Nghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thận

Nghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thậnNghiên cứu biến đổi nồng độ osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau ghép thận

TỔNG QUAN TỔNG QUAN

ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN MẠN GIAI ĐOẠN CUỐI BẰNG GHÉP THẬN

1.1.1 Khái niệm bệnh thận mạn và bệnh thận mạn giai đoạn cuối

Năm 2002 Hội thận học Hoa Kỳ (NKF: National Kidney Foundation) đưa ra khái niệm đầu tiên về bệnh thận mạn Qua nhiều năm, khái niệm này đã được cập nhật và lần gần đây nhất là năm 2012 với hướng dẫn của Tổ chức

“nâng cao chất lượng điều trị bệnh thận toàn cầu” - KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome) như sau [16]:

“Bệnh thận mạn là tình trạng tổn thương thận về mặt cấu trúc hoặc chức năng, biểu hiện của bệnh là sự có mặt của albumin niệu, hoặc suy giảm chức năng thận được xác định thông qua mức lọc cầu thận (MLCT) < 60 ml/phút/1,73m 2 da hoặc các bất thường về hình ảnh học của thận tồn tại trên 3 tháng”

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn tính dựa vào 1 trong 2 tiêu chuẩn sau:

- Biểu hiện tổn thương thận (có 1 biểu hiện hoặc nhiều) tồn tại kéo dài trên 3 tháng

+ Có albumin nước tiểu (tỷ lệ albumin/creatinin nước tiểu > 30mg/g hoặc albumin nước tiểu 24 giờ > 30mg/24giờ)

+ Bất thường cặn lắng nước tiểu

+ Bất thường điện giải hoặc các bất thường khác do rối lọan chức năng của ống thận

+ Bất thường về mô bệnh học thận

+ Xét nghiệm hình ảnh học phát hiện thận bất thường

- Giảm mức lọc cầu thận (MLCT) < 60ml/phút/1,73m 2 tồn tại kéo dài trên 3 tháng

* Bệnh thận giai đoạn cuối (End-Stage Renal Disease-ESRD): hay bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối là giai đoạn nặng nhất của bệnh thận mạn

Suy thận mạn giai đoạn cuối tương ứng với bệnh thận mạn tính giai đoạn 5 (mức lọc cầu thận < 15 ml/phút hoặc phải điều trị thận nhân tạo)

1.1.2 Các phương pháp điều trị bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối Điều trị BTMTGĐC gồm có điều trị cơ bản và điều trị thay thế thận [16]

- Kiểm soát huyết áp và protein niệu

- Điều trị thiếu máu bằng Recombinant Human Erythropoietin (rHu- EPO), sắt để Hb mục tiêu từ 110-120 g/L

- Điều chỉnh rối loạn calci- phospho, bổ sung vitamin D3, điều chỉnh rối loạn điện giải

- Thay đổi lối sống, không hút thuốc lá, ăn nhạt, hạn chế nước uống vào, hạn chế lượng protein ăn vào, hạn chế ăn thức ăn giàu phospho, kali

- Khi có toan máu có thể điều chỉnh bằng cho bicacbonat natri tiêm hoặc truyền tĩnh mạch

Khi bệnh nhân điều trị thay thế, điều trị cơ bản vẫn phải duy trì tuỳ theo từng bệnh nhân cụ thể [16]

1.1.2.2 Điều trị bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối bằng ghép thận

Cho đến nay ghép thận vẫn là phương pháp điều trị thay thế thận hoàn hảo nhất Thận ghép có thể thay thế cả chức năng điều hoà nội môi và chức năng nội tiết của thận suy [3], [9], [17]

* Khái niệm: Ghép thận là biện pháp điều trị tối ưu cho đa số bệnh nhân

BTMTGĐC Mặc dù còn nhiều biến chứng ngắn hạn và dài hạn có liên quan đến ghép thận nhưng đây là phương thức mang lại thời gian sống còn và chất lượng sống tốt nhất trong các phương thức điều trị thay thế thận [18]

Nguồn thận cho ghép thường được lựa chọn từ hai nguồn: một là từ người sống cho thận cùng huyết thống và không cùng huyết thống với người nhận thận, hai là thận của người chết não hoặc người hiến ngừng tuần hoàn [17]

* Chỉ định và chống chỉ định ghép thận

Chỉ định, chống chỉ định ghép thận theo Quy trình kỹ thuật ghép thận từ người cho sống của Bộ Y tế năm 2006 và Hướng dẫn ghép tạng Việt Nam năm 2017 [18], [19] Người nhận thận:

+ Ghép thận được chỉ định cho những người bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (MLCT < 15 ml/phút/1,73m 2 ) có nguyện vọng ghép thận

+ Có tình trạng toàn thân và tình trạng mạch máu vùng chậu tốt để có thể tiến hành phẫu thuật ghép thận

+ Tình trạng tim mạch ổn định

+ Tình trạng huyết áp được kiểm soát tốt

Trong ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng không có chống chỉ định tuyệt đối, chống chỉ định tương đối trong những trường hợp sau:

+ Những người bệnh bị ung thư giai đoạn cuối

+ Nhiễm khuẩn cấp chưa khống chế

+ Rối loạn tâm thần chưa kiểm soát

+ Bệnh cường giáp chưa điều trị ổn định

+ Xơ gan hoặc viêm gan mạn hoạt động

+ Nhiễm HIV (+), lao, giang mai, lupus ban đỏ hệ thống hoạt động

+ Viêm cầu thận tăng sinh màng

+ Viêm cầu thận có kháng thể kháng màng nền cầu thận

* Người hiến thận - Chỉ định:

+ Hoàn toàn tự nguyện: có giấy cam đoan của bản thân, sự đồng ý của gia đình và sự chứng nhận của chính quyền địa phương

+ Đủ sức khỏe để thực hiện cuộc phẫu thuật

+ Có chức năng thận bình thường và nguy cơ mắc bệnh thận sau này thấp nhất

+ Không có yếu tố nguy cơ truyền các bệnh truyền nhiễm hoặc ác tính sang người nhận

+ Không có các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến chức năng thận còn lại của người hiến

+ Phản ứng đọ chéo giữa người hiến và nhận là âm tính

+ Tuổi người hiến thận nên tương đương hoặc lớn hơn người nhận

+ Thận móng ngựa, thận đa nang, thận bệnh lý, thận đơn độc

+ Bệnh hệ thống, ung thư, đái tháo đường, rối loạn dung nạp glucose, bệnh phổi mạn tính, tăng huyết áp, bệnh lao, giang mai, sốt rét, nhiễm virus HIV, CMV, HBV, HCV, nghiện ma túy, phụ nữ có thai

+ Chống chỉ định tương đối: bất thường mạch máu thận, béo phì (BMI

* Phẫu thuật ghép thận: Thận hiến được lấy qua mổ nội soi hoặc mổ mở, được rửa bằng dung dịch làm mát sau đó được lưu trữ trong dung dịch lạnh

Thận ghép thường được ghép tại vị trí hố chậu Các mạch thận được nối với các mạch chậu theo phương thức động mạch với động mạch, tĩnh mạch với tĩnh mạch và niệu quản người cho được cắm vào bàng quang người nhận

* Các thuốc sử dụng cho người bệnh sau ghép:

Các chất ức chế miễn dịch hiện tại có thể chia thành 3 nhóm theo giai đoạn sử dụng trên lâm sàng: điều trị dẫn nhập, điều trị duy trì và điều trị thải ghép [20]:

- Điều trị dẫn nhập: Mục tiêu của liệu pháp ức chế miễn dịch khởi đầu hay dẫn nhập là giảm tỷ lệ xuất hiện thải ghép cấp tính sớm sau ghép Ba loại thuốc được sử dụng phổ biến trong điều trị dẫn nhập gồm: Basiliximab, Anti- thymocyte globulin và Alemtuzumab Đối với các bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao nên sử dụng thuốc triệt tiêu tế bào T (ATG) làm điều trị khởi đầu

Song song với điều trị khởi đầu một phác đồ ức chế miễn dịch phối hợp nhiều thuốc dược sử dụng ngay trước ghép hay bắt đầu ngày đầu tiên sau ghép để duy trì

- Điều trị duy trì: Phác đồ ức chế miễn dịch chuẩn để điều trị duy trì bao gồm 3 loại thuốc từ ba nhóm: corticosteroid, ức chế calcineurin và ức chế tăng sinh tế bào Hiện nay với những thuốc ức chế miễn dịch mạnh trong phác đồ khởi đầu, có thể cân nhắc việc ngừng sớm corticosteroid trong tuần đầu tiên sau ghép cho những bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp Trong trường hợp có chỉ định sử dụng thuốc ức chế protein đích (mTOR) nên bắt đầu sử dụng thuốc sau khi chức năng thận ghép đã ổn định và vết thương đã liền Các thuốc ức chế miến dịch đặc biệt là thuốc ức chế calcineurin có cửa sổ điều trị hẹp và cần được theo dõi nồng độ thuốc trong máu định kì để điều chỉnh liều vừa đủ đạt nồng độ trong khoảng mục tiêu Các tác nhân ức chế miễn dịch duy trì gồm các nhóm sau:

- Ức chế calcineurin (CNIs): Cyclosporine và Tacrolimus được gọi là chất ức chế calcineurin do có chung cơ chế hoạt động và đóng vai trò cốt lõi trong ức chế miễn dịch ghép tạng đặc Tác dụng ức chế miễn dịch của CNIs là chọn lọc, không ức chế hoạt động thực bào của bạch cầu đa nhân trung tính như corticosteroide, cũng không ức chế tủy xương Tác động chính của CNIs là làm suy yếu sự biểu hiện của một số gen cytokin liên quan đến sự thúc đẩy tế bào T hoạt hóa, bao gồm cả các yếu tố IL-2, IL-4, INF-γ và yếu tố hoại tử khối u TNF-α Kết quả của sự ức chế calcineurin là giới hạn về số lượng của việc sản xuất các cytokin và sự tăng sinh tế bào lympho

+ Các dẫn xuất của acid mycophenolic (MPA): bao gồm mycophenolate mofetil (MMF) và mycophenolate sodium

MMF (Cellcept): là tiền chất phải được thủy phân thành tác nhân hoạt động – MPA – trong môi trường acid của dạ dày MPA là một chất ức chế đảo ngược enzyme inosine monophosphate dehydrogenase (một enzyme giới hạn tốc độ trong tổng hợp nhân purin)

+ Azathioprine (AZA): là tiền chất của 6-mercaptopurin AZA ức chế sự sao chép DNA và sự tăng sinh tế bào T

Hiện nay, việc sử dụng MMF/ mycophenolate sodium phổ biến hơn và dần thay thế AZA do hiệu quả cao hơn trong việc giảm thải ghép cấp

VAI TRÒ CỦA OSTEOPROTEGERIN HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH THẬN MẠN TÍNH VÀ GHÉP THẬN NHÂN MẮC BỆNH THẬN MẠN TÍNH VÀ GHÉP THẬN

1.2.1 Cấu trúc và chức năng của osteoprotegerin

*Cấu trúc của OPG: OPG là 1 glycoprotein ở người, mã hoá bởi gen

TNFRSF11B, được biết đến với tên khác là yếu tố ức chế quá trình loãng xương được đề cập đầu tiên bởi Simonet và cộng sự (1997) [73] OPG gồm 401 axit amin có khối lượng phân tử là 60 kD Có 7 miền cấu trúc trong phân tử OPG, xác định các hoạt động sinh học cụ thể của nó, trong số đó vùng 7 chứa vùng liên kết heparin cũng như dư lượng cysteine tự do cần thiết cho sự hình thành liên kết disunfua, cho phép OPG tương tác và kết hợp với một phân tử OPG khác Trong tuần hoàn OPG được tiết ra dưới dạng monome (60 kD) và dưới dạng homodimer liên kết disunfua (120 kD)

Gen mã hóa cho OPG nằm trên nhiễm sắc thể số 8 ở vị trí 8q24, trong một vùng chứa một số gen điều hòa sự phát triển và trao đổi chất của xương [73]

Năm 2022 Wang và cộng sự trong nghiên cứu của mình còn làm rõ hơn về cấu trúc phân tử và quá trình trưởng thành của OPG (Hình 1.3), trong đó protein OPG chứa một peptide tín hiệu và bảy miền chức năng, sau khi phân cắt tín hiệu và đồng hoá peptide thì dạng trưởng thành của OPG được tiết ra từ tế bào chất đến khoang ngoại bào [74]

Hình 1.3: Cấu trúc phân tử và quá trình trưởng thành của OPG

* Nguồn: Theo Wang Y và cộng sự (2022) [74]

* Chức năng: OPG được tiết ra ở một số mô, đặc biệt là ở các tế bào tiền tạo cốt bào, nó được xem như yếu tố bảo vệ xương thông qua sự tái tạo xương, điều chỉnh hoạt động của tế bào huỷ xương [75] Khi nồng độ OPG tăng lên trong máu, thể hiện quá trình tăng tạo xương, can xi hoá tổ chức [76]

OPG còn được xem như yếu tố điều hoà viêm, tăng quá trình tự miễn, quá trình biệt hoá và sống sót của tế bào [77], [78]

1.2.2 Tổng hợp và thải trừ OPG

* Tổng hợp Osteoprotegerin: OPG được tổng hợp từ các tế bào tiền tạo cốt bào [79], [80] Ngoài ra OPG được sản xuất trong các cơ quan khác nhau như thận, ruột, dạ dày và xương, cũng như trong các tế bào của chất nền ngoại bào, tế bào megakaryocytes, các tế bào của hệ thống miễn dịch như tế bào lympho B hoặc tế bào đuôi gai và quan trọng là được tổng hợp nhiều ở tế bào nội mô mạch máu và tế bào cơ trơn mạch máu và tế bào hạt [81], [82]

- Đào thải qua thận: Các nghiên cứu cho thấy nồng độ OPG bắt đầu tăng lên ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn gia đoạn đầu và tăng cao ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối [83], [84] Nồng độ OPG cũng được ghi nhận là tăng cao ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo kéo dài, ở nhóm có XVĐM so với nhóm không có XVĐM [15], [85] Nồng độ OPG giảm dần sau khi được ghép thận và trở về bình thường sau khi ghép được 3 tháng [13], [86]

Những bằng chứng này cho thấy rằng thận đóng vai trò quan trọng vào việc điều chỉnh nồng độ OPG trong huyết tương

1.2.3 Vai trò của Osteoprotegerin huyết tương

1.2.3.1 Vai trò của OPG với xương qua hệ RANK/RANKL

* OPG và sinh lý tạo xương: Xương là một mô chuyên biệt có cấu trúc phức hợp cho phép nó thực hiện nhiều chức năng cơ học và trao đổi chất Để duy trì các chức năng này trong cơ thể, xương luôn ở trạng thái tu sửa Trong quá trình này, còn được gọi là chu chuyển xương, các tế bào hủy xương khử khoáng chất và hấp thụ lại xương cũ và nguyên bào xương lắng đọng xương mới để duy trì một khối lượng xương thích hợp với các áp lực đặt lên khung xương Bất kỳ thay đổi nào trong quá trình luân chuyển xương có thể làm thay đổi mật độ khoáng của xương, sức mạnh của xương và cấu trúc vi xương Điều này thường xảy ra nhất khi có sự gia tăng hoạt động của tế bào hủy xương, dẫn đến tăng tiêu xương, dẫn đến giảm mật độ xương (giảm xương) Chứng loãng xương cũng có thể xảy ra do thiếu vitamin D (còi xương và nhuyễn xương) hoặc thừa hormone tuyến cận giáp (cường cận giáp) Rối loạn khung xương cũng có thể liên quan đến sự gia tăng chứng xơ xương, hoặc do chức năng tế bào hủy xương bị lỗi (hoại tử xương), hoặc do quá ít hormone tuyến cận giáp (suy tuyến cận giáp) [79]

Các nghiên cứu sinh học phân tử đã giúp tăng cường hiểu biết về các cơ chế và protein liên quan đến quá trình tiêu xương Quá trình này được kiểm soát bởi một hệ thống bao gồm ba protein chính, RANK (chất kích hoạt thụ thể của yếu tố hạt nhân kappa beta), phối tử RANKL (chất kích hoạt thụ thể của phối tử yếu tố hạt nhân kappa beta) và thụ thể mồi nhử OPG (Osteoprotegerin) Hệ thống này được điều chỉnh bởi nhiều hormone và cytokine tạo xương có tác dụng làm giảm như (glucocorticoid, cytokine gây viêm - interleukin-1, hormone tuyến cận giáp (PTH), prostaglandin E2, vitamin D3) hoặc tăng (yếu tố tăng trưởng biến đổi - β (TGF-β) và estrogen) [79] OPG hoạt động như một thụ thể mồi nhử bằng cách liên kết ái lực cao với RANKL, do đó ngăn cản sự tương tác với RANK đồng thời OPG hoạt động như một chất ức chế hiệu quả sự biệt hóa, hoạt hóa và tồn tại của tế bào hủy xương dẫn đến ức chế quá trình tiêu xương [87]

* OPG và bệnh lý xương: Rối loạn chức năng của hệ thống

OPG/RANK/RANKL có tầm quan trọng đối với các rối loạn về xương biểu hiện dưới dạng mất xương quá mức hoặc tạo xương quá mức Ngoài RANKL, OPG cũng liên kết với yếu tố pro-apoptotic phối tử gây apoptosis liên quan đến TNF (TRAIL) (được tạo ra bởi các tế bào miễn dịch), và bắt đầu quá trình chết tế bào thông qua các thụ thể TRAIL được biểu hiện chủ yếu trên khối u hoặc các tế bào đã biệt hóa [79] Các đột biến trong gen OPG gây ra một căn bệnh gọi là bệnh Paget vị thành niên, còn được gọi là chứng tăng phốt phát vô căn Bệnh này có thể gây tử vong nếu không được điều trị bằng thuốc chống tiêu xương Bệnh Paget ở trẻ vị thành niên là một bệnh lý xương lặn tự động biểu hiện ban đầu ở trẻ sơ sinh hoặc thời thơ ấu và được đặc trưng bởi xương dẹt được tái tạo nhanh chóng, loãng xương, gãy xương, biến dạng xương tiến triển và tăng cường tái tạo xương trên toàn bộ khung xương [88] Để điều chỉnh sự mất cân bằng OPG trên hệ xương, một số nghiên cứu đã chỉ ra cách can thiệp trị liệu nhằm tái tạo xương bằng cách thay đổi tỷ lệ RANKL/OPG Điều này có thể thông qua các giải pháp nhằm thúc đẩy sự hình thành xương như điều chỉnh nội tại sự cân bằng của tỷ lệ RANKL/OPG bằng Biosilica có tác dụng điều hoà tổng hợp OPG để hỗ trợ sự hình thành xương bằng cách giảm tỷ lệ RANKL/OPG hoặc nâng cao tỷ lệ RANKL/OPG bên ngoài bằng các thuốc chống viêm như Pentoxifyllin có tác dụng giảm các cytokine gây viêm như TNF-α, thuốc Biphosphonate điều trị loãng xương như bệnh Paget, di căn xương bằng cách ức chế sự hình thành huỷ xương và thúc đẩy sự trưởng thành của nguyên bào xương [89] Tuy nhiên dùng Biphosphonate kéo dài có nguy cơ gia tăng quần thể tế bào huỷ xương do vậy Denosumab là một thuốc được lựa chọn thay thế, đây là một kháng thể đơn dòng hoạt động giống OPG bằng cách liên kết với RANKL do đó có khả năng tái hấp thu xương ở mức độ lớn hơn, tăng tổng thể mật độ khoáng xương và giảm đáng kể tỷ lệ gẫy xương [90]

1.2.3.2 Vai trò của OPG trong xơ vữa động mạch

Xơ vữa động mạch là một biểu hiện viêm mãn tính xảy ra trong thành động mạch và là nguyên nhân chính gây ra các bệnh tim mạch như nhồi máu cơ tim và đột quỵ Stress, hút thuốc được xác định là những yếu tố nguy cơ quan trọng dẫn đến xơ vữa động mạch Sự hình thành mảng xơ vữa động mạch được kích hoạt bởi sự kích hoạt và rối loạn chức năng của tế bào nội mô gây ra sự giải phóng các phân tử hoạt mạch, kích thích phản ứng viêm và huy động/di chuyển bạch cầu vào lớp nội mạc của thành động mạch Sự bài tiết tiếp theo của các yếu tố tăng trưởng, các chất trung gian và các cytokine trong đó có OPG đã thúc đẩy sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu và tăng cường phản ứng viêm liên quan đến tái tạo động mạch [91] Tăng đường huyết gây nên sự tích tụ quá mức của các loại oxy phản ứng (ROS) dẫn đến mất cân bằng oxy hoá kích hoạt đường truyền tín hiệu NF-kB kích thích các cytokin gây viêm bao gồm IL-6, TNF-α tăng lên thúc đẩy quá trình biệt hoá huỷ cốt bào làm cho OPG tăng lên, mức OPG tăng cao gây ra sự tích tụ ROS trong tế bào và stress oxy hoá trên diện rộng và ROS đóng vai trò thúc đẩy oxy hoá lipid làm tổn thương nội mô và gây ra một con đường biệt hoá, chuyển hoá osteochondrogel, các tế bào cơ trơn mạch máu thành các nguyên bào xương dẫn đến canxi hoá trong nội mạc mạch máu gây XVĐM [92] (Hình 1.4) Một số nghiên cứu cho thấy OPG là một cytokin tham gia vào cơ chế bệnh sinh của XVĐM và bệnh lí tim mạch bằng cách khuếch đại tác động có hại của yếu tố viêm và một số yếu tố nguy cơ truyền thống như tăng lipid máu, đái tháo đường, tăng huyết áp và đặc biệt là rối loạn chức năng nội mô [80], [93],

[94] Sự hoạt hóa của các tế bào nội mô dẫn đến sự điều hòa của các phân tử kết dính và chemokine, làm trung gian cho việc tuyển dụng các bạch cầu đơn nhân tuần hoàn Khi xâm nhập vào cơ quan, bạch cầu đơn nhân được kích hoạt thành đại thực bào có chức năng nội hóa lipoprotein đã biến đổi (tế bào bọt) Ngoài ra, các cytokine và các yếu tố tăng trưởng được giải phóng bởi nội mô hoạt động trong mô lân cận, dẫn đến sự tái cấu trúc của tổn thương xơ vữa động mạch và hình thành mảng xơ vữa có thể tiến triển đến sự hình thành nắp xơ, phủ lên trên một lipid- lõi giàu chất hoại tử bao gồm các lipoprotein bị oxy hóa, cholesterol và các mảnh vụn tế bào [95] Trong giai đoạn sau, trạng thái viêm nội mô và quá trình apoptosis có thể góp phần vào sự bất ổn định và vỡ cấu trúc của mảng bám, với việc giải phóng rõ rệt các thành phần huyết khối cao trong lõi hoại tử, và có thể dẫn đến tắc mạch máu do xơ vữa, trong đó có vai trò tăng OPG [93], [96], [97] Tăng OPG cùng với rối loạn chuyển hoá của các yếu tố như PTH-Vitamin D, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi FGF-23/klotho, Phosphat, sclerosnin, Osteopontin, Fetuin/Mg, Glaprotein góp phần làm tăng rối loạn chức năng nội mô, canxi hoá mạch máu dẫn đến xơ vữa động mạch [98] Đánh giá vai trò của OPG trên tim, cơ vân, cơ trơn, xương và mạch máu một số nghiên cứu cho thấy hoạt động của OPG trong tham gia chuyển hoá xương (sự hình thành xương) tuy nhiên sự mất cân bằng của OPG trong hệ thống RANK/RANKL/OPG như tăng quá mức, giảm hoặc không có OPG dẫn đến quá trình loãng xương, teo cơ, phì đại cơ tim, suy tim, canxi hoá mạch máu và XVĐM [99] Đối với bệnh nhân bệnh thận mạn OPG liên quan đến các biến cố tim mạch đặc biệt là xơ cứng mạch trong đó canxi hoá mạch máu là vấn đề thường gặp ở nhóm bệnh nhân này

Hiện tượng canxi hoá mạch máu thường gặp ở lớp nội trung mạc hoặc lớp áo giữa của thành mạch máu Canxi hoá lớp nội trung mạc liên quan đến xơ cứng mạch máu, còn canxi hoá lớp áo giữa là một vòng xoắn bệnh của xơ cứng động mạch Các nghiên cứu này đã tìm thấy mối liên quan thuận giữa nồng độ OPG huyết tương với canxi hoá mạch máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính có và chưa có lọc máu [100], [101], [102] Và nồng độ OPG trong huyết tương có thể dùng như một dấu hiệu đại diện cho sự tiến triển của xơ vữa động mạch và canxi hóa mạch máu ở BTMTGĐC [103], [104] Như vậy, bên cạnh mối liên quan giữa xơ vữa động mạch với các yếu tố truyền thống còn có mối liên quan với OPG Các yếu tố này thường liên quan làm trầm trọng thêm tình trạng xơ vữa động mạch

Hình 1.4: Vai trò của OPG với xơ vữa động mạch

* Nguồn: Theo Varizian F và cộng sự (2023) [92]

1.2.3.3 Vai trò của OPG trong bệnh thận mạn tính

OPG ức chế sự biệt hóa qua trung gian RANKL của hủy cốt bào cũng như kích hoạt và sống sót của hủy cốt bào trưởng thành, đóng vai trò then chốt trong việc điều hòa chu chuyển xương và lưu hành như một dấu ấn sinh học, nhưng không phải là chất trung gian của chứng xơ vữa động mạch có liên quan chặt chẽ với bệnh thận mạn tính [73] Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng nồng độ OPG trong huyết thanh cao có liên quan đến sự hiện diện và mức độ nghiêm trọng của xơ vữa động mạch vành ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn [100] Về vấn đề này, nồng độ OPG lưu hành tăng cao đã được đề xuất như một yếu tố dự báo tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính [104], [105] Nồng độ OPG huyết thanh có liên quan chặt chẽ với bệnh động mạch ngoại vi, xơ cứng động mạch và canxi hoá động mạch ở bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối [106], [107] Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã khẳng định, OPG là một cytokine, liên quan đến các biến cố tim mạch ở bệnh nhân suy thận mạn, đặc biệt biến cố xơ vữa động mạch kết hợp với rối loạn chuyển hoá xương trong sinh bệnh lý gây cứng ĐM ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính [74], [104] Đa số bệnh nhân bệnh thận mạn có nồng độ OPG tăng cao nhiều lần so với bình thường, nồng độ OPG tăng dần lên theo mức độ suy thận và tăng cao nhất ở nhóm bệnh nhân bị suy thận giai đoạn cuối có lọc máu chu kỳ và lọc màng bụng [108] Nồng độ OPG tăng cao trong máu liên quan đến tình trạng canxi hoá mạch máu, xơ vữa động mạch, bệnh mạch vành, đột quị, và các biến cố tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính [109],

1.2.3.4 Vai trò của OPG trong miễn dịch và các thuốc điều hoà nồng độ OPG

Loãng xương được đặc trưng bởi sự mất cân bằng giữa quá trình tạo xương và huỷ xương liên quan đến bộ 3 RANK/RANKL/OPG Chất kích hoạt thụ thể RANKL là một yếu tố thiết yếu trong quá trình biệt hoá, kích hoạt và sống sót của huỷ cốt bào RANKL bản chất là một thành viên của yếu tố hoại tử khối u (TNF) nằm trên màng của nguyên bào xương và liên kết với chất kích hoạt thụ thể của nhân tố kB-RANK trên màng huỷ cốt bào [77]

OPG được biết đến là chất điều hoà nội sinh của quá trình kích hoạt huỷ cốt bào qua trung gian RANKL OPG liên kết với RANKL trên màng huỷ cốt bào do đó ức chế hoạt động của nó [111] Hiện nay để điều chỉnh sự mất cân bằng miễn dịch của hệ thống RANKL/OPG, một liệu pháp thuốc ức chế ức chế miễn dịch được sử dụng đó là dùng denosumab Denosumab là một kháng thể đơn dòng IgG2 của con người liên kết với RANKL với ái lực và tính đặc hiệu cao, ngăn ngừa tương tác với RANK trên màng huỷ cốt bào, do đó nó giống như OPG nội sinh bằng cách gắn vào và ngăn chặn RANKL Bằng cách gắn vào và ngăn chặn RANKL, denosumab ức chế sự biệt hoá, kích hoạt và sống sót của huỷ cốt bào (Hình 1.5) Điều này có lợi cho quá trình tạo xương hơn là huỷ xương, tăng khối lượng xương và giảm nguy cơ gẫy xương [112]

MỘT SỐ NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về xơ vữa mạch máu và nồng độ OPG ở bệnh nhân BTMTGĐC Trên đối tượng bệnh nhân sau ghép các nghiên cứu còn chưa nhiều, có một số nghiên cứu tiêu biểu sau

* Nghiên cứu OPG trên bệnh nhân bệnh thận mạn tính

Marcin K và cộng sự (2018) nghiên cứu 59 bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối trong vòng 5 năm cho thấy nồng độ OPG trên 7,55pmol/L dự đoán sự hiện diện của mảng XVĐM Nồng độ OPG tăng cao tương quan với độ dày lớp nội trung mạc ĐM cảnh và OPG lưu hành có thể đóng một vai trò kép như một dấu hiệu cho cả canxi hoá động mạch trung gian và xơ vữa động mạch, do đó nó dường như là một công cụ có giá trị để đánh giá nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính [85]

Huang Q và cộng sự (2020) đã tổng hợp 10 nghiên cứu từ tháng 01 năm 1970 đến tháng 02 năm 2022 với 2120 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính trong đó có 1723 bệnh nhân lọc máu, kết quả cho thấy bệnh nhân ở nhóm nồng độ OPG cao nhất có nguy cơ tử vong do tim mạch cao hơn đáng kể (4 nghiên cứu; HR điều chỉnh, 2,05; KTC 95%, 1,39–3,00) so với bệnh nhân ở nhóm nồng độ OPG thấp Nồng độ OPG tăng 1 pmol / L có liên quan đến tăng 4% nguy cơ tử vong do tim mạch (6 nghiên cứu; HR điều chỉnh, 1,04;

KTC 95%, 1,02–1,07) và nghiên cứu kết luận nồng độ OPG tăng cao có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong do tim mạch ở bệnh nhân CKD [105]

Rymarz A và cộng sự (2021) trong một nghiên cứu 100 bệnh nhân là nam giới bị suy thận giai đoạn 3 đến 5 chưa lọc máu cho kết quả nồng độ OPG trung bình là 425,6 pg/mL Kết quả nghiên cứu cho thấy mối tương quan thuận có ý nghĩa giữa OPG và tuổi, creatinin huyết thanh, CRP, fibrinogen, nồng độ HbA1c, huyết áp tâm thu và tình trạng thừa nước Mối tương quan nghịch được quan sát thấy giữa OPG với tốc độ lọc cầu thận (eGFR), nồng độ albumin, hemoglobin huyết thanh OPG có thể là yếu tố liên quan đến tình trạng suy dinh dưỡng, viêm và tổn thương mạch máu [97]

Oh T và cộng sự (2022) trong một nghiên cứu hồi cứu từ năm 2011 đến 2016 trên 2082 bệnh nhân bị bệnh thận mạn các giai đoạn chưa lọc máu ở Hàn Quốc về giá trị tiên lượng của OPG huyết thanh với tiến triển của CKD chưa chạy thận cho thấy nồng độ OPG trung bình là 6,0 pmol/L tăng dần theo từng giai đoạn và cao nhất ở giai đoạn 5 là 10,5 pmol/L OPG có mối tương quan nghịch với mức lọc cầu thận và có mối tương quan thuận giữa OPG và tuổi già, ĐTĐ, tăng huyết áp ở nhóm giai đoạn 5 Tỷ lệ nguy cơ của OPG huyết thanh đối với sự tiến triển của thận trong mô hình hồi qui Cox mở rộng đầy đủ là 1,064 (khoảng tin cậy 95%, 1,041–1,088) Nghiên cứu kết luận nồng độ OPG huyết thanh có thể liên quan đến tiên lượng thận và do đó có giá trị tiên lượng cho sự tiến triển của CKD [82]

Spartalis M và cộng sự (2023) nghiên cứu 80 bệnh nhân CKD giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ có tuổi trung bình là 57,2 tuổi, kết quả nồng độ OPG trung bình 47,6 ± 23,8 pmol/L và OPG liên quan độc lập đến sự hiện diện của canxi hoá ĐM chủ bụng (p=0,026) [121]

* Nghiên cứu OPG trên bệnh nhân bệnh ghép thận

Bargnuox A-S và cộng sự (2009) nghiên cứu 83 bệnh nhân nhận thận trong vòng 1 năm cho thấy nồng độ OPG giảm từ 955[395-5652] pg/mL xuống còn 527[217-1818] pg/mL, vôi hóa động mạch vành giảm 14,5%, ổn định ở 59,2% và tiến triển ở 26,3% bệnh nhân và không tìm thấy mối liên hệ đáng kể giữa sự tiến triển OPG và vôi hóa động mạch vành [13]

Chen YC và cộng sự (2017) đã nghiên cứu giá trị của OPG huyết thanh dự báo bệnh động mạch ngoại vi ở bệnh nhân sau ghép thận 74 bệnh nhân sau ghép được đưa vào nghiên cứu, bệnh động mạch ngoại vi được đánh giá qua chỉ số ABI (cổ chân cánh tay) Chỉ số ABI < 0,9 được chẩn đoán bệnh nhân có bệnh ĐM ngoại vi, nồng độ OPG được định lượng cắt ngang tại thời điểm nghiên cứu Nồng độ OPG nhóm có bệnh ĐM ngoại vi là 9,31 pg/l cao hơn nhóm không có bệnh là 2,68 pg/l, p< 0,001 Tại điểm cắt OPG = 7,117 pg/l, có giá trị dự báo bệnh ngoại vi chi dưới với AUC = 0,799 (95% CI [0,690 – 0.884], p< 0,001), độ nhạy 61,54% và độ đặc hiệu 86,89% [106]

Zeng S và cộng sự (2021) khi nghiên cứu 600 bệnh nhân ghép thận để tìm hiểu xem OPG có phải là một yếu tố nguy cơ của tử vong do mọi nguyên nhân và mất mảnh ghép ở những người ghép thận ổn định hay không trong vòng 3 năm Kết quả nồng độ OPG không ảnh hưởng đến mất mảnh ghép, trong khi đường cong sống sót Kaplan-Meier cho thấy nồng độ OPG huyết tương ban đầu có liên quan đến tử vong do mọi nguyên nhân ở những người ghép thận ổn định(p 30mg/24giờ)

+ Bất thường cặn lắng nước tiểu

+ Bất thường điện giải hoặc các bất thường khác do rối lọan chức năng của ống thận

+ Bất thường về mô bệnh học thận

+ Xét nghiệm hình ảnh học phát hiện thận bất thường

- Giảm MLCT < 60ml/phút/1,73m 2 ) tồn tại kéo dài trên 3 tháng

* Xác định các yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân mắc BTM theo Hội thận học Quốc tế - KDIGO 2019 [30]:

- Tuổi (≥ 45 với Nam, ≥ 55 với Nữ) - Giới Nam

- Hút thuốc lá:bệnh nhân đã từng và đang hút thuốc lá

- Rối loạn lipid máu: bệnh nhân có rối loạn ít nhất một thành phần trong 4 thành phần lipid máu

- Canxi máu tăng (toàn phần): > 2,6 mmol/L

- Tích số Ca xP tăng: ≥ 4,4 mmol 2 /l 2

* Chẩn đoán đái tháo đường trước ghép: dựa vào 1 trong 2 tiêu chí

- Glucose máu lúc đói (sau > 8 giờ nhịn ăn) ≥ 7,0 mmol/lít, ít nhất 2 lần làm xét nghiệm liên tiếp

- Xét nghiệm một mẫu glucose máu bất kỳ trong ngày ≥ 11,1mmol/lít, kèm theo triệu chứng của ĐTĐ ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút cân

* Xác định còn nước tiểu tồn dư: (theo Daugirdas, 2007 Handbook of Dialysis) dựa vào số lượng nước tiểu 24 giờ bệnh nhân [124]:

- Không còn nước tiểu tồn dư: số lượng nước tiểu 24 < 500 ml

- Còn nước tiểu tồn dư: số lượng nước tiểu ≥ 500 ml/24 giờ

* Chẩn đoán và phân độ thiếu máu: Theo World Health Organization 2017: thiếu máu cho người bệnh thận khi hemoglobin < 130g/l ở nam và Hemoglobin < 120g/l ở nữ [125]

Bảng 2.2 Phân chia mức độ thiếu máu

* Nguồn: Theo World Health Organization (2017) [125]

* Đánh giá nồng độ hemoglobin đạt mục tiêu Chia làm 2 mức [125]:

- Đạt mục tiêu khi: Hemoglobin ≥ 100 g/l

- Không đạt mục tiêu khi: Hemoglobin < 100 g/l

* Chẩn đoán THA: theo Hội tim mạch Việt nam 2018 [126]

- HATTh ≥ 140mmHg và/hoặc HATTr ≥ 90 mmHg: đo theo phương pháp Korottkof, sau hai lần đo cách nhau ít nhất 2 phút

- Hoặc những bệnh nhân có huyết áp bình thường mà đang phải dùng thuốc hạ huyết áp

* Đánh giá mức độ kiểm soát huyết áp [124]: Ở những bệnh nhân THA, được điều trị theo hướng dẫn, nếu HATTh > 140 mmHg và hoặc HATTr > 90 mmHg không đạt theo khuyến cáo

* Chẩn đoán rối loạn lipid máu: theo khuyến cáo của Hội tim mạch học Việt Nam 2015, có rối loạn lipid máu khi một trong các chỉ số ở mức [127]

Bảng 2.3 Phân loại rối loạn lipid máu theo hội tim mạch Việt Nam

Chỉ số (mmol/l) Rối loạn

* Chẩn đoán thừa cân, béo phì: để đánh giá béo phì ở người lớn dựa vào BMI

BMI = Trọng lượng cơ thể (kg)

[(Chiều cao)(m)] 2 Theo tiêu chuẩn của World Health Organization 2017 áp dụng cho người Châu Á 2019 [128]:

Bảng 2.4 Phân loại quốc tế BMI trên người trưởng thành Đặc điểm Chỉ số BMI (kg/m 2 )

Thừa cân và béo phì ≥ 23

* Nguồn: Theo World Health Organization (2017) [128]

- Diện tích da cơ thể (BSA) được tính theo công thức Dubois:

BSA (m 2 ) = 0,007184 x W 0,425 x H 0,725 (W là trọng lượng cơ thể tính bằng kg, H là chiều cao tính bằng cm)

* Xác định tăng/giảm nồng độ OPG huyết tương: Do chỉ số OPG chưa có hằng số sinh lý người Việt nam, nên nghiên cứu đã sử dụng nồng độ nhóm chứng thường để xác định tăng/giảm nồng độ trên nhóm bệnh Do nồng độ OPG huyết tương phân bố không theo luật chuẩn, để đảm bảo có ý nghĩa nên:

- Nếu BN có giá trị nồng độ OPG > 97,5% phân vị trên của nhóm chứng được xác định tăng nồng độ

- Ngược lại, BN có giá trị nồng độ OPG < 2,5% phân vị dưới của nhóm chứng được xác định giảm nồng độ

- Khoảng tham chiếu phân vị 2,5-97,5% của nhóm chứng và cách xác định biến đổi nồng độ cụ thể trong nghiên cứu này như sau:

+ OPG: Khoảng bình thường ở nhóm chứng là 9,31 – 37,96 pmol/L

BN có nồng độ > 37,96 pmol/L được xác định là tăng nồng độ, BN có nồng độ < 9,31 pmol/L được xác định là giảm nồng độ

2.2.6 Các kĩ thuật thực hiện trong nghiên cứu:

* Kỹ thuật định lượng OPG huyết tương:

+ Lấy 3 ml máu tĩnh mạch lúc đói sáng sớm, chống đông bằng EDTA

+ Li tâm ở 2000 đến 3000 vòng trong 20 phút, tiến hành tách lấy huyết tương Trữ tại tủ đông -80 o C, rã đông khi thực hiện định lượng

+ Nơi định lượng: Bộ môn Sinh lý bệnh, Học viện Quân y

+ Kít và máy định lượng (Hình 2.1 và 2.2): Osteoprotegerin (sử dụng Human Osteoprotegerin (OPG) ELISA kít của MyBioSource (Mỹ), với số code: 38419727; mã hóa chất: BMS267842)

Hình 2.1 Bộ kít xét nghiệm nồng độ Osteoprotegerin

* Nguồn: Bộ môn Sinh Lý Bệnh Học viện Quân Y

Hình 2.2 Máy DAR 800 đọc kết quả nồng độ OPG huyết tương

* Nguồn: Bộ môn Sinh Lý Bệnh Học viện Quân Y

 Để kít ra ở nhiệt độ phòng 20 phút trước khi làm thử nghiệm, để hoá chất cân bằng cũng ở nhiệt độ phòng

 + Pha loãng dung dịch 1:25 lần với nước cất(20ml Wash 25X + 480 ml nước)

 + Chuẩn bị OPG Standard: Cho 1,0 mL Standard Diluent vào human OPG lyophylizid Standard và để nguyên trong 30 phút

Sau khi tan hoàn toàn, trộn đều nhẹ nhàng và đánh số 1 Tiếp tục pha loãng Nồng độ sử dụng vẽ đường chuẩn là 10; 5; 25; 1,25;

 Pha Biotinylate human OPG antibody liquid: tính lượng cần dùng, pha lượng phù hợp Sử dụng Antibody Diluent để pha loãng 1:100 lần Biotylate human OPG antibody Chuẩn bị trước 30 phút và chỉ sử dụng trong ngày đó

 Enzym Conjugate: tính lượng cần dùng Enzym Diluent để pha loãng 1:100 lần enzym Conjugate Chuẩn bị trước 30 phút và chie sử dụng trong ngày

 Colour Reagent: Chuẩn bị Colour Reagent 30 phút trước khi thử nghiệm với Colour Reagent A và Colour Reagent B với tỷ lệ 9:1

(10mL Colour Reagent A + 1111 àL Colour Reagent B)

 Lâý các hàng giếng từ túi Zip ra để cân bằng với nhiệt độ phòng

 Đặt giếng blank(nếu sử dụng bước song kép thì bỏ qua giếng blank)

 Thêm mẫu thử và các nồng độ chuẩn human OPG vào các giếng tương ứng (100àL cho mỗi giếng) Giếng 0 ng/mL được đổ với dung dịch pha loãng chuẩn(Stardard Diluent) Niêm phong và để trong tủ ấm 37 độ C trong 90 phút

 Chuẩn bị Biotinylate Antibody trước 30 phỳt (110 àL Biotinylate

 Rửa đĩa ELISA 2 lần (350 àL dung dịch Wash 1X) để 20-30 giây

 Cho 100 àL Biotinylate Human OPG vào mỗi giếng Niờm phong và để trong tủ ấm 37 độ C trong 60 phút

 Chuẩn bị Enzym Conjugate trước 30 phút

 Cho 100 àL dung dịch enzyme Conjugate đó chuẩn bị vào mỗi giếng, trừ giếng blank Dán niêm phong và để trong tủ ấm 37 độ

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi, giới của nhóm bệnh và nhóm tham chiếu Đặc điểm Nhóm bệnh

Min-Max 18 - 65 24 - 66 a student T test; b Chi square test

Tỷ lệ nam/nữ giữa nhóm bệnh và nhóm tham chiếu trong nghiên cứu tương đương nhau.Tuổi trung bình của nhóm bệnh là 36,36 và nhóm chứng là 33,95 tuổi Không có sự khác biệt về tuổi trung bình, tỷ lệ nam và nữ ở hai nhóm chứng và bệnh với p > 0,05

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân trước ghép thận theo nhóm tuổi

- Phân bố theo nhóm tuổi không đồng đều, đa số tuổi < 40 tuổi (71,3%)

- Tuổi từ 50 trở lên chiếm tỷ lệ thấp nhất với 5,6 % (6/108 bệnh nhân)

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ hút thuốc lá ở bệnh nhân trước ghép thận (n = 108)

Tỷ lệ hút thuốc lá trong nhóm bệnh là 15,7%

Bảng 3.3 Tình trạng điều trị thay thế thận ở bệnh nhân trước ghép

Tình trạng Số bệnh nhân (n = 108) Tỷ lệ (%) Điều trị nội khoa bảo tồn 15 13,9

Lọc máu bằng thận nhân tạo 91 84,2

Thời gian điều trị thay thế thận (tháng), median (IQR) 36 (11 – 67)

- Thận nhân tạo là phương pháp điều trị thay thế trước ghép chiếm tỷ lệ cao nhất với 84,2% (91/108 bệnh nhân)

- Chỉ có 15 bệnh nhân chưa điều trị thay thế chiếm 13,9% (15/108 bệnh nhân)

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm chức năng thận tồn dư ở bệnh nhân trước ghép thận (n = 108)

Tỷ lệ bệnh nhân mất nước tiểu tồn dư chiếm trên 1/2 (53,7%) số bệnh nhân trong nghiên cứu

Bảng 3.4 Thời gian điều trị thay thế thận trước ghép (n = 93)

Thời gian (tháng) Số bệnh nhân (n = 93) Tỷ lệ %

Thời gian điều trị dưới 60 tháng chiếm đa số với tỷ lệ 74,2 %, trên 60 tháng chỉ chiếm tỷ lệ 25,8%

Bảng 3.5 Đặc điểm huyết áp nhóm bệnh nhân trước ghép

- Kiểm soát đạt mục tiêu - Kiểm soát không đạt mục tiêu

69,4 30,6 HATT trung bình (mmHg), ( X ± SD) 136,39 ± 17,7

HATTr trung bình (mmHg), ( X ± SD) 83,24 ± 9,93

Tăng huyết áp là triệu chứng phổ biến, hay gặp ở người bệnh bệnh thận mạn tính Trong nghiên cứu này, tỷ lệ tăng huyết áp là 81,5%

Bảng 3.6 Phân bố chỉ số BMI ở bệnh nhân trước ghép thận Đặc điểm BMI (kg/m 2 )

- BMI trung bình của BN nghiên cứu là 20,47 ± 2,96 (kg/m 2 )

- Tỷ lệ thừa cân béo phì chỉ chiếm tỷ lệ thấp với 20,3 %

Bảng 3.7 Đặc điểm thiếu máu của nhóm bệnh nhân trước ghép Đặc điểm Số bệnh nhân (n = 108) Tỷ lệ (%)

- Huyết sắc tố trung bình ở nhóm BN nghiên cứu là 99,41 g/l

- Có 06 bệnh nhân không có thiếu máu trước ghép

- Đa số BN đều có thiếu máu trước ghép với mức độ thiếu máu khác nhau

- Thiếu máu mức độ vừa chiếm tỷ lệ cao nhất với 66,7%, thiếu máu nặng chỉ gặp ở 12 bệnh nhân với tỷ lệ 11,8%

Bảng 3.8 Đặc điểm các chỉ số huyết học, sinh hoá của nhóm bệnh trước ghép và nhóm tham chiếu

Ure (mmol/L), ( X ± SD) 25,44 ± 7,97 4,59 ± 1,02 Creatinin (àmol/L),

Trung vị (Tứ phân vị)

TG (mmol/L), Trung vị (Tứ phân vị) 1,40 (0,98 – 2,19) 1,52 (1,14 – 2,36) LDL-C (mmol/L),

Ca x P (mmol 2 /L 2 ) 2,8 (2,1 – 3,6) - a student T test; b Chi square test

Nhóm bệnh có các giá trị về HST, ure, creatinine cao hơn chứng, tuy nhiên TG, cholesterol, LDL-C và HDL-C lại thấp hơn chứng

Bảng 3.9 Đặc điểm rối loạn lipid máu ở bệnh nhân trước ghép thận Đặc điểm Số bệnh nhân (n = 108) Tỷ lệ (%)

Rối loạn ít nhất 1 thành phần 58 53,7

- Có tới 53,7% số bệnh nhân có rối loạn lipid máu

- Trong số 58 bệnh nhân RLLP máu, có tới 2/3 bệnh nhân có rối loạn LDL-C và HDL-C, khoảng 1/2 bệnh nhân rối loạn TG và 1/5 số bệnh nhân rối loạn cholesterol

Bảng 3.10 Đặc điểm một số yếu tố liên quan xơ vữa động mạch ở bệnh nhân trước ghép thận

TT Yếu tố liên quan Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)

1 Tuổi (≥ 45 với Nam, ≥ 55 với Nữ) 8 7,4

- Trong số các yếu tố liên quan XVĐM, giới tính nam và RLLP máu chiếm tỷ lệ cao nhất với 72,2% và 52,8%

- Tỷ lệ tăng canxi máu là yếu tố liên quan chiếm tỷ lệ thấp nhất với 4,6%

Bảng 3.11 Tần suất xuất hiện các yếu tố liên quan xơ vữa động mạch ở nhóm bệnh nhân trước ghép

YTNC/Tần suất Số bệnh nhân (n = 106) Tỷ lệ (%)

Không có yếu tố liên quan 9 8,5

Có yếu tố liên quan 97 91,5

Số yếu tố nguy cơ

Có 91,5% số bệnh nhân có ít nhất 1 yếu tố liên quan Trong đó chiếm tỷ lệ cao nhất là nhóm bệnh nhân có 1 yếu tố (22,7%)

Bảng 3.12 Đặc điểm HLA của nhóm bệnh nhân trước ghép

Tình trạng Số bệnh nhân (n = 108) Tỷ lệ (%)

- Số bệnh nhân có hòa hợp HLA chiếm tới 99,1%, chỉ có 0,9% là không hòa hợp

- Trong 108 cặp ghép, có 0,9% (1 cặp) không hoà hợp, 6,5% (7 cặp) hòa hợp 5/6 alen và không có cặp nào hoà hợp 6/6 alen

- Số cặp ghép hòa hợp 3 alen chiếm tỷ lệ cao nhất (38,3%), tiếp đến hòa hợp 2 alen (30,8%), hòa hợp 4 alen (16,8%) và 1 alen là 7,5%.

Đặc điểm nồng độ OPG huyết tương và mối liên quan với một số chỉ

số lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân trước ghép thận 3.2.1 Đặc điểm nồng độ OPG huyết tương của nhóm bệnh nhân trước ghép

Bảng 3.13 So sánh nồng độ OPG huyết tương ở nhóm bệnh nhân trước ghép và nhóm tham chiếu

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

Khoảng giá trị bình thường OPG theo nhóm tham chiếu: 9,31-37,96 pmol/l

- Nhóm bệnh có nồng độ OPG huyết tương trung bình cao hơn so nhóm tham chiếu, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ tăng OPG ở nhóm bệnh nhân trước ghép (n = 108)

Có tới 63% số bệnh nhân BTMTGĐC trước ghép thận tăng nồng độ OPG huyết tương so với nhóm tham chiếu

Bảng 3.14 So sánh nồng độ OPG huyết tương nhóm bệnh nhân trước ghép theo giới tính

Chỉ tiêu Nam (n = 78) Nữ (n = 30) OR,p

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

Max 197,9 176,1 a Mann-Whitney U test, b Chi-square test

Không có sự khác biệt thống kê về nồng độ OPG huyết tương phân theo giới (p>0,05)

Bảng 3.15 So sánh nồng độ OPG huyết tương nhóm bệnh nhân trước ghép theo nhóm tuổi

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) p

Không có sự khác biệt thống kê về nồng độ OPG huyết tương phân theo nhóm tuổi (p>0,05)

3.2.2 Liên quan nồng độ OPG với một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân trước ghép

Bảng 3.16 So sánh nồng độ OPG huyết tương với BMI ở nhóm bệnh nhân trước ghép thận

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

Max 197,9 149,8 141,7 a Kruskal-Wallis test, b Chi-square test

Nồng độ OPG trung bình ở nhóm bệnh nhân có béo phì và không có béo phì không có sự khác biệt, tỷ lệ tăng ở nhóm gầy sút cân cao hơn nhóm còn lại tuy nhiên không có ý nghĩa, p > 0,05

Bảng 3.17 So sánh nồng độ OPG huyết tương với tình trạng điều trị lọc máu trước ghép

Chỉ tiêu Đã lọc máu

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) 51,7 (29,25 – 71,9) 27,6 (22,8 – 47,5) < 0,05 a

Max 197,9 176,1 a Mann-Whitney U test, b Chi-square test

- Có mối liên quan nồng độ OPG huyết tương giữa bệnh nhân đã lọc máu và chưa lọc máu, tỷ lệ tăng OPG ở nhóm có lọc máu cao hơn nhóm chưa lọc máu, p < 0,05

Bảng 3.18 So sánh nồng độ OPG huyết tương với thời gian điều trị thay thế thận (n = 93)

Chỉ tiêu Thời gian ≥ 5 năm (n = 30)

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

Max 197,9 141,7 a Mann-Whitney U test, b Chi-square test

Có mối liên quan giữa nồng độ OPG với thời gian điều trị thay thế thận trên 5 năm và dưới 5 năm, tỷ lệ tăng OPG ở nhóm có lọc máu cao hơn nhóm chưa lọc máu, p < 0,05

Biểu đồ 3.4 Tương quan đơn biến của OPG với thời gian điều trị thay thế thận

Bảng 3.19 So sánh nồng độ OPG huyết tương với tình trạng nước tiểu tồn dư

Chỉ tiêu Không còn nước tiểu (n = 58)

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

Max 197,9 176,1 a Mann-Whitney U test, b Chi-square test

- Có mối liên quan nồng độ OPG huyết tương giữa bệnh nhân còn và mất nước tiểu tồn dư, tỷ lệ tăng OPG ở nhóm không còn nước tiểu tồn dư cao hơn nhóm còn nước tiểu tồn dư, p < 0,05

Bảng 3.20 So sánh nồng độ OPG với tình trạng có hay không yếu tố liên quan xơ vữa động mạch

Chỉ tiêu Có yếu tố liên quan (n = 97)

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

Max 197,9 176,1 a Mann-Whitney U test, b Fisher’s exact test

Không có sự khác biệt thống kê về nồng độ OPG huyết tương ở nhóm có yếu tố liên quan XVĐM và không có yếu tố liên quan XVĐM (p > 0,05)

Bảng 3.21 So sánh nồng độ OPG huyết tương với số các yếu tố liên quan xơ vữa động mạch (n = 97)

Chỉ tiêu ≤ 3 yếu tố (n = 59) > 3 yếu tố

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

Max 197,9 149,8 a Mann-Whitney U test, b Chi-square test

Không có sự khác biệt thống kê về nồng độ OPG huyết tương ở nhóm có trên 3 yếu tố liên quan XVĐM với nhóm còn lại, (p>0,05)

Bảng 3.22 So sánh nồng độ OPG với tình trạng có hay không yếu tố liên quan xơ vữa động mạch: tuổi, giới, hút thuốc, rối loạn lipid máu và tăng

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

Không rối loạn lipid máu

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

49,55 (28,9 – 68,07) > 0,05 a Tỷ lệ tăng (n,%) 29 (60,4) 39 (65) p > 0,05 b a Mann-Whitney U test, b Chi-square test, c Fisher’s exact test

Không có sự khác biệt thống kê về nồng độ OPG huyết ở nhóm có yếu tố liên quan XVĐM (tuổi, giới, rối loạn lipid máu và tăng CRP huyết tương) và nhóm không có yếu tố liên quan XVĐM, (p > 0,05) Tuy nhiên nồng độ OPG trung bình ở nhóm có hút thuốc lá cao hơn nhóm không hút thuốc lá, p < 0,001

Bảng 3.23 Tương quan nồng độ OPG huyết tương với một số thành phần lipid máu ở bệnh nhân trước ghép thận

OPG huyết tương (pmol/L) Phương trình tương quan r p

Cholesterol (mmol/L) -0,198 < 0,05 OPG = 83,79 – 7,21*Cholesterol Triglycerid (mmol/L) 0,062 > 0,05 -

Có mối tương quan nghịch chưa chặt chẽ giữa nồng độ OPG với Cholesterol và LDL-C với p 0,05 a Hút thuốc (n,%) 14 (20,6) 3 (7,5) > 0,05 c Tăng HA (n,%) 55 (80,9) 33 (82,5) > 0,05 c Thiếu máu (n,%) 65 (95,6) 37 (92,5) > 0,05 d

Thời gian lọc máu ≥ 5 năm(n,%) 25 (40,3) 5 (16,1) < 0,05 b

Mất nước tiểu (n,%) 42 (61,8) 16 (40) < 0,05 c a student T test, b Mann-Whitney U test, c Chi-square test, d Fisher’s exact test

Thời gian lọc máu trên 5 năm, tỷ lệ mất nước tiểu tồn dư ở nhóm có tăng nồng độ OPG cao hơn nhóm không tăng nồng độ OPG, p < 0,05

Bảng 3.25 So sánh một số chỉ số cận lâm sàng nhóm tăng và không tăng nồng độ OPG huyết tương ở bệnh nhân trước ghép thận

HST(g/L) ( X ± SD) 101,3 ± 15,02 96,2 ± 15,99 > 0,05 a Rối loạn lipid máu

Creatinin (àmol/L), Trung vị (Tứ phân vị)

Nồng độ phospho ở nhóm tăng nồng độ OPG thấp hơn nhóm không tăng nồng độ OPG, p < 0,05

Bảng 3.26 Hồi quy đa biến logistic các yếu tố dự báo tăng OPG

Yếu tố Odds ratio (OR) Khoảng tin cậy 95% p

Mất nước tiểu tồn dư 1,661 0,516 – 5,346 > 0,05

Thời gian lọc máu ≥ 5 năm 2,213 0,581 – 8,423 > 0,05

Mô hình hồi qui logistic đa biến: Tăng OPG = 0,083*Tuổi + 1,181*Giới nam – 0,221*BMI – 0,844*Phospho + 1,553*Triglycerid –

1,671*LDL-C + 1,292*HDL-C + 0,507*Mất nước tiểu tồn dư + 0,794*Lọc máu trên 5 năm + 0,117*Mức lọc cầu thận + 1,841

Nhận xét: Khi phân tích các yếu tố dự báo tăng nồng độ OPG thì Tuổi,

Triglycerid, L-DLC là yếu tố độc lập liên quan đến tăng nồng độ OPG huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối trước ghép thận, p < 0,05 và p < 0,01 Trong đó tăng Triglycerid máu có nguy cơ tăng OPG gấp 4,7 lần (OR=4,727; p < 0,01)

Biều đồ 3.7 Mô hình đường cong ROC dự đoán tăng OPG

Thời gian điều trị thay thế thận: AUC = 0,694; p < 0,001; cut-off = 13,5 tháng; Độ nhạy = 82,3%; Độ đặc hiệu = 51,6%

Phospho: AUC = 0,619; p < 0,05; cut-off = 1,46 mmol/L; Độ nhạy = 75,8%; Độ đặc hiệu = 55%

LDL-C: AUC = 0,652; p < 0,01; cut-off = 2,61 mmol/L; Độ nhạy = 70,6%; Độ đặc hiệu = 62,5%

Thời gian điều trị thay thế thận, nồng độ phospho máu và LDL-C là 3 yếu tố dự báo tăng OPG ở bệnh nhân trước ghép, trong đó Thời gian điều trị thay thế thận có giá trị dự báo tốt hơn (diện tích dưới đường cong = 0,694).

Biến đổi nồng độ và mối liên quan của nồng độ OPG huyết tương với một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân sau 6 tháng ghép thận một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân sau 6 tháng ghép thận

3.3.1 Một số đặc điểm chung bệnh nhân sau 6 tháng ghép thận

Bảng 3.27 Số lượng bệnh nhân sau 6 tháng theo dõi Đặc điểm Số lượng Lý do

Số đủ tiêu chuẩn chọn sau 6 tháng 84 -

Số không đủ tiêu chuẩn chọn 24 Các bệnh nhân chuyển vùng theo dõi

Trong số 108 bệnh nhân được ghép thận, chỉ có 84 bệnh nhân theo dõi đủ 6 tháng (chiếm 77,8%), còn 24 bệnh nhân (22,2%) chuyển vùng theo dõi sau ghép

Bảng 3.28 Phân bố bệnh nhân sử dụng loại thuốc ức chế miễn dịch sau ghép Loại thuốc ức chế miên dịch Bệnh nhân Tỷ lệ (%)

- Trong 84 bệnh nhân theo dõi sau ghép 6 tháng ghép thận 95,2 % số bệnh nhân dùng Tacrolimus, 92,9 % dùng MMF, 100 % dùng Corticoid, chỉ có 4,8% số bệnh nhân dùng Cyclosporin và mTor

Bảng 3.29 Phân bố bệnh nhân điều trị thuốc hạ huyết áp sau ghép thận

Liều dùng Số bệnh nhân(n) Tỷ lệ (%)

Có dùng 58 69 Ức chế men chuyển và block thụ thể

Chẹn kênh calci 31 36,9 Ức chế beta giao cảm 15 17,9 Ức chế alpha 6 7,1

Sau ghép có tới 69% số bệnh nhân dùng thuốc hạ áp, trong đó tỷ lệ dùng dùng thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin chiếm cao nhất 44%

Bảng 3.30 So sánh một số đặc điểm lâm sàng trước và sau ghép thận

BMI ( X ± SD) 20,38 ± 2,98 20,41 ± 2,64 > 0,05 b Thừa cân và béo phì, n (%) 16 (19) 15 (17,9) > 0,05 a Thiếu máu, n (%) 80 (95,2) 31 (36,9) < 0,001 a

18,03 < 0,001 b a McNemar test, b paired-sample T test

Chỉ số thiếu máu giảm rõ rệt sau ghép thận 6 tháng so với thời điểm trước ghép, sự khác biệt có có ý nghĩa thống kê với p < 0,001

Bảng 3.31 Đặc điểm nồng độ ure, creatinine máu, MLCT và protein niệu của bệnh nhân sau ghép 6 tháng ghép thận Đặc điểm Số BN Tỷ lệ %

Trung vị (Tứ phân vị) 5,71 (4,61 – 7,12)

Trung vị (Tứ phân vị) 108,15 (86,47 – 126,53)

MLCT (ml/phút) Giảm < 60 ml/phút 26 31

Trung vị (Tứ phân vị) 68,59 (59,07 – 77,49)

Protein niệu Dương tính 2 2,4 Âm tính 82 97,6

- Có 17,9% số bệnh nhân có tăng chỉ số glucose máu sau ghép

- Có 22,6 % bệnh nhân còn tăng ure và 47,6% tăng creatinine sau ghép thận 6 tháng

- Tỷ lệ bệnh nhân có MLCT < 60 ml/phút chiếm 31%

- Sô bệnh nhân còn protein niệu sau ghép 6 tháng chỉ chiếm 2,4%

Bảng 3.32 So sánh tần suất xuất hiện các yếu tố liên quan xơ vữa động mạch trước và sau ghép thận 6 tháng

Rối loạn lipid máu 44 (53,7) 55 (67,1) > 0,05 a Tăng CRP máu > 2 mg/L 33 (41,3) 20 (25) < 0,05 a Canxi > 2,6 mml/L 5 (6,5) 15 (19,5) < 0,01 a Phospho > 1,5 mmol/L 21 (25,9) 2 (2,5) < 0,001 a PTH > 600 pg/mL 23 (27,4) 1 (1,2) < 0,001 a

Ca x P ≥ 4,4 mml 2 /L 2 10 (13,3) 0 (0) N/A a Mc Nemar test

Các chỉ số tăng CRP, tăng phospho, tăng PTH máu giảm rõ rệt sau ghép thận 6 tháng so với thời điểm trước ghép, sự khác biệt có có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 và p < 0,001 Tuy nhiên tăng canxi máu sau ghép cao hơn trước ghép, p < 0,01

3.3.2 Biến đổi nồng độ OPG huyết tương và mối liên quan với một số chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân sau 6 tháng ghép thận

Bảng 3.33 Biến đổi nồng độ OPG huyết tương trước và sau ghép thận

6 tháng Đặc điểm OPG Trước ghép

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) 56,25 (42,32 – 74,82) 10,2 (7,42 – 17,3) < 0,001 a Tăng so chứng thường

Max 197,9 68,8 a Wilcoxon test, b McNemar test

Nồng độ OPG huyết tương trung bình và tỷ lệ tăng OPG sau ghép thận 6 tháng giảm hơn so trước ghép có ý nghĩa thống kê, p < 0,001

Bảng 3.34 So sánh nồng độ OPG giữa các thuốc ức chế miễn dịch tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép thận

Loại thuốc ức chế miễn dịch

Nồng độ OPG (Trung vị- tứ phân vị) P

Nồng độ OPG trung bình ở nhóm bệnh nhân không dùng Tacrolimus, MMF cao hơn nhóm có dùng các thuốc này tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa với p > 0,05 Nồng độ OPG ở nhóm có dùng Everolimus cao hơn nhóm không dùng thuốc này, sự khác biệt không có ý nghĩa với p > 0,05

Bảng 3.35 So sánh nồng độ OPG giữa các phác đồ ức chế miễn dịch tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép thận

Loại thuốc ức chế miễn dịch

Nồng độ OPG (Trung vị- tứ phân vị) P

> 0,05 a Cyclosporine +MMF+ Corticoid (n = 3) 22,8 (9,7 – 24,2) a Mann-Whitney U test

Nồng độ OPG trung bình ở nhóm bệnh nhân dùng phác đồ Tacrolimus+

MMF+ Corticoid thấp hơn nhóm dùng phác đồ Cyclosporine +MMF+

Corticoid tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa với p > 0,05

Bảng 3.36 Tương quan nồng độ OPG huyết tương với một số chỉ số huyết học, sinh hoá, chỉ số xơ vữa mạch tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép thận

Tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép thận, nồng độ OPG tương quan thuận chưa chặt chẽ với chỉ số glucose máu, p < 0,005 và chỉ số triglyceride tuy nhiên có ý nghĩa, p < 0,05 Không thấy mối tương quan giữa nồng độ OPG với hemoglobin, ure, creatininin, Acid uric máu, các thành tố lipid máu khác và CRP ở bệnh nhân sau ghép thận 6 tháng, p > 0,05

Biểu đồ 3.8 Tương quan giữa OPG huyết tương và glucose sau ghép 6 tháng (n = 84)

Biểu đồ 3.9 Tương quan giữa OPG huyết tương và Triglycerid sau ghép 6 tháng (n = 84)

Bảng 3.37 So sánh nồng độ OPG với tình trạng có hay không bất thường một số chỉ số đánh giá chức năng thận sau ghép 6 tháng

Bất thường các chỉ số

OR,p Giảm MLCT < 60 ml/phút

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị)

OPG (pmol/L) Trung vị (Tứ phân vị) 9,8 (7,5) 11,6 (6,9 – 15,85) > 0,05 a

Tỷ lệ tăng (n,%) 3 (6,4) 0 (0) p > 0,05 b a Mann-Whitney U test, b Chi-square test

Tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép thận, tỷ lệ tăng OPG ở nhóm có tăng ure máu cao hơn nhóm không có ure máu, p < 0,05

3.3.3 Biến đổi của một số yếu tố trước ghép trong tiên lượng tăng nồng độ OPG huyết tương sau ghép 6 tháng

Bảng 3.38 So sánh lâm sàng, cận lâm sàng tại thời điểm trước ghép (T0) theo tình trạng nồng độ OPG ở bệnh nhân sau ghép 6 tháng (n = 84)

Creatinin (àmol/L), Trung vị (Tứ phân vị)

291,5 (131,22 – 657,27) > 0,05 b Ca x P (mmol 2 /L 2 ) 2,64 (1,43 – 5,43) 2,76 (2,09 – 3,61) > 0,05 b a student T test, b Mann-Whitney U test, c Fisher’s exact test

Tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép thận, các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng tại thời điểm trước ghép T0 không có sự khác biệt giữa nhóm tăng OPG và nhóm không tăng OPG, p > 0,05

Dựa vào kết quả nghiên cứu về nồng độ OPG huyết tương, các yếu tố liên quan đến XVĐM được thực hiện trên 108 bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối được ghép thận thành công trong đó có 84 bệnh nhân được theo dõi sau ghép thận 6 tháng so sánh với 80 người khoẻ mạnh tương đồng về tuổi và giới chúng tôi có một số bàn luận sau:

Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu

- Đặc điểm tuổi và giới: Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 36,36 ± 8,13 tuổi, trong đó tỷ lệ các nhóm tuổi phân bố không đồng đều, đa số các bệnh nhân có độ tuổi tương đối trẻ, trong đó độ tuổi 31 - 40 chiếm tỷ lệ cao nhất (53,8%), nếu tính chung cho nhóm dưới 40 tuổi chiếm tới 74,3%, nhóm bệnh nhân từ 50 tuổi trở lên chiếm tỷ lệ thấp (6,4%) Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu tương đối trẻ do liên quan đến nguyên nhân của bệnh thận mạn tính là viêm cầu thận mạn tính chiếm tỷ lệ cao Phù hợp với các nghiên cứu ở trong nước trên các đối tượng bệnh nhân được ghép thận, nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hà năm 2022 trên 152 bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103 có tuổi trung bình là 39,38 ± 11,84 tuổi [120], Nguyễn Thu Trang và cộng sự năm 2022 trên 400 bệnh nhân ghép thận ổn định ở bệnh viện Việt Đức tuổi trung bình 38 ± 10,4 tuổi [130] Tuy nhiên khi so sánh với đặc điểm tuổi của các nghiên cứu về nồng độ OPG huyết tương ở bệnh nhân ghép thận ở nước ngoài, chúng tôi nhận thấy tuổi ở các nghiên cứu là khác nhau Cũng nghiên cứu về nồng độ OPG ở bệnh nhân ghép thận nhưng các nghiên cứu ở nước ngoài độ tuổi có xu hướng cao hơn do dân số già, mô hình bệnh tật mắc BTNTGĐC do ĐTĐ, THA Nghiên cứu của Bozbas H và cộng sự năm 2013 có tuổi trung bình là 31,6 ± 10,2 tuổi [116] Demir P và cộng sự năm 2016 tuổi trung bình là 40,1 ± 10,1 tuổi [131] Nghiên cứu của Magahaes J và cộng sự năm 2022 tuổi trung bình là 52,2 tuổi [15] Như vậy, tuổi các nghiên cứu khác nhau có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ và mức độ biến đổi nồng độ OPG

Phân bố về giới trong nghiên cứu của chúng tôi có sự chênh lệch với nam chiếm 72,2 % và nữ chiếm 27,8 % Tỷ lệ bệnh nhân nam và nữ đặc trưng cho mỗi nghiên cứu Tỷ lệ sẽ khác nhau liên quan đến bệnh lý mắc phải cũng như phân bố tại các bệnh viện Chưa có tài liệu nào công bố về liên quan giữa bệnh thận mạn tính với giới trên góc độ đặc điểm sinh lý giữa 2 giới Nhiều nghiên cứu công bố cho thấy tỷ lệ bệnh nhân suy thận mạn tính nam giới cao hơn nữ giới, bởi đối tượng nam giới mắc các bệnh lý gây suy thận cao hơn như: ĐTĐ và THA Tuy nhiên phù hợp với các nghiên cứu đã công bố, tỷ lệ nam/nữ trong nghiên cứu của nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hà (2022) là 57,2% nam và 42,8% nữ [120] Nghiên cứu của Nguyễn Thu Trang và cộng sự (2022) tỷ lệ nam chiếm 71,5%, nữ chiếm 28,5% [130] Bozbas H và cộng sự năm 2013 nam là 73,4% và nữ là 26,6% [116] Demir P và cộng sự năm 2016 tỷ lệ nam là 36,1% và nữ là 63,9% [131] Nghiên cứu của Magahaes J và cộng sự năm 2022 tỷ lệ nam là 53,9% và nữ là 46,1% [122] Tỷ lệ khác biệt về nam và nữ cũng sẽ ảnh hưởng đến biến đổi của nồng độ OPG do liên quan đến tần suất và mức độ xuất hiện các yếu tố nguy cơ xơ vữa mạch máu

Do vậy, tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi so với các nghiên cứu ở trong nước trên các đối tượng ghép thận có sự tương đồng về tuổi và giới, tuy nhiên so với các nghiên cứu ở nước ngoài thì độ tuổi của các nghiên cứu này cao hơn do dân số già và tuy nhiên những năm gần đây tỷ lệ bệnh nhân suy thận mạn tính do VCTM thường thấp đi, thay vào đó số bệnh nhân suy thận mạn tính do ĐTĐ và THA tăng lên Những bệnh nhân THA và ĐTĐ týp 2 thường có khởi phát bệnh với tuổi trung niên, do vậy tuổi của nhóm bệnh nhân có chỉ định ghép thận cũng tăng lên ở nhóm bệnh nhân này

4.4.2 Một số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân trước ghép

- Đặc điểm thời gian điều trị thay thế thận trước ghép: Thời gian điều trị thay thế thận trước ghép trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 36 tháng, số bệnh nhân có thời gian < 60 tháng là chủ yếu chiếm 77,8 %, tỷ lệ từ 60 tháng trở lên chiếm 22,2 % (Bảng 3.4) Cũng như tuổi và giới, thời gian điều trị thay thế thận ở mỗi nghiên cứu là khác nhau Các nghiên cứu ở nước ngoài thời gian lớn hơn do độ tuổi ghép cao hơn, còn trong nước nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả của Nguyễn Thị Thu Hà năm 2022 thì thời gian này là 36 tháng, thời gian điều trị trên 5 năm chiếm tỷ lệ 88,1% [120]

Seoane P và cộng sự năm 2017 thời gian điều trị thay thế thận trước ghép là 31,1 tháng [132]

- Đặc điểm nước tiểu tồn dư: Bệnh nhân mất nước tiểu tồn dư chiếm tỷ lệ cao hơn với 53,7% trong khi đó có 46,3 % còn nước tiểu tồn dư (Biểu đồ

3.2) Chức năng thận tồn dư là khái niệm chỉ chức năng thận còn lại ở bệnh nhân BTMTGĐC Có thể đánh giá thông qua lượng nước tiểu 24 giờ và mức thải creatinin qua chức năng thận còn lại Với bệnh nhân BTMTGĐC, còn chức năng thận tồn dư là một yếu tố tiên lượng tốt, bởi việc kiểm soát dịch ngoại bào sẽ tốt hơn, đặc biệt trên bệnh nhân lọc màng bụng, chức năng thận tồn dư sẽ là một yếu tố cùng với chức năng màng bụng để lựa chọn dịch thẩm phân có nồng độ glucose thấp Quá trình hình thành nước tiểu được bắt đầu bằng qúa trình lọc, dịch lọc ban đầu ở khoang niệu trong cầu thận sẽ được di chuyển trong các đoạn ống thận, được tái hấp thu hầu hết các chất, cuối cùng hình thành khoảng 1,2 lít nước tiểu trong ngày ở người bình thường Bệnh nhân BTMTGĐC, do bệnh khi ống thận, chức năng ống thận hỏng nên quá trình hấp thu nước sẽ giảm, lượng nước tiểu vẫn còn Chức năng thận tồn dư có vai trò quan trọng ở bệnh nhân lọc màng bụng do quá trình siêu lọc của màng bụng hạn chế Tuy nhiên, ở bệnh nhân BTMTGĐC nếu còn chức năng thận tồn dư, các cytokin được đào thải qua đường niệu tiếp tục được bài tiết qua nước tiểu trong đó có OPG, ngoài ra việc tái lập ure, creatinine không nhanh, làm giảm quá trình quá tải thể tích, việc điều trị THA, thiếu máu sẽ hiệu quả hơn

Thận có chức năng quan trọng trong việc duy trì cân bằng nước thông qua điều hòa bài xuất nước tiểu Khả năng cô đặc nước tiểu phụ thuộc áp lực thẩm thấu dịch ngoại bào: khi áp lực thẩm thấu ngoại bào giảm, hormone sẽ kích thích tăng tiết nước tiểu loãng và ngược lại đối với áp lực thẩm thấu cao, thận sẽ tăng tạo nước tiểu cô đặc Hormone đóng vai trò quan trọng trong quá trình này là ADH- hormone chống bài niệu Rối loạn bài xuất nước tiểu với thiểu niệu và vô niệu là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân thận mạn Chức năng chính của thận là tái hấp thu và bài tiết các chất, trong đó có nước Nước được hấp thu chủ yếu ở ống lượn gần và không ảnh hưởng bởi các hormone; giai đoạn sau, nước tiểu sẽ được tiếp tục tái hấp thu ở quai Henle, ống lượn xa và ống góp dưới sự điều hòa của hormone ADH và aldosteron Như vậy, trong bệnh thận mạn, tình trạng thiểu niệu gây ra do sự kết hợp nhiều nguyên nhân: tổn thương nhu mô thận, rối loạn bài tiết ADH và quá trình lọc máu chu kì đối với nhóm bệnh thận đã lọc máu Riêng đối với nhóm bệnh nhân BTMTGĐC có lọc máu, thận đã mất dần chức năng cùng với thời gian lọc máu chu kì, làm lượng nước tiểu ngày càng ít dần và thậm chí mất hẳn Chính vì vậy 100% bệnh nhân trong nhóm này thiểu hoặc vô niệu Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng hoàn toàn phù hợp với nghiên cứu trong nước [15], [133]

- Đặc điểm về phương pháp điều trị thay thế thận trước ghép: Bệnh nhân BTMTGĐC khi chức năng thận tồn dư còn thường được áp dụng phương pháp điều trị bảo tồn bởi các sản phẩm thoái hoá của nitơ phiprotein và các chất độc vẫn được đào thải qua nước tiểu tuy nhiên bệnh nhân sẽ phải tiến hành lọc máu và lọc màng bụng khi không còn chức năng thận tồn dư

Hiện nay tỉ lệ bệnh nhân được điều trị thay thế thận bằng lọc máu vẫn chiếm đa số bởi sự phát triển của y tế và đầu tư các máy lọc hiện đại Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ bệnh nhân điều trị thay thế thận trước ghép bằng lọc máu và LMB chiếm cao nhất với 86,1% còn lại là điều trị bảo tồn chưa lọc máu chiếm 13,9% (Bảng 3.3) Kết quả này cũng phù hợp với các nghiên cứu trong nước trên các đối tượng ghép thận [120] Nhìn chung, thận nhân tạo nói riêng và lọc máu nói chung vẫn là phương pháp chiếm ưu thế trong điều trị bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối Tỷ lệ bệnh nhân được điều trị bằng ghép thận ngày càng tăng trong những năm gần đây và có nhiều ưu điểm vượt trội so với thận nhân tạo và lọc màng bụng

- Đặc điểm huyết áp của nhóm nghiên cứu: Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ THA ở nhóm bệnh nhân trước ghép thận lên tới 81,5 %, chỉ có 69,4% bệnh nhân kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu theo khuyến cáo (Bảng 3.5) THA được xem là yếu tố liên quan đến tổn thương mạch máu Tỷ lệ bệnh nhân THA trong nghiên cứu của chúng tôi chiếm 81,5 %, chỉ có 18,5 % bệnh nhân có HA bình thường Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước đã từng công bố Seoane P và cộng sự (2017) tỷ lệ THA là 85,7% [132] Chae S và cộng sự (2018) THA 95,7% [134] Nguyễn Thị Thu Hà (2022) tỷ lệ THA trước ghép là 90,8% [120] THA là một biểu hiện và cũng là một nguyên nhân gây suy thận mạn tính, là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân BTMT THA được xác định khi HATTh trước lọc ≥ 140 mmHg và/hoặc HATTr ≥ 90 mmHg hoặc bệnh nhân có chỉ số huyết áp trong giới hạn bình thường nhưng đang phải dùng thuốc chống THA

Các tác giả đều nhận định tỷ lệ bệnh nhân suy thận mạn tính có THA rất cao, hầu hết đều công bố khoảng 80%- 90% bệnh nhân BTMT giai đoạn cuối Đặc biệt các bệnh nhân BTMTGĐC, THA lại càng phổ biến hơn Ở bệnh nhân BTMTGĐC, có nhiều yếu tố liên quan đến THA của bệnh nhân bao gồm quá tải thể tích dịch ngoại bào, ứ muối, tăng hoạt tính hệ thống Renin – Angiotensin – Aldosterol, hệ thần kinh giao cảm, mất cân bằng giữa các chất hoạt mạch màng tế bào, ưu năng tuyến cận giáp, do điều trị thay thế erythropoietin, giảm oxy máu ban đêm liên quan tới rối loạn giấc ngủ Tỷ lệ bệnh nhân kiểm soát huyết áp chưa tốt chiếm tỷ lệ cao điều này cần phải cá thể hoá trong điều trị bệnh nhân Khuyến cáo của các hiệp hội trong và ngoài nước đều nhấn mạnh tính cá thể hoá trong điều trị, cũng như chiến lược sử dụng thuốc điều trị THA của bệnh nhân BTMTGĐC Ức chế men chuyển là một loại thuốc được khuyến cáo sử dụng rộng rãi, vừa có tác dụng hạ huyết áp, vừa có tác dụng bảo vệ cơ tim, điều trị suy tim Tuy nhiên thuốc được sử dụng thường xuyên và duy trì tốt HA mục tiêu là nhóm chẹn kênh canxi.Tăng HA tâm trương, liên quan đến quá trình vữa xơ mạch máu và canxi hoá mạch máu Bệnh nhân BTMTGĐC thường đi kèm với mất chức năng thận tồn dư, số bệnh nhân còn duy trì nước tiểu với số lượng bình thường rất ít, trong số những bệnh nhân BTMTGĐC phải lọc máu có tới 80%-90% bệnh nhân vô niệu ngay trong năm lọc máu đầu tiên Canxi hoá mạch máu là biểu hiện thường gặp ở bệnh nhân BTMTGĐC có hoặc chưa lọc máu, liên quan đến rối loạn chức năng nội mạch, hình thành mảng vữa xơ, rối loạn chuyển hoá canxi phospho và PTH huyết tương Những rối loạn này làm mạch máu cứng hơn, giảm độ đàn hồi mạch máu, góp phần làm HA tâm trương tăng

- Đặc điểm thiếu máu: Thiếu máu là biểu hiện thường gặp và luôn song hành với bệnh nhân BTMTGĐC có và chưa có lọc máu Tỷ lệ thiếu máu chiếm đại đa số trong nghiên cứu này 94,4 %, chủ yếu mức độ vừa (66,7%), chỉ có 21,6% bệnh nhân thiếu máu nhẹ và 11,8% mức độ nặng, nồng độ

Hemoglobin trung bình 99,41 ± 15,51g/L (Bảng 3.7) Như vậy, tỷ lệ thiếu máu của chúng tôi cũng như những nghiên cứu khác ở bệnh nhân trước ghép

Seona P và cộng sự [132], Ojo A và cộng sự [48] Thiếu máu là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân BTMTGĐC, ở bệnh nhân BTMTGĐC có và chưa lọc máu, thiếu máu do nhiều nguyên nhân gây nên, đặc điểm của thiếu máu do BTMT là thiếu máu giảm sản (thiểu sản tủy) và đẳng sắc Sản xuất thiếu erythropoietin là nguyên nhân chính của thiếu máu trong BTMT, đây là hormone có tác dụng kích thích sự biệt hoá hồng cầu – từ giai đoạn hồng cầu ưa axit đến giai đoạn hồng cầu ưa kiềm Thận là cơ quan chính sản xuất trên 90% erythropoietin trong cơ thể Khi các cầu thận bị tổn thương teo nhỏ, xơ hoá thì lượng erythropoietin sẽ giảm sút gây thiếu máu Nguyên nhân tiếp theo là giảm đời sống hồng cầu do cơ thể bị nhiễm toan chuyển hoá, tủy xương bị ức chế do nhiễm độc mạn tính gây nên Bên cạnh đó, quá trình lọc máu cũng làm mất máu, làm tăng khả năng tan vỡ hồng cầu, càng thúc đẩy mức độ thiếu máu ở những bệnh nhân BTMT Thiếu máu còn do thiếu nguyên liệu tạo hồng cầu như sắt, axit folic, các yếu tố vi lượng…, do tình trạng kém dinh dưỡng, giảm hấp thu ở đường tiêu hoá vì trình trạng tăng ure huyết thường xuyên gây nên Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với cơ chế bệnh sinh, đặc điểm thiếu máu ở bệnh nhân BTMT

- Đặc điểm BMI của đối tượng nghiên cứu: Mức BMI trung bình trong giới hạn bình thường 52,8 %, tỷ lệ thiếu cân chiếm 26,9 %, thừa cân béo phì chiếm 20,4 % (Bảng 3.6) Kết quả nghiên cứu của chúng tôi khác biệt so với các tác giả nước ngoài Senvic C và cộng sự, Chae và cộng sự [83], [134]

Nhưng phù hợp với các tác giả trong nước [15], [133] Với người Việt Nam cũng như người châu Á, BMI thường thấp hơn nhóm người châu lục khác liên quan đến đặc điểm di truyền Ở bệnh nhân BTMT còn liên quan đến bệnh nền gây tổn thương thận, ĐTĐ và THA là 2 bệnh nền gây tổn thương thận gặp tỷ lệ nhiều ở các nước châu lục khác, nhóm bệnh nhân này thường gặp ở người thừa cân và béo phì, nhóm người có BMI cao Ở bệnh nhân BTMTGĐC, ngoài thừa cân và béo phì cần quan tâm đến thiếu cân, một biểu hiện của thiếu dinh dưỡng, bệnh nhân cần có chế độ ăn hợp lý để giảm tỷ lệ thiếu cân ở các đối tượng này

Đặc điểm nồng độ Osteoprotegerin huyết tương và mối liên quan đến

một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối trước ghép

4.2.1 Đặc điểm nồng độ osteoprotegerin huyết tương ở bệnh nhân trước ghép

Mặc dù có một số nghiên cứu đã đưa ra kết quả của OPG ở người khoẻ mạnh, tuy nhiên do đặc điểm mẫu của chúng tôi khác, nên chúng tôi đã sử dụng 80 người có tuổi và giới tương đồng, đi khám sức khoẻ được kết luận khoẻ mạnh làm nhóm chứng để so sánh nồng độ OPG với nhóm bệnh Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có sự khác biệt về nồng độ OPG ở nhóm bệnh và chứng (Bảng 3.15) nồng độ OPG nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa, p< 0,001 Ở bệnh nhân BTMTGĐC, tăng nồng độ OPG là phổ biến, tỷ lệ tăng nồng độ OPG chiếm 63,6%

Bảng 4.1 So sánh nồng độ OPG với một số tác giả khác

Tác giả Đối tượng Tỷ lệ tăng Kết quả nồng độ OPG

Nguyễn Minh Tuấn năm 2020, định lượng bằng ELISA

-150 BN LMCK tuổi trung bình: 51,55 tuổi -50 người khoẻ mạnh

3,05pmol/l Marques G và cộng sự 2021, định lượng bằng ELISA

Spartalis M và cộng sự 2023, định lượng bằng ELISA

80 BN CKD giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ, tuổi trung bình: 57,2 tuổi

Chúng tôi năm 2023, định lượng bằng ELISA

- 108 BN BTMTGĐC tuổi trung bình:

- 80 người khoẻ tương đồng tuổi và giới

* Nguồn: Theo Nguyễn Minh Tuấn năm 2020, Marques G và cộng sự 2021, Spartalis M và cộng sự 2023 [15], [108], [121]

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước về có tình trạng tăng nồng độ OPG ở bệnh nhân BTMTGĐC so với người khoẻ mạnh Giá trị trung bình OPG nhóm chứng là 22,7 (17,27 – 25,52) pmol/l và của nhóm bệnh là 47,45 (26,7 – 70,75) pmol/l pmol/l Khi so sánh chúng tôi nhận thấy nồng OPG huyết tương nhóm bệnh đều cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa, p < 0,001 Có 63 % bệnh nhân có tăng nồng độ OPG Như vậy có thể nhận xét rằng tăng nồng độ OPG là phổ biến ở bệnh nhân BTMTGĐC Kết quả nghiên cứu của chúng tôi về giá trị trung bình và tỷ lệ tăng OPG có sự khác biệt so với nghiên cứu trong nước của tác giả Nguyễn Minh Tuấn là do lựa chọn bộ kít xét nghiệm của mỗi nghiên cứu là khác nhau cho nên độ nhạy, độ đặc hiệu cũng khác nhau và đối tượng nghiên cứu của tác giả Nguyễn Minh Tuấn là bệnh nhân lọc máu chu kỳ nên tỷ lệ tăng có sự khác biệt

Có một số phương pháp định lượng OPG hiện nay trong đó có ELISA, chúng tôi đã xem xét các nghiên cứu công bố có cùng phương pháp định lượng để so sánh nồng độ và thay đổi đối với bệnh nhân BTMTGĐC Hầu hết các kết quả đều cho thấy, nồng độ OPG ở bệnh nhân BTMTGĐC đều cao hơn người khoẻ mạnh có ý nghĩa thống kê Như vậy, tăng nồng độ OPG ở bệnh nhân BTMTGĐC là phổ biến Osteoprotegerin là một cytokine liên quan đến quá trình điều hoà chuyển hoá xương, vai trò quan trọng trong cứng mạch và đặc biệt kết hợp với rối loạn chuyển hoá xương trong sinh bệnh lý gây cứng ĐM ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính Ở bệnh nhân suy thận mạn tính, có nhiều yếu tố liên quan đến tổn thương mạch máu [137], [32] Những rối loạn ngay từ khi bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính như: THA, rối loạn lipid máu, viêm là khởi đầu cho quá trình tổn thương mạch máu Ngoài ra BN BTMTGĐC khi lọc máu kéo dài còn nhiều yếu tố khác ảnh hưởng, liên quan đến tổn thương mạch máu trong đó phải kể đến chất lượng cuộc lọc máu Hậu quả, quá trình tổn thương mạch máu thường bắt đầu bằng xơ vữa mạch máu, canxi hoá mạch máu, cứng mạch, có thể tắc mạch Ở bệnh nhân lọc máu, quá trình động mạch hoá tĩnh mạch ở những cầu nối thông động tĩnh mạch cũng góp phần làm tổn thương mạch máu nặng nề hơn

Các nghiên cứu trên bệnh nhân CKD đều cho thấy OPG tăng ở bệnh nhân này, ngay cả trên bệnh nhân CKD chưa có suy thận Oh T và cộng sự năm 2022 khi nghiên cứu nồng độ OPG trên 2082 bệnh nhân CKD giai đoạn 1-5 cho thấy mức OPG tăng dần theo mức độ và OPG tương quan thuận với tuổi trên 60, ĐTĐ, MLCT< 60ml/p và OPG được dùng để tiên lượng cho sự tiến triển của suy thận [82] Senvinc C và cộng sự năm 2021 nghiên cứu 92

BN CKD từ giai đoạn 2-5 cho thấy nồng độ OPG tăng dần theo từng giai đoạn và cao nhất ở CKD giai đoạn 5 [106] Rymarz A và cộng sự 2021 nghiên cứu 100 BN CKD chưa lọc máu thấy nồng độ OPG tăng cao và tương quan thuận với tuổi, nồng độ creatinin, CRP, fibrinogen, HbA1c, HATT, tình trạng thừa nước và tương quan nghịch với MLCT, nồng độ Albumin, hemoglobin huyết thanh [97] Mối liên quan giữa tăng OPG và xơ vữa cũng như canxi hoá mạch máu được xem xét bởi mối quan hệ 2 chiều Ở bệnh nhân CKD có nhiều yếu tố liên quan đến vữa xơ và canxi hoá mạch máu, những yếu tố này liên quan đến các yếu tố nguy cơ tim mạch như tuổi cao, THA, ĐTĐ, rối loạn lipid máu và đặc biệt rối loạn PTH và canxi, phospho Những đặc điểm này làm cho mạch máu ở bệnh nhân CKD cứng lại, cơ thể đáp ứng với hiện tượng xơ vữa, canxi hoá mạch máu bằng cách tiết ra các cytokine trong đó có OPG Vai trò của OPG được xem như một chất điều hoà trong chu chuyển xương Chúng được tiết ra bởi các tế bào một số mô, đặc biệt ở các tế bào tiền tạo cốt bào và hoạt động như chất ức chế canxi hoá mạch máu Ở bệnh nhân CKD, sự tăng tiết OPG liên quan đến quá trình loãng xương, tạo xương Khi nồng độ OPG tăng cao trong máu tức là quá trình tiết OPG tăng, sẽ gây ức chế quá trình canxi hoá mạch máu, tuy nhiên đây chỉ là quá trình điều hoà ngược ở bệnh nhân CKD Điều này lý giải một thực tế bệnh nhân CKD thường có canxi hoá mạch máu và đồng thời cũng có tăng nồng độ OPG So sánh nồng độ OPG của bệnh nhân trong nghiên cứu này với các nghiên trên, tuy có sự chênh lệch về mức độ nhưng khá tương đồng với xu hướng tăng OPG ở người mắc BTM, nguyên nhân của sự chênh lệch này có thể do độ tuổi, giới tính và chủng tộc của đối tượng nghiên cứu Như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi có chung xu hướng và tương đồng với các nghiên cứu này

4.2.2 Liên quan nồng độ OPG huyết tương với một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng trước ghép

* Liên quan nồng độ OPG huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng:

- Liên quan với tuổi và giới: Tuổi là một yếu tố liên quan đến vữa xơ mạch máu Theo nhiều nghiên cứu nồng độ OPG huyết tương cũng liên quan đến tuổi cao Nghiên cứu của Nguyễn Minh Tuấn cho thấy tăng OPG và PTH liên quan đến nhóm tuổi trên 60 tuổi [15], Chae S và cộng sự năm 2018 cho thấy tăng OPG liên quan đến tuổi, ĐTĐ, THA, Tăng Cholesterol máu, uống rượu trong đó tuổi là biến số quan trọng liên quan đến OPG huyết thanh, sự gia tăng 10 năm của tuổi có liên quan đến sự tăng OPG huyết thanh 0,94 pmol/l [134] Rymaz A và cộng sự năm 2021 đã quan sát thấy mối tương quan thuận có ý nghĩa giữa OPG và tuổi, creatinin huyết thanh, CRP, fibrinogen, nồng độ HgbA1c, huyết áp tâm thu và tình trạng thừa nước Mối tương quan nghịch được quan sát thấy giữa OPG và MLCT, nồng độ albumin huyết thanh và nồng độ hemoglobin huyết thanh [97] Oh T và cộng sự năm 2022 cũng thấy OPG tương quan thuận với tuổi già, ĐTĐ, THA, tương quan nghịch với MLCT [82] Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi trên đối tượng là những bệnh nhân ghép thận thì độ tuổi trung bình là 36,48 ± 9,04 tuổi do vậy chúng tôi chưa thấy có mối liên quan giữa tăng nồng độ OPG với tuổi Các kết quả nghiên cứu này khẳng định một điều tuổi càng cao tỷ lệ và mức độ vữa xơ động mạch càng nhiều ở cả người bình thường và bệnh nhân thận nhân tạo, đặc biệt bệnh nhân BTMGĐC Trong đời sống sinh lý của con người, từ lúc mới sinh đến tuổi già, các cơ quan trong cơ thể đều lão hóa theo tiến trình của thời gian, trong đó có các mạch máu dần dần bị xơ cứng, giảm tính đàn hồi Về nguyên nhân, bắt đầu từ sự lão hóa của hệ thống tim và mạch, các mạch máu giảm tính đàn hồi, tạo điều kiện cho các mảng xơ vữa mạch máu xuất hiện, canxi hoá mạch máu làm cho lòng mạch chít hẹp Quá trình xơ vữa động mạch diễn ra từ khi chúng ta còn trẻ Khi đó, thành mạch đàn hồi, máu lưu thông trong lòng động mạch dễ dàng, vì vậy khi trẻ chúng ta ít khi mắc các bệnh liên quan đến huyết áp, tim mạch Tuy nhiên theo thời gian, các tế bào trong máu, lipid, các hợp chất cholesterol trong máu lắng đọng trong thành mạch Các hợp chất cholesterol này co cụm lại tạo thành một lớp màng lipid Quá trình lão hóa của cơ thể khiến cho tình trạng rối loạn lipid ngày càng tăng, càng nhiều cholesterol, lipid lắng đọng trong thành động mạch Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ XVĐM và OPG huyết tương ở bệnh nhân có trước ghép thận không liên quan đến giới Nhều nghiên cứu cho thấy, giới nam là một yếu tố nguy cơ tim mạch, bởi giới nam có kết hợp nhiều yếu tố nguy cơ khác bao gồm uống rượu và hút thuốc lá Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đó của Nguyễn Minh Tuấn [15] Có sự lão hoá động mạch ở người cao tuổi, gây nên độ cứng động mạch tăng theo tuổi, bên cạnh các yếu tố tác động khác như rối loạn lipid máu và THA Ở người bình thường không mắc các bệnh tim mạch và thận, người cao tuổi có sự lão hoá của các cơ quan bao gồm tim mạch Các bệnh lý tim mạch thường gặp ở người cao tuổi là xơ vữa động mạch, khiến cấu trúc mạch máu bị biến đổi, lòng mạch hẹp lại và thành mạch dày lên Những thay đổi này dẫn đến các bệnh lý như: THA, thiếu máu cơ tim; thiếu máu não, nặng hơn là gây ra nhồi máu cơ tim; đột quỵ não Khi hệ thống tim mạch bắt đầu lão hóa, các mạch máu sẽ giảm dần tính đàn hồi, gây xơ vữa động mạch, khiến lòng mạch máu hẹp lại, tim phải hoạt động nhiều hơn để có thể cung cấp đủ máu để nuôi các tế bào, các bộ phận trong cơ thể, đặc biệt là não Xơ vữa động mạch khiến dòng chảy của máu tăng lên, áp lực chảy tăng lên Khi tim phải tăng cường hoạt động, đặc biệt là tăng sức và số lần co bóp sẽ dẫn đến hậu quả cuối cùng là suy tim Các mạch máu bị xơ cứng và giảm dần sự đàn hồi khiến tim phải tăng hoạt động hơn cả về sức co bóp lẫn tần số tim, tình trạng này nếu diễn ra trong thời gian dài sẽ làm thành tim bị dày lên, trong khi các mạch máu (có cả động mạch vành tim) bị xơ vữa lại hẹp, sẽ dẫn đến thiếu máu cơ tim Quá trình vữa xơ và cứng mạch xảy ra ở tất cả các mạch máu không chỉ riêng mạch não và mạch vành

- Liên quan với thời gian điều trị thay thế thận trước ghép, tình trạng lọc máu: Mối liên quan giữa thời gian điều trị trước ghép, tình trạng lọc máu và OPG huyết tương được nhiều nghiên cứu khẳng định Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy: Nhóm bệnh nhân có thời gian điều trị thay thế thận từ 5 năm trở lên và đã lọc máu có nồng độ OPG trung bình cao hơn so với nhóm bệnh nhân có thời gian < 5 năm có ý nghĩa (p < 0,05) (Bảng 3.17 và Bảng

3.18) Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tăng nồng độ OPG ở nhóm trên 5 năm gấp 3,514 lần so với nhóm dưới 5 năm và có liên quan nồng độ OPG với thời gian điều trị thay thế thận (p < 0,05) (Bảng 3.18) Nồng độ OPG huyết tương có mối tương quan thuận mức độ vừa với thời gian điều trị thay thế thận ở nhóm bệnh nhân trước ghép, r = 0,265, p < 0,05 (Biểu đồ 3.4) Phù hợp với các nghiên ở trong và ngoài nước, Rashtchirades N và cộng sự (2012) khi nghiên cứu 45 bệnh nhân chạy thận nhân tạo và 45 bệnh nhân sau ghép thận thấy OPG có mối tương quan thuận với tuổi và thời gian điều trị thay thế thận trước ghép (r = 0,88, p = 0,001 và r = 0,34, p = 0,02) ở bệnh nhân chạy thận và bệnh nhân ghép thận (r = 0,92, p = 0,001 và r = 0,46, p = 0,001 [138]

Nghiên cứu của Nguyễn Minh Tuấn năm 2020 trên 150 bệnh nhân lọc máu chu kỳ, cũng cho thấy nồng độ OPG huyết tương tương quan thuận với thời gian TNT trên 5 năm, r = 0,212, p = 0,038 [15] Ở bệnh nhân BTMTGĐC có nhiều các yếu tố nguy cơ truyền thống liên quan bao gồm: THA, rối loạn lipid máu, tuổi cao THA có liên quan đến việc tái tạo mạch máu và xơ cứng động mạch Trong các nghiên cứu lâm sàng, THA không phải là một yếu tố nguy cơ thường được thấy của canxi hoá, có lẽ vì phần lớn các đối tượng bị canxi hoá có THA như một biểu hiện lâm sàng của xơ cứng động mạch Hệ thống renin-angiotensin được biết là một yếu tố gây bệnh chính trong quá trình chết rụng, tăng trưởng và biệt hóa của tế bào cơ trơn mạch máu, và do đó nó có thể đóng một vai trò trong quá trình vôi hóa Viêm là một yếu tố nguy cơ phi truyền thống được biết đến đối với bệnh xơ vữa động mạch và bệnh mạch máu ở người bình thường và BTMT có và chưa có lọc máu Bệnh nhân TNT chu kỳ dài ngày tình trạng viêm càng tăng do liên quan đến quá trình thực hiện kỹ thuật, các rối loạn liên quan đến viêm-suy dinh dưỡng- xơ vữa mạch máu Chuyển hóa khoáng chất bất thường đã được công nhận là một yếu tố nguy cơ không truyền thống trong sự phát triển của vôi hóa mạch máu ở bệnh nhân BTMT và có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong ở cả bệnh nhân trước lọc máu và lọc máu Tăng phosphat máu có liên quan đến tỷ lệ phổ biến và tiến triển của vôi hóa mạch máu ở bệnh nhân lọc máu

- Liên quan với mất nước tiểu tồn dư: Nồng độ OPG huyết tương liên quan đến còn hay mất nước tiểu tồn dư Nhóm bệnh nhân mất nước tiểu tồn dư có tỷ lệ tăng nồng độ OPG tăng gấp 2,423 lần so với nhóm còn nước tiểu tồn dư, p < 0,05 và nồng độ OPG trung bình ở nhóm mất chức năng thận tồn dư cao hơn nhóm còn nước tiểu tồn dư (p < 0,05) (Bảng 3.19) Chức năng thận tồn dư liên quan đến cứng mạch và các biến cố tim mạch được nhiều nghiên cứu khẳng định [139], [140] Hầu hết bệnh nhân BTMTGĐC vẫn giữ được một phần chức năng thận trước khi lọc máu, tuy nhiên, nó sẽ giảm dần và có thể mất hoàn toàn trong quá trình lọc máu Chức năng thận tồn dư sẽ thúc đẩy kiểm soát phospho, cải thiện tình trạng dinh dưỡng và giảm tỷ lệ tử vong [140] Việc duy trì chức năng thận tồn dư rất quan trọng để giảm các biến cố tim mạch, nâng cao chất lượng cuộc sống bệnh nhân lọc máu Lợi ích của bảo tồn chức năng thận tồn dư được giả thuyết là nhờ sự kiểm soát thể tích, khoáng chất và chất điện giải được cải thiện, ít viêm hơn và thanh thải tốt hơn các chất hòa tan liên kết với protein và các phân tử trung bình, β2- microglobulin và các chất hòa tan gắn với protein cũng như các chất khác bao gồm OPG [141]

* Liên quan của OPG với các yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch:

Chúng tôi tìm hiểu mối liên quan của OPG với các yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch để có thể có khuyến cáo can thiệp các yếu tố nguy cơ này trong quá trình điều trị bệnh nhân Hút thuốc lá là yếu tố liên quan đến tăng nồng độ OPG ở bệnh nhân trước ghép, p < 0,001 (Bảng 3.22) Có mối tương quan nghịch chưa chặt chẽ nhưng có ý nghĩa với chỉ số lipid máu

(Cholesterol, LDL-C), p < 0,05 (Bảng 3.23) Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với các kết quả của nhiều tác giả đã công bố Jorde R và cộng sự (2019) nghiên cứu 406 người có bệnh lí về xương được chia làm 2 nhóm có hút thuốc lá và không hút thuốc lá, kết qủa cho thấy tỷ lệ người bệnh hút thuốc lá chiếm 21,1% Ở nhóm hút thuốc lá nồng độ OPG trung bình là 325 pg/mL cao hơn nhóm không hút thuốc lá là 303pg/mL có ý nghĩa với p <

0,05 [142] Trong một nghiên cứu của Di Giuseppe và cộng sự (2017) trên 252 người bệnh bị suy tim cho thấy nồng độ OPG liên quan chặt chẽ với tuổi, hút thuốc lá, ĐTĐ, CRP, bệnh mạch vành và tăng acid uric ở nam giới còn với nữ giới thì OPG liên quan đến THA, nồng độ fetuin-A Sau khi điều chỉnh đa biến OPG mỗi lần tăng gấp 2 lần OPG thì nguy cơ suy tim tăng gấp 3,01 lần (KTC 95%; 1,49-6,06) ở nam giới Sự kết hợp của OPG và NT-proBNP ở mức cao có liên quan đến nguy cơ suy tim tăng khoảng 5 lần [143]

RLLP máu gắn liền với cơ chế vữa xơ mạch máu Cơ chế RLLP máu liên quan đến vữa xơ mạch máu được công bố: Có hai loại tổn thương cơ bản đặc trưng, đó là mảng vữa xơ rất giàu cholesterol và tổ chức xơ Những tổn thương này xảy ra ở nội mạc và một phần trung mạc làm hẹp lòng động mạch, cản trở dòng máu đến nuôi dưỡng Mảng vữa xơ xuất hiện từ khi còn trẻ, phát triển từ từ và chỉ được nhận thấy rõ khi động mạch bị hẹp nhiều hoặc bị tắc nghẽn.Tổn thương đầu tiên của vữa xơ động mạch là vạch lipid Đó là những vạch màu vàng nhạt, hơi gồ trên bề mặt nội mạc, tích tụ lipid, chủ yếu là cholesterol este trong các tế bào bọt và dọc các sợi collagen, sợi đàn hồi Mảng vữa xơ động mạch màu vàng xẫm, dày lên trên nội mạc và một phần trung mạc Về vi thể, trong mảng VXĐM người ta thấy lớp nội mạc bong ra từng đoạn, nhiều tế bào bọt riêng lẻ hay tập trung, có chỗ đã hoại tử làm lipid trong tế bào đổ ra ngoài, ngoài ra còn có các phức hợp glucid, mỡ và dẫn chất, tổ chức liên kết phát triển tại chỗ, mạch máu tân tạo hình thành Các mảng vữa xơ có thể hình thành trên nội mạc động mạch lớn khi có tăng LDL máu do LDL chuyển hoá không hết, dễ bị oxy hoá, các LDL nhỏ, đặc, chui vào lớp dưới nội mạc THA và vữa xơ mạch máu cũng có mối liên quan mật thiết qua cơ chế suy giảm chức năng nội mạc mạch máu, tổn thương lớp nội mạc Ở bệnh nhân BTMTGĐC, kết hợp với quá trình rối loạn chuyển hoá canxi phospho, tăng nồng độ PTH và OPG, từ đó xuất hiện canxi hoá mạch máu và cứng mạch Kết quả của chúng tôi phù hợp với các tác giả khác khi cho thấy có mối liên quan giữa RLLP máu với tăng OPG bởi tỷ lệ bệnh nhân rối loạn ít nhất 1 thành phần lipid máu trong nghiên cứu này trên 60% do vậy khi so sánh cũng cho thấy sự khác biệt

Thực tế cho thấy bệnh nhân BTMTGĐC, hiếm có bệnh nhân nào không có các yếu tố liên quan đến vữa xơ mạch máu bởi đặc điểm bệnh lý thận và đặc điểm quá trình lọc máu tạo nên Các nghiên cứu khác cũng đã cho thấy OPG liên quan đến các yếu tố nguy cơ XVĐM Rymarz A và cộng sự năm 2021 nghiên cứu về nồng độ OPG trên 100 bệnh nhân là nam giới bị CKD giai đoạn 3-5, đã quan sát thấy mối tương quan thuận có ý nghĩa giữa OPG với tuổi, CRP [97] Lin W và cộng sự năm 2020 nghiên cứu nồng độ OPG trên

Biến đổi nồng độ và mối liên quan của OPG với một số chỉ số lâm

sàng, cận lâm sàng sau ghép 6 tháng

4.3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân sau ghép 6 tháng

Trong tổng số 108 bệnh nhân ghép thận được đưa vào nghiên cứu chỉ có 84 bệnh nhân theo dõi được sau 6 tháng chiếm tỷ lệ 77,8%, số bệnh nhân còn lại không theo dõi được do chuyển vùng

- Đặc điểm huyết áp sau ghép: Đối với bệnh nhân ghép thận được theo dõi sau 6 tháng thì tỷ lệ THA giảm hơn so với trước ghép điều này hoàn toàn phù hợp với sinh lý bệnh sự phục hồi các chức năng thận của thận ghép sau ghép trong đó có chức năng điều hòa huyết áp, tuy nhiên vẫn còn tỷ lệ tăng HA rất cao là 66,7 % (Bảng 3.30), tuy nhiên tỷ lệ THA này đều kiểm soát được bằng thuốc Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Bozbas H và cộng sự là 62,2%, [116] Calle G và cộng sự năm 2022 có tới 86% trẻ em sau ghép thận có THA [145] Cơ chế bệnh sinh của THA sau ghép ngoài tình trạng tăng HA từ trước ghép, các yếu tố liên quan đến ghép như giai đoạn CKD sau ghép, bệnh lí mạch máu và điều trị miễn dịch bằng thuốc ức chế calcineurin(CNI) và steroid CNI có thể gây ra THA thông qua sự thay đổi trương lực mạch máu và cản trở vận chuyển Natri qua thận ngoài ra còn kích hoạt hệ thống giao cảm và tăng sức bền thành mạch bằng cách kích hoạt các yếu tố co mạch đồng thời làm giảm các hợp chất giãn mạch (NO) Steroid có thể gây ra THA thông qua các cơ chế khác nhau như kích hoạt hệ thống renin- angiotensin, tăng cường phản ứng hoạt động mạch máu với cathecholamin, ngăn chặn sản xuất các chất giãn mạch cuối cùng gây tăng sức cản mạch thận và giữ muối, giữ nước Nên việc kiểm soát cân nặng, hạn chế natri, tập thể dục, ngừng hút thuốc để ngăn ngừa THA Thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu đã được chứng minh là giảm nguy cơ bệnh tim mạch ở dân số nói chung và cũng thường được sử dụng cho bệnh nhân sau ghép thận và là những thuốc đầu tay được sử dụng nhiều nhất

- Đặc điểm về thiếu máu: Sau ghép thận tỷ lệ thiếu máu được cải thiện rõ rệt, tỷ lệ này giảm còn 36,9 % (Bảng 3.30) Kết quả phù hợp với nghiên cứu của Ojo A và cộng sự tỷ lệ thiếu máu là 40% [48] Thiếu máu sau ghép muộn trên 6 tháng chủ yếu do chức năng thận ghép bị suy giảm và sản xuất erythropoietin bị khiếm khuyết trong đó thiếu sắt, folate, vitamin B12 là phổ biến, các thuốc ức chế miễn dịch như CNI, MMF, mTOR, Azathioprine và nhiễm virus có thể kích hoạt hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu

- Đặc điểm Mức lọc cầu thận: Sau ghép 6 tháng, MLCT trung bình là 68,59 ml/p, MLCT < 60ml/p chiếm 31% đây là yếu tố nguy cơ XVMM do chức năng thận suy giảm (Bảng 3.31) Thực tế trong năm đầu sau ghép, tỷ lệ bệnh nhân suy giảm chức năng thận và mất chức năng thận ghép do nhiều nguyên nhân khác nhau là khá cao liên quan đến độc thận ghép do thuốc, nhiễm trùng, không tuân thủ điều trị và thải ghép Nghiên cứu của Lam và cộng sự 2018 trên 1069 bệnh nhân được ghép thận sau 12 tháng tỷ lệ bệnh nhân có MLCT 60ml/p và albumin niệu bình thường [119]

- Đặc điểm về BMI: Tỷ lệ thừa cân béo phì sau ghép thận 6 tháng là 17,9% (Bảng 3.30) Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hà trên 150 bệnh nhân sau ghép tỷ lệ thừa cân chiếm 15,7 % [120]

Tỷ lệ này còn cao do liên quan đến lối sống, tập luyện, chế độ ăn và các thuốc sử dụng sau ghép

- Đặc điểm về Protein niệu: Protein niệu sau ghép là vấn đề cần được quan tâm do ảnh hưởng đến chức năng thận ghép Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ Protein niệu sau ghép chỉ chiếm 2,4% tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân có MLCT dưới 60ml/p chiếm 31% (Bảng 3.35), phù hợp kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hà khi tỷ lệ protein niệu sau 6 tháng ghép thận là

9,8% [120] Sự xuất hiện protein niệu sau ghép được coi là dấu hiệu của tổn thương thận ghép, có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận ghép là yếu tố nguy cơ của XVĐM Chính vì vậy, theo dõi và đánh giá protein niệu sau ghép là một chỉ số theo dõi quan trọng nhằm góp phần vào việc phát hiện sớm những dấu hiện tổn thương thận ghép về miễn dịch học và mô bệnh học

- Đặc điểm một số chỉ số sinh hoá sau ghép: (Bảng 3.31) cho thấy sự thay đổi ure, creatinin, protein niệu và mức lọc cầu thận sau ghép Trong thực hành lâm sàng thấy nồng độ creatinin và ure huyết thanh thường trở về mức bình thường ngay trong tuần đầu ở phần lớn bệnh nhân sau ghép (tốc độ giảm ure thường chậm hơn creatinin) Kết quả của chúng tôi cho thấy tỷ lệ tăng nồng độ ure sau ghép là 15,5%, creatinin là 36,9%, MLCT giảm < 60ml/p sau ghép lên đến 31%, protein niệu chỉ xuất hiện ở 2 bệnh nhân chiếm 2,4% Thực tế trong năm đầu sau ghép, tỷ lệ bệnh nhân suy giảm chức năng thận và mất chức năng thận ghép do nhiều nguyên nhân khác nhau là khá cao liên quan đến độc thận ghép do thuốc, nhiễm trùng, không tuân thủ điều trị và thải ghép

- Đặc điểm sử dụng thuốc miễn dịch sau ghép: Việc sử dụng thuốc chống thải ghép và điều chỉnh thuốc phù hợp với người bệnh giai đoạn sau ghép là một vấn đề rất quan trọng (Bảng 3.28) cho biết tỷ lệ sử dụng các thuốc ức chế miến dịch điều trị duy trì sau ghép Phác đồ duy trì thuốc chống thải ghép ở các bệnh nhân nghiên cứu gồm 3 thuốc chủ yếu là Tacrolimus, Cellcept, Corticoid 95,2% số bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng Tacrolimus, 94% dùng MMF, 100% dùng corticoid, chỉ có 4,8% số BN dùng cyclosporin và everolimus Tỷ lệ sử dụng thuốc ức chế miến dịch sau ghép trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu ở trong nước [120], [130]

- Đặc điểm một số yếu tố liên quan đến XVĐM: Các yếu tố liên quan XVĐM ở người BTMTGĐC trong nghiên cứu này được ghi nhận là rối loạn khoáng xương (tăng canxi máu, tăng phospho máu, tăng PTH), tăng hs-CRP, rối loạn lipid máu, tăng AIP, hút thuốc lá So sánh các chỉ số này giữa thời điểm trước ghép và sau ghép 6 tháng thấy rằng có sự cải thiện rõ rệt các chỉ số sau ghép thận 6 tháng chúng tôi nhận thấy tỷ lệ các yếu tố XVĐM trong đó có tình trạng tăng CRP máu, tăng phospho máu giảm so với trước ghép có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 và p < 0,001 Tuy nhiên vẫn còn nhiều yếu tố liên quan XVĐM chiếm tỷ lệ cao lần lượt là RLLP máu (67,1%), tăng PTH (27,4%), tăng canxi máu (19,5%) (Bảng 3.32) Acid uric tăng, Protein niệu, RLLP máu thường xảy ra ở người nhận thận góp phần gây ra tình trạng bệnh tật và nguy cơ tim mạch ở đối tượng người lớn và trẻ em sau ghép

Tuổi cao, hút thuốc lá, ĐTĐ, béo phì, tiêu thụ quá nhiều calo hoặc chất béo bão hoà, đồ uống, thực phẩm nhiều đường, hoạt động thể chất kém, protein niệu, suy giáp, suy thận, sửu dụng thuốc chẹn beta hoặc các thuốc lợi tiểu, các yếu tố di truyền có thể làm tăng Cholesterol hoặc triglycerid máu Thuốc UCMD cũng góp phần làm RLLP máu trong đó có Glucocorticoid tăng cường hoạt động của Acetyl-coenzym A carboxylase, và enzym tổng hợp acid béo tự do tăng tổng hợp ở gan của lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), điều chỉnh mật độ của lipoprotein thấp (LDL), của coenzym A reductase và ức chế lipoprotein lipase Ngoài ra còn có tác dụng của Tacrolimus, Cyclosporin A, các thuốc ức chế mTOR nếu dùng liều cao và kéo dài cũng làm RLLP máu Kết quả của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu các tác giả trong và ngoài nước Nghiên cứu của Jorgensen H và cộng sự cho thấy sau ghép vẫn còn 56% số bệnh nhân bị cường giáp kéo dài, 19% số bênh nhân có tăng canxi máu và có 13% số bệnh nhân giảm phospho máu [135]

Nghiên cứu của Sun L và cộng sự trên bệnh nhân sau ghép 12 tháng cho thấy tỷ lệ canxi máu trước và sau ghép không thay đổi (p > 0,05), tuy nhiên nồng độ PTH và phospho máu sau ghép giảm so với trước ghép có ý nghĩa thống kê (p < 0,001); tỷ lệ canxi máu sau ghép ở mức cao (12,6%), về bình thường (82,1%), mức thấp (5,3%); tỷ lệ phospho máu ở mức cao (22,1%), về bình thường (76,8%), thấp (1,1%); tỷ lệ PTH sau ghép trở về bình thường (51,6%), mức tăng nhẹ (46,2%), tăng vừa (2,2%) và không có trường hợp nào tăng ở mức cao [136] Nghiên cứu của Calle G và cộng sự trên 43 ca ghép thận trẻ em thì tỷ lệ THA sau ghép là 86%, RLLP máu 48%, rối loạn dung nạp Glucose 14%, ĐTĐ 2% [145] Ojo A và cộng sự tỷ lệ THA 80%, ĐTĐ 55%, RLLP 60%, Béo phì 32%, hút thuốc là 20% [48] Nghiên cứu của Anastasopounos G và cộng sự (2017) trên 242 bệnh nhân sau ghép tỷ lệ THA 87,6%, ĐTĐ 29,4%, BN có tiền sử tim mạch trước đó 19,4%, hút thuốc lá 17,8%, MLCT 52 ±17ml/p, protein niệu trung bình 309mg/24h

[146] Biyik Z và cộng sự nghiên cứu 61 bệnh nhân ghép thận tuổi trung bình là 43,2 tuổi chia làm 2 nhóm có tăng acid uric máu và không tăng acid uric máu kết quả cho thấy ở nhóm có tăng acid uric máu tỷ lệ THA là 69,6%; ĐTĐ 8,7%; nồng độ Protein niệu 0,27 mg/mg; nồng độ CRP 3,9g/l;

MLCT trung bình là 53,8 ± 19,7, chỉ số AIP trung bình là 0,98 ± 0,61 [147]

Các yếu tố liên quan XVĐM sau ghép thường sẵn có từ trước ở những bệnh nhân chờ ghép và nặng lên bởi các rối loạn chuyển hoá tim mạch tiếp theo dưới tác động của các phác đồ ức chế miễn dịch, tình trạng béo phì, ĐTĐ, THA, rối loạn lipid máu và rối loạn sinh dục thêm vào đó là các yếu tố nguy cơ không truyền thống bao gồm thiếu máu mạn tính, tăng phospho máu, viêm mạn tính, protein niệu và bệnh thận mạn tính

4.3.2 Biến đổi nồng độ và mối liên quan của OPG với một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng sau ghép 6 tháng

* Biến đổi nồng độ OPG trước và sau ghép thận 6 tháng : Sau ghép thận nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ OPG sau ghép giảm đáng kể so với trước ghép [13], [131], [122], [138]

Bảng 4.2 So sánh nồng độ OPG trước và sau ghép với các tác giả khác

Tác giả Đối tượng OPG trước ghép OPG sau ghép

Baugnoux A và cộng sự 2006 [13], định lượng bằng ELISA

- 40 BN ghép thận, tuổi trung bình 46 ± 11,5 tuổi

Rashtchizadeh N và cộng sự 2012 [138], định lượng bằng ELISA

- 45 BN ghép thận, tuổi trung bình 45,7 ± 14 tuổi

Demir P và cộng sự năm 2016 [131], định lượng bằng ELISA

Magalhaes J và cộng sự 2022 [122], định lượng bằng ELISA

13 BN ghép thận tuổi trung bình 52,2

-108BN BTMTGĐC tuổi trung bình 36,36 ± 8,13 tuổi

- 80 người khoẻ tương đồng tuổi và giới

Nguồn: Theo Baugnoux A và cộng sự 2006, Rashtchizadeh N và cộng sự 2012, Demir P và cộng sự năm 2016, Magalhaes J và cộng sự 2022 [13], [138], [131], [122]

Hạn chế của đề tài

Mặc dù đề tài đã giải quyết được 2 mục tiêu, tuy nhiên chúng tôi nhận thấy đề tài vẫn còn những hạn chế sau:

- Nghiên cứu chưa thực hiện đánh giá tình trạng xơ vữa động mạch và đầy đủ các biến cố tim mạch trước và sau ghép, vì vậy chưa xác định được mối liên quan giữa nồng độ OPG với tình trạng xơ vữa động mạch do đó chưa làm rõ được giá trị tiên lượng của OPG với các biến cố tim mạch

- Xét nghiệm nồng độ OPG sau ghép mới chỉ thực hiện ở 1 thời điểm

Vì thế chưa đánh giá được diễn tiến tăng hay giảm OPG trong tuần hoàn theo thời gian để có thể tiên lượng thay đổi chức năng thận ghép.