Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các chalcones thế có chứa nhóm o propargyl

Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các chalcones thế có chứa nhóm o propargyl Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các chalcones thế có chứa nhóm o propargyl

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

-

Hoàng Hữu Anh

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA CÁC CHALCONES

THẾ CÓ CHỨA NHÓM O-PROPARGYL

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – 2022

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

-

Hoàng Hữu Anh

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA CÁC CHALCONES

LỜI CẢM ƠN

Luận văn thạc sỹ khoa học này được thực hiện tại phòng Tổng hợp hữu

cơ I, bộ môn Hóa học Hữu cơ, trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội

Để hoàn thành bài báo cáo này, trước tiên cho phép em gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới GS TS Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn và chỉ bảo em trong suốt thời gian thực hiện nghiên cứu khoa học

Em xin chân thành cảm ơn tiến sỹ Vũ Ngọc Toán đã giúp đỡ em nhiều trong quá trình nghiên cứu khoa học

Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn Hoá Hữu

Cơ, các anh chị và các em sinh viên khóa K62A và K63A trong phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã luôn tạo điều kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡ em hoàn thành luận văn thạc sỹ khoa học này

Em xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, tháng 12 năm 2022

Học viên

HOÀNG HỮU ANH

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

: Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance

(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 : Hằng số ghép cặp

: part per million (phần triệu)

: Độ chuyển dịch hóa học

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 : TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về chalcone 3

1.1.1 Tổng hợp chalcone 4

1.1.2 Tính chất vật lí của chalcone 6

1.1.3 Tính chất hóa học của chalcone 7

1.1.4 Hoạt tính sinh học của chalcone 9

1.2 Tổng quan 2-amino-cyanopyridine 13

1.2.1 Tính chất chung: 13

1.2.2 Tổng hợp 2-amino-3-cyanopyridine 14

1.3 Tổng quan pyrimidine-2(1H)-thione 17

1.3.1 Tính chất chung 17

1.3.2 Tính chất vật lý: 19

1.3.3 Tổng hợp Pyrimidine-2-(1H)-thione 19

1.4 Tổng quan về phản ứng Click 22

1.4.1 Cơ chế phản ứng 22

1.4.2 Ứng dụng 23

1.5 Tổng quan về hợp chất 1,2,3-triazole 24

1.5.1 Tính chất cơ bản 24

1.5.2 Ứng dụng 25

Chương 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 26

2.1 Các phương pháp nghiên cứu 26

2.1.1 Phương pháp tổng hợp hữu cơ 26

2.1.2 Phương pháp sắc kí bản mỏng 27

2.1.3 Phương pháp sắc kí cột 27

2.1.4 Phương pháp kết tinh lại 28

2.1.5 Phương pháp xác định cấu trúc sản phẩm 28

2.2 Tổng hợp các chalcone thế 29

2.2.1 Tổng hợp p-propargyloxybenzaldehyde 30

2.2.2 Tổng hợp p-propargyloxyacetophenone 30

2.2.3 Tổng hợp (E)-1-(4-nitrophenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 30

2.2.4 Tổng hợp (E)-1-(4-bromophenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 32

2.2.5 Tổng hợp (E)-1-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 33

2.2.6 Tổng hợp (E)-1-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 34

2.2.7 Tổng hợp (E)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 36

2.2.8 Tổng hợp (E)-3-(4-nitrophenyl)-1-(4-Propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 37

2.2.9 Tổng hợp (E)- 3-(4-methylphenyl)-1-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 38

2.2.10 Tổng hợp (E)-3-(3-nitrophenyl)-1-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 40

2.2.11 Tổng hợp (E)-1-phenyl-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 41

2.2.12 Tổng hợp (E)-1-(3-nitrophenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 42

2.2.13.Tổng hợp (E)-3-(4-hydroxylphenyl)-1-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 43

2.2.14 Tổng hợp (E)-1-(4-clophenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 44

2.2.15 Tổng hợp (E)-1-(4-methylphenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 45

2.2.16 Tổng hợp (E)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 46

2.2.17 Tổng hợp

(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)-1-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 48 2.2.18 Tổng hợp (E)-1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4-

2-amino-3-cyano-6-(4-methoxyphenyl)-4-2.5 Tổng hợp các dẫn xuất của chalcone thế có gắn với nhóm

((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy 61

2.5.1 Tổng hợp

(E)-3-(3-nitrophenyl)-1-(4-(((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-

β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)prop-2-en-1-one 61

2.5.2 Tổng hợp acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-

(E)-1-(4-clophenyl)-3-(4-(((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-1-one 68

2.5.8 Tổng hợp D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)prop-2-en-

(E)-3-(4-clophenyl)-1-(4-(((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-1-one 69

2.5.9 Tổng hợp acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-

(E)-3-(2,4-diclophenyl)-1-(4-(((2,3,4,6-tetra-O-yl)methoxy)phenyl)prop-2-en-1-one 70

2.5.10 Tổng hợp acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-

(E)-3-(4-methylphenyl)-1-(4-(((2,3,4,6-tetra-O-yl)methoxy)phenyl)prop-2-en-1-one 71

2.5.11 Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-

(E)-1-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-(4-(((2,3,4,6-yl)methoxy)phenyl)prop-2-en-1-one 72

2.5.12 Tổng hợp

(E)-1-(3-nitrophenyl)-3-(4-(((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-

β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)prop-2-en-1-one 73

Chương 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 74

3.1 Tổng hợp các keton α, β-không no : 74

3.1.1.Thảo luận kết quả 75

3.1.2 Dữ liệu phổ NMR của các hợp chất chalcone 78

3.2 Tổng hợp các dẫn xuất của 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 88

3.2.1 Thảo luận kết quả : 88

3.2.2 Dữ liệu phổ NMR của các 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 88

3.3 Tổng hợp các dẫn xuất của 2-amino-3-cyanopyridine: 92

3.3.1 Thảo luận kết quả 92

3.3.2 Dữ liệu phổ NMR của các 2-amino-3-cyanopyridine 92

3.4 Tổng hợp các dẫn của (E)-phenyl-(4-(((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)prop-2-en-1-one 97

3.4.1 Thảo luận kết quả 97

3.4.2 Dữ liệu phổ NMR của các (E)-phenyl-(4-(((2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)prop-2-en-1-one 98

KẾT LUẬN 101

KIẾN NGHỊ 102

TÀI LIỆU THAM KHẢO 103

PHỤ LỤC 107

Phụ lục 1 Phổ 1 H-NMR 107

Phụ lục 2 Phổ 13 C NMR 126

Danh mục bảng

Bảng 1 : Dữ liệu vật lí và hiệu suất của một số nhóm hợp chất chalcone thế 75

Bảng 2: So sánh thời gian phản ứng giữa các phương pháp 77

Bảng 3 : Phổ 1H NMR của các hợp chất 3a-n [δ (ppm); J (Hz)] 86

Bảng 4 : Phổ 13C NMR của các hợp chất 3a-n [δ (ppm), J (Hz)] 87

Danh mục hình ảnh Hình 1 1 : Cấu trúc của chalcone hay (E)-1,3-diphenylprop-2-en-1-one 3

Hình 1 2 : Cách đánh số mạch carbon của chalcone 3

Hình 1 3 : Tổng hợp chalcone bằng phản ứng ngưng tụ aldol 4

Hình 1 4 : Tổng hợp chalcone bằng phản ứng cặp chéo Suzuki 4

Hình 1 5 : Tổng hợp chalcone bằng phương pháp nghiền không dung môi 5

Hình 1 6 : Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Heck 5

Hình 1 7 : Tổng hợp chalcone bằng quá trình acyl hóa Friedel-Crafts 5

Hình 1 8 : Tổng hợp chalcone bằng chiếu xạ vi sóng không dung môi 6

Hình 1 9 : Tổng hợp chalcone bằng chiếu xạ siêu âm 6

Hình 1 10 : Phản ứng tạo thành hợp chất carbonyl no 7

Hình 1 11 : Phản ứng cộng 1,4 7

Hình 1 12 : Phản ứng Robinson 8

Hình 1 13 : Phản ứng Luche 8

Hình 1 14 : Phản ứng của chalcone với amine 8

Hình 1 15 : Phản ứng đóng vòng nội phân tử 9

Hình 1 16 : Phản ứng đóng vòng với guanidine 9

Hình 1 17 : Cấu trúc của 2-amino-3-cyano pyridine 13

Hình 1 18 : Phản ứng One-pot của 2-amino-3-cyano-4-tetrazoloquinolinylpyridine 14

Hình 1 19 : Sử dụng trifluoroethanol làm dung môi thích hợp cho phản ứng ghép

nối One-pot, bốn thành phần 15

Hình 1 20 : Tổng hợp 2,4-diamino-3,5-dicyano-6-alkyl pyridine 15

Hình 1 21 : Tổng hợp 2-amino-3-cyanopyridine có chứa vòng 15

Hình 1 22 : Tổng hợp 2-amino-3-cyanopyridine 16

Hình 1 23 : Công thức cấu tạo của 3,4-Pyrimidine-2-(1H)thione 17

Hình 1 24 : 1 số thông số của dị vòng pyrimidine 19

Hình 1 25 : Tổng hợp Pyrimidine-2(1H)-thione 20

Hình 1 26 : Phản ứng điều chế dẫn xuất của pyrimidine 20

Hình 1 27 : Phản ứng tạo Pyrimidine-2-thiol 21

Hình 1 28 : Cơ chế của phản ứng Click với chất xúc tác Cu(I) 23

Hình 1 29 : Vòng 1,2,3-triazole 24

Hình 3 1 : Cơ chế tổng hợp các chalcone thế bằng phản ứng ngưng tụ aldol 75

Hình 3 2 : Vị trí của các nhóm thế trong chalcone 76

Hình 3 3 : Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-1-(4-nitrophenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one ( giãn vùng thơm và nối đôi ) 80

Hình 3 4 : Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-1-(4-nitrophenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one ( giãn toàn cảnh ) 81

Hình 3 5 : Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-1-(4-nitrophenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one ( giãn toàn cảnh) 82

Hình 3 6 : Phổ 1H-NMR của (E)-3-(4-methylphenyl)-1-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 84

Hình 3 7 : Phổ 13C-NMR của (E)-1-(4-propargyloxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)prop-2-en-1-one ( giãn toàn cảnh) 85

Hình 3 8 : 1 số sản phẩm phụ của phản ứng tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 88

Hình 3 9 : Phổ 1H-NMR giãn vùng trường yếu của 4-(4-bromphenyl)-6-(4-propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 89

Hình 3 10 : Phổ 1H-NMR giãn vùng trường mạnh của propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 90Hình 3 11 : Phổ 1H-NMR của 4-(4-methoxyphenyl)-6-(4-propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 91Hình 3 12 : Phổ 1H-NMR của 2-amino-3-cyano-4-(4-methoxyphenyl)-6-(4-propargyloxyphenyl)pyridine 93Hình 3 13 : Phổ 13C-NMR của 2-amino-3-cyano-4-(4-methoxyphenyl)-6-(4-propargyloxyphenyl)pyridine 94Hình 3 14 : Phổ 1H-NMR của 2-amino-6-(4-bromphenyl)-3-cyano-4-(propargyloxyphenyl)pyridine 96Hình 3 15 : Các bước trong chu trình Click với sự có mặt của xúc tac của Cu (I) 97Hình 3 16 : Phổ 1H-NMR giãn vùng vòng thơm và đường của (E)-3-(3-nitrophenyl)-1-(4-(((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)prop-2-en-1-one 99Hình 3 17 : Phổ 1H-NMR giãn vùng trường mạnh của (E)-3-(3-nitrophenyl)-1-(4-(((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-

propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 108Phụ lục 1 3 : Phổ 1H NMR của hợp chất (E)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(4-

propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 108

Phụ lục 1 4 : Phổ 1H NMR của hợp chất

(E)-3-(4-methylphenyl)-1-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 109Phụ lục 1 5 Phổ 1H NMR của hợp chất (E)-3-(3-nitrophenyl)-1-(4-

propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 110Phụ lục 1 6 : Phổ 1H NMR của hợp chất (E)-1-(4-clophenyl)-3-(4-

propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 110Phụ lục 1 7 : Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-1-(4-methylphenyl)-3-(4-

propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 111Phụ lục 1 8 : Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(4-

propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 112Phụ lục 1 9 : Phổ 1H NMR của hợp chất 2-amino-3-cyano-6-(4-methoxyphenyl)-4-(propargyloxyphenyl)pyridine 113Phụ lục 1 10 : Phổ 1H-NMR của hợp chất 4-(4-methoxyphenyl)-6-(4-

propargyloxyphenyl)-3,4-dihydropyrimidine-2-(1H)-thione 114

Phụ lục 1 11 : Phổ 1H NMR của hợp chất propargyloxyphenyl)pyridine 115Phụ lục 1 12 Phổ 1H NMR của hợp chất 4-(4-bromphenyl)-6-(4-

Phụ lục 1 18 Phổ 1H NMR của hợp chất (propargyloxyphenyl)pyridine 121Phụ lục 1 19 : Phổ 1H NMR của hợp chất 2-amino-6-(4-clophenyl)-3-cyano-4-(propargyloxyphenyl)pyridine 122Phụ lục 1 20 : Phổ 1H-NMR của 2-amino-3-cyano-4-(4-nitrophenyl)-6-(4-propargyloxyphenyl)pyridine 123Phụ lục 1 21 : Phổ 1H NMR của hợp chất (E)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(4-(((2,3,4,6- tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)prop-2-

2-amino-6-(4-bromphenyl)-3-cyano-4-en-1-one 124Phụ lục 1 22 Phổ 1H NMR của hợp chất (E)-3-(3-nitrophenyl)-1-(4-(((2,3,4,6- tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)prop-2-

en-1-one 125

Phụ lục 2 : Phổ 13 C NMR

Phụ lục 2 1: Phổ 13C NMR của hợp chất

(E)-1-(4-nitrophenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 126Phụ lục 2 2 : Phổ 13C NMR của hợp chất (E)-1-(4-bromphenyl)-3-(4-

propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 126Phụ lục 2 3 Phổ 13C NMR của hợp chất (E)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(4-

propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 127Phụ lục 2 4 : Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-3-(4-methylphenyl)-1-(4-

propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 127Phụ lục 2 5 : Phổ 13C NMR của hợp chất (E)-3-(3-nitrophenyl)-1-(4-

propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 128Phụ lục 2 6 : Phổ 13C NMR của hợp chất (E)-1-(4-clophenyl)-3-(4-

propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 128Phụ lục 2 7: Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-1-(4-methylphenyl)-3-(4-

propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 129

Phụ lục 2 8 : Phổ 13C-NMR của hợp chất

(E)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(4-propargyloxyphenyl)prop-2-en-1-one 129Phụ lục 2 9 : Phổ 13C-NMR của hợp chất 2-amino-3-cyano-6-(4-methoxyphenyl)-4-(propargyloxyphenyl)pyridine 130Phụ lục 2 10 : Phổ 13C-NMR của hợp chất 4-(4-bromphenyl)-6-(4-

yl)methoxy)phenyl)prop-2-en-1-one 134Phụ lục 2 17 : Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-3-(3-nitrophenyl)-1-(4-(((2,3,4,6- tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)prop-2-

en-1-one 134

MỞ ĐẦU

Chalcone là một trong những flavonoid có nhiều hoạt tính sinh học hàng đầu gồm 2 vòng benzene và một chuỗi gồm 3 carbon không no liên kết giữa chúng Chalcone có tiềm năng lớn trong nhiều lĩnh vực như y học, công nghiệp thực phẩm,

mỹ phẩm,… cho nên mối quan tâm đến những hoạt tính sinh học hay ứng dụng của chúng trong một số lĩnh vực đã tăng lên đáng kể trong thời gian gần đây

Các dẫn xuất của chalcone có rất nhiều hoạt tính sinh học bao gồm tác dụng diệt côn trùng, chống ung thư, diệt nấm, chống khối u, chống sốt rét, chống viêm[33], kháng khuẩn[27], kháng virus[20] ngoài ra còn có nhiều hoạt tính sinh học khác của chalcone có tiềm năng chống lại nhiều loại bệnh cụ thể khác nhau

Chalcone có nhiều hoạt tính sinh học và là một trong những tiền chất sinh học quan trọng của flavonoid và isoflavonoid [37] để tổng hợp flavone cùng rất nhiều hợp chất khác nữa Vậy nên hóa học về chalcone luôn thu hút các nhà khoa học do khả năng thay đổi cấu trúc để tạo thành một số nhóm hợp chất như azachalcone[13], isoxazole[35], pyrazole[38] đồng thời các phương pháp tổng hợp chalcone cũng được đưa ra từ rất sớm như phản ứng Claisen-Schmidt, phản ứng Wittig, tổng hợp chalcone từ các base Schiff, tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ

kim, tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất α, β –dibromochalcone, phản ứng quang

hóa thông qua chuyển vị Fries cùng với một số phương pháp thực hiện phản ứng từ thủ công như nghiền, khuấy cho đến một số phương pháp hiện đại như siêu âm, lò

vi sóng,…

Chalcone và các dẫn xuất ngày càng được ứng dụng rộng rãi và ngày càng cho thấy nhiều tác dụng có lợi cho nhiều lĩnh vực và việc tổng hợp và nghiên cứu các tính chất của chalcone và dẫn xuất của chalcone là điều cần thiết Để góp phần vào việc nghiên cứu hóa học các dẫn xuất của chalcone, trong khóa luận này em đã thực hiện một số nhiệm vụ chính như sau:

 Tổng hợp 1 loạt các chalcone thế có gắn nhóm propargyloxy (18 chất)

 Tiến hành chuyển hóa các chalcone có gắn nhóm propargyloxy với phân tử

2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose azide bằng phản ứng Click (12

chất)

 Chuyển hóa hệ liên hợp của chalcone bằng phản ứng đóng vòng với thiourea

để thu được các dẫn xuất của pyrimidine-2-(1H)-thione (5 chất)

 Chuyển hóa hệ liên hợp của chalcone bằng phản ứng đóng vòng với malononitrile trong amonium acetate để tạo thành các dẫn xuất của 2-amino-3-cyanopyridine (7 chất)

 So sánh và đánh giá khả năng phản ứng của các hợp chất trên

 Đánh giá các kết quả thu được bằng các phương pháp phổ hiện đại

Chương 1 : TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về chalcone

Thuật ngữ “chalcone” được đặt ra bởi Kostanecki và Tambor năm 1899, chalcone thuộc họ flavonoid [25] Chalcone là ketone không no gồm 2 vòng thơm liên kết với nhau bởi 3 nguyên tử carbon là nhóm carbonyl và 2 nguyên tử cacbon

α, β không no Nó tồn tại ở 2 dạng đồng phân cis và trans mà trong đó ổn định hơn

về mặt nhiệt động học là đồng phân trans[26, 47] Chalcone được coi là tiền chất sinh học cho flavonoid và isoflavonoid, có nhiều trong thực vật ăn được Chúng được coi là chất đầu để tổng hợp một số hợp chất màu hay chất làm ngọt nhân tạo, chất phát quang, chất xúc tác trùng hợp Hợp chất 3,2’,4’,6’-tetrahydroxy-4-

propoxy-dihydrochalcone-4-β’-neohesperdoside đã được sử dụng làm chất tạo ngọt

tổng hợp với độ ngọt gấp 2200 lần so với glucose[17]

Hình 1 1 : Cấu trúc của chalcone hay (E)-1,3-diphenylprop-2-en-1-one

(R1,R2 là các nhóm thế)

Hình 1 2 : Cách đánh số mạch carbon của chalcone

Tên IUPAC của chalcone là 1,3-diphenylprop-2-en-1-one Các nhóm thế trong các vòng thơm của chalcone được đánh số thứ tự và gọi theo danh pháp quốc

tế Ngoài ra chalcone còn có một số tên gọi khác như: benzylideneacetophenone,

phenyl styryl ketone, benzalacetophenone, β-phenylacrylophenone, diphenyl-α-propylene, α-phenyl-β-benzoylethylene

γ-oxo-α,γ-1.1.1 Tổng hợp chalcone

Chalcone được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với các nhóm thế thích hợp của benzaldehyde và acetophenone dưới sự có mặt của base làm chất xúc tác và dung môi phân cực Acetophenone được xử lí bằng KOH để chuyển hóa thành dạng enolate của nó ,sau đó nó phản ứng cộng nucleophile với benzaldehyde để tạo thành một chất trung gian (aldol) Aldol bị mất một phân tử nước để tạo thành chalcone thông qua cơ chế tách E1cB[18] Hạn chế của phương pháp này là tốc độ phản ứng chậm và mất nhiều thời gian hơn[17] nhưng được sử dụng phổ biến do quy trình đơn giản và hiệu suất cao hơn các phương pháp thông thường khác

Hình 1 3 : Tổng hợp chalcone bằng phản ứng ngưng tụ aldol

Phản ứng ghép cặp chéo Suzuki [14] được phát triển bởi Suzuki năm 1979 bao gồm phản ứng giữa phenyl bororic acid và cinnamyl chloride hoặc giữa benzoyl chloride và phenyl vinyl bororic acid sử dụng xúc tác là Pd(0) dưới dạng phức chất cùng với 1 tác nhân base thường là ancolate

Hình 1 4 : Tổng hợp chalcone bằng phản ứng cặp chéo Suzuki

Rateb và Zohdi đã sử dụng phương pháp nghiền không chứa dung môi với thời gian ngắn để tổng hợp chalcone ở nhiệt độ phòng[39] Phương pháp này thực hiện bằng cách nghiền hỗn hợp methyl ketone, aldehyde và NaOH thích hợp bằng chày và cối Radhakrishnan và cộng sự đã tổng hợp Azachalcone không có dung môi thông qua việc nghiền các chất phản ứng [36]

Hình 1 5 : Tổng hợp chalcone bằng phương pháp nghiền không dung môi

Phản ứng ghép cặp chéo Heck được xúc tác bằng phức chất kim loại chuyển tiếp trong môi trường base yếu như Et3N để tổng hợp chalcone thông qua sự ghép cặp của aryl vinyl ketone và aryl iodide [7]

Hình 1 6 : Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Heck

Shotter và cộng sự đã tổng hợp chalcone bằng quá trình acyl hóa Crafts từ các ether thơm và cinnamoyl chloride với sự có mặt của AlCl3 là Lewis acid thu được chalcone

Friedel-Hình 1 7 : Tổng hợp chalcone bằng quá trình acyl hóa Friedel-Crafts

Mistry và Desai đã sử dụng lò vi sóng để tổng hợp chalcone [29] bằng các xúc tác dị thể như K2CO3, Ba(OH)2, acid p-toluenesulfonic, KOH, được sử dụng

để tổng hợp chalcone bằng cách chiếu xạ vi sóng Ashok và cộng sự đã tổng hợp một loại chalcone dựa trên carbazole mới sử dụng KOH dạng bột trong điều kiện vi sóng không có dung môi[4]

Hình 1 8 : Tổng hợp chalcone bằng chiếu xạ vi sóng không dung môi

Quá trình tổng hợp chalcone cũng được tiến hành trong máy siêu âm bằng các xúc tác dị thể như K2CO3, Ba(OH)2, KOH, Al2O3 [9] Chtourou và cộng sự[9]

đã tổng hợp chalcone với hiệu suất trên 80% bằng cách sử dụng KSF theo kĩ thuật siêu âm trong môi trường không có dung môi

Hình 1 9 : Tổng hợp chalcone bằng chiếu xạ siêu âm

1.1.2 Tính chất vật lí của chalcone

Chalcone được tìm thấy trong nhiều loại trái cây như táo cam quýt, các loại rau củ như khoai tây, giá đỗ ngoài ra còn có trong hoa lá, rễ, thân của thực vật [10] Chalcone kết tinh trong nước hoặc rượu dưới dạng tinh thể hình kim, nóng chảy ở 57.5°C Chalcone có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết các chalcone thường là các tinh thể rắn thường có màu dạng vàng Trong dung dịch kiềm chúng thường có màu đỏ đậm hoặc cam Chalcone hòa tan tốt trong alcohol, acid và kiềm cũng như các dung môi hữu cơ như acetone, ethyl acetate, dichloromethane,

1.1.3 Tính chất hóa học của chalcone

Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết các chalcone đều có màu vàng Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của anken và ketone mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp Do tồn tại hệ liên hợp nên các chalcone bền hơn các ketone không no có liên kết đôi không liên hợp Tùy vào tác nhân phản ứng và cấu tạo của chalcone mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1, 2; cộng 1, 4 hay cộng 3, 4[2]

1.1.3.1 Phản ứng của nhóm C=C

Phản ứng khử: Hợp chất carbonyl không no có thể khử thành hợp chất carbonyl no với điều kiện thích hợp (tác nhân thường dùng là Na/C2H5OH hay Zn/CH3COOH…)[2]

Hình 1 10 : Phản ứng tạo thành hợp chất carbonyl no

Phản ứng halogen hóa: Theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất α, β –

dihalogen

Phản ứng cộng 1, 4 cũng có thể xảy ra khi cho các ketone α, β – không no tác

dụng với hợp chất cơ Gilman (R2CuLi)

Hình 1 11 : Phản ứng cộng 1,4

Phản ứng Michael: Phản ứng được tiến hành trong môi trường base, với tác nhân nucleophile là 1 enolate khác tham gia cộng 1,4 vào nối đôi C=C để tạo thành các hợp chất dicarbonyl, sau đó có thế kết hơp với phản ứng ngưng tụ aldol nội phân tử để tạo thành các ketone (phản ứng Robinson)[2]

Hình 1 12 : Phản ứng Robinson

1.1.3.2 Phản ứng của nhóm C=O ( phản ứng cộng 1,2)

Phản ứng cộng 1, 2 thường xảy ra khi cho ketone α, β – không no tác dụng

với hợp chất cơ magie hoặc cơ lithi[2]

Phản ứng Luche tiến hành với tác nhân khử là NaBH4 kết hợp với CeCl3 Phản ứng này xảy ra chọn lọc với nhóm –C=O tạo thành alcol tương ứng ở vị trí allyl của nối đôi [2]

Hình 1 13 : Phản ứng Luche

Ngoài ra nhóm –C=O còn có khả năng tham gia các phản ứng ngưng tụ, tách loại, thế…

1.1.3.3 Phản ứng với các hợp chất chứa nito

Phản ứng của các α, β-ketone không no với các hợp chất chứa nitrogen như các amine tạo thành các β-aminoketone (phản ứng cộng 1,4)

Hình 1 14 : Phản ứng của chalcone với amine

1.1.3.4 Phản ứng khác :

Đóng vòng nội phân tử: Một số ketone α, β – không no có nhóm –OH và

nhóm –CO–CH=CH– cạnh nhau thì chúng có thể tham gia phản ứng đóng vòng nội phân tử

Hình 1 15 : Phản ứng đóng vòng nội phân tử

Phản ứng với guanidine: Các ketone α, β – không no gắn với vòng thơm gần

đây được chuyển hóa thành vòng pirimidine có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với guanidine trong lò vi sóng hoặc đun hồi lưu hỗn hợp đẳng mol các chất phản ứng trong dung môi ethanol

Hình 1 16 : Phản ứng đóng vòng với guanidine

Phản ứng với diaminobenzene để tạo thành hợp chất vòng 7 cạnh diazepine hoặc phản ứng với aminothiophenol để tạo thành vòng 7 cạnh thiazepine

Nhiều ketone α, β – không no tác dụng với hydrazine và hydroxylamine qua

nhiều giai đoạn cộng 1, 2 và 1, 4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazoline và isoxazoline

1.1.4 Hoạt tính sinh học của chalcone

1.1.4.1 Chống ung thư

Licochalcone A (2), được phân lập từ Glycyrrhiza glabra là một loại

chalcone chống ung thư khác có độc tính đối với bệnh bạch cầu L1210 và tế bào u

ác tính B16[40] Wu và cộng sự đã báo cáo một chalcone có khả năng chống ung

thư Millepachine (1) được phân lập từ Millettia pachycarpa là một loài thực vật có

hoa họ đậu[46] Butein (3) là một loại chalcone tự nhiên khác có thể ngăn chặn một

số bệnh ung thư ung thư vú, ung thư trực tràng, u xương và tế bào gan trong ống nghiệm[44]

1

2

3 1.1.4.2 Kháng virus

Naringenin-chalcone (4) phân bố rộng rãi trong trái cây họ cam quýt và được

mô tả là có đặc tính kháng virus[24] Một chalcone tự nhiên khác, Myrigalone G (5)

được phân lập từ Leptospermum recvum (thuộc họ đào kim nương) thể hiện hoạt

tính kháng virus chống lại virus herpes simplex (virus gây bệnh viêm da) [30] Ngoài ra có một số ít chalcone được báo cáo có tác dụng chống lại virus HIV

Chalcone tự nhiên, xanthohumol (6 ) được phân lập từ Hops Humulus (hoa bia) có đặc tính chống HIV[43] Nakagawa và Lee [32] đã phân lập một β-hydroxy chalcone (9) duy nhất từ chi Desmos (thực vật có hoa trong họ Annonaceae ) cho

thấy hoạt tính chống HIV tốt

10

11 1.1.4.3 Kháng khuẩn

Khả năng kháng khuẩn của chalcone do chức năng của nhóm carbonyl không

no α, β sẽ phản ứng với nhóm nucleophilic trong một protein thiết yếu góp phần vào

hoạt động kháng khuẩn Isobavachalcone (7) và bavachalcone (8) là hai chalcone

quan trọng được phân lập từ Psoralea corylifolia (bổ cốt chỉ - họ đậu) được báo cáo

là tác nhân kháng khuẩn từ nguồn tự nhiên [8] Licochalcone A (2) là một chất chống ký sinh trùng tự nhiên nổi tiếng được người Nhật Bản sử dụng để điều trị các triệu chứng co thắt vùng bụng khác nhau[31]

Stevaz và cộng sự [41] đã phân lập 2’,4’ -dihydroxy-3’-methoxychalcone

(12) từ chiết xuất methanolic của Zuccagnia perfata , có hoạt tính kháng nấm

12 1.1.4.4 Chống một số bệnh

Chalcone được báo cáo là chất ức chế mạnh α-glucosidase, dipeptidyl

peptidase-4 (DPP4), thụ thể kích hoạt PPAR và PTP1B, aldose reductase và là những tác nhân quan trọng để điều trị bệnh đái tháo đường[28] Dihydro

xanthohumol (13), được phân lập từ quả Mallotus philippensis (rùm nao) của Zhao

và cộng sự [48] thể hiện hoạt tính chống viêm Naringenin-chalcone (30) là một hợp chất tự nhiên nổi tiếng có hoạt tính chống viêm bằng cách ức chế sản xuất cytokine, một tác nhân gây viêm[19] Một số chalcone có nhóm thế nitro thể hiện các hoạt

động ức chế enzym catechol -O-methyltransferase và hữu ích trong việc kiểm soát

các rối loạn thoái hóa thần kinh như hội chứng Parkinson[15] Jeon và cộng sự [21] báo cáo các chalcone tổng hợp (14) và (15) đã cho thấy sự ức chế mạnh mẽ đối với µ-calpain và cathepsin B, và có thể có lợi cho việc điều trị các rối loạn liên quan đến bệnh Alzheimer

13

1.2 Tổng quan 2-amino-cyanopyridine

1.2.1 Tính chất chung:

Hình 1 17 : Cấu trúc của 2-amino-3-cyano pyridine

2-Amino-3-cyanopyridine là một hợp chất có khả năng phản ứng cao Nó được sử dụng rộng rãi như chất phản ứng hoặc chất trung gian phản ứng vì nhóm cyano của hợp chất này cho phép phản ứng với các chất khác để tạo thành nhiều hợp chất dị vòng khác nhau Hơn nữa, nhóm amino-NH2 của các hợp chất này có thể tham gia vào một loạt các phản ứng thế ngưng tụ và phản ứng thế Các hợp chất đích là chất trung gian quan trọng để tổng hợp nhiều loại hệ dị vòng mới và hữu ích Các dẫn xuất 2-amino-3-cyanopyridine thu được bằng cách thêm hỗn hợp của methyl ketone, benzaldehyde, malononitrile, và amonium acetate trong lò vi sóng chiếu xạ thông qua phương pháp one-pot

14

15

1.2.2 Tổng hợp 2-amino-3-cyanopyridine

Phản ứng One-pot của 2-amino-3-cyanopyridine :

Một loạt các dẫn xuất 2-amino-3-cyano-4-tetrazoloquinolinylpyridine đã được tổng hợp bằng phản ứng cyclocondensation one-pot của tetrazolo [34] quinoline-4-carbaldehyde [được điều chế từ 2-chloro-3-formyl quinolone và natri azide], với malononitrile , arylmethylketone, và amonium acetate trong cồn tuyệt đối

Hình 1 18 : Phản ứng One-pot của 2-amino-3-cyano-4-tetrazoloquinolinylpyridine

Hơn nữa, benzylether được coi là một trong những nhóm bảo vệ thích hợp nhất của 2-hydroxylacetophenone để tạo ra 2-amino-pyridine Do đó, sự ngưng tụ của 2-benazeayloxy, 4-chloro-3-nitrobenzaldehyde, malononitrile, và amonium acetate cho chất tương tự pyridine

Trifluoroethanol (TFE) được tìm thấy là một dung môi thích hợp và cho phản ứng One-pot, bốn thành phần Do đó, sự ngưng tụ của aldehyde, ketone, malononitrile, và amonium acetate trong trifluoroethanol tạo ra các dẫn xuất 2-amino-3-cyanopyridine tương ứng cho sản phẩm tốt Dung môi trifluoroethanol có thể dễ dàng tách khỏi các sản phẩm phản ứng và thu hồi ở độ tinh khiết cao để tái sử dụng trực tiếp

Hình 1 19 : Sử dụng trifluoroethanol làm dung môi thích hợp cho phản ứng ghép

nối One-pot, bốn thành phần

Phản ứng Two-pot của 2-amino-3-cyanopyridine :

Sự ngưng tụ giữa các methyl ketone béo và malononitrile được thực hiện theo tỷ lệ mol 1: 2 thu được 2,4-diamino-3,5-dicyano-6-alkyl pyridine với sự tách đi

một phân tử methane và nước, chỉ ra như sơ đồ hình 20

Hình 1 20 : Tổng hợp 2,4-diamino-3,5-dicyano-6-alkyl pyridine

Một chuỗi của 2-amino-3-cyanopyridine kết hợp dị vòng (methylthiophene, methylfurane) và các vòng cycloalkane được tổng hợp thông qua sự ngưng tụ của carbaldehyde tương ứng với malononitrile trong K2CO3, tiếp theo là điều chỉnh lại

các arylidine đã hình thành với các cycloalkanes tương ứng trong benzene và

NH4OH

Hình 1 21 : Tổng hợp 2-amino-3-cyanopyridine có chứa vòng

Các 2-Amino-3-cyanopyridine tạo thành từ sự ngưng tụ của

arylidenemalononitrile và ketone với sự có mặt của amonium acetate bằng lò vi

sóng không có dung môi hoặc chứa các vết dung môi

Hình 1 22 : Tổng hợp 2-amino-3-cyanopyridine

Các dị vòng chứa các nguyên tử nitơ thường đóng vai trò quan trọng như là

giá đỡ của các chất có hoạt tính sinh học Hệ thống vòng pyridine là một trong

những hệ N -heteroaromatics phổ biến nhất được kết hợp vào cấu trúc của nhiều

loại dược phẩm Trong số đó, các dẫn xuất 2-amino-3-cyanopyridine được biết là có nhiều hoạt tính sinh học, chẳng hạn như chống vi khuẩn, tăng cường tim, chống viêm, chống parkinson và đặc tính chống khối u

Trong số đó, 2-amino-3-cyanopyridine đã được được xác định là chất ức chế

IKK-β Bên cạnh đó, chúng là chất trung gian quan trọng và hữu ích trong việc

chuẩn bị sự đa dạng của các hợp chất dị vòng Do đó, sự tổng hợp cyanopyridine các dẫn xuất tiếp tục thu hút nhiều sự quan tâm trong hóa học hữu

2-amino-3-cơ

Kích hoạt vi sóng như một nguồn năng lượng phi thông thường đã trở thành một phương pháp quan trọng có thể được sử dụng để thực hiện một loạt các phản ứng trong thời gian ngắn và với hiệu suất cao, đặc biệt là trong trường hợp không có dung môi Cách đây không lâu, Satya và cộng sự đã điều chế 2-amino-3-

cyanopyridine từ arylidenemalanonitrile, ketone và amonium acetate dưới chiếu xạ

vi sóng Tuy nhiên, arylidenemalanonitrile là một trong những nguyên liệu ban đầu phải được tổng hợp từ malononitrile và benzaldehyde, tạo ra quy trình dài hơn

Các dẫn xuất 2-amino-3-cyanopyridine được tổng hợp trong bể siêu âm và các phản ứng one-pot bốn thành phần (aldehydes, acetophenone, malononitrile, and ammonium acetate) với hiệu suất cao, trong thời gian ngắn, không cần dung môi và chất xúc tác, và các nghiên cứu về hoạt tính chống ung thư trên các dòng tế bào MCF7, DU145 và HepG2 đã được khảo sát hợp chất được tổng hợp trong khoảng thời gian 4–25 phút và hiệu suất 85–99%

Khi cho hỗn hợp gồm benzaldehyde, mehtylketone, malononitrile và amonium acetate được chiếu xạ trong lò vi sóng, các phản ứng gần như hoàn thành trong 7-9 phút Hỗn hợp phản ứng sau đó được rửa bằng một lượng nhỏ ethanol Các sản phẩm thô đã tinh chế bằng cách kết tinh lại từ ethanol 95 % để thu được sản phẩm với sản lượng tốt (72-86%) Người ta thấy phương pháp có lợi thế là quy trình ngắn, hiệu suất tốt, công việc thuận tiện và được thân thiện với môi trường

1.3 Tổng quan pyrimidine-2(1H)-thione

1.3.1 Tính chất chung

Hình 1 23 : Công thức cấu tạo của 3,4-Pyrimidine-2-(1H)thione

Vòng pyrimidine là một hợp chất thơm dị vòng xuất hiện rộng rãi trong tự nhiên Pyrimidine là một trong hai họ sinh học quan trọng nhất của các phân tử dị vòng chứa nitơ được gọi là bazơ nitơ Pyrimidine đã được biết đến như là thành

phần thiết yếu của axit nucleic cho đến việc sử dụng chúng trong hóa trị liệu bệnh AIDS hiện nay

Pyrimidine xuất hiện tự nhiên trong các chất như vitamin như thiamine, riboflavin (có trong sữa, trứng và gan), axit folic (từ gan và nấm men), axit barbituric (2,4,6-trihydroxylpyrimidine), các thành phần axit nucleic (uracil, cytosine và thymine), coenzyme, purine, pterins, nucleotide, alkaloid thu được từ trà, cà phê, ca cao và các thành phần thiết yếu của nhiều phân tử thuốc

Pyrimidine có nguồn gốc từ chalcone là một hợp chất dị vòng thường có trong axit ribonucleic (RNA) và axit deoxyribonucleic (DNA) Các dẫn xuất pyrimidine có hiệu quả trong cả ngành công nghiệp điện tử và thuốc One-pot là phương pháp là phản ứng trực tiếp của dẫn xuất amin với aldehyde và acetophenone, trong khi phương pháp Two-pot thường để tổng hợp chalcone trước khi đóng vòng thành pyrimidine Đánh giá này rất quan trọng trong tổng hợp hữu

cơ, đặc biệt là trong lĩnh vực dị vòng, liên quan đến pyrimidine và ý nghĩa của chúng trong các ngành công nghiệp trị liệu và điện tử

Pyrimidine được biết đến như một amin mạch vòng của 1,3-diazine hoặc

m-diazine, có cấu trúc đối xứng với hai nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 3 Pyrimidine bao gồm chín dẫn xuất hydro hóa, cụ thể là một hexahydropyrimidine, ba tetrahydropyrimidine, và năm dihydropyrimidines Trong khi, mercapto, hydroxyl,

và pyrimidine được thay thế bằng amine thể hiện quá trình đồng phân hóa ở vị trí 2,4,6 với các nhóm thio, oxo và imino

Pyrimidine là một hợp chât hữu cơ ở dạng dị vòng thơm điển hình Có cấu tạo gần giống benzene, pyrimidine có hai nguyên tử nitrogen ở vị trí l và 3 Đồng phân của pyrimidine là diazine (nguyên tử nitrogen ở vị trí l và 2) và pyridazine (nguyên tử nitrogen ở vị trí l và 4)

So với benzene, pyrimidine có nhiều sự thay đổi về tính đối xứng phân tử, độ dài, góc của các liên kết cũng như mật độ electrone trên mỗi nguyên tử Tuy nhiên,

trong dị vòng pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử carbon số 2 và số

5 (trục đối xứng 2,5) Liên kết giữa carbon-carbon trong phân tử pyrimidine có độ dài khoảng 1.35 -1.40 Ǻ, trong khi đó liên kết giữa nitrogen - carbon ngắn hơn, khoảng 1.30 – 1.35 Ǻ Theo tài liệu [11] độ dài và góc liên kết trong phân tử pyrimidine cụ thể như sau:

Hình 1 24 : 1 số thông số của dị vòng pyrimidine

1.3.2 Tính chất vật lý:

Pyrimidine là một hợp chất không màu Nó là một chất rắn kết tinh có điểm nóng chảy 22°C, hòa tan trong nước tạo ra một dung dịch trung tính và phản ứng với axit để tạo thành muối

Pyrimidine là chất lỏng không màu dễ tan trong 1 nưrớc và ethanol, có khối lượng riêng là l.016 g.cm-3

Pyrimidine nóng chảy ở 20- 22°C và sôi ở 123– 124°C

Momen lưỡng cực (D) của pyrimidine vào khoảng 2.4D

phản ứng đóng vòng Các dẫn xuất pyrimidine thông qua phương pháp one- pot ít được báo cáo hơn do sự tạo thành hỗn hợp các sản phẩm yêu cầu việc tinh chế không dễ dàng Pyrimidopyrimidine là một trong những sản phẩm phụ không mong muốn (hiệu suất 63%) được hình thành và tạo ra sản phẩm mục tiêu thấp pyrimidin-2-one (34%) từ phản ứng của các dẫn xuất ketone hoặc aldehyde được thế bromo trong môi trường axit Trong phương pháp thông thường, việc hạn chế sản phẩm phụ và hiệu suất có thể được cải thiện bằng cách sử dụng chất xúc tác dị thể và chất lỏng ion

Phản ứng của chalcone với thiourea và guanidine hydrochloride với sự có mặt của NaOH tạo thành pyrimidin-2-thiol-4,6-dissin và 2-amino-4,6-pyrimidine

Tổng hợp Pyrimidine-2(1H)-thione theo sơ đồ sau:

từ acetylacetone với thiourea, đóng vòng từ 1,1,3,3-tetraethoxypropane và thiourea [15]

Hình 1 26 : Phản ứng điều chế dẫn xuất của pyrimidine

Năm 1959, R.R.Hunt và cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất

pyrimidine-2(1H)-thione và dẫn xuất của chúng

Đến năm 1994, Mustafina đã tổng hợp và nghiên cứu ảnh hường của các nhóm thế -CH3; và -NH2, (tại vị trí 4 và 6) đến tính acid-base của pyrimidin-2(1H)-

thione [6] Một phương pháp mới để điều chế 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine

bằng cách thực hiện phản ứng decarbonyl hóa từ dẫn xuất S-thế [22] Trong phương

pháp này, tác giả đã tiến hành phản ứng bằng cách trộn tert-butyl dimethylpyrimidine-2-yl)thiocarbonate với Amonium ceri (IV) nitrate ((NH4)2Ce(NO3)6) và acetonitrile (CH3CN) rồi đun nóng trong hệ silicagel thu được sản phẩm với hiệu suất 96% Bằng cách này, tác giả đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất khác nhau.Trong những năm gần đây, các tác giả tiến hành tổng hợp pyrimidine-2-thiol bằng một con đường chung, Chẳng hạn như năm 2007, nhóm tác giả T.A Naik và K H Chikhalia đã tiến hành tổng hợp 4-(2,4-dichloro-5-fluoro phenyly)-6-(aryl)-pyrimidine-2-thiol từ 1-(2,4-dichloro-5-fluoro phenyl)-3-(aryl)-2-propene-1-one

S-(4,6-Hình 1 27 : Phản ứng tạo Pyrimidine-2-thiol

Năm 2008, phản ứng one- pot dựa trên axit sulfamic rẻ tiền và trimethylsilyl clorua đã được thực hiện trong điều kiện hồi lưu 1 - 6 giờ trong các hệ dung môi khác nhau (ethanol, chloroform, nước, acetonitrile) và điều kiện không có dung môi

ở 45 – 70oC Điều kiện không có dung môi ở 70oC có thể cho hiệu suất từ 15% - 95% so với phản ứng trong các điều kiện dung môi khác nhau (22% - 89%) Công trình đã được thông qua trong việc tổng hợp pyrimidine sử dụng các dẫn xuất của aldehyde và ketone với urea trong lượng xúc tác của axit sulfamic trong 15-60 phút

để tạo ra chuỗi pyrimidine với hiệu suất 90% - 99% Một loạt aminopyrimidine

khác đã đạt được thông qua chiến lược tương tự không chứa dung môi gồm aldehyde thơm và ketone với guanidine carbonate trong NaOH và đun nóng 25 phút

để tạo ra hiệu suất 88% - 96%

Phương pháp one-pot cũng đã được sử dụng trong phản ứng của aldehyde thơm và các dẫn xuất ketone với thiourea trong ethanol tuyệt đối, xúc tác KOH dưới điều kiện siêu âm 30 phút để tạo thành sản phẩm mong muốn Phương pháp thân thiện với môi trường này được báo cáo là mang lại hiệu suất 83% - 85% với mức công việc tối thiểu Một loạt pyrimidine khác được tổng hợp từ acetophenone và các dẫn xuất aldehyde thơm với sự có mặt của thiourea trong ethanol và KOH ở 50oC trong bể siêu âm trong 30 - 90 phút đã tạo ra pyrimidine mong muốn với hiệu suất 78% - 95% Trong phương pháp một nồi này, chất trung gian chalcone được hình thành và chuyển trực tiếp thành pyrimidine Kỹ thuật siêu âm thường được sử dụng trong nghiên cứu như một phương pháp xanh, thân thiện với môi trường, tạo thành sản phẩm trong vài phút so với phương pháp thông thường, hoàn thành phản ứng với sự hồi lưu lâu ở nhiệt độ cao

Phương pháp two- pot

Phương pháp two-pot được báo cáo rộng rãi về sự hình thành pyrimidine từ chalcone như một chất phản ứng, chất này được tổng hợp và tinh chế trước bước tuần hoàn Phương pháp này thường được các nhà nghiên cứu sử dụng do tính chất

ổn định cao của chalcone phản ứng

1.4 Tổng quan về phản ứng Click

1.4.1 Cơ chế phản ứng

Phản ứng Click được xúc tác bởi đồng (I) diễn ra theo 5 bước[45] Đầu tiên, hai nguyên tử đồng lần lượt phản ứng với alkyne-1 hình thành lên dạng Cu(I)acetylene, tiếp tục tham gia phản ứng cộng hợp với azide Sự co vòng diễn ra ngay sau đó để hình thành lên dẫn xuất triazolyl-đồng, sự giải phóng Cu xảy ra tiếp theo và hình thành lên sản phẩm 1,2,3-triazole

Hình 1 28 : Cơ chế của phản ứng Click với chất xúc tác Cu(I)

1.4.2 Ứng dụng

Phản ứng Click có tính ứng dụng rất cao trong nhiều lĩnh vực như:

- Vật liệu polymer (dendrimer - loại polymer giống như nhánh cây)[16]

- Trong sinh học(tổng hợp ghép các mạch polymer lên các đại phân tử như enzyme hay protein tạo các loại vật liệu lai có chức năng và ứng dụng mạnh)[6, 22]

- Trong y học (tổng hợp các polymer chức năng thay đổi hình dạng theo điều kiện môi trường như pH hay nhiệt độ…) bằng các phương pháp “ghép form” hay

“ghép onto” lên các giá mang, công nghệ nano (quá trình biến tính bề mặt đất sét, silica, graphene)

Một số ứng dụng khác của phản ứng Click : hai chiều điện di tách gel, cải tiến chức năng peptide với triazole[34], cải tiến các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm, khám phá sản phẩm tự nhiên, nghiên cứu chế tạo thuốc[23]; sửa đổi DNA và nucleotide bằng phương pháp triazole, hóa học siêu phân tử, thiết kế dendrimer,

polymer, và biopolymer, khoa học vật liệu, công nghệ nano[5], vật liệu sinh học[16],…

1.5 Tổng quan về hợp chất 1,2,3-triazole

Triazole là một dị vòng năm không no, thơm, bao gồm ba nguyên tử nitrogen

và hai nguyên tử carbon với hai liên kết đôi Tất cả các nguyên tử đều lai hóa sp 2 và các electron trải đều xung quanh vòng và thể hiện tính thơm Triazole có hai đồng phân là 1,2,3-triazole và 1,2,4-triazole, mỗi đồng phân sẽ có 2 đồng phân

tautomer[42] Trong bài này sẽ giới thiệu cụ thể về hợp chất 1,2,3-triazole

Hình 1 29 : Vòng 1,2,3-triazole

Các 1,2,3-triazole có thể được điều chế bằng phản ứng của một alkyne có nhóm thế hút điện tử với natri azide trong DMSO hoặc DMF Trong đó, azide và alkyne trải qua phản ứng tuần hoàn 1,3-lưỡng cực Nó là một cấu trúc có sự ổn định cao hơn so với các hợp chất hữu cơ khác với ba nguyên tử nitrogen liền kề 1,2,3-triazole là một loại dị vòng quan trọng được sử dụng trong nghiên cứu như một khối xây dựng cho các hợp chất hóa học phức tạp hơn, bao gồm các dược phẩm như tazobactam

1.5.1 Tính chất cơ bản

1,2,3-triazole là hợp chất dị vòng thơm cơ bản, tồn tại trong dung dịch nước

ở cả hai dạng tautomer 1H- và 2H-

1,2,3-triazole là một chất lỏng không màu, nóng chảy ở 25oC, sôi ở 200oC,

dễ tan trong nước và bền với nhiệt[42], là một acid yếu với pKa=9.4

N

N–N

N+

Vòng 1,2,3-triazole rất bền và thường không bị phân cắt bằng cách thủy phân hoặc oxi hóa Do sự hiện diện của hai phân tử nitrogen loại pyridine, sự tạo thành một base bậc 4 khó xảy ra và phải đòi hỏi một điều kiện phản ứng mạnh mẽ

1.5.2 Ứng dụng

Triazole là một nhóm dị vòng quan trọng với nhiều ứng dụng trong dược phẩm, hóa chất nông nghiệp, chất ức chế ăn mòn, thuốc nhuộm, chất làm sáng quang học, chất làm trắng huỳnh quang, chất ổn định quang của polymer và chất cảm thụ quang ảnh

Đặc biệt trong tổng hợp hóa học, xét theo chu kỳ azide-alkyl Huisgen là một phản ứng nhẹ và có chọn lọc cho 1,2,3-triazole là sản phẩm Phản ứng này đã được

sử dụng rộng rãi trong trực giao sinh học và trong tổng hợp hữu cơ Triazole tương đối ổn định các nhóm chức năng và liên kết triazole có thể được sử dụng trong nhiều ứng dụng