Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Đánh Giá Hiệu Quả Của Phác Đồ Oxaliplatin – Capecitabin Kết Hợp Thuốc Nhắm Trúng Đích Bevacizumab Trên Bệnh Nhân Ung Thư Đại Trực Tràng Di Căn.docx

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THỊ LAN HƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ OXALIPLATIN – CAPECITABIN

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư đại trực tràng giai đoạn IV hoặc tái phát di căn không phẫu thuật triệt căn được, điều trị hóa chất bước 1 phác đồ CapeOx - Bevacizumab đủ 4 chu kỳ tại khoa Nội 1, Bệnh viện Ung bướu Đà Nẵng và khoa Ung bướu, Bệnh viện Đà Nẵng nhập viện điều trị từ tháng 3 năm 2024 đến tháng 12 năm 2024.

Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư đại trực tràng di căn không có khả năng phẫu thuật triệt căn được theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam (2018) và hướng dẫn thực hành lâm sàng của NCCN (National Comprehensive Cancer Network) [2] [22].

Bệnh nhân có chỉ định và lựa chọn điều trị phác đồ CapeOx-Bevacizumab.

Hồ sơ lưu trữ đầy đủ.

 Bệnh nhân chẩn đoán ung thư đại trực tràng di căn dựa vào: [2]

 Rối loạn lưu thông ruột, táo bón hoặc ỉa chảy.

 Đi ngoài ra nhầy máu là triệu chứng hay gặp nhất.

 Đau bụng: u đại tràng phải đau kiểu Koernig, u dại tràng trái đau kiểu tắc ruột, u đại tràng sigma đau hạ vị kèm đi ngoài nhiều lần.

 Biến chứng của u như bán tắc, tắc ruột, thủng u gây viêm phúc mạc.

 Một số triệu chứng do di căn xa: tự sờ thấy hạch thượng đòn, chướng bụng.

 Khám bụng: có thể sờ thấy u qua thành bụng hoặc qua thăm khám trực tràng nếu u ở trực tràng, ống hậu môn Bệnh nhân có thể tự sờ thấy u.

 Thăm trực tràng: có thể phát hiện khối u ở trực tràng thấp và trực tràng giữa.

 Khám toàn thân để phát hiện di căn gan, hạch ngoại vi, dịch cổ trướng, di căn buồng trứng ở phụ nữ, giúp đánh giá mức độ tiến triển bệnh.

 Hạch thượng đòn (thường gặp bên trái)

 Gầy sút: người bệnh có thể gầy sút 5-10kg trong vòng 2-4 tháng.

 Suy nhược: bệnh tiến triển lâu làm suy mòn.

Nội soi: Soi đại trực tràng ống mềm là phương pháp quan trọng để chẩn đoán ung thư đại trực tràng, cho biết vị trí, đặc điểm khối u và bấm sinh thiết.

 Chụp X-quang chụp bụng không chuẩn bị: được chỉ định trong cấp cứu hoặc khi có biến chứng tắc ruột hoặc thủng ruột.

 Chụp cắt lớp vi tính: đánh giá tổn thương u đại trực tràng và di căn xa Vai trò tương tự như siêu âm nhưng độ nhạy cao hơn.

 Chụp cộng hưởng từ: có thể áp dụng trong chẩn đoán di căn gan và đánh giá tổn thương tại chỗ.

 Siêu âm: được sử dụng đánh giá tổn thương tại gan và toàn bộ ổ bụng, tuy nhiên độ nhạy không bằng chụp cắt lớp vi tính Siêu âm qua nội trực tràng: là một phương pháp có giá trị để đánh giá mức xâm lấn ung thư trực tràng và di căn hạch mạc treo trực tràng.

 Chụp hình phóng xạ khối u đặc hiệu (chụp hình miễn dịch phóng xạ- Radioimmunoscintigraphy: RIS) Sử dụng các kháng thể đơn dòng đánh dấu phóng xạ chụp SPECT giúp phát hiện u nguyên phát và tổn thương di căn.

 Chụp hình khối u theo nguyên tắc chuyển hóa (PET, PET/CT, PET/MRI) với F18-FDG phát hiện u nguyên phát, di căn hạch, di căn xa, giúp đánh giá chính xác giai đoạn bệnh, mô phỏng lập kế hoạch xạ trị (với ung thư trực tràng).

 Chụp xạ hình, SPECT xương với Tc99m-MDP giúp phát hiện tổn thương di căn xương

 Chụp xạ hình, SPECT gan với Tc99m-SC giúp phát hiện tổn thương di căn gan.

Trên thực tiễn, các phương tiện hay được sử dụng là chụp PET/CT và chụp xạ hình xương.

 Xét nghiệm huyết học và sinh hóa máu: đánh giá tình trạng người bệnh.

 Xét nghiệm CEA, CA 19-9, phối hợp với các phương pháp khác để theo dõi và chẩn đoán ung thư tái phát, di căn sau điều trị.

Mô bệnh học: Có 2 cách lấy mẫu để làm mô bệnh học

Nếu khối u nguyên phát chưa được phẫu thuật cắt bỏ thì lấy sinh thiết bằng nội soi đại trực tràng, xác định:

Nếu khối u nguyên phát được phẫu thuật cắt bỏ có thể do trước đó bệnh nhân chưa có di căn hoặc trường hợp phẫu thuật giải quyết tình trạng tắc ruột/bán tắc ruột, kết quả mô bệnh học xác định:

 Số lượng hạch vét được và số hạch dương tính

 Diện cắt trên, diện cắt dưới và diện cắt xung quanh u

 Sự xâm lấn thần kinh mạch máu

 Sự xâm lấn mạch bạch huyết

 Nhân ung thư mạc treo ngoài hạch

Loại khỏi nghiên cứu những bệnh nhân:

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.

- Bệnh nhân bỏ dở điều trị hoặc mất dấu.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang có theo dõi dọc.

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu và phương pháp chọn mẫu

Cỡ mẫu thuận tiện, chọn tất cả bệnh nhân chẩn đoán ung thư đại trực tràng di căn có đủ tiêu chuẩn chọn bệnh điều trị tại khoa Nội 1, Bệnh viện Ung bướu Đà Nẵng và khoa Ung bướu, Bệnh viện Đà Nẵng từ tháng 1 năm 2024 đến tháng 12 năm 2024 Chúng tôi dự kiến khoảng 50 bệnh nhân.

2.2.3 Nội dung và các biến số nghiên cứu

- Tuổi và nhóm tuổi: Tuổi bệnh nhân được tính đến năm tiến hành nghiên cứu. Ghi nhận tuổi của bệnh nhân và chia làm 03 nhóm tuổi: Nhóm từ ≤ 40 tuổi, nhóm 41-60 tuổi, và nhóm > 60 tuổi.

- Giới: Chia thành 2 nhóm nam và nữ.

- Tiền sử bản thân: Hỏi lâm sàng khai thác tiền sử hoặc ghi nhận đã từng điều trị qua sổ khám bệnh hoặc giấy ra viện các bệnh: Tăng huyết áp, đái tháo đường, viêm gan B, C.

- Chỉ số toàn trạng ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group): Chia làm 3 nhóm 0 và 1 và 2.

Chỉ số toàn trạng ECOG được đánh giá như sau: [6]

1: Có triệu chứng nhưng không ảnh hưởng tới hoạt động bình thường của bệnh nhân.

2: Có triệu chứng và thời gian bệnh nhân nằm tại giường < 50,0%.

3: Có triệu chứng và thời gian bệnh nhân tại giường > 50,0%, nhưng không phải nằm liệt giường.

4: Bệnh nhân nằm liệt giường.

- Triệu chứng lâm sàng trước điều trị và sau 4 đợt điều trị: Chia làm 2 nhóm không có triệu chứng hoặc có các triệu chứng thường gặp: Sụt cân, hạch thượng đòn, đau bụng do khối u, đau vùng gan, đi cầu phân máu, cổ chướng, ho.

- Vị trí khối u nguyên phát: Dựa vào nội soi, phim CT Scan bụng hoặc MRI chậu, khai thác bệnh sử nếu bệnh nhân đã cắt u nguyên phát.

Cơ quan di căn: Dựa vào hình ảnh CT Scan, MRI bụng, não, cột sống thắt lưng, xạ hình xương (nếu có), phân thành 02 nhóm có và không có di căn: gan, phổi, phúc mạc, xương, não, hạch thượng đòn,… Một bệnh nhân có thể di căn nhiều hơn một vị trí.

Số lượng cơ quan di căn: phân thành 03 nhóm: 01 cơ quan, 02 cơ quan và ≥

CEA trước và sau 4 đợt điều trị: giá trị bình thường < 5ng/ml Chia làm 2 nhóm < 5ng/mL và > 5ng/mL.

Kết quả mô bệnh học: phân 2 nhóm: Carcinoma tuyến và carcinoma tuyến chế nhầy.

Độ biệt hóa mô bệnh học: phân 4 nhóm: grade 1, grade 2, grade 3, grade 4.

Tình trạng đáp ứng của khối u: dựa theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 [9]

Tổn thương đích Đáp ứng hoàn toàn

Biến mất tất cả các tổn thương đích và giảm số đo trục ngắn của tất cả các hạch bạch huyết bệnh lý xuống ≤10 mm Đáp ứng một phần

Giảm ≥30% tổng đường kính dài nhất của các tổn thương mục tiêu so với đường cơ sở.

Tăng ít nhất 20% hoặc 5mm tổng đường kính dài nhất của tổn thương mục tiêu

Sự xuất hiện của các tổn thương mới bao gồm cả những tổn thương được phát hiện bởi FDG-PET Bệnh giữ nguyên

Không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị.

Không phải tổn thương đích Đáp ứng hoàn toàn

Biến mất tất cả các tổn thương không phải đích và bình thường hóa mức độ dấu hiệu khối u

Sự tồn tại của một hoặc nhiều tổn thương không phải đích và / hoặc duy trì mức chất chỉ điểm khối u trên giới hạn bình thường Bệnh tiến triển

Sự xuất hiện của một trong các tổn thương mới hoặc tiến triển rõ ràng.

Nếu bệnh nhân mắc bệnh có thể đo lường được, mức độ tổng thể tăng lên hoặc tình trạng xấu đi đáng kể ở các tổn thương không đích, như vậy gánh nặng khối u đã tăng lên, ngay cả khi có giữ nguyên hoặc đáp ứng một phần ở các tổn thương đích Nếu không có bệnh có thể đo lường được, sự gia tăng gánh nặng tổng thể của khối u có thể so sánh về độ lớn với mức tăng bắt buộc phải công bố PD trong bệnh có thể đo lường được (ví dụ: tăng tràn dịch màng phổi từ vết đến lớn hoặc gia tăng bệnh bạch huyết từ khu trú đến phổ biến rộng rãi).

Tổn thương đích: là các tổn thương có thể xác định được chính xác ít nhất một kích thước trên trên lâm sàng và cận lâm sàng:

+ Lâm sàng: tổn thương thăm khám được có kích thước lớn nhất ≥10 mm (sử dụng thước dây).

+ Chụp cắt lớp vi tính: Kích thước tổn thương lớn nhất ≥ 10 mm (độ dầy các slide < 5 mm).

+ Chụp XQ thường hoặc siêu âm: Kích thước tổn thương lớn nhất ≥20 mm.

Tổn thương không đích: là tổn thương không đo lường được.

+ Nhiều tổn thương nhỏ kích thước dưới 10 mm

+ Tổn thương xương không kèm xâm lấn phần mềm

+ Dịch ổ bụng, dịch màng phổi, dịch màng tim.

+ Tổn thương trên lâm sàng có kích thước dưới 10 mm

+ Chất chỉ điểm u trong máu (CEA).

Cách tính sự thay đổi tổn thương:

Lấy tổng đường kính lớn nhất các tổn thương đo được (tối đa 4 tổn thương). Nếu có trên 4 tổn thương, cần đánh dấu vị trí tổn thương giữa các lần đánh giá để đảm bảo đo cùng một vị trí tổn thương trước và sau điều trị.

Tổng ĐK lớn nhất sauđiều trị so vớiTổng ĐK lớn nhất trước điều trị

Tổng đường kính lớn nhất trước điều trị x100 %

Biến tình trạng đáp ứng bao gồm: Đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh giữ nguyên và bệnh tiến triển.

+ Đáp ứng hoàn toàn: Tổn thương đích biến mất hoàn toàn sau điều trị.

+ Đáp ứng một phần: Giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất các tổn thương ban đầu.

+ Bệnh giữ nguyên: Không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị.

Bệnh tiến triển là tình trạng diện tích các tổn thương trên da bệnh nhân tăng ít nhất 20% so với kích thước ban đầu được ghi nhận khi mới bắt đầu phác đồ điều trị.

+ Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ = đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng một phần.

+ Tỉ lệ kiểm soát bệnh = đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng một phần + bệnh giữ nguyên.

Khi phối hợp cả tổn thương đích và tổn thương không đích, đáp ứng được kết luận theo bảng:

Bảng 2.2 Đánh giá đáp ứng chung phối hợp tổn thương đích và tổn thương không đích

Tổn thương không đích Tổn thương mới Đáp ứng chung ĐƯHT ĐƯHT Không ĐƯHT ĐƯHT Không ĐƯHT và không tiến triển

Không ĐƯMP ĐƯMP Không tiến triển/Không đánh giá

Không ĐƯMP Ổn định Không tiến triển Không Bệnh ổn định

Tiến triển Bất kỳ Có/không Bệnh tiến triển

Bất kỳ Tiến triển Có/không Bệnh tiến triển

Bất kỳ Bất kỳ Có Bệnh tiến triển

- Tác dụng phụ của thuốc: nôn mửa, tiêu chảy, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng AST, ALT, viêm thần kinh ngoại vi, tăng huyết áp, hội chứng bàn tay bàn chân,… nhận định có/không và phân độ mức độ nặng dựa trên phân độ của NCI CTCAE v5.

Bảng 2.3 Các biến số nghiên cứu

Tên biến số Định nghĩa/Cách đo Giá trị Loại biến

Tuổi Tính đến năm tiến hành nghiên cứu

Nhóm tuổi Chia làm 03 nhóm ≤ 40 tuổi, 41-60 tuổi, và >

Giới Nam, nữ Nhị phân

Tiền sử Tăng huyết áp, đái tháo đường, viêm gan B, Viêm gan C

Triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị

Sụt cân, hạch thượng đòn, đau bụng do khối u, đau vùng gan, đi cầu phân máu, cổ chướng, ho

Theo thang điểm chỉ số ECOG từ 0 đến 4

Vị trí khối u Dựa vào CT, nội soi, khai Đại tràng phải/đại tràng Phân loại thác bệnh sử trái/trực tràng

Cơ quan di căn gan, phổi, phúc mạc, xương, não, hạch thượng đòn,…

Số cơ quan di căn

01 cơ quan, 02 cơ quan và

Kết quả mô bệnh học

Carcinoma tuyến và carcinoma tuyến chế nhầy

Phân loại Độ biệt hóa mô bệnh học grade 1, grade 2, grade 3, grade 4.

CEA < 5ng/mL và > 5ng/mL Nhị phân

Tiêu chuẩn RECIST 1.1 bệnh tiến triển, bệnh ổn định, bệnh đáp ứng một phần, đáp ứng hoàn toàn

Tác dụng phụ của thuốc nôn mửa, tiêu chảy, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng AST, ALT, viêm thần kinh ngoại vi, tăng huyết áp, hội chứng bàn tay bàn chân

Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán ung thư đại trực tràng di căn đến khám và điều trị tại khoa Nội 1, Bệnh viện Ung Bướu Đà nẵng và khoa Ung Bướu, Bệnh viện Đà Nẵng thỏa mãn tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ.

Tất cả bệnh nhân được thăm khám, khai thác tiền sử, bệnh sử một cách chi tiết và ghi chép vào phiếu điều tra đã chuẩn bị sẵn (phụ lục)

Người bệnh được điều tra một số yếu tố dịch tễ học (tuổi, giới), tiền sử bản thân đã từng được chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý như tăng huyết áp,đái tháo đường, viêm gan B, viêm gan C,

DỰ KIẾN KẾT QUẢ

ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi

Bảng 3.2 Đặc điểm về giới

Tăng huyết áp Đái tháo đường

3.1.3.Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân

Bảng 3.4 Tình trạng hoạt động

3.1.3.2 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị

Bảng 3.5 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị

Triệu chứng N % Đau khối u nguyên phát Đau vùng gan Đi cầu ra máu

3.1.3.3 Triệu chứng lâm sàng sau điều trị

Bảng 3.6 Triệu chứng lâm sàng sau điều trị

Triệu chứng N % Đau khối u nguyên phát Đau vùng gan Đi cầu ra máu

3.1.4.1 Vị trí khối u nguyên phát

Bảng 3.7 Vị trí khối u nguyên phát

Vị trí khối u nguyên phát N % Đại tràng trái Đại tràng phải

Bảng 3.8 Vị trí di căn

3.1.4.3 Số cơ quan di căn

Bảng 3.9 Số cơ quan di căn

Số cơ quan di căn N %

3.1.4.4 Đặc điểm mô bệnh học

Bảng 3.10 Đặc điểm mô bệnh học Độ mô học N %

3.1.4.5 Đặc điểm kháng nguyên biểu mô phôi (CEA) trước điều trị

Bảng 3.11 Đặc điểm kháng nguyên biểu mô phôi trước điều trị

3.1.4.6 Đặc điểm kháng nguyên biểu mô phôi (CEA) sau điều trị

Bảng 3.12 Đặc điểm kháng nguyên biểu mô phôi (CEA) sau điều trị

3.2 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ CAPEOX KẾT HỢP BEVACIZUMAB THÔNG QUA TỶ LỆ ĐÁP ỨNG VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN

3.2.1 Tỷ lệ đáp ứng sau 4 chu kỳ hóa chất

Bảng 3.13 Tỷ lệ đáp ứng sau 4 chu kỳ hóa chất Đáp ứng N % Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phần

Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR)

Tỉ lệ kiểm soát bệnh (DCR)

3.2.2 Mối liên quan của tỷ lệ đáp ứng với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng 3.2.2.1 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với tuổi, nhóm tuổi

Bảng 3.14 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với tuổi, nhóm tuổi Đặc điểm Kiểm soát bệnh

3.2.2.2 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với giới tính

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với giới tính Đặc điểm Kiểm soát bệnh

Bệnh tiến triển Tổng số p

3.2.2.3 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với định lượng CEA

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với CEA Đặc điểm Kiểm soát bệnh

3.2.2.4 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với vị trí u nguyên phát

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với vị trí u nguyên phát Đặc điểm Kiểm soát bệnh

Vị trí u nguyên phát Đại tràng phải Đại tràng trái Trực tràng

3.2.2.5 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với vị trí di căn

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với vị trí di căn Đặc điểm Kiểm soát bệnh

GanPhổiPhúc mạcXươngNãoHạch thượng đòn

3.2.2.6 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với số cơ quan di căn

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với số cơ quan di căn Đặc điểm Kiểm soát bệnh

Số cơ quan di căn

3.2.2.7 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với tình trạng hoạt động

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với tình trạng hoạt động Đặc điểm Kiểm soát bệnh

3.2.2.8 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với thể mô bệnh học và độ biệt hóa

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với thể mô bệnh học và độ biệt hóa Đặc điểm Kiểm soát bệnh

Tuyến Tuyến nhầy Độ biệt hóa

TÍNH AN TOÀN CỦA HÓA CHẤT OXALIPLATIN – CAPECITABIN KẾT HỢP VỚI BEVACIZUMAB

3.3.1 Tác dụng phụ của hóa chất Oxaliplatin – Capecitabin

Bảng 3.22 Tác dụng phụ của hóa chất Oxaliplatin – Capecitabin

Tác dụng phụ Mọi mức độ Độ 3 - 4

Hội chứng bàn tay – bàn chân

Viêm thần kinh ngoại vi

3.3.2 Tác dụng phụ liên quan đến Bevacizumab

Bảng 3.23 Tác dụng phụ liên quan đến Bevacizumab

Tác dụng phụ Mọi mức độ Độ 3 - 4

KẾ HOẠCH THỰC HIỆN

- Tháng 1/2024: Chọn tên đề tài nghiên cứu.

- Tháng 1 năm 2024 đến tháng 3 năm 2024: Viết đề cương đề tài.

- Tháng 3 năm 2024 đến tháng 12 năm 2024: Lựa chọn bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu (thời gian theo dõi mỗi bệnh nhân: 4 chu kỳ điều trị, tương đương 3 tháng).

- Tháng 3 năm 2024 đến tháng 3 năm 2025: thu thập số liệu.

- Tháng 4 năm 2025 đến tháng 5 năm 2025: Xử lý số liệu.

- Tháng 6 năm 2025 đến tháng 8 năm 2025: Viết đề tài.

- Tháng 9 đến tháng 11 năm 2025: Kiểm tra số liệu và viết luận văn.