Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hoá một số 4,6 arylpyrimidine 2(1h) thione có chứa nhóm propargyl

Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hoá một số 4,6 arylpyrimidine 2(1h) thione có chứa nhóm propargyl Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hoá một số 4,6 arylpyrimidine 2(1h) thione có chứa nhóm propargyl

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Đình Thành

Hà Nội – 2023

LỜI CẢM ƠN

Sau một thời gian tiến hành triển khai nghiên cứu, em cũng đã hoàn thành nội dung luận văn Luận văn được hoàn thành không chỉ là công sức của bản thân

em mà còn có sự giúp đỡ, hỗ trợ tích cực của nhiều cá nhân và tập thể

Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến GS.TS Nguyễn Đình Thành, người đã tin tưởng trao đề tài, dành nhiều thời gian, tâm huyết, tận tình hướng dẫn em hoàn thành luận văn này Thầy đã dành cho em nhiều thời gian, tâm sức, cho em nhiều ý kiến, nhận xét quý báu, chỉnh sửa cho em những chi tiết nhỏ giúp luận văn của em được hoàn thiện hơn Thầy cũng đã luôn quan tâm, động viên, nhắc nhở kịp thời để em có thể hoàn thành luận văn đúng tiến độ

Qua đây, em xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, và đặc biệt là các thầy cô bộ môn Hóa Hữu cơ đã dạy dỗ, truyền đạt kiến thức quý báu trong suốt thời gian em học tập tại trường

Em cũng xin cảm ơn đến gia đình, bạn bè và các anh, chị, em tại Phòng thí nghiệm Tổng hợp hữu cơ 1 đã luôn động viên, giúp đỡ em trong quá trình làm khóa luận

Do hạn chế về kiến thức, kinh nghiệm, thời gian tìm hiểu và thực hiện nên luận văn chắc chắn còn nhiều thiếu sót Rất mong sẽ nhận được nhiều ý kiến đóng góp của thầy, cô và các bạn để em có thể bổ sung kiến thức của mình

Em xin chân thành cảm ơn!

Học viên

Bùi Thanh Tùng

1.2.3 Hoạt tính sinh học của triazole 26

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 29

2.1 Phương pháp nghiên cứu 29

6-oxo-4-aryl-2-(prop-2-yn-1-ylthio)-1,6-2.2.4 Tổng hợp các hợp chất β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazole-4-yl)methyl)thio)-1,6- dihydropyrimidine-5-carbonitrile (5a-j) 43

4-aryl-6-oxo-2-(((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 51

3.1 Tổng hợp các hợp chất tetrahydropyrimidine-5-carbonitrile 51

6-phenyl-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-3.1.1 Phản ứng Biginelli 51

3.1.2 Kết quả tổng hợp 52

DANH MỤC HÌNH

Hình 1 1 Cấu trúc của 1,2-dihydropyrimidine 2

Hình 1 2 Cấu trúc của vòng 2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-one 3

Hình 1 3 Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis 4

Hình 1 4 Cơ chế phản ứng theo Kappe 5

Hình 1 5 Cơ chế phản ứng theo Souza 6

Hình 1 6 Sự cải biên phương pháp tổng hợp Biginelli đa thành phần 7

Hình 1 7 Một số biến đổi để nhóm chức hoá hệ vòng pyrimidinone/thione 15

Hình 1 8 Một số hoạt tính sinh học điển hình của hệ vòng dihydropyrimidin-4(1H)-one 17

thioxo-2,3-Hình 1 9 5-FU, thio-5-FU (được sử dụng trong trị liệu) và một số cấu trúc thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine có hoạt tính sinh học 18

2-Hình 1 10 Sự cộng hợp-vòng hoá azide-alkyne (a) theo Huisgen, và (b) được xúc tác copper 25

Hình 1 11 Một số cấu trúc thuốc có vòng 1H-1,2,3-triazole được sử dụng trong trị liệu 27

Hình 2 1 Con đường tổng hợp các hợp chất 1,2,3-triazole có chứa dị vòng pyrimindine và vòng đường D-glucose 30

Hình 3 1 Phản ứng Biginelli ba thành phần 51

Hình 3 2 Hiện tượng tautomer thione-thiol dẫn đến sự tạo thành tautomer keto A và tautomer thiol-keto B 53

thiol-Hình 3 3 Sự propargyl hoá của các hợp chất 2a-j 54

Hình 3 4 Phổ 1 H NMR của hợp chất 3c (R = 4-Cl) ở tần số máy 600 MHz, trong CDCl3 56

Hình 3 5 Phổ 13 C NMR của hợp chất 3c (R = 4-Cl) ở tần số máy 150 MHz, trong CDCl3 57

Hình 3 6 Con đường tổng hợp các 1,2,3-triazole 5a-j từ S-propargyl 3a-j 61

Hình 3 7 Phổ giãn 1 H NMR của hợp chất 5c ở tần số máy 600 MHz (CDCl3) 65

Hình 3 8 Phổ 1 H NMR của hợp chất 5c ở tần số máy 600 MHz (CDCl3) 66

Hình 3 9 Phổ 13 C NMR của hợp chất 5c ở tần số máy 150 MHz (CDCl3) 68

Hình 3 10 Phổ ESI-MS của hợp chất 5c 69

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3 1 Hiệu suất của phản ứng Biginelli 52

Bảng 3 2 Hiệu suất phản ứng S-propargyl hóa 55

Bảng 3 3 Số liệu phổ 1 H NMR của các hợp chất 3a-j 57

Bảng 3 4 Số liệu phổ 13 C NMR của các hợp chất 3a-j 59

Bảng 3 5 Kết quả khảo sát các điều kiện phản ứng click của dẫn xuất S-propargyl 3a với azide 4 63

Bảng 3 6 Hiệu suất phản ứng click 65

Bảng 3 7 Số liệu phổ 1 H NMR của hợp chất 5a-j 69

Bảng 3 8 Số liệu phổ 13 C NMR của hợp chất 5a-j 74

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

- DHPM: Dihydropyrimidine

- MW: Microwave

- LDA: lithium diisopropyl amide

- RTIL: chất lỏng ion nhiệt độ phòng

- DIPEAc: diisopropyl ethyl ammonium acetate

- IMAMR: phản ứng aza-Michael nội phân tử

- DMSO: Dimethyl sulfoxide

- DMF: Dimethyl formamide

- CuAAC: Copper-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition

- SPAAC: Strain-promoted Azide-Alkyne Cycloaddition

- RuAAC : Ruthenium-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition

- AgAAC: Silver-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition

- NMR: Nuclear Magnetic Resonance

MỞ ĐẦU

Quá trình tổng hợp các chất dị vòng chứa là một chủ để đang nhận được rất nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học do tính ứng dụng rộng rãi của nó Hợp chất

dị vòng tồn tại nhiều trong tự nhiên và có vai trò quan trọng trong cuộc sống

Các hợp chất có chứa vòng pyrimidine thể hiện khả năng chống nấm, các kháng khuẩn, kháng ung thư [65] Một số vòng pyrimidine là thành phần quan trọng nhất trong tất cả các diazines, vì cấu trúc của vòng này xuất hiện rộng rãi trong cuộc sống sinh vật Đặc biệt nó có tính ứng dụng rất cao trong ngành dược phẩm để chế tạo thuốc Chính vì vậy, mối quan tâm hydropyrimidine ngày càng được tăng lên Các dẫn xuất của dị vòng pyrimidine được sử dụng rộng rãi trong chữa bệnh, và hiện nay, việc nghiên cứu tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học của chúng là một trong những lĩnh vực quan trọng nhất trong nghiên cứu và phát triển thuốc [95]

Các hợp chất dị vòng 1,2,3-triazole có những hoạt tính sinh học hữu ích, vì vậy chúng đã và đang là mối quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học trong và ngoài nước Có những công trình nghiên cứu đã chỉ ra khả năng kháng lao và chống nấm rất tốt của 1,2,3-triazole Đặc biệt nó còn có khả năng chống nấm bội nhiễm, căn bệnh rất phổ biến ở những đất nước có khí hậu nóng ẩm như Việt Nam Vì vậy, việc nghiên cứu hóa học các hợp chất triazole là rất cần thiết [27, 49]

Một số nhiệm vụ cần được thực hiện của luận văn Thạc sĩ này như sau:

+ Tổng hợp các dẫn xuất của 2,3-dihydropyrimindine-4(1H)-thione

+ Tổng hợp dẫn suất S-propargyl của 2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-thione

+ Tổng hợp một số hợp chất 1,2,3-triazole có chứa vòng

2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-thione và vòng đường D-glucose

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Hệ dị vòng 2-thioxo-2,3-dihydropyrimidin-4(1H)-one

1.1.1 Giới thiệu về dihydropyrimidine và dẫn xuất

1.1.1.1 Dyhydropyrimidin

Dihydropyrimidine là một hợp chất hữu cơ có công thức phân tử là C4H6N2

Nó là một loại hợp chất hữu cơ được tìm thấy trong các sản phẩm tự nhiên và có thể được tổng hợp từ pyrimidine thông qua quá trình hydro hóa Cấu trúc chung của các hợp chất 1,2-dihydropyrimidine được dẫn ra ở Hình 1.1 [29]

Hình 1 1 Cấu trúc của 1,2-dihydropyrimidine

Các dẫn xuất của dihydropyrimidine được sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau như: y học, dược phẩm và công nghệ sinh học Ví dụ, nó có thể được sử dụng

để điều trị bệnh tim và đột quỵ, và là thành phần chính của một số thuốc kháng histamine Ngoài ra, dihydropyrimidine còn có các ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ

và công nghệ sinh học Nó có thể được sử dụng để làm chất đệm trong quá trình tổng hợp phức tạp, và cũng có thể được sử dụng để điều chế các chất dẫn xuất pyrimidine Đương nhiên, dihydropyrimidine cũng được tìm thấy trong một số loài thực vật và động vật, và được cho là có tác dụng sinh học nhất định

1.1.1.2 Hợp chất 2,3-dihydripyrimidin-4(1H)-thione

2,3-Dihydropyrimidine-4(1H)-one là một trong các dẫn xuất của

dihydropyrimidine (DHPM) Nó được tổng hợp thông qua phản ứng đa thành

phầngiữa aldehyde, ketone và urea hoặc các chất dẫn xuất của urea (Hình 1.2) [29,

95]

Hình 1 2 Cấu trúc của vòng 2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-one

Cấu trúc hóa học của 2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-one bao gồm một vòng

pyrimidine có hai nguyên tử carbon bền với một nhóm ketone ở vị trí 4, một nhóm hydroxyl ở vị trí 3 và một nhóm methylene ở vị trí 2 Điều này giúp các chất này có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau để tạo ra các dẫn xuất có tính chất sinh học và hóa học đa dạng

2,3-Dihydropyrimidine-4(1H)-one và các dẫn xuất của nó đã được sử dụng

trong nhiều nghiên cứu về dược học và hóa học, bao gồm các nghiên cứu về tác nhân chống đột biến và kháng bệnh, thuốc chống ung thư, thuốc giảm đau, chất kích thích sinh trưởng tế bào, chất ức chế men matrix metallicoproteinase và các chất khác

1.1.2 Các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất DHPM

1.1.2.1 Phản ứng Biginelli

Cách tiếp cận cổ điển để có được các dẫn xuất DHPM-thione 1.4 là phản ứng

Biginelli, được mô tả lần đầu tiên vào năm 1893 [39, 40] Phản ứng này liên quan đến

sự ngưng tụ vòng hoá được xúc tác bằng acid của urea hoặc thiourea 1.1, aldehyde thơm 1.2 và β-keto ester 1.3

Phản ứng này vẫngần như chưa được khám phá cho đến những năm 1980 khi sức mạnh của các phản ứng đa thành phần được công nhận là một công cụ hữu ích

cho các nhà tổng hợp hóa dược Đặc tính hội tụ (convergent), cách hoạt động đơngiản,

các chất đầu đa dạng về mặt phân tử và dễ tiếp cận cũng như sự tiết kiệm nguyên tử

(atom economy) của sự biến đổi này đã làm cho phản ứng Biginelli trở thành một

trong những quá trình đa thành phần quan trọng nhất trong khám phá thuốc, liên tục thu hút sự quan tâm nghiên cứu do sự xuất hiện của khung DHPM trong các sản phẩm

có hoạt tính sinh học và thuốc

Trong những năm qua, một số phương pháp cải tiến cho phản ứng Biginelli đã được đưa ra để tổng hợp các hợp chất này, bao gồm sự tổng hợp không dung môi [90, 101], bức xạ siêu âm [28], chiếu xạ vi sóng [11], chiếu xạ ánh sáng nhìn thấy [72], hoặc sử dụng chất xúc tác sinh học [66] và các chất xúc tác dị thể [8] Các phương pháp tổng hợp được xúc tác khác bao gồm sử dụng các chất xúc tác khác nhau, chẳng hạn như Brönsted acid, bao gồm H3BO3 [53], formic acid [25], p-TsOH.H2O [84], SnCl2/nano SiO2 [74], Cu(OAc)2 [68] Các chất xúc tác khác của phản ứng Biginelli cũng có thể bao gồm các zeolite [91], đất sét [12, 13], các polymer hữu cơ [78], vật liệu mesoporous hữu cơ-vô cơ [36], chất lỏng ionic [7], v.v…

1.1.2.2 Cơ chế phản ứng Biginelli

a) Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis

Cơ chế này được đề ra bởi Sweet vào năm 1973, giai đoạn đầu xảy ra quá trình ngưng tụ andol giữa benzaldehyde và ethylacetonacetate trong môi trường acid (H+)

để tạo ra hợp chất trung gian là carbocation (Hình 1.3) Giai đoạn tiếp theo

carboncation sẽ tác dụng với urea để tạo ra 4, sau đó 4 sẽ tách nước và đóng vòng và thu được hợp chất cuối cùng 5 [69]

Hình 1 3 Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis

b) Cơ chế phản ứng theo Kappe

Cơ chế này được Kappe đưa ra vào năm 1997, sơ đồ bắt đầu bằng việc xác định tốc độ bổ sung nucleophilic của urea và aldehyde Sau đó quá trình ngưng tụ được xúc tác bằng việc bổ sung ion H+ tạo thành imine (Hình 1.4) Bước tiếp theo, β-

ketoester thêm vào liên kết imine Sau đó vòng được đóng lại dưới sự tấn công của nucleophile của amin lên nhóm carbonyl Bước cuối cùng xảy ra quá trình ngưng tụ thứ hai và tạo ra hợp chất Biginelli [47]

Hình 1 4 Cơ chế phản ứng theo Kappe

c) Cơ chế theo Souza

Một cơ chế mới được đưa ra gần đây bởi Souza vào năm 2009 Ban đầu vẫn

là sự ngưng tụ giữa benzaldehyde và urea trong môi trường acid nhưng hợp chất trung

gian được tạo ra là N-acyliminium 2ʹ Sau đó hợp chất trung gian này tiếp tục phản

ứng với ethyl acetoacetate 3 từ đó tạo thành sản phẩm 4, sản phẩm này được vòng hoá để cho 5 và cuối cùng là quá trình tách nước để tạo ra sản phẩm cuối cùng 6 Nếu

lượng urea được thêm vào phản ứng dư thì một sản phẩm trung gian nữa sẽ hình thành

đó là 2ʹʹ (Hình 1.5) [34]

Hình 1 5 Cơ chế phản ứng theo Souza

Đối với tổng hợp Biginelli, người ta chấp nhận ba cơ chế hợp lí: thông qua sự hình thành chất trung gian imine, thông qua sự hình thành chất trung gian enamine

và thông qua sự hình thành chất trung gian Knoevanagel [45] Mặc dù vậy, ta có thể giả định rằng phản ứng Biginelli, trên thực tế, là một phản ứng đa thành phần được xúc tác bởi urea thông qua việc tạo ra các phần tử iminium, được thuận lợi về mặt năng lượng [16, 36, 45]

1.1.2.3 Các phương pháp cải biên phản ứng Biginelli cổ điển

Các phương pháp phát triển được áp dụng cho phản ứng Biginelli bao gồm việc làm biến đổi các thành phần tham gia phản ứng, bao gồm [36, 81, 86, 89]

Hình 1 6 Sự cải biên phương pháp tổng hợp Biginelli đa thành phần

(1) Sự biến đổi thành phần (thio)urea

Đây là sự thay đổi quan trọng đầu tiên của cấu phần (thio)urea trong phản ứng kiểu Biginelli, được gọi là sự biến đổi Atwal [91] Trong sự tiếp cận này, các

iso(thio)urea 1.5 được thế ở O và S phản ứng với hợp chất carbonyl không no 1.6

được tạo sẵn sẽ cho sản phẩm ngưng tụ 1.7 trong môi trường base Thông qua phương

pháp này, ta có thể cải thiện hiệu quả của tổng hợp Biginelli, đặc biệt là với các

aldehyde béo và thơm bị cản trở bởi các nhóm thế ortho Hợp chất carbonyl không

no 1.6 thu được thông qua sự ngưng tụ Knoevenagel từ các β-keto ester 1.3 và aldehyde 1.2 tương ứng trong một tổng hợp riêng biệt Sự phân cắt liên kết thioether

sẽ cho 1.4

(2) Sự biến đổi thành phần aldehyde

Phản ứng Biginelli ban đầu được mô tả với các aldehyde thơm Mặc dù phản ứng với các aldehyde béo kém hiệu quả hơn, song sự tham gia của chúng vào các phản ứng đa thành phần hiện đang phổ biến, do vậy, việc sử dụng các aldehyde béo không được coi là biến đổi thành phần aldehyde Chẳng hạn, việc sử dụng các acylal

1.8, nhóm chức carbonyl được che giấu này, cùng với ethyl acetoacetate 1.3 và urea hoặc thiourea 1.1 được sử dụng để tạo ra dihydropyrimidinones 1.4 dưới các điều

kiện xúc tác acid (như 12-tungstophosphoric acid (PW), 12-molybdophosphoric acid (PMo) hoặc zinc chloride và được thực hiện kiểu one-pot không có dung môi [56]

Một sự biến đổi aldehyde khác bao gồm việc thông qua quá trình tuần tự oxygen hóa

Kornblum/phản ứng Biginelli [42] Phương pháp này bao gồm sự tạo thành in situ

của các benzaldehyde 1.2 từ benzyl halide 1.9, dưới các điều kiện không có chất xúc tác, rồi được biến đổi tiếp theo thành dihydropyrimidones 1.4 bằng sự chiếu xạ vi

sóng (microwave, MW)

Phạm vi sử dụng các chất đầu của phản ứng được đánh giá bằng cách sử dụng các halogen benzyl thay thế khác nhau Nói chung, cả nhóm thế hút electron và đẩy electron ở chất nền benzyl đều phản ứng thành công và cho các sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao

(3) Sự biến đổi thành phần β-keto ester

Các hợp chất 1,3-diketone đã được sử dụng rộng rãi làm chất nền cho phản ứng Biginelli như là thành phần có thể enol hoá được Chẳng hạn, phản ứng ngưng

tụ Biginelli one-pot của aldehyde 1.2, hợp chất 1,3-dicarbonyl 1.10 và urea hoặc thiourea 1.1 dưới các điều kiện không có dung môi khi sử dụng ammonium chloride làm chất xúc tác sẽ cho sản phẩm 1.11 Đặc biệt, việc sử dụng acetylacetone làm hợp

chất dicarbonyl cho 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one 1.11 tương ứng với hiệu suất

tốt [51] Montmorillonite [99], Bi(NO3)3·5H2O [86] hoặc ZrCl4 [89], cũng được sử

dụng làm chất xúc tác hiệu quả để tổng hợp 3,4-dihydropirimidine-2(1H)-one trong

phản ứng Biginelli ba thành phần one-pot trong điều kiện không có dung môi

Dẫn xuất 4-aryl-7,7-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline-2-

one/thione-5-one 1.13 được tổng hợp bằng cách sử dụng phản ứng Biginelli dưới các

điều kiện không có dung môi và chất xúc tác và dưới sự chiếu xạ vi sóng Việc sử

dụng aldehyde thơm 1.2, urea/thiourea 1.1 và 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexanedione 1.12 (dimedone) làm hợp chất 1,3-dicarbonyl, cho hiệu suất tốt của các dẫn xuất quinazoline tương ứng 1.13

+ Dẫn xuất (thio)barbituric acid Việc sử dụng các dẫn xuất thiobarbituric acid 1.14 cho phản ứng Biginelli với aldehyde thơm 1.2 và urea/thiourea 1.1 khi sử dụng một lượng xúc tác HCl đậm đặc trong ethanol sẽ cho sản phẩm 1.15 [85]

+ Sử dụng β-ketoamide và β-ketosulfonamide Các dẫn xuất tetrahydropyrimidine 1.16 được tổng hợp, với hiệu suất trung bình đến tốt, bằng phản ứng của các β-ketoamide và β-ketosulfonamide 1.17 với urea/thiourea 1.1 và

1,2,3,4-aldehyde thơm 1.2 với sự có mặt của một lượng xúc tác p-toluenesulfonic acid trong

ethanol [84]

Việc sử dụng các β-keto carboxylic acids làm chất nền trong phản ứng Biginelli thì hiếm gặp, do các β-keto carboxylic acid điển hình bị decarboxyl tự phát

để tạo ra carbon dioxide và ketone dưới các điều kiện phản ứng acid Tuy nhiên,

oxalacetic acid 1.18 không bị phân hủy, có lẽ vì dạng enol được ổn định bởi cộng

hưởng cho cả hai acid Do đó, việc thay thế alkyl acetoacetate bằng oxalacetic acid

1.18 làm chất nền cho phản ứng Biginelli dẫn đến sự hình thành

3,4-dihydropyrimidin-2-(thio)one 1.19 không thế ở vị trí 5 do sự decarboxyl hóa in situ

sau khi vòng hoá [77] Hạn chế chính của phản ứng này là thời gian phản ứng dài (12 giờ); tuy nhiên, phản ứng có thể được tiến hành nhanh chóng với hiệu suất tốt và được

áp dụng cho nhiều loại chất phản ứng dưới các điều kiện chiếu xạ vi sóng

Trái ngược với nhiều phương thức có sẵn cho các phản ứng Biginelli, các phản ứng tương tự Biginelli khi sử dụng ketone có thể bị enol hoá thay vì β-keto ester thì

ít được khám phá Chẳng hạn, các dẫn xuất

4,6-diaryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-thione 1.22 (DHPM) được tổng hợp theo phương thức gồm hai bước Thứ nhất, sự ngưng tụ của 2,4-dichloro-5-fluoroacetophenone 1.20 với benzaldehyde 1.2 dưới các kiện phản ứng Claisen-Schmidt dẫn đến các chalcone 1.21 tương ứng Trong bước thứ hai, các chalcone này phản ứng với thiourea 1.1 với sự có mặt của dung dịch ethanol của potassium hydroxide để tạo ra DHPM 1.22 với hiệu suất suất tốt [71]

Loại phản ứng này có thể được thực hiện trực tiếp bằng cách sự tổng hợp pot ba thành phần cổ điển với các hệ chất phản ứng khác nhau Ví dụ, acetophenone

one-1.20 phản ứng với các benzaldehyde thế 1.2 và urea 1.1 trong phản ứng tương tự

Biginelli được hỗ trợ vi sóng khi sử dụng ZnI2 làm chất xúc tác trong điều kiện không

có dung môi để cho DHPM 1.22 [18] Phản ứng tương tự có thể được xúc tác bởi vật

liệu nanocomposite MnO2/CNT (ống nano carbon) với hoạt tính, sự phục hồi và khả năng tái sử dụng chất xúc tác rất tốt [82]

Người ta có thể sử dụng các aldose không được bảo vệ làm thành phần aldehyde có thể tái tạo sinh học và thay đổi thành phần keto ester thành khối methylene hoạt động được mercaptoacetyl hoá, được điều chế từ acetophenone và 2-

mercaptoacetic acid [71] Chẳng hạn, malononitrile 1.23 được sử dụng trong phản ứng ba thành phần kiểu Biginelli với thiourea 1.1 và các aldehyde thơm 1.2 trong methanol để cho dãy dẫn xuất pyrimidine mới 1.24 [37]

Các dẫn xuất pyrimidine-2,4-dione 1.26 được tổng hợp với hiệu suất tốt bằng

cách sử dụng chất lỏng ion nhiệt độ phòng (RTIL) diisopropyl ethyl ammonium

acetate (DIPEAc) làm dung môi trong phản ứng nhiều thành phần của (thio)urea 1.1, aldehyde 1.2 và ethyl cyanoacetate 1.25 làm thành phần keto ester [62]

(4) Sự biến đổi hai thành phần

Trong số các chiến lược khác nhau được sử dụng cho đến nay để tổng hợp theo kiểu phản ứng Biginelli của các 3,4-dihydropyrimidin(thio)one, thành phần aldehyde thường được cố định trong khi các thành phần (thio)urea và β-keto ester được biến đổi Chẳng hạn, trong tổng hợp một bước của các dẫn xuất 2-amino-5-cyano-6-

hydroxy-4-aryl pyrimidine 1.28, ba thành phần gồm aldehyde thơm 1.2, ethyl cyanoacetate 1.25 và guanidine hydrochloride 1.27 được cho phản ứng với kiềm trong

ethanol [24]

Nếu benzamidine hydrochloride 1.29 được sử dụng thay vì urea, thì có thể

nhận được 2,6-diaryl-4-aminopyrimidine 1.30 hay 2,6-diaryl-4(3H)-pyrimidinone

1.31 được thông qua phản ứng với aldehyde thơm 1.2 và malononitrile 1.23, hoặc ethyl cyanoacetate 1.25 tương ứng, được thực hiện trong dung môi nước dưới các điều kiện chiếu xạ vi sóng [100].

(5) Sự biến đổi tất cả các thành phần, con đường thay thế đi đến

dihydropyrimidinone

Ta có thể thay thế các thành phần keto ester, aldehyde và urea/thiourea bằng

các dẫn xuất ester β,γ-không no 1.32, nitrile 1.33 , và iso(thio)cyanate 1.34 tương ứng

quan trọng phản ứng one-pot Phản ứng được bắt đầu bằng sự hình thành ester enolate bằng sự cộng hợp LDA (lithium diisopropyl amide) ở –78 °C Bản chất ambident của enolate này cho phép nó cộng hợp vào các vị trí α hoặc γ, trong đó, nitrile fluoro hóa

1.33 cộng hợp ưu tiên vào vị trí γ, cho enamino ester, và phản ứng cộng hợp

nucleophilic tiếp theo và phản ứng aza-Michael nội phân tử (IMAMR), để tạo ra

dẫn xuất pyrano[2,3-d]pyrimidine 1.39 với hiệu suất cao

Ngoài ra, phản ứng Biginelli bốn thành phần của glucosamine 1.40 với barbituric acid 1.37, malononitrile 1.23 và aldehyde thơm 1.2 xảy ra khi có mặt của

của lượng xúc tác TsOH khi đun nóng trong ethanol sẽ cho hiệu suất cao của các dẫn

xuất pyrido[2,3-d]pyrimidine 1.41

(6) Đa dạng hóa cấu trúc của các dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-(thio)one

Do sự liên quan sinh học cao của các DHPM, nên việc tạo ra các dẫn xuất mới

có chứa khung phân tử này rất quan trọng trong tổng hợp hóa dược Một trong những cách tốt nhất để tạo ra sự đa dạng trong cấu trúc của phần lõi DHPM là việc gắn các nhóm thế/nhóm chức khác vào các sản phẩm cộng hợp Biginelli Một số biến đổi này được chỉ ra ở Hình 1.7 Sự biến đổi ở N1 thường được thực hiện bằng cách kiềm hóa

thông qua việc xử lí DHMP 1.4 với base và alkyl halide vì proton này có tính acid

cao hơn proton ở N3 Sự biến đổi ở C2 có lẽ là điều ít bình thường hơn Với các DHPM-thione là chất đầu thì ta có thể alkyl hoá nguyên tử sulfur Ngoài ra, với nickel-Raney, sulfur có thể được loại bỏ Quá trình acyl hóa N3 chọn lọc vùng có thể được thực hiện với chất phản ứng Vilsmeier hoặc với acid chloride hoặc acid anhydride Việc bảo vệ bằng carbamate thường cho hỗn hợp của cả hai đồng phân

vùng (regioisomer) Sự thế ở vị trí 4 có liên quan đến aldehyde ban đầu được sử dụng

trong phản ứng Biginelli Mặc dù quá trình này phù hợp hơn với các aldehyde thơm,

một số phương pháp hiệu quả đã được thực hiện với các aldehyde béo hoặc dị vòng thơm, hoặc thậm chí các ketone cũng cho các hợp chất spiro tương ứng Thông thường, các biến đổi ở C5 có liên quan đến thành phần keto ester Thông thường, một nhóm ester được sử dụng và do đó, các biến đổi có liên quan đến hóa học ester, bằng cách chuyển đổi thành cacboxylic acid, acyl azide hoặc isocyanate Cuối cùng, vì các acetoacetate thường được bao hàm trong phản ứng Biginelli, nên sự thế thông thường

ở C6 là nhóm methyl Do đó, một số chiến lược đã được mô tả để biến đổi nhóm methyl này, chẳng hạn như sự brom hóa và sự thế tiếp theo bằng nhiều loại nucleophile

Hình 1 7 Một số biến đổi để nhóm chức hoá hệ vòng pyrimidinone/thione

Chẳng hạn, sau dãy brom hóa/azid hóa, nhóm chức azide đã được gắn vào

DHPM để thực hiện hóa học clcik Quá trình brom hóa chất nền 1.4 được thực hiện

bằng nhựa polystyrene Amberlyst A-26 macroporous được biến đổi ở dạng perbrom

hóa 1.42 Các dẫn xuất được brom hóa nhóm methyl ở C6 của 1.43 được chuyển

thành các azide 1.44 tương ứng bằng cách đun nóng với sodium azide trong DMF, được tiếp theo bằng sự cộng hợp-vòng hoá dipolar với các alkyne 1.45 dưới sự xúc tác copper, cho các DHMP 1.46 được biến đổi ở C6 với hiệu suất tốt [55]

Trong khi đó, sự kim loại hóa bằng LDA sản phẩm cộng hợp DHMP 1.4 có mang nhóm thế methyl ở vị trí 6, được tiếp theo bằng việc thêm electrophile E vào,

1.1.3 Hoạt tính sinh học 2-thioxo-2,3-dihydropyrimidin-4(1H)-one

Bản thân hệ vòng 2-thioxo-2,3-dihydropyrimidin-4(1H)-one cũng thể hiện

nhiều hoạt tính sinh học đáng quan tâm Hơn nữa, các hợp chất dị vòng có chứa hợp phần pyrimidine thể hiện một loạt các hoạt tính dược lí thú vị, như được chỉ ra ở biểu

đồ ở Hình 1.8 sau

Hình 1 8 Một số hoạt tính sinh học điển hình của hệ vòng

2-thioxo-2,3-dihydropyrimidin-4(1H)-one

Chẳng hạn, các dẫn xuất có chứa vòng

2-thioxo-2,3-dihydropyrimidin-4(1H)-one thể hiện hoạt tính chống một số dòng tế bào ung thư, như HepG2, MCF7, HL, Caco-2 [31-33, 70]; hoạt tính vi sinh vật, như hoạt tính kháng khuẩn (vi khuẩn gram-

(+) Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Rhodopseudomonas fp.,

Bacillus cereus, Micrococcus luteus,…; vi khuẩngram-(–) Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi,…), Pseudomonas aeruginosa; hoạt tính

diệt nấm (Alternaria alternate, Aspergillus flavus, Candida albicans, Curvularia

lunata) [52, 61, 80]; hoạt tính làm giảm đau [41], diệt virus [4]; làm ức chế các

enzyme [76] Hình 1.9 dẫn ra một số ví dụ điển hình về các các dẫn xuất

3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-thiones (DHPM-thione) Ví dụ, 5-fluorouracil (5-FU, 1.49)

[96] và chất biến đổi tương tự của nó, 5-fluorothiouracil (1.50) [21] được sử dụng

rộng rãi làm chất chống ung thư, do tương tự cấu trúc với uracil, ức chế sự hình thành DNA bằng cách kết hợp không thể đảo ngược với enzyme thimidilate synthase, gây

chết tế bào Monastrol (1.51, diệt khối u) và các dẫn xuất của nó, enastron (1.52) và piperastrol (1.53) thể hiện hoạt tính ức chế Kinesin-5, một protein liên quan đến sự

điều hòa và chức năng của nguyên phân, và được coi là mục tiêu đầy hứa hẹn trong

hóa trị liện bệnh ung thư [63] Việc biến đổi cấu trúc của các hợp chất 1.49 và 1.50

là cần thiết loại bỏ các tác dụng phụ khác nhau có thể có của chúng trong điều trị [15]

Hình 1 9 5-FU, thio-5-FU (được sử dụng trong trị liệu) và một số cấu trúc

2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine có hoạt tính sinh học

Chẳng hạn, các hợp chất 1.54A và 1.54B, thể hiện hoạt tính chống ung thư đầy

hứa hẹn với các giá trị IC50 lần lượt là 7.9 và 1.7 μM [60], hoặc hợp chất 1.55, một

sự biến đổi sâu hơn là hợp chất mạnh nhất với các giá trị IC50 lần lượt gấp 1.33, 1.28, 1.17 và 1.98 lần so với 5-fluorouracil chống lại HepG-2, MCF-7, HCT và PC-3 tương

ứng [32] Dẫn xuất

6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)thio]-N-(4-bromophenyl)-acetamide (1.55a,b) thể hiện hoạt tính chống co giật tốt, với quãng thời gian tiềm ẩn

27.0 phút, quãng thời gian co giật 1 phút [41] Với việc gắn các vòng dị vòng khác

nhau vào vị trí 5 của vòng TDHPM, các hợp chất lai 1.56A-C nhận được có khả năng

ức chế tốt với dòng tế bào ung thư vú MCF-7 với giá trị IC50 bằng 3.80, 4.00, và 4.70 µg/mL so với doxorubicin [31]

1.2 Hệ dị vòng 1H-1,2,3-triazole

1.2.1 Giới thiệu về hệ dị vòng 1H-1,2,3-triazole

1,2,3-Triazole là một dị vòng thơm 5 cạnh chứa nitrogen, với hệ thống vòng 6π electron, bao gồm ba nguyên tử nitrogen thông thường và hai nguyên tử carbon, với hai liên kết đôi Trong số ba nguyên tử nitrogen, một nguyên tử ở kiểu pyrrole và hai nguyên tử còn lại là kiểu pyridine Tất cả các nguyên tử trong vòng 1,2,3-triazole

đểu ở trạng thái lai hoá sp2 và 6π electron có sẵn được giải toả quanh vòng, chịu trách nhiệm cho đặc tính thơm của nó

1,2,3-Triazole chủ yếu được phân thành ba nhóm: (1) 1,2,3-triazole đơn vòng

(1.57), (2) benzotriazole (1.58), và (3) muối triazolium (1.59) Các

1,2,3-triazole đơn vòng lại được phân loại thành ba phân lớp tùy thuộc vào vị trí của proton

NH Các triazole 1H-1,2,3-triazole (1.57) và 2H-1,2,3-triazole (1.60) ở trạng thái cân

bằng trong dung dịch cũng như trong pha khí và có tính thơm về bản chất, trong khi

4H-1,2,3-triazole (1.61) thì không có tính thơm Các muối 1,2,3-triazolium (1.59)

cũng tồn tại ở hai dạng đồng phân A và B như được mô tả ở dưới đây

Có thể được coi là một nhóm mang dược tính (phamacophore) [5], nên dị vòng

1,2,3-triazole có những tính chất hoá học và sinh học đáng lưu ý, đã và đang được

quan tâm nghiên cứu tổng hợp một cách mạnh mẽ từ đầu thế kỉ 21, ở trong nước cũng như ở quốc tế [98] Phản ứng này được xúc tác bằng các chất xúc tác copper, từ Cu(0) đến các oxide của chúng, Cu2O và CuO, hoặc ở dạng tự do, phức chất, hoặc được mang trên các chất mang khác nhau Người ta đã sử dụng phản ứng này trong tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazole thế, cũng như các ứng dụng trong sinh học (các chất gắn kết tế bào)… Các nghiên cứu do các nhà khoa học nước ngoài và trong nước tiến hành theo hướng nghiên cứu này tập trung vào các vòng carbo và một số dị vòng, tuy nhiên, việc mở rộng ứng dụng của phản ứng click này cho các carbohydrate, đặc biệt

là việc sử dụng phản ứng click của các azide hữu cơ hoặc các alkyne-1 để kết nối monosaccharide và disaccharide với các dị vòng chứa oxygen, nitrogen và sulfur chưa được đề cập đến

1.2.2 Các con đường tổng hợp

Có một số con đường khác nhau để tổng hợp khung 1,2,3-triazole, bao gồm:

sự cộng hợp-vòng hoá 1,3-dipolar theo Watson [44], sau đó được cập nhật thành sự cộng hợp-vòng hoá 1,3-dipolar theo Huisgen [43]; sự cộng hợp-vòng hoá 1,3-dipolar được xúc tác bằng kim loại [30]; sự cộng hợp-vòng hoá azide-alkyne được xúc tiến bằng sức căng vòng [38], tổng hợp không có kim loại của 1,2,3-triazole [44], v.v…

Một số phương pháp dùng để tạo ra dị vòng này như sau [5, 20, 23, 54, 55,

57]:

(1) Phương pháp Dimroth và Fester: Bằng cách đun nóng dung dịch alcohol

của hydrazoic acid với dung dịch acetone của acetylene ở 100°C trong 70 giờ sẽ tạo

thành triazole 1.57 Hợp chất tương tự cũng nhận được bằng phản ứng của sodium

azide với acetylene trong dung dịch sulfuric acid

(2) Ion azide trải qua sự cộng hợp-vòng hoá với alkyne để xây dựng vòng

1,2,3-triazole với hiệu suất từ trung bình đến cao Alkyne với các nhóm thế hút

electron cho hiệu suất toàn lượng của triazole Chẳng hạn, phản ứng của 2-alkynal

1.62 với sodium azide trong DMSO hay DMF sẽ tạo ra các

1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehyde 1.63 thế ở vị trí 5

(3) Sự cộng hợp-vòng hoá của azide với alkene được hoạt hoá, chẳng hạn, ethyl 3-(nitrophenyl)acrylate 1.64 phản ứng với sodium azide trong DMF hay DMSO

ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ cho ethyl

4-(p-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxylate 1.65 với hiệu suất 41%

(4) Sự cộng hợp của azide vào allene, chẳng hạn, phenyl azide trợ giúp sự cộng hợp-vòng hoá với methyl but-2,3-dienoate 1.66 sẽ cho hỗn hợp của methyl 1-phenyl- 5-methyl-4-carboxylate 1.67a và methyl 1-phenyl-4-methyl-5-carboxylate 1.67b với

tỉ lệ 9:1

(5) Sự cộng hợp của azide vào ketene acetal, chẳng hạn, sodium azide hay

azide hữu cơ phản ứng với các ketene S,S-, N,N-, S,N-, và O,O-acetal để cho

1,2,3-triazole Tuy nhiên, hiệu suất của các triazole phụ thuộc vào cấu trúc của các ketene

acetal được sử dụng Chẳng hạn, ketene S,S-acetal 1.68 khi phản ứng với sodium

azide sẽ cho triazole 1.69

Các N,S-acetal 1.70 khi phản ứng với tosylazide cho duy nhất dihydrothiazolo[3,2-c][1,2,3]triazole 1.71 với hiệu suất rất cao

3-aroyl-5,6-(6) Các 1,3-diketone và β-keto ester 1.72 khi phản ứng với các azide hữu cơ

sẽ tạo ra các 1,2,3-triazole N-thế 1.73 với hiệu suất tốt

(7) Các dẫn xuất của acetonitrile 1.74 khi phản ứng với các azide hữu cơ khi

có mặt của base sẽ cho các 1,2,3-triazole 1.75 thế ở vị trí 1

(8) Các α-hydroxyiminohydrazone 1.76 bị oxy hoá với lead tetraacetate trong

acetic acid sẽ tạo ra các 1-(aroyloxy)-4,5-dimethyl-1H-1,2,3-triazole 1.77 với hiệu

suất trung bình

(9) Các dẫn xuất bis(hydrazone) 1.78 từ các 1,2-diketone và hydrazine bị

oxygen hoá bởi MnO2 thành các to 1H-1,2,3-triazole-1-amine 1.79

(10) Các phản ứng biến đổi vòng (Ring transformation): Một trong các con

đường hữu ích để tổng hợp triazole là qua sự biến đổi vòng của các thiadiazole được nhóm chức hoá thích hợp Chẳng hạn, sự đồng phân hoá được xúc

1,2,3-tác bằng base của các dẫn xuất 1,2,3-thiadiazole-5-amine 1.80 sẽ cho các

1H-1,2,3-triazole-5-thiol 1.81 với hiệu suất cao

5-Chloro-1,2,3-thiadiazol-4-carbaldehyde 1.82 được biến đổi thành

1H-1,2,3-triazole-4-cabothioamide 1.83 như được mô tả bằng cơ chế từng bước như sau

(11) Sự cộng hợp-vòng hoá 1,3-dipolar theo Huisgen của 1-alkyne và azide:

Trong những năm từ 1950 đến 1970, Huisgen phát hiện ra rằng 1-alkyne và azide phản ứng với thông qua sự cộng hợp giữa một dipolarophile và hợp chất 1,3-dipolar

để cho vòng 5 cạnh 1,2,3-triazole [67] (Hình 1.7)

(12) Tuy nhiên, dị vòng 1,2,3-triazole được tổng hợp một cách thuận lợi bằng

hoá học click, là phản ứng giữa một 1-alkyne và một azide hữu cơ khi có mặt của

Cu(I) với vai trò chất xúc tác “Hóa học click” (click chemistry) được K.B Sharpless

đặt ra vào năm 2001 để mô tả các phản ứng có hiệu suất cao và phạm vi rộng, chỉ chứa các sản phẩm phụ mà có thể được loại bỏ bằng sắc kí, có tính đặc thù lập thể,

dễ thực hiện và có thể được tiến hành trong dung môi mà có thể dễ dàng loại bỏ hoặc

an toàn, không độc hại [94] Sự cộng hợp-vòng hoá Huisgen của azide hữu cơ và alkyne ở nhiệt độ cao tiến hành chậm, dẫn đến các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế 1,4-di

1-và 1,5-di Sự cộng hợp-vòng hoá azide-alkyne được xúc tác bởi copper

(Copper-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition, CuAAC) được Meldal và Sharpless phát hiện

độc lập vào năm 2002 [14] Hoá học click đang trở thành một hướng nghiên cứu có

tính thời sự và cấp thiết, với việc Carolyn Bertozzi, Morten Meldal và Barry Sharpless

đã giành được Giải thưởng Nobel về hoá học năm 2022 nhờ các công trình nghiên cứu về hoá học click và ứng dụng của nó trong việc khám phá thuốc và các ứng dụng

khác trong y sinh học Quá trình cộng hợp-vòng hoá 1,3-dipolar này (1,3-dipolar

cycloaddition) xảy ra với sự chọn lọc vùng khi có mặt của chất xúc tác Cu(I), với việc

chỉ đồng phân thế di-1,4 được tạo thành duy nhất (Hình 1.10)

Hoá học click được thực hiện dưới các điều kiện phản ứng đơngiản, với các block cấu trúc (block azide và block 1-alkyne) dễ dàng nhận được, có thể sử dụng điều kiện không có dung môi, hoặc dung môi nước thân thiện môi trường, sản phẩm

dễ dàng phân lập, và bền dưới các điều kiện sinh lí học, do đó, là các hợp chất tiềm năng cho nghiên cứu tổng hợp thuốc [23]

Hình 1 10 Sự cộng hợp-vòng hoá azide-alkyne (a) theo Huisgen, và (b) được xúc

tác copper

(13) Phản ứng cộng hợp vòng hoá [3+2] azide-alkyne được xúc tiến bằng sức

căng vòng (SPAAC, Strain-promoted Azide-Alkyne Cycloaddition), trong phản ứng

loại này, thay vì sử dụng Cu(I) để hoạt hoá alkyne, người ta sử dụng một alkyne có

sức căng, như difluorocyclooctyne, trong đó các nhóm thế gem-difluoro hút electron

mạnh ở vị trí propargylic hoạt động cùng nhau với sức căng vòng để làm mất ổn định đáng kể alkyne [6]

(14) Các chất xúc tác Ru(II), như Cp*RuCl(PPh3)2 và Cp*RuCl(COD), được

sử dụng để định hướng chọn lọc vùng cho sự cộng hợp-vòng hoá 1,3-dipolar của các

azide vào các alkynes cuối mạch (Ruthenium-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition, RuAAC), dẫn đến 1,2,3-triazole thế 1,5-di là sản phẩm chính (xem Hình 1.7) [19]

Ngoài ra, chất xúc tác copper chỉ cho phép sự cộng hợp-vòng hoá của các alkyne cuối mạch, trong khi ở cách tiếp cận mới này, các phức chất Ru(II) xúc tiến cho cả sự cộng hợp-vòng hoá bên trong và bên ngoài của các alkyne với các azide hữu cơ

(15) Phức chất của silver [AgI(L2)(OAc)] cũng được sử dụng trong lĩnh vực hóa học click (chủ yếu trong các phản ứng AAC) [64] Silver acetate được xử lí theo

tỉ lệ 1:1 với ligand tử 2-(di-tert-butylphosphino)-N,N-diisopropylbenzamide để tạo ra chất xúc tác cho phản ứng này (Silver-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition,

AgAAC) của phenylacetylene và benzyl azide để tạo ra 1,2,3-triazole thế 1,4-di với hiệu suất lớn hơn 99%

(16) Tổng hợp 1,2,3-triazole không có chất xúc tác kim loại: Với những tiến

bộ đáng kinh ngạc trong tổng hợp 1,2,3-triazole, sự phát triển của kĩ thuật tổng hợp không có kim loại và không cần azide đã nổi lên như một vấn đề khá quan trọng từ quan điểm kinh tế và hóa học xanh Chẳng hạn, việc tổng hợp 1,2,3-triazole thông

qua các α,α-dichlorotosylhydrazone [58], α-chlorotosylhydrazone [10], hoặc

N-tosylhydrazone [22] thông qua sự ngưng tụ của chúng với amine bậc một trong điều kiện thường để hình thành 1,2,3-triazole không có kim loại và azide

1.2.3 Hoạt tính sinh học của triazole

Vòng 1,2,3-triazole có thể coi là một nhóm cầu nối và chủ yếu được khai

thác như một đồng không gian sinh học (bioisostere) [59], song bản thân nó cũng

biểu lộ nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, nghĩa là một nhóm mang dược tính

(pharmacophore) [5] H-1,2,3-Triazoles là một lớp quan trọng của các hợp chất dị

vòng chứa nitrogen trong hóa học hữu cơ và hoá dược Bộ khung 1,2,3-triazole được tìm thấy như là thành phần cấu trúc chính trong một số nhóm thuốc khác nhau sở hữu tính chất dược lí đa dạng [20] Các hợp chất này có đặc tính dược lí đa dạng, chẳng hạn như chống ung thư [102], kháng khuẩn [73], chống lao [54, 73, 79, 83] Có một

số hợp chất 1H-1,2,3-triazole được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng được thể

hiện trong Hình 1.11 Một số hợp chất này bao gồm Mubritinib (TAK-165, để điều trị ung thư vú, bàng quang, thận và tuyến tiền liệt) [9]; Cefatrizine (một cấu trúc β-lactam, có hoạt tính chống ung thư) [17], carboxyamidotriazole hoặc CAI (chống ung

thư) [26], và TSAO (tert-butyldimethylsilylspiroaminooxathioledioxide, chất ức chế

men sao chép ngược HIV) [5], và tazobactam, một chất thuốc kháng sinh β-lactam [93]

Hình 1 11 Một số cấu trúc thuốc có vòng 1H-1,2,3-triazole được sử dụng trong trị

liệu

Hợp chất (1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetamide (1.84) là chất ức chế AChE mạnh

hơn (IC50 = 0,458 μM) so với galantamine (IC50 = 0,568 μM), nhưng lại có hoạt tính chống eqBuChE yếu hơn (IC50 = 1,721 μM) Chất ức chế AChE kép nhưng chọn lọc này có cấu hình dược động học thuận lợi, và trong nghiên cứu docking phân tử, nó hình thành các tương tác liên kết hydro với cá residue Phe295, Tyr337, Arg296 (CAS)

và Tyr124 (PAS), cũng như các tương tác π-π (Trp86 trên CAS và Tyr341 trên PAS)

trong túi hoạt động của enzyme hAChE (PDB: 4EY6) [92] Các 1H-1,2,3-triazole

được cầu nối với nhóm chức amine-amide 1.85 biểu lộ hoạt tính ức chế tốt chống lại

C albicans và A niger [50] 1,2,3-Triazole không vòng 1.86 cho thấy độc tính đối

với các dòng tế bào ung thư Panc-1, Bx-PC3, HepG2, PC-3, SKOV3 và HeLa với giá trị IC50 trong khoảng 4.9–11 μM [103] Một số chalcone có chứa nhân 1,2,3-triazole

1.87 thể hiện hợp chất ức chế chống lại dòng tế bào A549 với các giá trị IC50 = 62.51

và 75.41 μM tương ứng [75]

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM

2.1 Phương pháp nghiên cứu

Các phương pháp nghiên cứu được sử dụng trong luận văn này bao gồm [3]: + Các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống Sản phẩm được cô lập bằng cách lọc và được tinh chế bằng phương pháp kết tinh lại bằng các dung môi thông thường như ethanol, methanol, acetone, ethyl acetate, Trong một số trường hợp có

thể sử dụng hệ dung môi như: ethanol:toluene, n-hexane:ethyl acetate

+ Phương pháp sắc kí bản mỏng được sử dụng để theo dõi quá trình phản ứng, xác định thời điểm kết thúc phản ứng và kiểm soát định tính độ tinh khiết của sản phẩm sau khi tổng hợp và tinh chế Sắc kí bản mỏng được tiến hành trên bản mỏng silica gel tráng sẵn Silufol 60 F254 (Merck, Đức), được hoạt hóa trong tủ sấy ở 110oC trong 30 phút Hệ dung môi dùng để triển khai phụ thuộc vào đặc điểm cấu trúc của từng dãy chất

+ Phương pháp xác định cấu trúc sản phẩm bao gồm phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H NMR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR và phổ khối lượng (MS) Phổ 1H NMR và 13C NMR được đo trên máy phổ ADVANCE AV600 (BRUKER, Đức) ở tần số máy 600 MHz và 150 MHz tương ứng [2]

2.2 Phần thực nghiệm

Các bước phản ứng được sử dụng để thực hiện nội dung luận văn như sau và

được thể hiện ở sơ đồ phản ứng chung (Sơ đồ 2.1):

+ Bước 3: Thực hiện hoá học click của các dẫn xuất S-propargyl (3a-j) với 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide (4) để cho các 1,2,3-triazole có chứa

vòng 2,3-dihydropyrimidine-4(1H)-thione và vòng đường D-glucose [các hợp chất 4-aryl-6-oxo-2-(((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazole-

4-yl)methyl)thio)-1,6-dihydropyrimidine-5-carbonitrile]

Hình 2 1 Con đường tổng hợp các hợp chất 1,2,3-triazole có chứa dị vòng

pyrimindine và vòng đường D-glucose

2.2.1 Điều chế chất xúc tác Cu-NPs/Montmorillonite K10

2

Chất xúc tác này được điều chế theo qui trình ở Tài liệu tham khảo [1], bao gồm việc chuẩn bị 2 dung dịch, bao gồm:

Dung dich I: Hòa tan Cu(OCOCH3)2.2H2O (0,3×10−3 mol; 0,06 g) trong 20

mL nước cất Hòa tan CTAB (cetyltrimethylammoni bromide; 0,0572 g) trong 20 mL nước cất Rót từ từ dung dịch I vào dung dịch II và nhỏ từng giọt dung dịch NH4OH 25% vào, cho đến dung dịch chuyển từ màu xanh sang màu xanh sẫm, không có kết tủa

Dung dịch II: Hòa tan CTAB (cetyltrimethylammoni bromide 0,0572 g) trong

50 mL nước cất, cho vào đó 0,05 mL dung dịch hydrazine hydrate 85% Sau đó, đun nóng hỗn hợp nhận được đến 80°C, rồi nhỏ từng giọt dung dịch I vào dung dịch II trong khi vừa khuấy đều Khi đó, màu của hỗn hợp chuyển từ không màu đến màu vàng sáng, da cam rồi nâu và cuối cùng là màu đỏ đồng của Cu(0) do sự tạo thành keo kim loại Sau đó, trong khi vừa khuấy đều vừa cho từ từ từng lượng nhỏ của Montmorillonite K10 (2,0 g) vào dung dịch keo kim loại vừa nhận được, và hỗn hợp được tiếp tục được khuấy ở 80°C trong vòng 30 phút Trong quá trình này, sau ~1 phút, màu đỏ đồng biến mất và nhận được khối nhão của hệ kim loại được hấp phụ trên clay nanocomposite Lọc lấy chất rắn, rửa bằng nước cất (5×10 mL) và sấy khô

ở 70°C trong 18 giờ Sản phẩm thu được là chất rắn màu xám xanh Hiệu suất: 1,75

g (87,5%)

Các chất xúc tác khác, bao gồm CuI, Cu@MOF-5, Cu0/Mont-K10,

Cu-NPs/Mont-K10, Cu(im)2, vàCuI/Mont-K10 cũng được được điều chế theo các qui trình được mô tả ở Tài liệu tham khảo [1]

2.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất của 2,3-dihydropyrimindine-4(1H)-thione (2a-j)

2.2.2.1 Tổng hợp

6-phenyl-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbonitrile (2a)

Hỗn hợp phản ứng gồm benzaldehyde (1a, 5 mmol; 0,53 g; 0.54 ml), thiourea

(1,2 eq; 0,5 g), ethyl cyanoacetate (0,54 ml) và xúc tác base K2CO3 (10 mmol; 1,38 g) trong 10 ml ethanol tuyệt đối, khuấy hồi lưu trong 10 giờ ở 80oC Hỗn hợp xuất hiện kết tủa màu vàng Phản ứng được kiểm soát bằng TLC với hệ dung môi hexane/ethyl acetate (1/2 về thể tích) Sau đó, tiếp tục thêm 20 ml nước vào hỗn hợp phản ứng, phản ứng xuất hiện kết tủa Trung hòa hỗn hợp phản ứng đến pH 5 bằng acetic acid, dung dịch đồng thể, sau đó xuất hiện kết tủa màu đen Lọc rửa đến trung tính bằng phễu Büchner Kết tinh lại với hệ dung môi EtOH/toluene (1/2 về thể tích)

thu được sản phẩm 2a: 0,95 g (82%)

2.2.2.2 Tổng hợp

6-(3-nitrophenyl)-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidine-5-carbonitrile (2b)

Hỗn hợp phản ứng gồm 3-nitrobenzaldehyde (1b, 5 mmol; 0,78 g), thiourea

(1,2 eq; 0,5 g), ethyl cyanoacetate (0,54 ml) và xúc tác base K2CO3 (10 mmol; 1,38 g) trong 10 ml ethanol tuyệt đối, khuấy hồi lưu trong 10 giờ ở 80oC Hỗn hợp xuất hiện kết tủa màu vàng Phản ứng được kiểm soát bằng TLC với hệ dung môi hexane/ethyl acetate (1/2 về thể tích) Sau đó, tiếp tục thêm 20 ml nước vào hỗn hợp phản ứng, phản ứng xuất hiện kết tủa Trung hòa hỗn hợp phản ứng đến pH 5 bằng acetic acid, dung dịch đồng thể, sau đó xuất hiện kết tủa màu nâu Lọc rửa đến trung tính bằng phễu Büchner Kết tinh lại với hệ dung môi EtOH/toluene (1/2 về thể tích)

thu được sản phẩm 2b: 0,95 g (70%)