật trên da và bề mặt niêm mạc củachúng ta có thể tác động đến phản ứng miễn dịch đối với virus và các chất gây

dị ứng Tình trạng phơi nhiễm này có thể làm giảm nguy cơ mắc các đợt thởkhò khè cấp tính tái phát ở trẻ nhỏ lớn lên ở các trang trại ở châu Âu haytrong gia đình nội thành Qua đó, một vấn đề đáng quan tâm được đặt ra làliệu các phương pháp điều trị bằng men vi sinh có thể được phát triển để bắtchước những những phơi nhiễm tự nhiên này hay không Ngoài ra, các vi

khuẩn khác như Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis và

Haemophilus influenza cũng được phát hiện nhiều ở các trẻ sơ sinh thở khò

khè và trong các đợt HPQ nặng gây ra do Rhinovirus gây ra Trong số trẻ mắc HPQ, hệ vi sinh quần cư ở mũi chiếm ưu thế bởi Moraxella có liên quan đến

yếu tố nguy cơ đợt cấp Tuy nhiên, các dấu hiệu vi khuẩn này có thể dự đoántần suất hoặc mức độ nặng của đợt cấp ở người lớn hay không vẫn còn chưa

rõ ràng [16]

- Yếu tố cơ địa và bệnh hen phế quản:

+ Di truyền: Hen phế quản nhiều đợt cấp là một kiểu hình chưa được

nghiên cứu kỹ trong phân tích di truyền Các phương pháp phân tích gen đãxác định P2RX7 là nguy cơ gây ra các đợt cấp thường xuyên Các nghiên cứukhi giải trình tự toàn bộ bộ gen (GWAS) đã xác định được một số lượng lớncác gen có liên quan đến các đợt cấp của HPQ Trong một nghiên cứu GWAStại Đan Mạch, thấy 5 kiểu hình gen nhạy cảm đối với các cơn hen cấp nặng táiphát ở trẻ nhỏ đã được xác định, trong đó 4 kiểu hình liên quan đến nhạy cảm

với HPQ là GSDMB, IL-33, RAD50 và IL1RL1 IL-33 và IL1RL1 mã hóacho alarmin IL-33 và thụ thể STH2 của nó tương ứng, có liên quan đến cácđợt hen cấp Sự đa hình của cả IL-33 và IL1RL1 đều có liên quan đến các đápứng viêm Th2 nhưng không liên quan đến các đợt cấp Kiểu hình gen mớiđược xác định trong nghiên cứu GWAS tại Đan Mạch là CDHR3 (Cadherin-related family member 3) Tính đa hình rs6967330 trong CDHR3 dẫn đến

thúc đẩy bộc lộ thụ thể với Rhinovirus C trên bề mặt tế bào có liên quan đến

với các đợt cấp nặng thường xuyên ở trẻ em Tính đa hình tương tự này làm

tăng nguy cơ nhiễm Rhinovirus C nhưng không làm tăng nguy cơ nhiễm các

loại virus đường hô hấp khác Bên cạnh cơ địa nhạy cảm đối với các đợt cấpnặng tái phát, có thể các gen khác cũng có liên quan đến các đợt cấp và là ứng

cử viên tiềm năng để xác định HPQ nhiều đợt cấp [17]

+ Tuổi và giới: Xu hướng đợt cấp HPQ tăng theo tuổi và ưu thế ở nữ

giới Điều này có thể lý giải khi ghi nhận thời điểm kinh nguyệt là một yếu tốlàm trở nặng HPQ; thêm nữa, phụ nữ mắc HPQ có thai cũng ảnh hưởng đếnviệc dùng thuốc cũng như thuốc cũng làm ảnh hưởng đến mẹ và thai nhi Bêncạnh yếu tố giới, tuổi cũng yếu tố liên quan đến tình trạng đợt cấp Theonghiên cứu của Denlinger L và CS (2017) nhóm HPQ nhiều đợt cấp có tuổitrung bình cao hơn so với nhóm HPQ ít đợt cấp [18]

+ Thời gian mắc bệnh: Không có sự thống nhất trong việc xác định

thời gian mắc bệnh là yếu tố nguy cơ của đợt cấp HPQ Nghiên cứu của TenBrinke A và CS (2005), Denlinger L và CS (2017) nhận thấy bệnh nhân cónhiều đợt cấp có thời gian mắc bệnh ngắn hơn, trong khi nghiên cứu của Zein J

và CS (2015) chỉ ra nhóm bệnh nhân HPQ lớn tuổi, HPQ nặng có thời gian mắcbệnh dài hơn [18], [19], [20]

+ Tuổi khởi phát hen phế quản: Chức năng phổi ở những đối tượng

HPQ khởi phát muộn suy giảm nhanh hơn các nhóm khác và nhóm bệnh nhânnày có xu hướng nhiều đợt cấp Nghiên cứu chùm của Kim M và CS (2017)

chỉ ra HPQ không dị ứng khởi phát muộn với chức năng phổi kém và HPQ dịứng khởi phát sớm với chức năng phổi kém có nguy cơ mắc đợt cấp HPQ caohơn so với các nhóm bệnh nhân hen dị ứng khởi phát sớm với chức năng phổibảo tồn và nhóm bệnh nhân HPQ không dị ứng khởi phát muộn với chứcnăng phổi bảo tồn [21]

+ Cơ địa dị ứng: Nghiên cứu của Ten Brinke A và CS (2005) chỉ ra

nhóm bệnh nhân HPQ nhiều đợt cấp thường có tiền sử gia đình mắc HPQ và

có cơ địa dị ứng Bệnh nhân có cơ địa dị ứng dễ mắc đợt cấp gấp 10,7 lần sovới nhóm không có cơ địa dị ứng [20]

+ Chỉ số khối cơ thể (BMI): Bệnh nhân béo phì tăng có hiện tượng

tăng leptin và giảm adiponectin trong đường thở Trong cơ chế bệnh sinhHPQ béo phì, leptin có vai trò làm tăng đáp ứng viêm và oxy hóa của ĐTBphế nang và phối hợp với thay đổi tái cấu trúc đường thở Trong khi đó,adiponectin có tác dụng bảo vệ và phối hợp với giảm nguy cơ mắc HPQ.Theo Peters U và CS (2018), tỷ lệ mắc HPQ ở người béo phì là 11,1% trongkhi ở người bình thường là 7,1% Người béo phì, thừa cân có nguy cơ mắcHPQ cao gấp 1,9 lần và 1,5 lần so với nhóm có cân nặng bình thường Đặcbiệt là phụ nữ béo phì có tỷ lệ mắc HPQ là (14,6%) cao hơn hẳn so với nhóm

có cân nặng bình thường (7,9%) [22] Nhóm HPQ béo phì có xu hướng đápứng viêm đường thở với Th2 thấp Bệnh nhân hen béo phì tăng nguy cơ mắcđợt cấp hơn nhóm có cân nặng bình thường Nghiên cứu của Peters M và CS(2020) chỉ ra nhóm bệnh nhân HPQ nhiều đợt cấp có chỉ số BMI cao hơn sovới nhóm ít đợt cấp [7] Ahmadizar F và CS (2016) chỉ ra có sự tăng nhẹnguy cơ đợt cấp của HPQ ở nhóm béo phì so với nhóm có cân nặng bìnhthường (OR: 1,17) [23]

+ Mức độ bệnh: Tỷ lệ đợt cấp tăng trong nhóm bệnh nhân có nhiều triệu

chứng, chức năng hô hấp kém và sử dụng ICS liều cao Nghiên cứu của Kim M

và CS (2017) chỉ ra tỷ lệ đợt cấp hàng năm tương quan có ý nghĩa với liều ICS

[21] Nghiên cứu của Denlinger L và CS (2017) nhận thấy tần suất đợt cấp liênquan trực tiếp đến mức độ bệnh (p < 0,001) Tuy nhiên, vẫn có những nhómbệnh nhân HPQ nặng không có đợt cấp và bệnh nhân HPQ nhiều đợt cấp khôngphải HPQ nặng [18]

+ Tình trạng kiểm soát hen phế quản: Kiểm soát HPQ kém làm tăng

nguy cơ mắc đợt cấp Nghiên cứu của Denlinger L và CS (2017), Alghamdi M

và CS (2022) chỉ ra mối tương quan nghịch giữa điểm kiểm soát hen (đánh giákiểm soát hen - ACT, bộ câu hỏi kiểm soát hen - ACQ) với số đợt cấp [18],[24]

+ Chức năng thông khí phổi: Bệnh nhân HPQ nặng có biểu hiện rối

loạn thông khí tắc nghẽn thông nặng hơn so với các nhóm khác Đáp ứng giãnphế quản cũng tăng một cách có ý nghĩa trong nhóm hen nặng Nhóm bệnhnhân HPQ nhiều đợt cấp có FEV1 thấp, tỷ lệ mắc béo phì, tăng huyết áp, đáitháo đường cao hơn so với nhóm không có đợt cấp [7] Tuy nhiên, có sự khácbiệt trong đánh giá mức độ ảnh hưởng của chức năng hô hấp nền tới nguy cơđợt cấp: Nghiên cứu của Denlinger L và CS (2017) không thấy sự liên quangiữa chức năng hô hấp và tần suất đợt cấp Gần 14% bệnh nhân có FEV1 ≥80% số lý thuyết có nhiều đợt cấp và 29% bệnh nhân có FEV1 ≤ 60% số lýthuyết không có đợt cấp Kết quả cũng thấy không có sự khác biệt về mức độphục hồi FEV1 sau test giữa các nhóm đợt cấp [18]

+ Bệnh đồng mắc: Nghiên cứu của Ten Brinke A và CS (2005) chỉ ra

HPQ nhiều đợt cấp thường phối hợp với rối loạn chức năng thần kinh (OR:10,8), nhiễm trùng đường hô hấp tái diễn (OR: 6,9), trào ngược dạ dày thựcquản (GERD) (OR: 4,9), bệnh mũi xoang nặng (OR: 3,7) và OSA (OR: 3,4)

Có sự đồng thuận đáng kể về các tình trạng bệnh đồng mắc có liên quan đếnHPQ nhiều đợt cấp [20] Nhiều nghiên cứu đã xác định GERD, viêm mũixoang và các vấn đề tâm lý là các yếu tố nguy cơ gây ra đợt cấp Nhiều bệnh

lý cũng góp phần gây ra rối loạn chức năng dây thanh âm, có liên quan độc

lập với HPQ nhiều đợt cấp Đặc biệt ở bệnh nhân nhiều đợt cấp có BMI cao,cao tuổi và tăng đáp ứng viêm hệ thống bao gồm IL-6 và bạch cầu Bệnh nhânHPQ nhiều đợt cấp có tần suất cao mắc các bệnh chuyển hóa phối hợp baogồm tăng huyết áp, đái tháo đường Béo phì, rối loạn chuyển hóa là yếu tốquan trọng phát triển bệnh lý nhiễm virus đường hô hấp là nguyên nhân gây

ra đợt cấp của hen

+ Đặc điểm các dấu ấn viêm:

Bạch cầu ái toan và IgE: Bạch cầu ái toan (BCAT) và đặc biệt là

BCAT trong đờm có liên quan đến các đợt cấp của HPQ Số lượng BCATtrong máu ngoại vi cao được coi là yếu tố dự đoán HPQ nhiều đợt cấp ở mộtvài nghiên cứu Denlinger L và CS (2017) đã chỉ ra HPQ nhiều đợt cấp có sốlượng BCAT cao hơn nhóm bệnh nhân có ít đợt cấp [18] Trong một sốnghiên cứu khác cho thấy BCAT trong đờm không hữu ích để xác định HPQnhiều đợt cấp Điều này được giải thích bởi BCAT đờm ở bệnh nhân HPQnhiều đợt cấp được ước lượng dưới mức bởi vì chúng đã được hoạt hóa vàgiải phóng các hạt trong bào tương nên chúng dễ bị nhận diện sai

Giống như BCAT, IgE cũng liên quan đến viêm Th2 và có thể là yếu tốnguy cơ gây ra các đợt cấp Ở trẻ em mắc HPQ, có mối liên quan chặt chẽgiữa IgE và nguy cơ bị đợt cấp Nghiên cứu của Gill M và CS (2018) thấyIgE làm giảm đáp ứng kháng virus của interferon và tăng tính nhạy cảm với

nhiễm Rhinovirus và các đợt cấp HPQ [25]

Nồng độ NO trong khí thở ra: Đo nồng độ Nitric Oxide trong khí thở

ra (Fractional exhaled nitric oxide - FeNO) là một phương pháp thăm dòkhông xâm nhập được sử dụng rộng rãi trên thế giới hiện nay để đánh giáviêm đường thở FeNO liên quan đến viêm đường hô hấp tăng BCAT và cóvai trò hỗ trợ chẩn đoán HPQ, dự đoán khả năng đáp ứng với corticoid, đánhgiá kiểm soát và nguy cơ đợt cấp Đo FeNO có thể giúp chẩn đoán HPQ khicác triệu chứng lâm sàng không điển hình và test chức năng phổi bình thường

FeNO có tương quan với viêm đường dẫn khí, và FeNO cũng tương quan vớicác triệu chứng lâm sàng gợi ý HPQ Khi FeNO > 50 ppb ở người lớn và > 35ppb ở trẻ em có triệu chứng lâm sàng HPQ được cho là tình trạng viêm tăngBCAT có ý nghĩa và hỗ trợ cho chẩn đoán HPQ Đo lường FeNO cũng giúpcho việc đưa ra quyết định xuống thang ICS ở những trường hợp kiểm soátHPQ tốt Khi FeNO < 50 ppb là ngưỡng phù hợp để giảm liều ICS mà khônglàm tăng nguy cơ đợt cấp FeNO còn có khả năng dự đoán tình trạng viêmđường thở, nguy cơ đợt cấp và tình trạng kiểm soát hen

BCAT cùng với FeNO được xem như dấu ấn sinh học chỉ điểm nguy

cơ đợt cấp Với ngưỡng BCAT ≥ 300 tế bào/µl hoặc FeNO ≥ 50 ppb dựđoán nguy cơ đợt cấp tăng gấp 1,31 lần Khi kết hợp cả 2 dấu ấn này nguy

cơ đợt cấp tăng gấp 3,67 lần Như vậy, FeNO không chỉ có vai trò quantrọng trong chẩn đoán, theo dõi điều trị HPQ mà còn có ý nghĩa trong tiênlượng bệnh [26]

Các dấu ấn viêm khác: Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) cũng

được coi là một trong những yếu tố liên quan đến nguy cơ HPQ nhiều đợt cấp[27], [28] Tuy nhiên hiên nay có rất ít dấu ấn sinh học được xác định có liênquan đến HPQ nhiều đợt cấp có tăng BCĐNTT Viêm hệ thống gây ra bởi IL-6 có thể liên quan đến HPQ tăng BCĐNTT, chức năng phổi thấp hơn cũngnhư các đợt cấp thường xuyên hơn trong nghiên cứu SARP [29] IL-17F đượcphát hiện ở cả niêm mạc phế quản, mũi và gần đây đã được xác định là mộtdấu ấn sinh học của nội hình nhiều đợt cấp [30]

1.2 Cơ chế viêm và vai trò của cytokine trong hen phế quản

1.2.1 Cơ chế viêm trong hen phế quản

Đáp ứng viêm trong HPQ rất phức tạp với sự tham gia của các tế bàoTh1, Th2 và gần đây là tế bào Th17 và Treg, ILC, tế bào biểu mô đường thở

và các cytokine do chúng tiết ra Tế bào Th2 và các cytokine của nó chiếm ưuthế trong HPQ dị ứng thể nhẹ và trung bình, ILC2 đóng vai trò quan trọng

trong HPQ tăng BCAT khơng dị ứng, trong khi đĩ kiểu hình HPQ khơng tăngBCAT các tế bào Th1, Th17 đĩng vai trị chính Các nghiên cứu cũng chỉ ra henkháng corticoid nặng cĩ kiểu hình viêm hỗn hợp tế bào Th2/Th1 hoặcTh2/Th17 Các tế bào khác đặc biệt là BCĐNTT, ĐTB và tế bào biểu mơ đườngthở cũng cĩ vai trị trong viêm mạn tính đường thở do liên quan đến các cytokinekhác nhau [5], [6], [31].

Cơ chế bệnh sinh của HPQ là kết quả của sự tương tác của nhiều loại

tế bào dịng lympho Th, BCAT, BCĐNTT, tế bào đuơi gai, tế bào biểu mơđường thở Cĩ 2 kiểu hình viêm chính trong đáp ứng viêm của HPQ: viêmqua trung gian Th2 và viêm khơng qua trung gian Th2

Hình 1.3 Sự tương tác của các loại tế bào TCD4+ trong bệnh sinh

hen phế quản

* Nguồn:Theo Zheng B (2022) [32]

(Chú thích: IL: interleukin; Nạve T –cell: tế bào T nguyên thủy; Th: T helper

cell – tế bào T hỗ trợ, DC: dendritic cell – tế bào đuơi gai)

1.2.1.1 Cơ chế viêm qua trung gian Th2 (viêm Th2)

Hen phế quản có quá trình viêm qua trung gian Th2 (HPQ viêm Th2) làkiểu hình viêm trong đó các tế bào Th2 hoặc ILC2 đóng vai trò chủ đạo trong

cơ chế bệnh sinh HPQ viêm Th2 bao gồm các kiểu hình hen dị ứng khởi phátsớm và hen phế quản tăng bạch cầu ái toan khởi phát muộn [5], [6]

- Hen phế quản dị ứng khởi phát sớm:

Khi dị nguyên là chất gây dị ứng xâm nhập vào cơ thể sẽ được tế bàotrình diện kháng nguyên nuốt, tiêu diệt và trình diện quyết định kháng nguyênthông qua MCH lớp II cho tế bào lympho T qua TCR, với sự tham gia của IL-

4 sẽ hoạt hoá tế bào Th0 thành Th2 Sau đó, tế bào Th2 hoạt hoá bài tiết cáccytokine như IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 Những cytokine Th2 này sẽ kích thích tếbào lympho B trưởng thành sản xuất IgE, IgG IL-5 còn đóng vai trò thu hút,trưởng thành và sống còn của BCAT IL-13 gây viêm đường thở, tăng tiếtnhầy, xơ hóa lớp dưới biểu mô và tăng sản xuất eotaxin dẫn đến tăng phảnứng đường thở Chìa khóa sinh bệnh học của HPQ dị ứng chính là viêm đườngthở được thúc đẩy bởi tế bào Th2 Dường như có những gen dẫn đến HPQ khởiphát sớm, bằng chứng là kiểu hình này có mối liên hệ chặt chẽ với yếu tố giađình mắc HPQ Kiểu hình HPQ dị ứng khởi phát sớm có sự tăng cao cáccytokine phụ thuộc tế bào Th2, các IgE đặc hiệu cũng như IgE toàn phần trongmáu Các dấu ấn sinh học được đo lường trong đờm, dịch rửa phế nang (BAL),huyết thanh và sinh thiết phế quản bao gồm: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, periostin và

một số phân tử mới phát hiện khác (TLSP, IL-25, IL-33) [5], [6].

- Hen phế quản tăng bạch cầu ái toan khởi phát muộn:

Hen phế quản tăng BCAT khởi phát muộn ở người trưởng thànhthường không liên quan tới dị ứng Số lượng lớn ILC2s được phát hiện trongđường thở và máu bệnh nhân HPQ tăng BCAT ILC2s có thể được hoạt hoátheo con đường không phụ thuộc dị nguyên thông qua IL-25, IL-33 và TSLP-những chất được giải phóng từ các tế bào biểu mô khí quản do bị kích thích

bởi virus, các dị nguyên, nấm và các chất ơ nhiễm trong khơng khí Sự sảnxuất các cytokine của các tế bào này cũng được kích thích bởi prostaglandinD2 thơng qua hoạt hĩa của CRTH2 (Chemoattractant receptor - homologousmolecule expressed on Th2 cells) Giống với các tế bào Th2, ILC hoạt hốsản xuất một lượng lớn IL-5 và IL-13 và phát triển viêm đường thở tăng BCAT.Thêm vào đĩ, ILC2s được chỉ ra đĩng vai trị cần thiết cho sự duy trì viêmđường thở trong HPQ Trong mơ hình hen phế quản thực nghiệm trên chuột cho

thấy HPQ được thúc đẩy bởi vius cúm A hoặc nấm Alternaria alternate, đặc

trưng bởi tăng BCAT đường thở, chỉ ra rằng sự cĩ mặt của ILC2 là điều kiện cần

và đủ để gây ra hĩa ứng động BCAT và tăng tính nhạy cảm đường thở, độc lậpvới tế bào Th2 [6]

Hình 1.4 Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản tăng bạch cầu ái toan

* Nguồn: Theo De Groot J.C (2015) [5]

(Chú thích: Nạve T - cell: tế bào T nguyên thủy, IL: interleukine; TSLP:

thymic stromal lymphopoietin)

Như vậy, 2 con đường khác biệt xuất phát từ các tế bào Th2 đặc hiệuvới dị nguyên hoặc ILC2s khơng phụ thuộc dị nguyên cĩ thể dẫn đến sản xuấtIL-5 là một loại cytokine gây nên viêm đường thở tăng BCAT

1.2.1.2 Cơ chế viêm không thông qua trung gian Th2 (viêm không Th2)

Đáp ứng viêm trong HPQ viêm không Th2 có sự tham gia của các tếbào và cytokine:

- IL-17: Đóng một vai trò quan trọng trong hen Th2 thấp IL-17 tăngtrong huyết thanh, đờm và dịch rửa phế quản phế nang ở bệnh nhân hen và cóliên quan đến mức độ nặng của bệnh Một số tế bào tiết ra cytokine IL-17 như

tế bào TCD4+ Th17 (là nguồn chính của IL-17), tế bào T, tế bào T giết tựnhiên, tế bào T bất biến liên quan đến niêm mạc, tế bào ILC3 và tế bào B.Cytokine IL-17 có thể kích thích tế bào biểu mô và nguyên bào sợi giải phóngchất hóa ứng động bạch cầu trung tính vào phổi gồm CXCL1/5/8 và yếu tốkích thích dòng bạch cầu hạt - đại thực bào IL-17A tăng cường co thắt cơtrơn đường thở, di chuyển và tăng sinh, làm tăng đáp ứng đường thở và tái tạolại đường thở [33]

- Các cytokine: Tế bào Th1 tiết ra IL-2, interferon-γ (IFN-γ), yếu tốhoại tử khối u-α (TNF-α) và lymphotoxin-α cũng góp phần vào bệnh sinhcủa bệnh hen TNF-α đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của các bệnhnhiễm trùng và dị ứng TNF-α trong đờm tăng cao trong hen viêm bạch cầutrung tính và hen nặng TNF-α phối hợp với các IL-17 thúc đẩy hóa ứngđộng bạch cầu trung tính, tăng cường co thắt cơ trơn đường thở, góp phầnvào sự phát triển của tăng đáp ứng đường thở IFN-γ, IL-1β và TNF-α điềuhòa biểu hiện của TCD38, được biết như ADP ribose hydrolase trong các tếbào cơ trơn đường thở điều chỉnh tín hiệu Ca2+ nội bào và gây ra tăng đápứng phế quản [33]

Các kiểu hình HPQ viêm không Th2 bao gồm:

- Hen phế quản tăng bạch cầu đa nhân trung tính: Ở phổi, đường dẫnkhí tiếp xúc với nhiều tác nhân kích thích trong môi trường (khói thuốc, bụi,

vi khuẩn…) có thể viêm tăng BCĐNTT Các chất kích thích này có thể gây ratổn thương đường thở và từ đó dẫn đến giải phóng toll-like receptors (TLRs)

Khi đường dẫn khí phơi nhiễm với các kích thích sẽ dẫn đến giải phóng cácchất hóa hướng động, bao gồm IL-8 làm tập trung BCĐNTT vào đường thở.

Sự giải phóng IL-17A, IL-17F từ Th17 hoạt hóa cũng tạo ra các chất hóahướng động BCĐNTT giống như CXCL1 và IL-8 tạo ra từ tế bào biểu mô Bêncạnh đó, IFN-γ được giải phóng từ Th1 cũng liên quan tới HPQ không tăngBCAT Các chất hóa học trung gian viêm giải phóng từ BCĐNTT sẽ gây nênphì đại tuyến chế tiết, tăng tiết quá mức, tăng phản ứng đường thở, tái tạo cấu

trúc không nhạy cảm với ICS [6], [31]

Hình 1.5 Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản tăng bạch cầu đa nhân

trung tính

* Nguồn: Theo Yamasaki A (2022) [31]

(IL: interleukine; TSLP: thymic stromal lymphopoietin, NETs: neutrophil

extracellular Traps)

- Hen không tăng bạch cầu hạt: Không thấy tình trạng viêm đường thở

và rối loạn chức năng cơ trơn và ít gặp mức độ nặng [34]

- Hen đáp ứng viêm Th1: Miễn dịch Th1 là một cơ chế quan trọng đểbảo vệ vật chủ chống lại vi sinh vật nội bào bằng cách tiết ra interferon γ(IFN) và TNF-α, các tế bào Th1 TCD4 +, tế bào TCD8 + gây độc và tế bàoILC nhóm 1 hoạt hóa thực bào đơn nhân để chuyển chúng thành các tế bàohiệu ứng mạnh Miễn dịch Th1 cũng đóng vai trò bệnh sinh trong các bệnh tựmiễn đặc hiệu của cơ quan và có thể là cơ chế bệnh sinh trong một số bệnhnhân hen Các nghiên cứu cho thấy IFN-γ đường thở của tế bào Th1 TCD4 +tăng phổ biến trong bệnh hen nặng so với hen nhẹ đến trung bình [35]

- Hen đáp ứng viêm Th3: Miễn dịch Th3 để bảo vệ chống lại vi khuẩn

và nấm ngoại bào Các tế bào lympho sản xuất các cytokine đặc trưng như IL-17 và/hoặc IL-22 [36]

1.2.2 Vai trò của các cytokine trong cơ chế bệnh sinh của hen phế quản

Một trong những tiến bộ trong thập kỷ vừa qua là phát hiện ra cáccytokine đóng vai trò then chốt trong khởi phát, duy trì hay khuếch đại đápứng viêm trong hen phế quản Có nhiều cytokine liên quan đến sinh bệnh họccủa HPQ [6], [33], [37], [38], [39]

1.2.2.1 Các cytokine đáp ứng viêm Th2

- IL-4:

IL-4 được sản xuất chính bởi các tế bào Th, dưỡng bào và bạch cầu áikiềm Nó đóng vai trò là cytokine thượng nguồn trong điều hoà viêm dị ứngthông qua thúc đẩy tổng hợp IgE và biệt hoá tế bào Th2 IL-4 thúc đẩychuyển đổi đồng phân của tế bào B để tổng hợp IgE, cũng như thu hút BCAT,phát triển dưỡng bào và dị sản biểu mô IL-4 là cytokine chính có liên quanđến các cơ chế bệnh sinh của các bệnh dị ứng và có liên quan đến tái cấu trúcđường thở cũng như tăng các tế bào chế tiết nhày [40]

- IL-5:

IL-5 được sản xuất bởi BCAT, dưỡng bào, tế bào giết tự nhiên (NK),

tế bào biểu mô đường thở, tế bào lympho T (Th1 và Th2), trong đó tế bào

Th2, ILC2 là nguồn sản xuất chính của IL5 IL-5 đóng vai trò trung tâmtrong cơ chế bệnh sinh của HPQ tăng BCAT thông qua biệt hoá, thu hút,sống còn và mất hạt của BCAT Chính vì vậy, đây là một cytokine có độđặc hiệu cao cho viêm tăng BCAT [41].

- IL-9:

Nhiều loại tế bào bao gồm tế bào lympho T, dưỡng bào, BCAT,BCĐNTT có thể sản xuất IL-9 nhưng Th là nguồn sản xuất chính IL-9 có vaitrò quan trọng trong sự quá mẫn đường thở, tăng chế tiết nhầy và tái cấu trúcđường thở Tăng IL-9 hỗ trợ cho sự xâm nhập của BCAT vào đường thở vàthúc đẩy các tế bào biểu mô khí quản giải phóng các chất trung gian hoá họcthu hút các tế bào lympho T từ đó đóng góp vào quá trình viêm đường thở.Ngoài ra, IL-9 cũng tham gia vào quá trình phát triển và dẫn dụ dưỡng bào,làm mất hạt dưỡng bào phụ thuộc IgE [6], [33]

- IL-13:

IL-13 được sản xuất bởi tế bào lympho T, lympho B và dưỡng bào IL-13

có quan hệ mật thiết với IL-4 do gắn với receptor IL-4R và có các repcetor tiếpnhận trên tế bào lympho B và lympho T đã được hoạt hóa, ĐTB, dưỡng bào,nguyên bào sợi, tế bào biểu mô và tế bào cơ IL-13 ảnh hưởng đến cân bằngTh1/Th2 thông qua con đường STAT6 và liên quan đến HPQ Lượng IL-13 tăngtrong đường thở của bệnh nhân hen và nó cũng có các tác dụng sinh học tương

tự với IL-4 IL-13 phối hợp cùng với IL-4 thúc đẩy sản xuất kháng thể IgE, tăngsản xuất NO, dị sản tế bào hình đài và tăng sinh tế bào xơ cũng như đáp ứng corút và tăng sản của tế bào cơ trơn đường thở [40]

1.2.2.2 Cytokine đáp ứng viêm không Th2

- Interferon:

Các nguồn sản xuất interferon (IFN) được biết đó là Th1, Th2 và tế bào

NK IFN được chỉ ra có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch chốngmột số yếu tố nguy cơ gây ra đợt cấp của HPQ như virus, vi khuẩn và nấm

Bên cạnh đó, IFN có thể làm hạn chế phát triển của tế bào Th2 và giảm tiếtcác cytokine phụ thuộc Th2, từ đó điều hòa đáp ứng dị ứng Sự phát triển vàhoạt hóa của tế bào Th17 cũng được điều hòa ngược bởi IFN Tế bào cónhánh và tế bào biểu mô đường thở suy giảm sản xuất INF- đã được ghinhận ở bệnh nhân HPQ dị ứng nặng [42].

- IL-17:

IL-17 được sản xuất chủ yếu bởi tế bào Th17 Nghiên cứu chỉ ra cơ chếbệnh sinh viêm tăng BCĐNTT có liên quan với các interleukine thuộc họ IL-17 Bên cạnh đó, các nghiên cứu về gen ở người đã chỉ ra rằng tính đa hìnhcủa họ IL-17 có liên quan với HPQ trong mô hình thực nghiệm bệnh lý dị ứngđường thở IL-17A làm tăng tính cảm ứng đường thở và tăng nồng độ IL-17Atrong đường thở được quan sát ở bệnh nhân hen nặng Tuy nhiên, với nhữnghiểu biết hiện tại, liệu IL-17 có phải là tác nhân bệnh sinh hay không vẫn còn

là phỏng đoán [43]

1.2.2.3 Các cytokine viêm và chống viêm

Những cytokine thúc đẩy viêm đóng góp vào mức độ nặng của bệnh vàkháng trị với liệu pháp kháng viêm trong HPQ bao gồm: IL-1, TNF-, IL-6, IL-11 Các cytokine trong sinh lý bệnh của HPQ hoạt động trong một

hệ thống tương tác lẫn nhau Viêm dị ứng đường thở có thể được tạo rakhông chỉ bởi tăng bộc lộ các cytokine Th2 mà còn giảm bộc lộ của cáccytokine đối kháng [6]

nghiên cứu hiện nay tập trung đánh giá vai trò của IL-1 như một dấu ấn trongchẩn đoán và điều trị hen [6], [44].

- TNF-:

TNF- được sản xuất bởi nhiều loại tế bào như lympho T, ĐTB, dưỡngbào và tế bào biểu mô nhưng nguồn sản xuất chính là ĐTB TNF- là mộtcytokine thúc đẩy viêm, thu hút BCĐNTT có liên quan đến HPQ tăngBCĐNTT TNF- thúc đẩy tăng sinh tế bào cơ trơn đường thở, tích tụ chất nềnngoại bào, xơ hóa dưới biểu mô và tăng tiết các cytokine viêm Trên mô hìnhthực nghiệm, nó liên quan đến tình trạng kém nhạy cảm với corticoid ở HPQtăng BCĐNTT, từ đó dẫn đến viêm mạn tính và tái cấu trúc đường thở [31]

- IL-12:

IL-12 được tiết ra bởi các tế bào trình diện kháng nguyên bao gồm tếbào lympho, ĐTB và tế bào có nhánh IL-12 đóng vai trò quan trọng trong sựbiệt hoá Th1/Th2 thông qua quá trình trình diện dị nguyên IL-12 cũng thamgia vào việc điều hòa đáp ứng miễn dịch chống nhiễm trùng và viêm IL-12 làcần thiết cho sự phát triển của con đường viêm theo hướng ưu thế Th1 và thúcđẩy tế bào lympho T, NK hoạt hóa sản xuất tối đa IFN- Trên mô hình thựcnghiệm khi chuột được mẫn cảm với dị nguyên thấy IL-12 thúc đẩy thu hútTh2 cũng như BCAT và cũng thúc đẩy sản xuất các cytokine phụ thuộc Th2theo con đường phụ thuộc IFN- [45]

1.3 Điều trị kiểm soát hen phế quản theo kiểu hình viêm

Điều trị nền tảng trong kiểm soát HPQ là sử dụng ICS, tuy nhiên trênthực tế vẫn còn 17% bệnh nhân HPQ khó trị và 3,7% HPQ nặng mặc dù đãđiều trị tối ưu theo hướng dẫn của GINA [3] Để khắc phục hạn chế của cáchướng dẫn điều trị hiện tại thì điều trị HPQ theo kiểu hình viêm là cần thiết.Hiện tại tiếp cận điều trị HPQ theo hướng HPQ viêm Th2 và viêm không Th2

có nhiều ưu thế [5], [46]

1.3.1 Điều trị hen phế quản kiểu hình viêm Th2

1.3.1.1 Corticoid

Viêm đường thở ngoại vi với bẫy khí và căng phồng phổi quá mức làhay gặp trong hen tăng BCAT Các nghiên cứu gần đây chỉ ra việc điều trị bổsung điều trị ICS là cần thiết cho mục tiêu viêm đường thở nhỏ Bệnh nhânHPQ tăng BCAT có thể phụ thuộc vào corticoid hệ thống để kiểm soát bệnh.

Sự hiện diện của BCAT ở đường thở dự đoán khả năng mất kiểm soáthen khi ngưng ICS Thêm nữa, sự hiện diện của tăng BCAT trong đờm vànhu cầu sử dụng ICS liều cao để kiểm soát HPQ là dấu hiệu của HPQ nặng

1.3.1.2 Thuốc sinh học

Ở bệnh nhân HPQ tăng BCAT có một số bệnh nhân điều trị ICS liềucao vẫn không đạt để kiểm soát bệnh và bệnh nhân có thể cần thêm corticoiduống, nếu đáp ứng hạn chế hoặc nhiều tác dụng phụ, sẽ cân nhắc sử dụngthuốc sinh học [5]

- Thuốc kháng IgE:

Omalizumab là kháng thể đơn dòng kháng IgE làm giảm các đáp ứngcủa bệnh nhân HPQ trong pha sớm và pha muộn với dị nguyên Điều trị khángIgE cho thấy làm giảm BCAT máu, đờm và giảm đợt cấp của HPQ [47]

- Kháng IL-4:

Là một kháng thể đơn dòng của người kháng lại thụ thể IL-4, đại diện

là Dupilumab đã được nghiên cứu thử nghiệm ở những bệnh nhân bị HPQ daidẳng, từ trung bình đến nặng và tăng BCAT trong máu hoặc đờm Thuốc cótác dụng làm giảm đáng kể tỷ lệ cơn HPQ kịch phát khi ngừng điều trịcorticosteroid đường hít và kháng andrenergic kéo dài, cải thiện rõ rệt chứcnăng hô hấp và giảm các dấu ấn sinh học liên quan đến Th2 như BCAT, NOthở ra và eotaxin-3 [48]

- Kháng IL-5:

Các nghiên cứu cho thấy kháng IL-5 (reslizumab, mepolizumab,benralizumab) giảm tần suất đợt cấp, số lần thăm khám bác sỹ, corticosteroidđường uống và nhập viện do hen phế quản [49], [50].

- Kháng IL-13:

Kháng thể đơn dòng kháng IL-13 (lebrikizumab) giảm có ý nghĩa tuầnsuất đợt cấp ở nhóm bệnh nhân có tăng BCAT máu, tăng FeNO và có tiền sửđợt cấp hen phế quản [51]

1.3.2 Điều trị hen phế quản kiểu hình viêm không Th2

1.3.2.1 Điều trị không dùng thuốc

- Ngừng hút thuốc: Kết quả của ngừng hút thuốc là sự cải thiện FEV1 vàgiảm BCĐNTT trong đờm so với người bệnh HPQ tiếp tục hút thuốc

- Chế độ ăn giảm chất béo:

Chế độ ăn nhiều chất béo không chỉ phối hợp với tăng BCĐNTT trongđờm mà còn tăng bộc lộ Toll-like receptor 4 mRNA biểu thị tăng viêm đườngthở khi so sánh với chế độ ăn ít chất béo hơn

- Giảm cân ở người béo phì:

Bằng chứng chỉ ra béo phì có thể liên quan đến tăng tính phản ứngđường thở Nghiên cứu ngẫu nhiên ở bệnh nhân béo phì HPQ nặng, giảm cânphối hợp với cải thiện có ý nghĩa trong kiểm soát hen và chức năng phổi cũngnhư giảm triệu chứng hàng ngày, sử dụng thuốc cắt cơn và nhập viện cấp cứu.Với bệnh nhân HPQ béo phì, phẫu thuật dạ dày để giảm cân giúp giảm tỷ lệnhập cấp cứu hoặc nằm viện do đợt cấp HPQ trong năm đầu tiên sau phẫuthuật và lợi ích tiếp tục duy trì ở năm thứ hai [46]

- Loại bỏ khối cơ trơn phế quản bằng nhiệt:

Tái tạo lại đường thở thông qua loại bỏ khối cơ trơn phế quản bằngnhiệt có hiệu quả trong giảm sợi thần kinh trên bề mặt, trong cơ và giảm phản

xạ thần kinh góp phần kiểm soát hiệu quả hen phế quản

1.3.2.2 Điều trị thuốc

- Corticoid:

Hen phế quản không tăng BCAT, đặc biệt tăng BCĐNTT, nói chungkém đáp ứng với corticoid ICS có thể không được tiếp tục hoặc giảm trong2/3 trường hợp bệnh nhân HPQ không tăng BCAT (BCAT đờm < 3% vàBCAT máu < 400/µl) mà tình trạng HPQ không trầm trọng hơn hoặc khôngtăng đợt cấp Các nghiên cứu đã chỉ ra HPQ không Th2 (đặc biệt tăngBCĐNTT) không có lợi ích khi tăng liều corticoid duy trì Tuy nhiên, có mộtnhóm nhỏ bệnh nhân đáp ứng với corticoid mặc dù viêm không Th2 trên xétnghiệm đờm Trong thực hành lâm sàng, ở bệnh nhân HPQ viêm đường thởtăng BCĐNTT cần cân nhắc khi tăng liều corticoid

- Thuốc giãn phế quản:

Thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài, bao gồm kháng cholinergic tácdụng kéo dài (LAMA), cường beta tác dụng kéo dài (LABA) và dạng phốihợp ICS/LABA có hiệu quả kéo dài thời gian tới đợt cấp đầu tiên, cải thiệnchức năng phổi và triệu chứng hô hấp, hiệu quả ở bệnh nhân HPQ viêm Th2

Có một vài nghiên cứu cho thấy hiệu quả của LABA làm giảm BCĐNTTđờm và IL-8 trong HPQ nhẹ, tuy nhiên phân tích hệ thống chỉ ra LABAkhông có hiệu quả chống viêm

- Kháng leukotriene và các thuốc khác:

Kháng leukotriene có thể có hiệu quả điều trị nhiều kiểu hình nội sinhcủa HPQ Kháng cysLTRs chọn lọc được nghiên cứu trong điều trị viêm mũi

dị ứng, HPQ nhiều đợt cấp, HPQ nhạy cảm aspirin và HPQ không kiểm soát

Theophylline thúc đẩy chết theo chương trình của BCĐNTT và BCATtrên thực nghiệm thông qua giảm Bcl-2 Theophylline ức chế BCĐNTT sảnxuất các chất oxy hóa giúp giảm hóa ứng động BCĐNTT

Thuốc ức chế phosphodiesterase-4: Roflumilast là một thuốc ức chếphosphodiesterase-4, làm giảm co thắt phế quản bị thúc đẩy bởi dị nguyên

và giảm viêm đường thở bao gồm giảm cả số lượng BCAT và BCĐNTTcũng như giảm TNF-α Nghiên cứu chỉ ra roflumilast cải thiện FEV1 từ nhẹđến trung bình và cải thiện chức năng phổi khi thêm roflumilast vào liệupháp ICS

1.3.2.3 Điều trị sinh học

- Kháng TNF-α:

Có nhiều thuốc với đích tác dụng TNF- đã được đánh giá cho điều trịHPQ, bao gồm các kháng thể ngăn chặn TNF- như infliximab và golimunabcũng như etanercept protein dung hợp thụ thể TNF- hoà tan Các kết quả củacác nghiên cứu có nhiều mâu thuẫn và mối nghi ngại về việc ức chế TNF-

có thể gây ra sự nhạy cảm với sự phát triển nhiễm trùng hô hấp và ung thư ởngười nên thuốc hiện chưa được chấp nhận sử dụng ở bệnh nhân HPQ [46]

- Kháng IL-17:

Berodalumab, kháng thể đơn dòng chống lại thụ thể của IL-17, đượcnghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên bệnh nhân HPQ từtrung bình đến nặng, dừng LABA và vẫn sử dụng ICS trong thời gian nghiêncứu, cho thấy ở tuần thứ 12, berodalumab không cải thiện có ý nghĩa điểmACQ, FEV1 hoặc nhu cầu dùng SABA cắt cơn, tuy nhiên có sự cải thiện điểmACQ trong nhóm có phục hồi phế quản mạnh (FEV1 ≥ 20%) với liều 210 mgnhưng không có sự cải thiện khi dùng với liều 280 mg [46]