Luận văn thạc sĩ Công nghệ hóa học: Ứng dụng chất lỏng Ion họ Imidazolium trong tổng hợp các hợp chất dị vòng

¾ Sử dụng các chất lỏng ion tổng hợp được làm dung môi cho phản ứng tổng hợp 3-acetylcourmarin giữa acid salysilicaldehyde với methylacetoacetate ¾ Sử dụng các chất lỏng ion tổng hợp đượ

TỔNG QUAN

Chất lỏng ion họ imidazolium

1.1.1 Giới thiệu chung về chất lỏng ion

Chất lỏng ion đƣợc định nghĩa là những chất lỏng chỉ chứa toàn bộ ion mà không có phần tử trung hòa trong đó [2, 16] Hay nói cách khác ILs là những muối dạng lỏng ở điều kiện thường (dưới 100 o C), thường gặp nhất là những muối có chứa cation hữu cơ nhƣ tetraakylammonium, alkylpyridium, 1,3-dialkylim- idazolium [16]

Chất lỏng ion đƣợc xem là dung môi có nhiều ƣu điểm bởi vì tính chất của ILs dễ dàng thay đổi theo mục đích của người sử dụng, do các yếu tố như nhiệt độ nóng chảy, độ nhớt, tỷ trọng, cân bằng ái nước - ái dầu trong các ứng dụng là khác nhau

Bằng cách thay đổi cấu trúc của các cation và anion, có thể điều chỉnh các tính chất của chất lỏng ion Nhờ những đặc tính hóa lý có thể thay đổi được, chất lỏng ion được ứng dụng như những dung môi xanh và là một giải pháp mới trong tổng hợp hữu cơ hiện đại.

 Các chất lỏng ion có độ bền nhiệt cao và không bị phân hủy vì nhiệt trong một khoảng nhiệt độ khá rộng Vì vậy, có thể thực hiện các phản ứng đòi hỏi nhiệt độ cao trong chất lỏng ion một cách hiệu quả

 Các chất lỏng ion hoàn toàn không bay hơi và có áp suất hơi không đáng kể Do đó, chúng không gây ra các vấn đề liên quan đến cháy nổ, an toàn cho người vận hành cũng như đối với môi trường sống

 Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu cơ, chất vô cơ cũng nhƣ các phức kim loại

 Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí nhƣ H 2 , O 2 , CO,

CO 2 Do đó chúng làm dung môi có nhiều hứa hẹn cho các phản ứng cần sử dụng pha khí nhƣ hydrogen hóa xúc tác, carbonyl hóa, hydroformyl hóa, oxy hóa bằng không khí

Độ tan của một chất điện li phụ thuộc vào bản chất ion của nó Nồng độ dung dịch là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của chất tan Khi thay đổi cấu trúc của ion, ta có thể thay đổi độ tan của chất điện li để phù hợp với nhu cầu sử dụng.

 Các chất lỏng ion mặc dù phân cực nhưng thông thường không tạo phức phối trí với các hợp chất cơ kim, các enzyme và với các hợp chất hữu cơ khác

Nhờ tính chất ion, các phản ứng hữu cơ diễn ra trong dung môi lỏng ion có tốc độ lớn hơn so với dung môi thông thường Đặc biệt, khi kết hợp với bức xạ vi sóng, tốc độ phản ứng tăng lên đáng kể Điều này là do sự có mặt của các ion tạo ra môi trường phản ứng thuận lợi, giúp tăng cường sự va chạm và tương tác giữa các phân tử phản ứng.

 Hầu hết các chất lỏng ion có thể được lưu trữ trong một thời gian dài mà không bị phân hủy

Chất lỏng ion, là dung môi hứa hẹn cho các phản ứng yêu cầu tính chọn lọc quang học cao Việc sử dụng chất lỏng ion có cấu trúc bất đối xứng giúp điều chỉnh tính chọn lọc quang học của phản ứng.

 Các chất lỏng ion chứa chloroaluminate ion là những Lewis acid mạnh, có khả năng thay thế cho các acid độc hại nhƣ HF trong nhiều phản ứng cần sử dụng xúc tác acid

 Bên cạnh đó, một tính chất khác góp phần xếp loại chất lỏng ion đứng cùng với các dung môi xanh khác là khả năng thu hồi và tái sử dụng xúc tác hòa tan trong IL, đặc biệt là các xúc tác phức của các kim loại chuyển tiếp

Mặc dù chất lỏng ion đƣợc phát hiện khá sớm nhƣng khái niệm chất lỏng ion chỉ mới đƣợc đề cập, khi các nhà khoa học bắt đầu quan tâm hàng loạt vấn đề gây ô nhiễm môi trường từ việc sử dụng các dung môi truyền thống trong tổng hợp hữu cơ và công nghệ tách chiết, các tai nạn cháy nổ [17]

Nhìn chung, chất lỏng ion thường được cấu tạo từ một cation hữu cơ và một anion hữu cơ hoặc vô cơ [2, 16, 18]

 Cation: các cation thường gặp trong cấu trúc chất lỏng ion như là ammonium, sulfonium, phosphonium, imidazolium, pyridinium, pyrrolidinium, thiazolium, oxazolium hay pyrazolium

Hình 1.1 Cấu trúc cation thường gặp trong chất lỏng ion

 Anion: các anion thường gặp của chất lỏng ion ngoài một số ít các anion halide (Cl - , Br - , I - ) còn có các anion khác nữa nhƣ AlCl 4 - , AlCl 7 - , BF 4 - , PF 6 - , SbF 6 - , [(CF 3 SO 2 ) 2 N] - , CF 3 SO 2 -N - -COCF 3 , ROSO 3 - , RSO 3 -

1.1.2 Tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium

Trong quá trình tổng hợp chất lỏng ion imidazoli (IL), phản ứng N-alkyl hóa của imidazole với dẫn xuất alkylhalide tạo ra cation imidazoli trong IL Tiếp theo, trao đổi anion halide bằng các ion khác hình thành IL mong muốn Để tinh chế và cô lập IL, phương pháp khác nhau tùy thuộc tính chất và độ tan của IL Vì IL không bay hơi, chúng không thể được chưng cất như dung môi hữu cơ thông thường Thay vào đó, tác chất dư được loại bỏ bằng dung môi hữu cơ khác Hoặc IL được hòa tan trong dung môi như acetonitrile/tetrahydrofuran, xử lý bằng than hoạt tính để hấp phụ tạp chất, sau đó đuổi dung môi ở áp suất thấp.

Cụ thể, với chất lỏng ion họ 1-alkyl-3-methyllimidazolium, giai đoạn 1 đƣợc thực hiện bằng phản ứng alkyl hóa giữa N-methylimidazolium và n-alkylhalide

Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất coumarin và 1,5-benzodiazepine

Coumarin là nhóm hợp chất tự nhiên đƣợc tìm thấy trong các nguồn thực vật ở dạng dẫn xuất benzopyrone nhƣ rau xanh, trái cây, các loại hạt, đậu, trà, cà phê, trà và đƣợc phân lập vào năm 1820 [7, 35] Cấu tạo của nó gồm một vòng benzene và một vòng pyrone (Hình 1.14) Benzopyrone có thể là benzo-α-pyrones mà coumarin là thành phần chính, còn benzo- -pyrones chủ yếu là flavonoid [7]

Hình 1.14 Cấu trúc của benzopyrones

Coumarin là một trong những hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng quan trọng, đặc biệt là trong y học và sinh học Các nhà khoa học đã nhận thấy các dẫn xuất coumarin có hoạt tính sinh học rất mạnh, có thể đƣợc ứng dụng trong y học

Coumarin sở hữu nhiều đặc tính y học quan trọng, bao gồm chống viêm, chống oxy hóa, chống dị ứng, chống đông máu, kháng khuẩn, tiêu diệt virus và tế bào ung thư Nó cũng đóng vai trò là một thành phần trong thực phẩm và mỹ phẩm, thể hiện tính ứng dụng đa dạng.

Hình 1.15 Ứng dụng của coumarin

Coumarins chống vi khuẩn virus chống đông máu chống viêm chống ung thƣ chống oxi hóa chống dị ứng

Hình 1.16 Các dẫn xuất của coumarin được tìm thấy trong tự nhiên

Hợp chất tự nhiên (+)-Calanolide A và (+)-Cordatolide A chiết xuất từ cây Calophyllum lanigerum hoặc C Cordatooblangum có khả năng ngăn cản sự phát triển của virus HIV, song nguồn hạn chế nên chỉ phục vụ nghiên cứu hoạt tính chống HIV Tương tự, chất (+)-inophyllum B từ cây C Inophyllum cũng có tác dụng kháng HIV Thuộc nhóm carbochromen, một loại thuốc giãn mạch vành, hợp chất này còn tăng lưu lượng máu cơ tim, làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim.

Còn chất Ayapin lần đầu tiên đƣợc tách từ Ayapana triplinervis có hoạt tính chống máu đông nên đƣợc ứng dụng làm thuốc chống huyết khối [37, 38] Gần đây, chất này được biết đến là kháng tế bào ung thư nên tương lai Ayapin sẽ đem lại niềm hy vọng cho những bệnh nhân ung thƣ [37]

Ngày nay, các dẫn xuất của coumarin (Hình 1.16) và những chất có cấu trúc tương tự vẫn đang được quan tâm nghiên cứu về các phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học khác nhau của chúng [7, 9]

1.2.1.2 Các phương pháp tổng hợp gần đây

Với giá trị ứng dụng vô cùng to lớn, trong khi nguồn nguyên liệu từ tự nhiên không cung cấp đủ cho nhu cầu, do đó, các dẫn xuất họ coumarin đã trở thành mục tiêu nghiên cứu quan trọng của các phòng thí nghiệm tổng hợp hữu cơ và dƣợc phẩm Cho đến nay, một số phương pháp hiệu quả để tổng hợp coumarin đã được

16 đề xuất và ứng dụng rộng rãi bao gồm phản ứng ngƣng tụ Pechmann, phản ứng Perkin, Wittig, Reformatsky và phản ứng ngƣng tụ Knoevenagel [39-41]

Phản ứng ngưng tụ Von Pechmann

Coumarin và các dẫn xuất của nó ngày càng được quan tâm bởi các nhà khoa học vì ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực dược phẩm Phản ứng Pechmann sử dụng chất xúc tác axit là phương pháp tổng hợp hiệu quả và đơn giản để điều chế nhiều dẫn xuất khác của coumarin Tuy nhiên, các chất xúc tác axit đồng thể gây ô nhiễm môi trường và khó khăn trong tái sử dụng Hamid Reza Shaterian và cộng sự đã sử dụng chất lỏng ion có anion là axit Bronsted imidazolium như 2-pyrrolidonium hydrogensulfate ([Hnmp][HSO4]), N-methyl-2-pyrrolidonium hydrogen sulfate ([NMP][HSO4]), N-methyl-2-pyrrolidonium dihydrogen phosphate trong điều chế các dẫn xuất coumarin.

([NMP][H 2 PO 4 ]) [C] , (4‐sulfobutyl)tris(4‐ sulfophenyl) phosphonium hydrogen sulfate [D], và triphenyl(propyl‐3‐sulfonyl) phosphonium toluenesulfonate [E] đóng vai trò xúc tác cho phản ứng ngƣng tụ Pechmann giữa phloroglucinol và β-ketoester đã đạt hiệu quả cao ở điều kiện thường [43]

Hình 1.17 Phản ứng giữa phloroglucinol và β-ketoester với sự có mặt ILs

Hình 1.18 Phản ứng Knoevenagel giữa 2-methoxybenzaldehyde và acid Meldrum trong dung môi DMF

Năm 1988, Armstrong đề nghị hai bước tổng hợp coumarin-3-carboxylic acids sử dụng xúc tác acid sulphuric giữa 2-methoxybenzaldehyde và acid Meldrum trong dung môi dimethylformamide (DMF) (Hình 1.18) [10] Phản ứng này cũng

17 đƣợc tác giả Rouessac thực hiện tổng hợp với xúc tác rắn ZnO ở 80 o C và dung dịch H 2 SO 4 lạnh [44] Gần đây, Salunkhe và các đồng nghiệp cũng đã tổng hợp coumarin-3-carboxylic acid sử dụng xúc tác là chất lỏng ion [Hmim]Tfa [45]

Phản ứng nội phân tử Wittig đƣợc sử dụng rộng để thực hiện ghép C-C trong các hợp chất tự nhiên Upadhyay và cộng sự lần đầu tiên ứng dụng triphenyl (α- carboxymethylene) phosphorane imidazolide để tổng hợp courmarin với phenolic chứa nhóm ortho-carbonyl [37]

Hình 1.19 Phản ứng Wittig tổng hợp coumarin

Dittmer đã thành công khi sử dụng hợp chất telluride kích hoạt vào vòng chứa bromoacetate của salicylaldehyde để tổng hợp coumarin (Hình 1.20) Đầu tiên là quá trình tạo thành ester của phenolate enolate với ion brome Sau đó, anion enolate cùng ghép nhóm carbonyl tạo thành sản phẩm [44]

Hình 1.20 Phản ứng Reformatsky tổng hợp coumarin

Benzodiazepine (BDZ) là những hợp chất dị vòng có tên thông thường là "benzo", bao gồm một vòng benzene và một vòng diazepine Các BDZ tác động lên chất dẫn truyền thần kinh GABA-A, gây ra các tác dụng như an thần, chống lo âu, chống co giật và giãn cơ Ở liều cao, BDZ có thể gây mất trí nhớ.

18 trí nhớ Chính các tính chất này làm cho benzodiazepine hữu ích trong điều trị lo âu, mất ngủ, kích động, co giật, co thắt cơ và đƣợc chỉ định dùng trong y tế hay nha khoa [12]

Mục tiêu của đề tài

Dung môi xanh (green solvent) là chất lỏng ion đang thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học trên thế giới [1] nhƣng ở Việt Nam vẫn còn mới và hạn chế

21 nghiên cứu cũng như giảng dạy ở các trường đại học Do đó, Chúng tôi quyết định chọn các hợp chất dị vòng làm đối tƣợng thực hiện nghiên cứu tổng hợp các chất hữu cơ có hoạt tính sinh học trong chất lỏng ion Chúng tôi hy vọng kết quả thu đƣợc từ đề tài này sẽ làm cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo trên các đối tƣợng khác có giá trị sử dụng cao Mục tiêu cụ thể của đề tài là:

- Nghiên cứu và khảo sát phản ứng tổng hợp coumarin, benzodiazepine – các hợp chất có hoạt tính sinh học sử dụng chất lỏng ion họ imidozolium ở điều kiện gia nhiệt thường nhằm mục đích thay thế các dung môi truyền thống độc hại cũng như không an toàn cho người lao động và cho môi trường bằng một dung môi xanh và sạch hơn trong quá trình điều chế coumarin, benzodiazepine

- Góp phần “xanh hóa” các phòng thí nghiệm, môi trường sống ở các trường đại học Góp phần thúc đẩy nghiên cứu về hóa học xanh ở Việt Nam, đây chính là xu hướng tất yếu của ngành công nghệ hóa học trên thế giới nhưng vẫn chưa được nghiên cứu nhiều ở Việt Nam.

THỰC NGHIỆM

Nội dung nghiên cứu

Quá trình tổng hợp các chất lỏng ion họ 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide dựa trên phản ứng giữa 1-methylimidazolium với các dẫn xuất 1-bromoalkane Với các gốc alkyl khác nhau như butyl, hexyl, octyl, sẽ tạo thành các chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide tương ứng.

Hình 2.1 Phản ứng hình thành cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium

Sử dụng các chất lỏng ion tổng hợp đƣợc làm dung môi cho phản ứng tổng hợp các dẫn xuất coumarin cụ thể là phản ứng giữa acid salysilicaldehyde với methylacetoacetate tạo thành 3-acetylcourmarin mà không sử dụng thêm bất kỳ xúc tác nào khác

Sử dụng các chất lỏng ion tổng hợp đƣợc làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp 2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1H-1,5-benzodiazepine từ o-phenylenediamine và acetone

Khảo sát ảnh hưởng của điều kiện phản ứng lên độ chuyển hóa và độ chọn lọc của phản ứng, bao gồm: nhiệt độ, tỷ lệ tác chất, hàm lƣợng xúc tác, các loại xúc tác khác nhau, cấu trúc của chất lỏng ion

So sánh hiệu quả của chất lỏng ion với những dung môi truyền thống khác từ đó xác định vai trò của chất lỏng ion trong từng phản ứng Đặc biệt, khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion sẽ đƣợc khảo sát để nhằm tiết kiệm chi phí và hạn chế các chất thải độc hại

Trong các phản ứng, sản phẩm tạo thành được định danh bằng các phương pháp sắc kí khí kết hợp phổ khối lƣợng (GC/MS), sắc kí lỏng kết hợp phổ khối lượng (LC/MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H và 13 C-NMR)

Tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide ([Amim]Br)

Sử dụng 40 ml 1-methylimidazole (41.36 g, 0.504 mol) và 60 ml 1- bromobutane (76.26 g, 0.556 mol) cho vào bình cầu cổ nhám có cá từ loại 2 cm

Thực hiện phản ứng trong điều kiện có sự hỗ trợ của vi sóng và hệ thống sinh hàn lạnh Sử dụng lò vi sóng gia dụng Whirlpool, Model AVM541/WP/WH có thể điều chỉnh đƣợc công suất, thời gian và có máy khuấy từ Phản ứng đƣợc thực hiện ở mức công suất 80 W (Low-medium)

Bảng 2.1 Các thông số của quá trình tổng hợp 3 loại chất lỏng ion [Amim]Br

Tổng thời gian chiếu xạ - giây 180 400 560

Mức công suất chiếu xạ Micro 1 (80 W)

[Amim]Br [Bmim]Br [Hmim]Br [Omim]Br

Phản ứng đƣợc thực hiện gián đoạn, mỗi lần chiếu xạ để phản ứng là 10 giây, sau đó tắt lò vi sóng, làm nguội Quá trình thực hiện đƣợc lặp lại nhƣ trên cho đến khi phần lớn chất lỏng ion hình thành thì dừng lại Trong đó dung dịch ban đầu từ trong chuyển sang đục rồi sau đó chuyển trở lại trong hoàn toàn, chất lỏng phân thành hai pha (pha chất lỏng ion nằm ở pha dưới và có màu vàng nhạt) Thời gian chiếu xạ vi sóng cho phản ứng tổng cộng là 180 giây

Tách chiết lấy phần chất lỏng ion Loại bỏ tác chất dƣ bằng cách rửa chất lỏng ion với ethyl acetate ba lần, mỗi lần khoảng 50 ml, khuấy trộn mạnh trong thời gian 30 phút Tách lấy pha chất lỏng ion sau đó rửa sản phẩm lại bằng diethyl ether trong 3 lần, mỗi lần dùng 50 ml và kết hợp khuấy trộn mạnh trong thời gian 30 phút Loại bỏ phần dung môi rửa, lấy phần chất lỏng ion và tiến hành quá trình cô quay đuổi vết dung môi ở nhiệt độ khoảng 40 o C trong thời gian khoảng 20 phút

24 Quá trình điều chế 02 chất lỏng ion [Hmim]Br và [Omim]Br đƣợc thực hiện tương tự như đối với trường hợp [Bmim]Br đã được trình bày chi tiết ở trên Quy mô của các thí nghiệm này lần lƣợt nhƣ sau:

- Quá trình điều chế chất lỏng ion [Hmim]Br: sử dụng 40 ml 1- methylimidazole và 80 ml 1-bromohexane (93.92 g, 0.568 mol)

- Quá trình điều chế chất lỏng ion [Omim]Br: sử dụng 40 ml 1- methylimidazole và 100 ml 1-bromooctane (111.20 g, 0.576 mol).

Tổng hợp dẫn xuất coumarin trong chất lỏng ion họ imidazolium

Hỗn hợp của salicylaldehyde (0.11 ml , 1.0 mmol) và diphenyl ether (0.1 ml) đóng vai trò chất nội chuẩn đƣợc cho vào bình cầu 3 cổ loại một cổ nhám với dung tích 50 ml và cá từ 1cm đã có sẵn 4 ml chất lỏng ion [Bmim]Br Thêm vào một lƣợng methyl acetoacetate với tỷ lệ mol đƣợc xác định, và thực hiện khuấy hỗn hợp phản ứng hồi lưu với sinh hàn nước ở nhiệt độ thích hợp trong 3h Sự biến đổi của phản ứng đƣợc theo dõi bằng cách hút khoảng 0.1 ml hỗn hợp phản ứng tại các khoảng thời gian khác nhau Trích ly mẫu bằng hỗn hợp 1 ml nước và 3 ml diethyl ether, tách lấy pha hữu cơ làm khan bằng Na 2 SO 4 Sau đó, các mẫu đƣợc đem đi phân tích GC và tính độ chuyển hoá của salicylaldehyde dựa trên chất nội chuẩn diphenyl ether Thành phần và cấu trúc các chất trong hỗn hợp phản ứng còn đƣợc kiểm tra bằng phương pháp GC/MS.

2.3.2 Các yếu tố khảo sát ảnh hưởng lên độ chuyển hóa của phản ứng

- Khảo sát phản ứng ở các nhiệt độ : 80 o C, 100 o C, 120 o C

- Khảo sát ảnh hưởng chiều dài mạch alkyl gốc cation của chất lỏng ion:

[Bmim]Br, [Hmim]Br, [Omim]Br

- Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol giữa hai tác chất tham gia phản ứng: salicylaldehyde / methyl acetoacetate = 1.0/1.0, 1.0/2.0 và 1.0/3.0

- Khảo sát ảnh hưởng gốc anion của chất lỏng ion: [Bmim]Br, [Bmim]PF6, [Bmim]BF 4

- Khảo sát ảnh hưởng của dung môi phản ứng: [Bmim]Br, DMF, DMSO, n-butanol, toluene, p-xylene

25 - Khảo sát ảnh hưởng nhóm thế của salicylaldehyde: 5-bromo-salicylaldehyde, 5-chloro-salicylaldehyde, 5-methoxy-salicylaldehyde

- Khảo sát ảnh hưởng của nhóm methylene lên phản ứng: methyl acetoacetate, dimethyl malonate, methyl cyanoacetate

2.3.3 Quá trình thu hồi chất lỏng ion

Hỗn hợp sau phản ứng đƣợc làm nguội ở nhiệt độ phòng và rửa nhiều lần với lƣợng dƣ Et2O (5 × 10 ml/lần) để tách sản phẩm và tác chất chƣa phản ứng ra khỏi chất lỏng ion Sau khi chất lỏng ion đã sạch (kiểm tra bằng GC), tiến hành cô quay chân không để loại bỏ Et 2 O Chất lỏng ion thu hồi đƣợc sử dụng lại cho các phản ứng kế tiếp trong điều kiện tương tự như lần đầu

2.3.4 Phương pháp xác định độ chuyển hoá của phản ứng và định danh sản phẩm

Các mẫu sau khi đƣợc trích ly với ether và làm khan, đƣợc đem phân tích trên máy sắc ký khí (GC) tại Bộ môn kỹ thuật hữu cơ, Khoa kỹ thuật hoá học, Đại học Bách khoa TP HCM Phân tích sắc khí khí (GC) đƣợc thực hiện trên thiết bị Shimadzu GC 2010 plus gắn với đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID) và cột SPB-5 (chiều dài 30 m, đường kớnh trong 0.25 mm, bề dày pha tĩnh trong cột = 0.25 àm)

Chương trình nhiệt của phân tích GC cho thấy mẫu được đun nóng theo các giai đoạn sau: gia nhiệt đến 120 °C và giữ trong 1 phút, sau đó tăng nhiệt độ lên 180 °C với tốc độ 40 °C/phút và giữ trong 1 phút Tiếp theo, mẫu tiếp tục được đun nóng lên 280 °C với tốc độ 50 °C/phút và giữ ở nhiệt độ này trong 3 phút.

S 1 , S 2 : diện tích peak của tác chất chính và chất nội chuẩn t 0 : thời điểm ban đầu

Cấu trúc sản phẩm đã được kiểm chứng bằng phương pháp sắc khí ghép khối phổ GC/MS tại phòng thí nghiệm, Trung tâm phân tích công nghệ cao Hoàn Vũ, Công ty TNHH MTV Khoa học công nghệ Hoàn Vũ, 215 Phan Anh, P Bình Trị Đông, Quận Bình Tân, TP HCM

Phân tích sắc ký khí kết hợp phổ khối lƣợng (GC/MS) đƣợc thực hiện trên thiết bị Hewlett Packard GC-MS 5972 với cột RTX-5MS (chiều dài 30 m, đường kớnh trong 0.25 mm, bề dày pha tĩnh trong cột = 0.5 àm) Chương trỡnh nhiệt của phân tích GC/MS: mẫu đƣợc gia nhiệt từ 60 đến 280 o C với tốc độ 10 o C/phút và đƣợc giữ ở 280 o C trong 2 phút Nhiệt độ đầu vào thiết bị MS là 280 o C Phổ MS đƣợc so sánh với dữ liệu phổ chuẩn NIST.

Tổng hợp benzodiazepines với chất lỏng ion họ imidazolium

Chất lỏng ion 1-hexyl-3-methylimidazolium bromide [Hmim]Br đƣợc sử dụng cho phản ứng đóng vòng giữa 1,2-phenylenediamine và ketone khác nhau tạo dẫn xuất 1,5-benzodiazepine Trong thí nghiệm, một lƣợng xác định [Hmim]Br cho vào bình cầu 3 cổ loại 1 cổ nhám có chứa sẵn 1,2-phenylenediamine (0.108 g, 1.0 mmol), acetone (3.7 ml, 50 mmol), chất nội chuẩn 4-bromoanisole (0.1 ml) Lƣợng [Hmim]Br dùng đƣợc tính trên cơ sở tỷ lệ mol của [Hmim]Br/1,2- phenylenediamine Hỗn hợp phản ứng đƣợc khuấy trộn ở nhiệt độ cần thiết trong 3h với hệ thống sinh hàn ngược bằng nước lạnh Sự biến đổi của phản ứng được theo dõi bằng cách hút khoảng 0.1 ml hỗn hợp phản ứng tại các khoảng thời gian khác nhau Trích ly mẫu bằng hỗn hợp 1 ml nước và 3 ml diethyl ether, tách lấy pha hữu cơ làm khan bằng Na 2 SO 4 Sau đó, các mẫu đƣợc đem đi phân tích GC và tính độ chuyển hoá của 1,2-phenylenediamine dựa trên chất nội chuẩn 4-bromoanisole

Sản phẩm thô sau phản ứng được hòa tan trong 10 ml nước Pha hữu cơ được trích ly bằng ethyl ether (3 lần, mỗi lần 10 ml) và thu được sản phẩm thô sau khi loại bỏ dung môi dưới áp suất thấp Phương pháp sắc ký cột (pha tĩnh: silica gel, pha động: ethyl acetate/cyclohexane với tỷ lệ 1:2) được sử dụng để tinh chế sản phẩm Cấu trúc của sản phẩm tinh khiết được xác định bằng phương pháp phổ LC/MS và phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

27 nhân NMR Ngoài ra cấu trúc các chất trong hỗn hợp phản ứng (sản phẩm trung gian, sản phẩm phụ) được xác định bằng phương pháp GC/MS

2.4.2 Các yếu tố khảo sát ảnh hưởng lên độ chuyển hóa của phản ứng

- Khảo sát phản ứng ở các nhiệt độ : 30 o C, 45 o C, 55 o C

- Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ IL: 0.0/1.0; 1.0/1.0, 3.0/1.0, 5.0/1.0, 7.0/1.0

- Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol giữa hai tác chất tham gia phản ứng: acetone/

- Khảo sát ảnh hưởng xúc tác trên nền chất lỏng ion: [Hmim]Br, [Bmim]Br, [Omim]Br, [Bmim]PF 6 , [Bmim]BF 4

- Khảo sát ảnh hưởng xúc tác khác: [Hmim]Br, CH3COOH, Zn(NO 3 ) 2 , n- butanol, nước

- Khảo sát ảnh hưởng của ketones: acetone, 2-butanone, 2-petanone

- Khảo sát ảnh hưởng nhóm thế của 1,2-phenylenediamine: 5-chloro-o- phenylenediamine, 5-methyl-o-phenylenediamine

2.4.3 Quá trình thu hồi chất lỏng ion

Hỗn hợp sau phản ứng đƣợc làm nguội ở nhiệt độ phòng và chuyển sang bình cô quay dung tích 100 ml bằng acetone, tiến hành đuổi dung môi Hỗn hợp sau đó đƣợc rửa nhiều lần với lƣợng dƣ Et 2 O (5 × 10 ml/lần) để tách sản phẩm và tác chất chƣa phản ứng ra khỏi chất lỏng ion Sau khi chất lỏng ion đã sạch (kiểm tra bằng GC), tiến hành cô quay chân không để loại bỏ Et 2 O Chất lỏng ion sau đó đƣợc sử dụng lại cho các phản ứng kế tiếp trong điều kiện tương tự như lần đầu

2.4.4 Phương pháp xác định độ chuyển hoá của phản ứng và xác định cấu trúc sản phẩm

Các mẫu thí nghiệm cũng được phân tích GC với điều kiện tương tự như phần 2.3.4 Độ chuyển hoá của sản phẩm (2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl- 1H-1,5- benzodiazepine) đƣợc tính dựa trên phần trăm độ tăng tỷ lệ diện tích peak của sản phẩm và diện tích peak nội chuẩn (4-bromoanisole) tại thời điểm lấy mẫu so với thời điểm kết thúc t i

S 1 , S 2 : diện tích peak của tác chất chính và chất nội chuẩn t x : thời điểm phân tích t i : thời điểm kết thúc phản ứng

Phổ 1 H-NMR và 13 C-NMR của SPTG đƣợc phân tích ở Phòng NMR, Viện Hoá học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam tại Hà Nội Điều kiện phân tích NMR nhƣ sau:

 Máy phân tích AV 500 (hãng Bruker)

 Tần số: 500 MHz ( 1 H-NMR) và 125 MHz ( 13 C-NMR)

 Dung môi hoà tan mẫu: CDCl 3

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Phản ứng tổng hợp coumarin

Chất lỏng ion sau khi tổng hợp đƣợc dùng làm dung môi cho phản ứng tổng hợp coumarin ở điều kiện không xúc tác (Hình 3.1) Trong các nghiên cứu trước tổng hợp coumarin giữa dẫn xuất salicylaldehyde và nhóm hoạt động methylene trong dung môi hữu cơ truyền thống phải có sự hỗ trợ xúc tác acid hoặc base [8, 10, 11] Với chất lỏng ion dialkylimidazolium trung tính vừa là dung môi vừa là xúc tác cho một số phản ứng hữu cơ [41, 53] Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thực hiện phản ứng giữa salicylaldehyde và methyl acetoacetate hình thành sản phẩm chính 3- acetylcoumarin trong chất lỏng ion [Bmim]Br mà không cần bất kỳ xúc tác nào

Hỗn hợp đƣợc hút ra khỏi phản ứng ở những khoảng thời gian khác nhau và đƣợc phân tích bằng GC để làm dữ liệu cho phản ứng

R 1 = H, Cl, Br R 2 = COCH 3 , COOCH 3 , CN

Hình 3.1 Dẫn xuất courmarin được tổng hợp bằng phản ứng ứng tụ và đóng vòng giữa salicylaldehyde và nhóm hoạt động methylene

3.1.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng

Các nghiên cứu trước đây của chúng tôi sử dụng chất lỏng ion trung tính làm dung môi cho phản ứng hữu cơ cho thấy yếu tố nhiệt độ ảnh hưởng rất rõ lên tốc độ phản ứng [54-56] Do đó trong nghiên cứu này, chúng tôi quyết định chọn khảo sát sự ảnh hưởng của yếu tố nhiệt độ lên độ chuyển hóa salicylaldehyde thành sản phẩm 3-acetylcoumarin Trong phản ứng sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br và tỷ lệ mol methyl acetoacetate:salicylaldehyde là 2.0:1.0, thời qian 3h thực hiện trong khoảng nhiệt độ lần lƣợt thay đổi từ 80 o C đến 120 o C (Hình 3.2) Đối với rất nhiều phản ứng hóa học, khi nhiệt độ phản ứng tăng thì độ chuyển hóa sản phẩm thường tăng Trong nghiên cứu này cũng cho kết quả tương tự, phản ứng thực hiện ở 80 o C độ chuyển hóa đạt 42 % trong điều kiện phản ứng nói trên Các phản ứng tiếp theo thực hiện ở 100 o C và 120 o C đạt độ chuyển hóa lần lƣợt là 76 %, 81 % Điều này

30 đƣợc lý giải là do khi tăng nhiệt độ sẽ làm độ nhớt của chất lỏng ion giảm đi một cách đáng kể [57], do đó làm tăng quá trình tiếp xúc pha, khả năng tiếp xúc giữa các tác chất tăng, dẫn đến phản ứng diễn ra dễ dàng hơn Tuy nhiên, phản ứng ở nhiệt độ 120 o C thì độ chuyển hóa cũng chỉ tăng 5 % sau 3 giờ, mặc dù tỷ lệ chuyển hóa cao hơn nhiều trong một giờ đầu tiên của quá trình phản ứng Do đó nhóm nghiên cứu quyết định thực hiện các phản ứng trong môi trường [Bmim]Br ở các thí nghiệm tiếp theo tại nhiệt độ 100 o C Trên thực tế nhiều nghiên cứu trước đây về courmarin từ salicylaldehyde có thể đƣợc thực hiện trong khoảng nhiệt độ rộng từ nhiệt độ phòng đến hơn 100 o C tuỳ theo tính chất của các chất xúc tác và tác chất [36, 37, 40, 41, 53] Đặc biệt, F Bigi và đồng nghiệp đã nghiên cứu việc hình thành nhóm thế vị trí số 3 trên coumarin với xúc tác montmorillonite KSF tại 160 o C [58]

Hình 3.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate

3.1.2 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol tác chất tham gia phản ứng

Tỷ lệ tác chất cũng là một yếu tố quan trọng cần đƣợc xem xét Phản ứng tổng hợp 3-acetylcoumarin thực hiện ở 100 o C, sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br làm dung môi với tỷ lệ mol salicylaldehyde:methyl acetoacetate là 1:1, 1:2, 1:3 đƣợc khảo sát trong nghiên cứu này Nhƣ thể hiện trong hình 3.3, phản ứng đạt đƣợc độ chuyển hóa 86 % với tỷ lệ mol là 1:3 trong khi đó kết quả chỉ có thể đạt đƣợc 64 % khi thực hiện phản ứng theo tỷ lệ mol 1:1 Nhƣ vậy, khi tăng lƣợng methyl acetoacetate dẫn đến sự cải thiện đáng kể trong việc chuyển hóa

31 salicylaldehyde, điều này cho thấy sự dƣ thừa của nhóm hoạt động methylene cho một kết quả tốt hơn Thật vậy, một số tỷ lệ mol khác nhau 1:1.1-1:3 dùng để tổng hợp nhóm thế vị trí số 3 trên coumarin trước đây đã được thực hiện trong các điều kiện khác nhau [40, 41, 53, 58] L Han và đồng nghiệp đã có nghiên cứu rất sớm về coumarin và đạt hiệu suất cao với salicylaldehyde:ethyl cyanoacetate là 1:2 trong sự hiện diện của piperidin nhƣ một chất xúc tác [59] Ngoài ra, salicylaldehyde : diethyl malonate với tỷ lệ 1:3 cũng đã đƣợc khảo sát là thích hợp nhất cho sự tổng hợp của 3-acetylcoumarin carboxylate với MAPO-5 (Magnesium aluminophosphate) đóng vai trò nhƣ acid Lewis trong phản ứng [60]

Hình 3.3 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol tác chất lên độ chuyển hóa của phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate ở 100 o C

3.1.3 Ảnh hưởng của chiều dài mạch alkyl gốc cation của chất lỏng ion

Một trong những đặc điểm nổi bật của chất lỏng ion là dễ dàng thay đổi tính chất hóa lý bằng cách thay đổi cấu tạo của gốc cation hoăc anion Do đó, chúng tôi đã khảo sát ảnh hưởng các dạng khác nhau của chất lỏng ion 1,3- dialkylimidazolium lên độ chuyển hóa của phản ứng Cụ thể là chúng tôi thay nhóm n-butyl trên cation imidazolium bởi n-hexyl và n-octyl dẫn đến tốc độ phản ứng giảm đáng kể (Hình 3.4) Quá trình thực hiện phản ứng trở nên khó khăn trong chất lỏng ion [Hmim]Br và [Omim]Br cho độ chuyển hóa thấp lần lƣợt là 29 % và 15 % sau 3h Kết quả này cho thấy khi chiều dài mạch akyl tăng sẽ làm độ nhớt tăng dẫn đến hiệu quả khuấy trộn trong phản ứng không tốt [61] Hơn nữa, việc tăng mạch alkyl trong chất lỏng ion sẽ làm giảm độ phân cực của dung môi Và trên thực tế

32 nhiều nghiên cứu của nhóm chúng tôi trước đây trong phản ứng ghép đôi Sonogashira hay phản ứng ngƣng tụ Paal-Knorr, độ chuyển hóa của phản ứng cũng giảm khi tăng chiều dài mạch alkyl trên cation của chất lỏng ion 1-alkyl-3- metylimidazolium hexafluorosphate [62, 63] Vì vậy, [Bmim]Br đƣợc chọn làm dung môi để tiếp tục nghiên cứu các ảnh hưởng phản ứng tiếp theo

Hình 3.4 Ảnh hưởng của chiều dài mạch alkyl gốc cation của chất lỏng ion lên độ chuyển hóa của phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate

3.1.4 Ảnh hưởng gốc anion của chất lỏng ion

Hình 3.5 Ảnh hưởng của các anion khác nhau của chất lỏng ion lên độ chuyển hóa của phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate

Mặt khác, chất lỏng ion với gốc anion tetrafluoroborate ([BF 4 ] - ) và hexafluorophosphorate ([PF 6 ] - ) cũng cho hiệu quả giảm đáng kể trong quá trình này,

33 chỉ có 42 % và 17 % chuyển hóa sau 3h (Hình 3.5) Hai chất lỏng ion này đƣợc tổng hợp bằng cách trao đổi anion Br - với BF 4 - và PF 6 - qua các acid tương ứng Ảnh hưởng này có thể do sự thay đổi về các tính chất hóa lý của các chất lỏng ion với những gốc anion khác nhau Theo kết quả này thì chất lỏng ion [Bmim]Br là sự lựa chọn thích hợp nhất giữa ILs đƣợc khảo sát để tổng hợp 3-acetylcoumarin mà không cần sử dụng bất kỳ chất xúc tác Đặc biệt, phản ứng không xảy ra trong điều kiện không có chất lỏng ion [Bminm]Br cho thấy vai trò quan trọng của chất lỏng ion imidazolium nhƣ một tác nhân xúc tiến hiệu quả quá trình tổng hợp coumarin

3.1.5 So sánh với các dung môi hữu cơ truyền thống khác

Các nghiên cứu trước đây cho thấy chất lỏng ion họ imidazolium có độ phân cực tương tự DMSO và MeOH [64] Với mục đích so sánh chúng tôi đã sử dụng các dung môi truyền thống khác nhau trong phản ứng này với cùng điều kiện nhƣ: nhiệt độ 100 o C, salicylaldehyde:methyl acetoacetate theo tỷ lệ 1:3, thời gian 3h Kết quả nghiên cứu cho thấy p-Xylene không thích hợp cho phản ứng này vì độ chuyển hóa không đáng kể chỉ đạt 4 % (Hình 3.6) Tương tự, phản ứng ngưng tụ trong dung môi phân cực có proton n-butanol độ chuyển hóa có 11 % Hoặc dung môi phân cực không proton DMSO và DMF phản ứng diễn ra cũng không khả quan với độ chuyển hóa đạt đƣợc 17 % và 11 % Kết quả thực nghiệm đã chứng minh đƣợc hiệu quả của chất lỏng ion [Bmim]Br trong phản ứng ngƣng tụ không cần xúc tác giữa salicylaldehyde với methyl acetoacetate

Hình 3.6 Ảnh hưởng của các dung môi khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate

3.1.6 Ảnh hưởng của nhóm thế trên salicylaldehyde và nhóm hoạt động methylene lên độ chuyển hóa của phản ứng

Các nghiên cứu sâu hơn đã đƣợc khảo sát để tổng hợp các dẫn xuất coumarin từ các nhóm thế của salicylaldehyde và các nhóm hoạt động methylene khác nhau

Kết quả khảo sát cho thấy sự hiện diện của một nhóm electron-nhóm rút (nhƣ Cl - ,

Sự thế bromo và methoxy ở vị trí 5 của vòng benzen trong dẫn xuất salicylaldehyde làm giảm đáng kể tốc độ phản ứng của hợp chất này với phenylhydrazin Ví dụ, sau 3 giờ phản ứng, độ chuyển hóa của các dẫn xuất 5-chloro, 5-bromo và 5-methoxy lần lượt chỉ đạt 63%, 56% và 48%, thấp hơn nhiều so với salicylaldehyde trong cùng điều kiện phản ứng (Hình 1).

3.7) Bằng lý thuyết và thực nghiệm, E.P-Mayoral cùng với cộng sự đã chứng minh rằng các nhóm rút electron tại vị trí số 5 trong salicylaldehyde làm tăng rào cản động học cho quá trình do sự hình thành hiệu ứng không gian với các nhóm phenolic và nhóm cacbonyl [65]

Hình 3.7 Ảnh hưởng của nhóm thế trên salicylaldehyde lên độ chuyển hóa của phản ứng

Nghiên cứu về nhóm chất hoạt động methylene, methyl cyanoacetate cho thấy là nhóm hoạt động hiệu quả nhất với sự chuyển hóa 90 % (Hình 3.8) Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của B.M Chanda và cộng sự về tính hoạt động của dẫn xuất cyano [66], trong khi đó nhóm N.N Karade cho rằng không có sự khác nhau về kết quả trong quá trình tổng hợp dẫn xuất coumarin từ các nhóm hoạt động methylene [67] Do đó, vấn đề này cần phải đƣợc nghiên cứu thêm

Hình 3.8 Ảnh hưởng của nhóm hoạt động methylene lên độ chuyển hóa của phản ứng

3.1.7 Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br

Hình 3.9 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br cho phản ứng

Một trong những yếu tố quan trọng để ứng dụng chất lỏng ion thay thế tiềm năng các dung môi hữu cơ truyền thống là tái sử dụng dễ dàng và hiệu quả trong phản ứng tổng hợp hữu cơ [19, 26, 34] Trong nghiên cứu này, chất lỏng ion [Bmim]Br đƣợc khảo sát về khả năng thu hồi và tái sử dụng đạt kết quả cao trong quá trình tổng hợp của 3-acetylcoumarin sau 5 lần sử dụng (Hình 3.9) Phản ứng đƣợc thực hiện trong [Bmim]Br ở 100 o C với tỷ lệ salicylaldehyde: methyl

Methyl cyanoacetate Methyl acetoacetate Dimethyl malonate

Số lần sử dụng [Bmim]Br

36 acetoacetate là 1:3 Sau lần đầu, sản phẩm và tác chất dƣ đƣợc tách ra khỏi hỗn hợp bằng lƣợng dƣ diethyl ether Sau đó loại dung môi bằng cách làm khô ở áp suất thấp và chất lỏng ion thu đƣợc tái sử dụng cho các lần sau với điều kiện giống lần đầu

Phản ứng tổng hợp 1H-1,5-benzodiazepine

Chất lỏng ion được tổng hợp như các nghiên cứu trước đây theo phản ứng N- alkylation giữa 1-methylimidazole và 1-bromoalkane dưới sự hỗ trợ của vi sóng [20, 54] Chất lỏng ion này đƣợc sử dụng làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzodiazepine giữa 1,2-phenylenediamine và ketone khác nhau ở điều kiện không dung môi Theo các nghiên cứu trước để tổng hợp phản ứng này phải có điều kiện xúc tác acid Bronsted hoặc Lewis [15] Trong nghiên cứu này, phản ứng giữa 1,2-phenylenediamine và acetone hình thành sản phẩm chính 2,3-dihydro- 2,2,4-trimethyl-1H-1,5-benzodiazepine thực hiện trong chất lỏng ion [Hmim]Br làm xúc tác (Hình 3.10) Hỗn hợp đƣợc hút ra khỏi phản ứng ở những khoảng thời gian khác nhau và đƣợc phân tích bằng GC để làm dữ liệu cho quá trình động học của phản ứng

Hình 3.10 Tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzodiazepines giữa 1,2-phenylenediamine với ketones trong xúc tác 1,3-dialkylimidazolium

3.2.1 Kết quả phân tích cấu trúc sản phẩm

Hình 3.11 Cấu trúc của 2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1H-1,5-benzodiazepine

 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

 Phổ khối lượng (ESI/MS): m/z 189 [M+H] +

3.2.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng

Hình 3.12 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng o-phenylenediamine và acetone

Khi nghiên cứu về tổng hợp 1,5-benzodiazepine bởi xúc tác chất lỏng ion, có nhiều yếu tố cần đƣợc xem xét Nhiệt độ là một trong những yếu tố đƣợc chọn để khảo sát sự biến đổi phản ứng benzodiazepine Phản ứng ngƣng tụ vòng đƣợc thực hiện với tỷ lệ acetone:1,2-phenylenediamine là 50:1.0, lƣợng xúc tác [Hmim]Br sử dụng tỷ lệ với 1,2-phenylenediamine là 5.0:1.0, nhiệt độ khảo sát lần lƣợt là 30 o C, 45 o C và 55 o C Quá trình phản ứng xảy ra dễ dàng ở 30 o C cho độ chuyển hóa 77% trong 3h (Hình 3.12) Trong các phản ứng hóa học thường tốc độ phản ứng tăng rất nhanh khi nhiệt độ tăng Trong nghiên cứu này cũng vậy tác chất 1,2- phenylenediamine hoàn toàn chuyển thành sản phẩm 1,5-benzodiazepine trong 3h

(Hình 3.11) Và phản ứng ở nhiệt độ cao hơn 55 o C thì độ chuyển hóa không thay đổi mặc dù tốc độ phản ứng có tăng nhƣng không đáng kể Điều này đƣợc lý giải là do khi tăng nhiệt độ sẽ làm độ nhớt của chất lỏng ion giảm đi một cách đáng kể [57] Kết quả khảo sát cho thấy chất lỏng ion đóng vai trò xúc tác trong phản ứng

38 ngưng tụ diễn ra hiệu quả ở nhiệt độ thấp hơn so với một số nghiên cứu trước đây thường ở nhiệt độ từ 60 o C đến hơn 80 o C [15, 68, 69]

3.2.3 Ảnh hưởng của nồng độ xúc tác chất lỏng ion

Một yếu tố quan trọng khác ảnh hưởng đến sự chuyển hóa này là nồng độ của chất xúc tác [Hmim]Br Phản ứng đƣợc thực hiện ở 45 o C với tỷ lệ acetone:1,2- phenylenediamine là 50:1.0 cùng với sự hiện diện lần lượt 1, 3, 5, 7 đương lượng xúc tác [Hmim]Br Lƣợng xúc tác sử dụng đƣợc tính toán dựa trên tỷ lệ mol [Hmim]Br/1,2-phenylenediamine Kết quả khảo sát cho thấy tốc độ phản ứng chỉ giảm nhẹ khi giảm lƣợng xúc tác đƣợc sử dụng từ 7 xuống 1 mmol Trong các trường hợp, 1,2-phenylenediamine chuyển hóa gần như hoàn toàn thành 1,5- benzodiazepine sau 3 h ở 45 o C (Hình 3.13) Tuy nhiên, chúng tôi không thấy có sản phẩm mong muốn đƣợc tạo thành trong phản ứng không sử dụng [Hmim]Br

Kết quả này đã chứng minh đƣợc vai trò xúc tác của [Hmim]Br đối với phản ứng tổng hợp 1H-1,5-benzodiazepine từ 1,2-phenylenediamine và acetone

Hình 3.13 Ảnh hưởng của nồng độ [Hmim]Br lên độ chuyển hóa của phản ứng o-phenylenediamine và acetone

3.2.4 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol tác chất tham gia phản ứng

Với kết quả trên, sự ảnh hưởng của tỷ lệ tác chất lên độ chuyển hóa của phản ứng đƣợc chọn làm yếu tố khảo sát tiếp theo Sự tổng hợp của 1,5-benzodiazepine đƣợc thực hiện ở 45 0 C, trong sự hiện diện của 3 lần xúc tác [Hmim]Br, lần lƣợt sử dụng tỷ lệ mol acetone:1,2-phenylenediamine 60:1.0, 50:1.0, 40:1.0, 30:1.0 Khảo sát cho thấy, sự giảm tỷ lệ chất phản ứng gây ra sự giảm nhẹ tốc độ phản ứng (Hình

Phản ứng tổng hợp 1,5-benzodiazepine được thực hiện với tỷ lệ mol 30:1,0 giữa 1,2-phenylenediamine và ketone Sau 3 giờ phản ứng, độ chuyển hóa đạt 96% Phản ứng này có thể được tiến hành ở nhiệt độ thường và không cần dung môi, thuận tiện cho việc sản xuất và nghiên cứu.

Lượng dư ketone cũng chính là tác nhân ngưng tụ vòng ở điều kiện thường [15, 68]

Trong nghiên cứu này, acetone đóng vai trò kép là tác chất và dung môi hòa tan [Hmim]Br Sự đa chức năng này giúp phản ứng xảy ra thuận lợi theo cơ chế xúc tác đồng thể, từ đó đạt được độ chọn lọc cao cho hợp chất mong muốn là 1,5-benzodiazepine.

Hình 3.14 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol tác chất lên độ chuyển hóa của phản ứng o-phenylenediamine và acetone

3.2.5 Ảnh hưởng của xúc tác chất lỏng ion khác nhau lên độ chuyển hóa

Hình 3.15 Ảnh hưởng của các chất lỏng ion khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng o-phenylenediamine và acetone

40 Tính chất của chất lỏng ion thay đổi được theo yêu cầu của người sử dụng do các tính chất vật lý của chúng có thể đƣợc thay đổi theo yêu cầu của phản ứng bằng cách điều chỉnh cấu trúc cation và anion hình thành nên chất lỏng ion Nhờ vào những tính chất này mà chất lỏng ion thể hiện đƣợc nhiều ƣu điểm hơn so với các dung môi truyền thống và đƣợc xem là những dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ [5, 17, 49, 70] Do đó, chúng tôi quyết định khảo sát ảnh hưởng của chất lỏng ion 1,3- dialkylimidazolium khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng Quá trình tổng hợp 1,5-benzodiazepine sử dụng xúc tác [Hmim]Br đƣợc chuyển hóa hoàn toàn trong 3h Nhƣng thay thế nhóm hexyl bằng nhóm butyl ([Bmim]Br) trên cation imidazolium của chất lỏng ion thì độ chuyển hóa giảm còn 71 % sau 3h (Hình 3.15)

Theo kết quả này, khi chiều dài mạch cacbon tăng từ C6 lên C8 tốc độ phản ứng giảm nhƣng độ chyển hóa cũng không thay đổi sau 3h với sự hiện diện của chất lỏng ion 1-octyl-3-methylimidazolium bromide ([Omim]Br)

Sự chuyển hóa chậm cũng đƣợc ghi nhận khi sử dụng chất xúc tác 1-butyl-3- methylimidazolium tetrafluoroborate ([Bmim]BF 4 ) hoặc hexafluorophosphorate ([Bmim]PF 6 ) Các phản ứng trong chất lỏng ion [BF 4 ] - hoặc [PF 6 ] - độ chuyển hóa thấp xấp xỉ 42 % so với trường hợp chất lỏng ion bromide Kết quả thực nghiệm cho thấy cả cation và anion hình thành chất lỏng ion 1,3- dialkylimidazolium có tác động đáng kể đến hoạt tính xúc tác trong quá trình tổng hợp 1,5-benzodiazepine

[Hmim]Br đƣợc đánh giá là chất xúc tác hữu hiệu nhất cho quá trình này trong các chất lỏng ion được nghiên cứu Tuy nhiên, ảnh hưởng của chất lỏng ion khác nhau về tốc độ phản ứng rất phức tạp và cần nghiên cứu thêm

3.2.6 Ảnh hưởng của xúc tác khác nhau lên độ chuyển hóa Để xác đinh hiệu quả xúc tác của chất lỏng ion, nhiều xúc tác khác có tính acid đã đƣợc thực hiện giữa 1,2-phenylenediamine và acetone Tất cả phản ứng đều đƣợc thực hiện ở 45 o C với tỷ lệ tác chất 50:1.0, sử dụng cùng một lƣợng xúc tác/1,2- phenylenediamine là 3.0:1.0 Kết quả thu đƣợc nhƣ sau: hiệu quả xúc tác của chất lỏng ion [Hmim]Br được so sỏnh với trường hợp xỳc tỏc acid Brứnsted (vớ dụ như CH 3 COOH), Zn(NO 3 ) 2 kém hoạt động hơn nên kết quả không tốt mặc dù chuyển hóa hoàn toàn thành sản phẩm mong muốn nhƣng cho thấy trong phản ứng này xúc tác acid Lewis không mang lại hiệu quả (Hình 3.16) Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh đƣợc tính acid của proton đƣợc gắn trên C2 của 1,3-

41 dialkylimidazolium, tuy nhiên, tính acid này rất yếu và chỉ thể hiện rõ trong môi trường base rất mạnh Giá trị pKa đơn của cation imidazolium được xác định trong khoảng 21-24 [71, 72] Trong khi đó, các hợp chất có tính acid hơn như nước và n- butanol (pKa có giá trị tương ứng 14 và 16, [73]) lại hoàn toàn không mang lại hiệu quả cho phản ứng này trong cùng điều kiện Nhƣ vậy, khả năng xúc tác của chất lỏng ion trong nhiều phản ứng hữu cơ có thể là do sự tương tác bên trong của chúng như liên kết hydro, tương tác lưỡng cực với các thành phần phản ứng trong suốt quá trình phản ứng [70, 71, 74, 75]

Hình 3.16 Ảnh hưởng của xúc tác khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng o-phenylenediamine và acetone

3.2.7 Ảnh hưởng của ketone khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng

Nghiên cứu này còn đƣợc mở rộng với các ketone mạch hở khác nhau nhƣ acetone, 2-butanone và 2-pentanone Điều kiện phản ứng cũng tương tự như các lần khảo sát trước: nhiệt độ 45 o C, 3 lần xúc tác [Hmim]Br, tỷ lệ tác chất ketones/1,2- phenylenediamine 50:1.0 Kết quả cho thấy, khi tăng chiều dài mạch alkyl trong ketone dẫn đến tốc độ phản ứng giảm và thứ tự đƣợc sắp xếp nhƣ sau acetone > 2- butanone > 2-pentanone (Hình 3.17) Kết quả khảo sát cho thấy phù hợp với các nghiên cứu trước về tổng hợp 1,5-benzodiazepine từ ketone mạch hở lớn hơn cho hiệu quả thấp hơn trường hợp acetone trong cùng điều kiện [68, 76, 77] Như vậy khi tăng mạch alkyl của các ketones sẽ làm tăng tăng trở ngại về không gian, do đó gây khó khăn cho phản ứng

CH3COOHHmimBrZn(NO3)2H2O n-Butanol

Hình 3.17 Ảnh hưởng của ketone khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng o-phenylenediamine và acetone

3.2.8 Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Hmim]Br

Hình 3.18 Tái sử dụng chất lỏng ion [Hmim]Br làm xúc tác cho phản ứng o-phenylenediamine và acetone

Trong hóa học xanh, chất lỏng ion là lựa chọn thay thế cho các dung môi hữu cơ truyền thống do chúng có nhiều ƣu điểm hơn nhƣ không bay hơi, tính chất có thể thay đổi theo mục đích của người sử dụng, Trong đó khả năng thu hồi và tái sử dụng đƣợc đánh giá cao vì đơn giản và hiệu quả [11] Trong nghiên cứu này, chất lỏng ion [Hmim]Br dễ dàng tái chế bằng cách sử dụng tính tan không đáng kể của chúng trong các dung môi hữu cơ không phân cực nhƣ diethyl ether, n-hexane Điều này cho phép các sản phẩm của phản ứng cũng nhƣ tác chất không phản ứng đƣợc trích ly với diethyl ether trong khi [Hmim]Br hoàn toàn tan trong nước Tách lấy pha hữu cơ, pha dung dịch được cô quay chân không để loại bỏ nước, còn lại lỏng