TỔNG QUAN
Tổng quan về bệnh tâm thần phân liệt và điều trị
1.1.1 Bệnh tâm thần phân liệt
Tâm thần phân liệt (TTPL) là một bệnh loạn thần nặng tiến triển, có khuynh hướng mạn tính, làm cho người bệnh dần tách khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong Tình cảm trở lên khô lạnh dần, khả năng làm việc học tập ngày càng sút kém, có những hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu [6]
Bệnh TTPL là một bệnh khá phổ biến ở các nước trên thế giới Theo WHO, tính tới năm 2011 thế giới có khoảng 21 triệu bệnh nhân TTPL [1] Bệnh thường phát sinh ở lứa tuổi 18-40 tuổi [6] Tỉ lệ mắc TTPL ở nam giới cao hơn so 1,4 lần so với nữ giới [7-8] Độ tuổi khởi phát bệnh thường là 20-28 tuổi đối với nam và 26-32 tuổi đối với nữ [9]
- Theo bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (ICD-10) [10] bệnh TTPL gồm các thể sau đây:
- TTPL thể paranoid (F20.0): Các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL phải được thỏa mãn Ngoài ra các ảo giác, hoang tưởng nổi bật; các rối loạn cảm xúc ý chí và các triệu chứng căng trương lực tương đối kín đáo
- TTPL thể thanh xuân (F20.1): Các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL phải được thỏa mãn Thông thường thể thanh xuân được chẩn đoán lần đầu ở thanh thiếu niên hay người thanh niên trẻ Các biến đổi cảm xúc nổi bật như cảm xúc không thích hợp, cười khúc khích , cười một mình hoặc cau có, điệu bộ Tư duy lộn xộn, lời nói dông dài, rời rạc làm cho người nghe khó hiểu Hành vi tác phong thiếu mục đích, vô trách nhiệm và không lường trước Nhân cách tiền bệnh lý thường có đặc tính là hơi nhút nhát và cô độc
- TTPL thể căng trương lực (F20.2): Các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL
4 phải được thỏa mãn và một hay nhiều tác phong sau đây phải chiếm ưu thế trong bệnh cảnh: Trạng thái sững sờ; tính phủ định, sự cứng đờ; uốn dẻo như sáp, các triệu chứng khác như: vâng lời tự động, nói lắp lại các từ hay các câu
- TTPL thể không biệt định (F20.3): Các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL phải được thỏa mãn Không thỏa mãn các tiêu chuẩn chẩn đoán của các thể paranoid, thanh xuân hay căng trương lực Không thỏa mãn các tiêu chuẩn của TTPL thể di chứng hay thể trầm cảm sau phân liệt
- TTPL thể trầm cảm sau phân liệt (F20.4): Bệnh nhân có một giai đoạn bệnh đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán TTPL trong vòng 12 tháng qua Một số triệu chứng TTPL vẫn còn tồn tại Các triệu chứng trầm cảm nổi bật lên, đáp ứng các tiêu chuẩn của một giai đoạn trầm cảm và tồn tại ít nhất 2 tuần
- TTPL thể di chứng (F20.5): Bệnh nhân trong quá khứ có ít nhất một giai đoạn loạn thần rõ rệt, đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL Một thời kỳ ít nhất một năm trong đó cường độ các triệu chứng dương tính phong phú như hoang tưởng và ảo giác chỉ còn tối thiểu, song hội chứng âm tính của TTPL vẫn tồn tại
TTPL thể đơn thuần là một chẩn đoán khó khăn do các triệu chứng âm tính đặc trưng thường tiến triển chậm Không có ghi nhận bệnh sử về ảo giác, hoang tưởng hoặc các biểu hiện khác của giai đoạn loạn thần xuất hiện sớm hơn Có sự thay đổi đáng kể trong tác phong cá nhân với sự tiếp xúc xã hội ngày càng hạn chế, bệnh nhân trở nên lười biếng và cô lập.
- Các thể TTPL khác (F20.8): bao gồm TTPL thể loạn cảm giác bản thể; rối loạn dạng phân liệt không xếp các khác
Theo quan điểm cổ điển, biểu hiện lâm sàng bệnh TTPL bao gồm các triệu chứng âm tính và dương tính
Các triệu chứng dương tính
Các rối loạn thần kinh chức năng có biểu hiện đa dạng, liên tục thay đổi, ảnh hưởng đến mọi khía cạnh của hoạt động tinh thần, nhất là tư duy, cảm xúc và hành vi Đặc điểm chung của những rối loạn này là tính thiếu hòa hợp, thể hiện qua tính hai chiều trái ngược, sự kỳ dị khó hiểu, sự khó thâm nhập, phủ định và tự động.
- Thiếu hòa hợp trong tư duy: ngôn ngữ của người bệnh thường khó hiểu Bệnh nhân nói một mình, không nói hoặc nói rất khẽ, có khi nói liên hồi, nói đầu gà đầu vịt hoặc lặp đi lặp lại Có thể có biểu hiện giả giọng người khác hoặc đặt ra từ ngữ mới mà chỉnh một mình bệnh nhân mới hiểu được Dòng tư duy có lúc chậm lúc nhanh, lúc bị ngừng lại Nội dung tư duy thường nghèo nàn, tối nghĩa
- Thiếu hòa hợp trong cảm xúc: cảm xúc trở lên lạ lùng, khó hiểu, thiếu tình cảm với người thân, bàng quan lạnh nhạt với những thích thú trước đây, cảm xúc hai chiều, trái ngược
- Thiếu hòa hợp trong hành vi: hành vi xung động, khó hiểu, hai chiều trái ngược, lố lăng, định hình
- Người bệnh xa lánh mọi người, sống cô độc, đi lang thang không có mục đích, đôi khi có cơn kích động, hò hét đập phá Có người có những động tác lặp đi lặp lại, điệu bộ, nhún vai, nhếch mép…Một số bệnh nhân có hành vi dị kỳ như trời nắng thì mặc áo bông, trời rét thì lại ở trần Có người lúc thì ngồi co ro một mình ở nhà, lúc thì chạy nhảy ngoài đường can thiệp vào công việc của người khác
- Các triệu chứng dương tính trong bệnh TTPL có thể xuất hiện riêng lẻ nhưng cũng có thể kết hợp với nhau thành những hội chứng: suy nhược, hội chứng giống tâm căn, hội chứng paranoid, hội chứng ảo giác paranoid, hội chứng paraphrenia, hội chứng căng trương lực
Các triệu chứng âm tính
Các triệu chứng âm tính là cốt lõi của quá trình phân liệt bao gồm:
- Tính tự kỷ: Tính tự kỷ là mức độ cao của tính thiếu hòa hợp, biểu hiện
6 bằng hiện tượng tách rời thực tại, cắt đứt với thế giới bên ngoài, quay về với cuộc sống nội tâm bên trong Chủ yếu là tính khó thâm nhập, kỳ dị khó hiểu
Tổng quan về phối hợp thuốc trong điều trị tâm thần phân liệt
1.2.1 Khái niệm phối hợp thuốc
Phối hợp thuốc (polytherapy) là việc sử dụng đồng thời nhiều thuốc cho bệnh nhân [30-31] Phối hợp thuốc hiện nay được áp dụng trong nhiều lĩnh vực điều trị như ung thư, tăng huyết áp, hen suyễn và AIDS… [32]
1.2.2 Ý nghĩa của phối hợp thuốc
Từ hàng ngàn năm qua, y học cổ truyền đã áp dụng phối hợp thuốc để trị bệnh Phối hợp thuốc đóng một vai trò quan trọng trong điều trị, đặc biệt trong một số chuyên khoa như ung bướu, tim mạch, tiêu hóa Đối với những phối hợp thuốc ưu tiên có thể triển khai rộng rãi tới tất cả cán bộ y tế nhằm tăng hiệu quả điều trị, rút ngắn thời gian nằm viện cho bệnh nhân Đối với những phối hợp thuốc có lợi nếu được áp dụng đúng và được giám sát chặt chẽ các phản ứng có hại liên quan tới tương tác thuốc cũng góp phần tăng hiệu quả điều trị, đặc biệt là ở nhóm bệnh đơn trị liệu không hiệu quả hoặc chưa tìm ra phối hợp thuốc ưu tiên Đối với những phối hợp chưa rõ, qua theo dõi và nếu có đầy đủ báo cáo về lợi ich trong điều trị có thể trở thành những phối hợp ưu tiên trong thực hành lâm sàng
Còn những phối hợp thuốc bất lợi làm tăng nguy cơ nhập viện, tăng chi phí điều trị, tăng biến cố bất lợi trong thời gian điều trị và kéo dài thời gian nằm viện Phối hợp thuốc bất lợi không chỉ gây hại về sức khỏe và kinh tế cho bản thân bệnh nhân mà còn ảnh hưởng đến nhiều đối tượng khác như cán bộ y tế (phải chịu trách nhiệm), bệnh viện hoặc cơ sở điều trị (gia tăng chi phí điều trị)…
Chính vì vậy việc phân loại và kiểm soát phối hợp thuốc đóng vai trò rất quan trọng trong điều trị, giúp cho việc sử dụng thuốc an toàn, hợp lý Đặc biệt với các trường hợp đa bệnh lý, đa trị liệu, thuốc có khoảng điều trị hẹp, phân loại và kiểm soát phối hợp thuốc sẽ làm giảm thiểu các biến cố bất lợi có thể xảy ra
1.2.3 Tương tác thuốc bất lợi
Tương tác thuốc là hiện tượng thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của một thuốc khi có sự hiện diện của một thuốc khác, dược thảo, thức ăn, đồ uống hay các tác nhân hóa học trong môi trường [33-34]
Có nhiều dạng tương tác thuốc khác nhau: tương tác thuốc-thuốc, có nghĩa là tương tác giữa hai hay nhiều thuốc, tương tác thuốc thức ăn, tương tác thuốc- dược liệu, tương tác thuốc –tình trạng bệnh lý, tương tác thuốc-xét nghiệm…
Việc phối hợp thuốc trong điều trị là không thể tránh khỏi, nhất là trong tình trạng đa bệnh lý, đa triệu chứng Đó chính là nguyên nhân làm cho các tương tác thuốc bất lợi dễ xảy ra Tỷ lệ tương tác thuốc tăng theo cấp số nhân với số lượng thuốc phối hợi và tương tác thuốc là một trong những nguyên nhân quan trọng gây ra các phản ứng có hại của thuốc [35] Hậu quả của tương tác thuốc ảnh hưởng nhiều đến chất lượng điều trị và sức khỏe của người bệnh [36]
Trong phạm vi nghiên cứu của đề tài này, cụm từ “tương tác thuốc” chỉ đề cập đến tương tác thuốc – thuốc
Tùy theo các tài liệu khác nhau sẽ có sự phân chia khác nhau Tương tác thuốc trong Micromedex gồm các mức độ: chống chỉ định, nghiêm trọng, trung bình, nhẹ, không rõ
Tài liệu “Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định” chia độ nặng thành các mức độ 1,2,3,4
Trên website Drugs.com chia tương tác thuốc theo 3 mức độ: nghiêm trọng, trung bình và nhẹ
Trên tờ thông tin sản phẩm chỉ khuyến cáo các cặp tương tác thuốc cần lưu ý mà không phân chia mức độ tương tác
Trong phạm vi của nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng cách phân loại tương tác theo Micromdex
Mức độ nghiêm trọng của tương tác và mức độ y văn ghi nhận về tương tác
17 được trình bày cụ thể trong bảng 1.2 và bảng 1.3
Bảng 1.1 Bảng phân loại mức độ nặng của tương tác theo Micromedex 2.0
Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc
Nghiêm trọng Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng và/hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra
Trung bình Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân và/hoặc cần thay đổi thuốc điều trị
Nhẹ Tương tác ít có ý nghĩa trên lâm sàng Tương tác có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản ứng có hại nhưng thường không cần thay đổi thuốc điều trị
Bảng 1.2 Bảng phân loại mức độ y văn ghi nhận trong Micromedex 2.0
Rất tốt Các nghiên cứu có kiểm soát tốt đã chứng minh rõ ràng sự tồn tại của tương tác Tốt Các tài liệu tin cậy cho thấy có tồn tại tương tác nhưng vẫn còn thiếu các nghiên cứu có kiểm soát tốt Khá Dữ liệu hiện có nghèo nàn nhưng dựa vào đặc tính dược lý, các chuyên gia lâm sàng nghi ngờ tương tác có tồn tại hoặc có bằng chứng tốt về dược lý đối với một loại thuốc tương tự
1.2.4 Các nghiên cứu về sử dụng thuốc ATK trong điều trị TTPL
1.2.4.1 Các nghiên cứu trên thế giới
Nghiên cứu tổng quan của Buchanan RW và cộng sự (2010) cho thấy các thuốc ATK làm giảm các triệu chứng dương tính của tâm thần phân liệt như ảo giác, hoang tưởng hơn so với giả dược [37]
Nghiên cứu tổng quan của Fusar-Poli P và cộng sự (2015) cho thấy đối với các triệu chứng âm tính -cảm xúc giảm sút và thiếu động lực - là rất khó điều trị Hầu hết các loại thuốc được thử nghiệm đều không có tác dụng lâm sàng có ý nghĩa đối với các triệu chứng tiêu cực, kể cả các thuốc an thần kinh không điển hình [38]
Nghiên cứu tổng quan của Leucht S và cộng sự (2009) chỉ ra rằng ngoại trừ clozapin, các thuốc chống loạn thần khác chưa chứng minh được hiệu quả vượt trội trong điều trị đợt cấp của tâm thần phân liệt Tuy nhiên, do clozapin có nguy cơ gây mất bạch cầu, nên chỉ sử dụng cho những bệnh nhân không đáp ứng hoặc không dung nạp tác dụng phụ của các thuốc chống loạn thần khác.
Sau khi sử dụng thuốc ATK, các triệu chứng bệnh sẽ thuyên giảm dần trong hai tuần đầu Mặc dù sau đó tốc độ cải thiện có thể chậm lại nhưng các triệu chứng bệnh vẫn sẽ tiếp tục thuyên giảm trong những tuần và tháng tiếp theo [40]
Vài nét về Bệnh viện Tâm thần Thái Bình
Bệnh viện Tâm thần Thái Bình là bệnh viện chuyên khoa hạng II, trực thuộc
Sở y tế Thái Bình Hiện nay, bệnh viện có 370 giường bệnh điều trị nội trú, 5 khoa lâm sàng (trong đó có 4 khoa điều trị nội trú và 01 khoa khám bệnh), 4 khoa cận lâm sàng Tổng số cán bộ y tế bệnh viện có 154 cán bộ, trong đó có 37 bác sĩ điều trị và 08 dược sĩ tại Khoa Dược, trong đó 3 dược sĩ phụ trách công tác dược lâm sàng, thông tin thuốc, 05 dược sĩ cao đẳng làm nhiệm vụ chịu trách nhiệm cấp phát, kho và hành chính
Vài nét về hoạt động Dược lâm sàng của khoa Dược
Hiện tại, tổ Dược lâm sàng – khoa Dược có 03 dược sĩ phụ trách công tác dược lâm sàng Hoạt động dược lâm sàng trước thời điểm có nghị định 131/NĐ-
Công tác Dược lâm sàng tại Việt Nam hiện nay còn nhiều hạn chế Dược sĩ tham gia lĩnh vực này thường phải đảm nhiệm nhiều nhiệm vụ khác nhau như đấu thầu thuốc, hóa chất, trang thiết bị y tế, thu thập báo cáo ADR, đào tạo, giảng dạy, hỗ trợ khoa lâm sàng, cung cấp thông tin thuốc và tư vấn dùng thuốc trên phạm vi toàn viện Do vậy, việc triển khai thực hiện các nhiệm vụ liên quan đến Dược lâm sàng còn rất hạn chế.
Theo Nghị định 131/NĐ-CP, từ 1/1/2021, Bệnh viện hạng 2 trực thuộc Sở Y tế đẩy mạnh công tác Dược lâm sàng Các dược sĩ lâm sàng được phân công xuống khoa lâm sàng vào thứ 3 và thứ 5 hàng tuần để rà soát bệnh án, trao đổi cùng bác sĩ về vấn đề thuốc, từ đó đưa ra hướng xử trí phù hợp khi gặp các vấn đề liên quan đến thuốc.
Do đó, cần thiết phải có những nghiên cứu cụ thể, đáng tin cậy để làm các tài liệu tra cứu nhanh, chính xác cho các bác sĩ lâm sàng tham khảo nhằm nâng cao chất lượng, phục vụ công tác khám chữa bệnh tại bệnh viện
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Mục tiêu 1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc ATK trên bệnh nhân TTPL tại Bệnh viện Tâm thần Thái Bình Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án được chẩn đoán lúc ra viện là TTPL, có ngày vào viện từ 01/1/2023 đến 31/12/2023, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:
- Bệnh án của bệnh nhân có mã chẩn đoán xác định là TTPL (F20) theo tiêu chuẩn của ICD-10
- Bệnh án có sử dụng ít nhất một thuốc ATK
- Bệnh án có sự thay đổi mã chẩn đoán khác trong quá trình điều trị
- Bệnh án có ghi là bệnh nhân từ bỏ điều trị
- Bệnh án của bệnh nhân đã lấy 1 lần (bệnh nhân vào viện nhiều lần trong năm thì lấy bệnh án lần đầu)
- Bệnh án của bệnh nhân nghiện, bệnh nhân mang thai, bệnh nhân người nước ngoài
Mục tiêu 2: Phân tích các phối hợp thuốc và mô tả quan điểm của bác sĩ về các phối hợp thuốc trong điều trị TTPL
- Các đơn thuốc sử dụng điều trị cho bệnh nhân ở Mục tiêu 1
- Các bác sĩ trực tiếp làm việc tại các khoa điều trị TTPL, bệnh viện Tâm thần Thái Bình
Thời gian và địa điểm nghiên cứu
- Địa điểm: Các khoa lâm sàng tại Bệnh viện Tâm Thần Thái Bình
Phương pháp nghiên cứu
- Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, không can thiệp dựa trên hồi cứu bệnh án nội trú
- Cỡ mẫu nghiên cứu: Lấy mẫu toàn bộ các bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán xác định là TTPL, đáp ứng đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ như trên và trong khoảng thời gian nghiên cứu
- Công cụ nghiên cứu: Phiếu thu thập thông tin trong quá trình điều trị của bệnh nhân (Phụ lục 1)
- Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, phân tích số liệu kết hợp phân tích định tính và định lượng: thu thập thông tin qua khảo sát dựa trên bộ câu hỏi tự điền kết hợp phỏng vấn trực tiếp (Phụ lục 2)
- Cỡ mẫu nghiên cứu: Lấy mẫu toàn bộ các đơn thuốc được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu của Mục tiêu 1 Và phỏng vấn nhiều nhất các bác sĩ hiện đang công tác có kinh nghiệm điều trị cho bệnh nhân TTPL tại bệnh viện Tâm thần Thái Bình
- Công cụ nghiên cứu: Tài liệu xác định nguy cơ tương tác thuốc:
Micromedexsolutions.com, Stockley’s Drug Interaction, bộ câu hỏi phỏng vấn y bác sĩ (Phụ lục 2)
2.2.2 Quy trình thực hiện nghiên cứu
Trong tiến trình nghiên cứu, nhóm nghiên cứu đã tiến hành tổng hợp dữ liệu từ các bệnh án nội trú có sẵn tại kho lưu trữ của bệnh viện Quá trình này bao gồm việc xem xét các tiêu chuẩn chọn lọc và loại trừ để đảm bảo lựa chọn phù hợp các bệnh án phục vụ mục đích nghiên cứu Đối với các trường hợp bệnh nhân nhập viện nhiều lần trong thời gian nghiên cứu, bệnh án được lựa chọn là bệnh án ghi nhận ngày vào viện sớm nhất Việc tổng hợp các bệnh án được thực hiện nhằm đảm bảo thu thập thông tin đầy đủ và chính xác cho quá trình phân tích dữ liệu.
Sau đó, nhóm nghiên cứu tiến hành thu thập thông tin bệnh nhân và thông tin về sử dụng thuốc vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1)
Từ các thông tin sử dụng thuốc của bệnh nhân đã chọn ở Mục tiêu 1, xác định và phân loại các phối hợp thuốc
Quy trình cụ thể như sau:
1 Nhập đơn thuốc vào micromedexsolutions.com để tra tương tác thuốc
2 Nếu không tìm thấy thì tra cứu trên Stockley’s Drug Interaction
3 Nếu vẫn không tìm thấy thì đưa vào danh sách thuốc không tìm thấy tương tác
4 Ghi nhận kết quả tra cứu các cặp tương tác bao gồm: cảnh báo hậu quả, mức độ nghiêm trọng, mô tả tương tác trong y văn và tài liệu tham khảo
5 Tra cứu Hướng dẫn điều trị TTPL để xác định phối hợp nào được khuyến cáo trong hướng dẫn
6 Đánh giá và phân loại những phối hợp thuốc trong mẫu nghiên cứu
Mô tả quan điểm của các bác sĩ đối với phối hợp thuốc
Các bác sĩ được phỏng vấn và thu thập thông tin theo Phiếu khảo sát quan điểm của bác sĩ (Phụ lục 2) Các đối tượng nghiên cứu được phỏng vấn trực tiếp và đảm bảo bí mật tên người trả lời
Bộ câu hỏi được thiết kế theo cấu trúc gồm 3 phần: (1) thông tin chung của người tham gia trả lời bộ câu hỏi, (2) thông tin về quan điểm chung liên quan đến điều trị bệnh TTPL và (3) thông tin về quan điểm liên quan tới phối hợp thuốc trong điều trị TTPL
Các câu hỏi ở nhiều dạng khác nhau: câu hỏi có nhiều lựa chọn, câu hỏi có/không và câu hỏi thăm dò
Bộ câu hỏi phỏng vấn bác sĩ được thiết kế để thu thập thông tin về quan điểm của bác sĩ đối với các phối hợp thuốc Bộ câu hỏi được xây dựng và hoàn
24 thiện dựa trên góp ý của các chuyên gia, được đưa vào điều tra thử và loại bỏ một số câu nhằm phù hợp với điều kiện hiện tại của địa bàn nghiên cứu
Chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 1:
- Khảo sát đặc điểm chung: tuổi, giới, nơi cư trú, nghề nghiệp, tình trạng hôn nhân, yếu tố gia đình, tiền sử nghiện chất
- Khảo sát đặc điểm lâm sàng:
+ Phân nhóm điều trị theo ICD 10
+ Thời gian mắc bệnh trước khi nhập viện
+ Các bệnh lý mắc kèm
+ Thời gian nằm viện của bệnh nhân
- Phân tích thực trạng sử dụng thuốc ATK trên BN nghiên cứu:
+ Tiền sử sử dụng các thuốc ATK của bệnh nhân
+ Các nhóm thuốc được sử dụng
+ Một số thuốc được điều trị phối hợp cùng các thuốc ATK
+ Tỉ lệ các thuốc ATK trong đơn trị liệu
+ Tỉ lệ các phối hợp thuốc ATK trong điều trị TTPL
+ Các phác đồ được sử dụng
+ Sự thay đổi thuốc trong quá trình điều trị
- Đánh giá tính phù hợp trong sử dụng thuốc ATK:
+ Đánh giá tính phù hợp trong lựa chọn thuốc ban đầu
Chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 2:
- Phân tích các phối hợp thuốc trong mẫu nghiên cứu
+ Các phối hợp thuốc ưu tiên
+ Các phối hợp thuốc có lợi
+ Các phối hợp thuốc bất lợi
+ Các phối hợp thuốc chưa rõ
- Mô tả quan điểm của bác sĩ về phối hợp thuốc trong điều trị TTPL
+ Trình độ và thời gian công tác của của bác sĩ
+ Mô tả quan điểm của bác sĩ liên quan tới áp dụng hướng dẫn điều trị + Mô tả quan điểm của các bác sĩ liên quan tới lựa chọn phối hợp thuốc + Mô tả quan điểm của bác sĩ liên quan tới nguy cơ của một số phối hợp thuốc bất lợi
+ Mô tả quan điểm của bác sĩ liên quan tới quản lý và xử trí hậu quả của một số phối hợp thuốc bất lợi
2.2.4 Tiêu chuẩn đánh giá việc lựa chọn thuốc khởi đầu
Trong điều kiện thực tế tại Bệnh viện Tâm thần Thái Bình, nhóm nghiên cứu đã áp dụng Hướng dẫn điều trị TTPL của Singapore để đánh giá việc lựa chọn thuốc khởi đầu cho bệnh nhân khi mới nhập viện [23]
Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá phân loại phối hợp thuốc Đánh giá
- Bệnh nhân mới và sử dụng đơn trị
- Bệnh nhân tái phát không rõ tiền sử và được sử dụng đơn trị
- Bệnh nhân tái phát, tiền sử đơn trị và sử dụng đơn trị cùng nhóm
- Bệnh nhân tái phát, tiền sử đơn trị và sử dụng clozapin
- Bệnh nhân tái phát, tiền sử phối hợp và sử dụng ATK điển hinh + không điển hình, ATK không điển hình + không điển hình
- Bệnh nhân mới sử dụng phối hợp thuốc
- Bệnh nhân tái phát không rõ tiền sử và được sử dụng phối hợp
- Bệnh nhân tái phát tiền sử đơn trị và được sử dụng đơn trị khác nhóm hoặc phối hợp
- Bệnh nhân tái phát tiến sử phối hợp và sử dụng phối hợp ATK điển hình + ATK điển hình
Nhóm nghiên cứu đã áp dụng Hướng dẫn điều trị tâm thần phân liệt của Singapore tại Bệnh viện Tâm thần Thái Bình để đánh giá các lựa chọn phối hợp thuốc điều trị cho bệnh nhân tâm thần phân liệt.
Bảng 2.2 Tiêu chuẩn đánh giá và phân loại phối hợp thuốc Đánh giá Tiêu chuẩn
Phối hợp thuốc ưu tiên
- Được khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị TTPL của Singapore
- Có nguy cơ xảy ra tương tác thuốc dưới mức trung bình (nhẹ hoặc chưa rõ)
Phối hợp thuốc có lợi
- Được khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị TTPL của Singapore,
- Có nguy cơ xảy ra tương tác thuốc từ mức trung bình trở lên Phối hợp thuốc bất lợi
- Không được khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị TTPL của Singapore
- Có nguy cơ xảy ra tương tác thuốc từ mức độ trung bình trở lên
Phối hợp thuốc chưa rõ
- Không được khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị TTPL của Singapore
- Có nguy cơ xảy ra tương tác thuốc dưới mức trung bình (nhẹ hoặc chưa rõ)
2.2.5 Xử lý và phân tích số liệu
Chuẩn bị: Kiểm tra lại toàn bộ các bệnh án thu thập được, loại trừ những bệnh án liên quan đến những bệnh nhân không điền đầy đủ thông tin
Nhập liệu: Toàn bộ số liệu được nhập liệu bằng phần mềm Epidata 3.1 Số liệu sau khi nhập tiếp tục được làm sạch trước khi xử lý
Xử lý và phân tích số liệu: Số liệu sau khi đã làm sạch sẽ được tổng hợp và xử lý bằng phần mềm SPSS 22.0 Đối với số liệu định lượng: Áp dụng thống kê mô tả để mô tả số liệu về thông tin của đối tượng nghiên cứu: Số lượng, tỷ lệ %; giá trị trung bình và độ lệch chuẩn với biến tuân theo quy luật phân phối chuẩn; trung vị (khoảng) với biến không tuân theo quy luật phân phối chuẩn Đối với số liệu định tính: Số liệu phỏng vấn sâu các bác sĩ được thể hiện dưới dạng các hộp
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Thực trạng sử dụng thuốc an thần kinh trên bệnh nhân tâm thần phân liệt tại bệnh viện tâm thần Thái Bình
3.1.1 Đặc điểm nhân khẩu học bệnh nhân nghiên cứu
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu Đặc điểm chung Kết quả (n"4)
Có người mắc (quan hệ 3 đời) 81 (36,2)
(*) : Bệnh nhân mất khả năng lao động và học tập, sống phụ thuộc vào gia đình
Đa số bệnh nhân mắc chứng bệnh này là nam giới (61,2%) với độ tuổi trung bình là 41,7 tuổi Bệnh thường khởi phát ở độ tuổi 28,2, tập trung chủ yếu ở nhóm tuổi từ 18 đến 30 (56,7%).
Về cư trú: Bệnh nhân chủ yếu phân bố ở khu vực nông thôn (72,8%) với nghề nghiệp chính là nông dân (75,4%) Tỷ lệ bệnh nhân có người nhà (quan hệ
3 đời) mắc tâm thần phân liệt là 36,2%
3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
Bảng 3.2 Phân nhóm bệnh nhân theo ICD 10
Phân nhóm theo ICD 10 Số lượng Tỉ lệ (%)
Số bệnh nhân được chẩn đoán TTPL thể không biệt định chiếm tỉ lệ cao nhất (55,6%), tiếp đó là TTPL thể paranoid (42,8%), TTPL thể di chứng và thanh xuân chiếm tỉ lệ thấp (lần lượt là 1,2% và 0,4%)
Bảng 3.3 Tiền sử điều trị của các bệnh nhân trong bệnh án nghiên cứu
Trong số các bệnh nhân được điều trị, 2,2% là những người điều trị lần đầu, trong khi 2,2% khác đã trải qua một lần điều trị trước đó Số ca đã điều trị hai lần chiếm tỷ lệ 3,1%, trong khi 12,6% đã điều trị ba lần Đáng chú ý, 79,9% bệnh nhân đã trải qua nhiều hơn ba lần điều trị trước đó.
Tỷ lệ bệnh nhân điều trị lần đầu và đã điều trị 1 lần trước đây ở mức thấp nhất với cùng 2,2% Trong đó tỷ lệ bệnh nhân đã điều trị TTPL trên 3 lần cao nhất với 79,9%
Bảng 3.4 Thời gian mắc bệnh của các bệnh nhân trước khi nhập viện
Khoảng thời gian (năm) Số lượng Tỉ lệ (%)
Tỷ lệ bệnh nhân mắc TTPL từ 5-10 năm cao nhất trong mẫu nghiên cứu với 39,3% Trong khi đó, tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh trong khoảng thời gian dưới 5 năm chiếm thấp nhất với 12,5%
Bảng 3.5 Bệnh mắc kèm của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bệnh mắc kèm Số lượng Tỉ lệ (%) Đái tháo đường 2 0,9
Tỷ lệ bệnh nhân mắc phải các bệnh lý kèm theo trong mẫu nghiên cứu thấp, với chỉ 0,9% mắc đái tháo đường và 1,3% mắc tăng huyết áp
Bảng 3.6 Thời gian nằm viện của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Thời gian Số lượng Tỉ lệ (%)
Nhận xét: Đa số bệnh nhân nằm viện từ 1-2 tháng (49,6%) Trong khi đó, tỷ lệ bệnh nhân phải nằm viện trên 3 tháng chỉ là 0,4%
3.1.3 Đặc điểm sử dụng thuốc an thần kinh trên bệnh nhân nghiên cứu
3.1.3.1 Tiền sử sử dụng thuốc an thần kinh trên bệnh nhân nghiên cứu
Bảng 3.7 Tiền sử sử dụng thuốc ATK
Bệnh nhân Tiền sử sử dụng thuốc SL (%)
Không có tiền sử sử dụng thuốc để điều trị TTPL 5 2,2
Bệnh nhân tái phát Có sử dụng Nhớ thuốc sử dụng 179 79,9
Không nhớ thuốc sử dụng 40 17,9
Trong tổng số 224 bệnh án thu thập có 2,2% bệnh nhân mới, chưa có tiền sử sử dụng thuốc để điều trị TTPL Đối với những bệnh nhân tái phát, 79,9% nhớ thuốc đã sử dụng và 17,9% không nhớ thuốc đã sử dụng
3.1.3.2 Tỷ lệ sử dụng thuốc an thần kinh trong điều trị tâm thần phân liệt
Bảng 3.8 Các thuốc ATK được sử dụng trong điều trị
Hoạt chất Hàm lượng Dạng dùng Số BN Tỉ lệ (%)
Haloperidol 1,5mg, 5mg Viên, Ống tiêm 81 36,2
Chlopromazin 25mg Viên, Ống tiêm 51 22,8
Tỷ lệ bệnh án sử sụng thuốc ATK điển hình trong điều trị là 96,9% Trong đó, thuốc được sử dụng nhiều nhất là Levomepromazil với 91,5%
Tỷ lệ sử dụng thuốc ATK không điển hình thấp hơn với 87,1% Trong đó,
2 thuốc được ưu tiên sử dụng là Olanzapin (47,3%) và Risperidol (35,7%)
Bảng 3.9 Một số thuốc được điều trị phối hợp cùng các thuốc ATK
Nhận xét: Loại thuốc được sử dụng nhiều nhất để phối hợp điều trị với các thuốc
ATK là Trihexyphenidyl với 9,8% ; tiếp theo là Diazepam với 7,1%
Bảng 3.10 Tỉ lệ các thuốc ATK đơn trị liệu
Thuốc ATK Số đơn Tỉ lệ (%)
Số đơn thuốc sử dụng ATK điển hình
Số đơn thuốc sử dụng ATK không điển hình
Có khoảng 15% số đơn thuốc sử dụng ATK đơn trị liệu Trong đó, tỷ lệ đơn thuốc sử dụng ATK điển hình (11,8%) cao hơn đơn thuốc sử dụng ATK không điển hình (3,0%) Thuốc ATK điển hình được sử dụng nhiều nhất là Levomepromazin với 5,5% trong khi thuốc ATK không điển hình được sử dụng nhiều nhất là Olanzapin với 2,1%
3.1.3.3 Tỉ lệ các phối hợp thuốc ATK trong điều trị
Bảng 3.11 Tỉ lệ các phối hợp thuốc ATK trong điều trị
Phối hợp thuốc Số đơn
Phối hợp thuốc Số đơn
ATK ĐH Levomepromazin+Chlopromazin+Haloperidol 3 0,9
Levomepromazin + Olanzapin + Sulpirid 2 0,6 Levomepromazin + Haloperidol + Olanzapin 1 0,3 Levomepromazin + Olanzapin + Quetiapin 1 0,3 Levomepromazin + Risperidol + Clozapin 2 0,6 Levomepromazin + Olanzapin + Risperidol 1 0,3 Chlopromazin + Haloperidol + Olanzapin 1 0,3 Chlopromazin + Olanzapin + Risperidol 1 0,3
Trong điều trị bệnh nhân TTPL, việc phối hợp các thuốc ATK khá phổ biến với tỷ lệ 85,2% Các phối hợp thường gặp nhất là phối hợp 2 thuốc ATK, chiếm tới 77,9% Trong khi đó, các phối hợp 3 hoặc 4 thuốc ATK chỉ chiếm tỷ lệ 3,6%.
Trong các phối hợp 2 thuốc ATK, cặp phối hợp chiếm tỷ lệ cao nhất là
35 Levomepromazin + Olanzapin với 30,6% ; tiếp theo là cặp Levomepromazin + Risperidol với 19,1% Các phối hợp 3 và 4 ATK để điều trị không nhiều, dao động từ 0,3-2,1%
3.1.3.4 Đặc điểm sự thay đổi thuốc trong quá trình điều trị
Bảng 3.12 Sự thay đổi thuốc trong quá trình điều trị
Sự thay đổi thuốc Số bệnh án Tỉ lệ (%)
Có thay thuốc nhưng giữ nguyên phác đồ
Trong quá trình điều trị, đa số bệnh nhân không cần thay đổi thuốc hay phác đồ điều trị (62,9%) Tỷ lệ bệnh nhân phải thay đổi thuốc nhưng giữ nguyên phác đồ điều trị là 5,4% trong khi tỷ lệ bệnh nhân phải thay đổi phác đồ điều trị là 31,7%
Bảng 3.13 Số lần thay đổi thuốc trong một bệnh án
Số lần thay đổi thuốc Số bệnh án Tỉ lệ (%)
Trong nhóm bệnh nhân thay đổi thuốc hoặc phác đồ điều trị, phần lớn chỉ cần thay đổi 1 lần (29,1%) Số bệnh nhân thay đổi phác đồ điều trị 4 lần chiếm tỷ lệ thấp với 0,4%
Bảng 3.14 Thay đổi thuốc nhưng giữ nguyên phác đồ trong điều trị
Thuốc ban đầu Thuốc thay thế Số bệnh án Tỉ lệ (%)
Thuốc được thay đổi nhiều nhất trong quá trình điều trị là chuyển từ Risperidol sang Olanzapin với tỷ lệ 1,8% Các cặp thuốc được thay đổi khác dao động trong khoảng từ 0,4-0,9%
Bảng 3.15 Thời điểm thay đổi thuốc trong mẫu nghiên cứu
Thời điểm thay đổi Số bệnh án Tỉ lệ (%)
Thời điểm thay đổi thuốc phổ biến nhất trong quá trình điều trị là ở tuần 1 trong lần thay thuốc đầu tiên với 29,9% Ở lần thay đổi thuốc thứ 2, tỷ lệ thay thuốc cao nhất ở tuần 3 với 3,1%
3.1.3.5 Tỉ lệ phù hợp trong lựa chọn thuốc ban đầu điều trị TTPL
Bảng 3.16 Tỉ lệ phù hợp trong lựa chọn thuốc ban đầu điều trị TTPL theo hướng dẫn điều trị của Singapore
Tiêu chí Bệnh nhân mới (n=5) Bệnh nhân tái diễn (n= 219)
Theo hướng dẫn điều trị của Singapore, tỷ lệ bệnh nhân mới phù hợp trong lựa chọn thuốc ban đầu điều trị TTPL là 0% Trong khi đó, tỷ lệ này bên nhóm bệnh nhân tái diễn là 88,6%.
Phân tích các phối hợp thuốc và quan điểm của bác sĩ về phối hợp thuốc
3.2.1 Đặc điểm các phối hợp thuốc trong điều trị tâm thần phân liệt
Bảng 3.17 Các phối hợp thuốc ưu tiên
Phối hợp thuốc Số đơn (%)
Có 3 phối hợp thuốc ưu tiên được khuyến cáo trong lâm sàng và có tương tác thuốc từ mức độ trung bình trở xuống, trong đó phối hợp thuốc nhiều nhất là Levomepromazin+Olanzapin (21,2%) và Levomepromazin+Risperidol (17,6%)
Bảng 3.18 Các phối hợp thuốc có lợi
Phối hợp thuốc Nguy cơ Số đơn (%)
Levomepromazin + Quetiapin Kéo dài QT 11 (3,3) Levomepromazin + Clozapin Kéo dài QT 12 (3,6)
38 Haloperidol + Olanzapin Hội chứng Parkinson 14 (4,2)
Risperidol + Quetiapin Kéo dài QT 3 (0,9)
Olanzapin + Quetiapin Kéo dài QT 3 (0,9)
Haloperidol + Risperidol Kéo dài QT 2 (0,6)
Olanzapin + Clozapin Kéo dài QT 1 (0,3)
Haloperidol + Clozapin Kéo dài QT 1 (0,3)
Levomepromazin + Sulpirid Kéo dài QT 1 (0,3)
Risperidol + Sulpirid Kéo dài QT 1 (0,3)
Quetiapin + Clozapin Kéo dài QT 1 (0,3)
Có tổng cộng 11 phối hợp thuốc có lợi được sử dụng trong các đơn thuốc với tỷ lệ 15,2% Trong đó, 3 phối hợp thuốc được sử dụng nhiều nhất là Haloperidol + Olanzapin (4,2%), Levomepromazin + Clozapin (3,6%) và Levomepromazin + Quetiapin với 3,3% Đây đều là các tương tác có mức độ trung bình
Bảng 3.19 Các phối hợp thuốc bất lợi
Phối hợp thuốc Nguy cơ Số đơn (%)
Chlopromazin + Haloperidol Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim 35 (10,6)
Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim 3 (0,9)
Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim 1 (0,3)
Kéo dài QT, Hội chứng, ngừng tim và Parkinson 1 (0,3)
Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim 1 (0,3)
Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim 2 (0,6)
Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim 1 (0,3)
Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim và Hội chứng
Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim 1 (0,3)
Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim 6 (1,8)
Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim 1 (0,3)
Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim 1 (0,3)
Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim 2 (0,6)
Kéo dài QT, xoắn đỉnh, ngừng tim 1 (0,3)
Có 14 phối hợp thuốc bất lợi được ghi nhận trong quá trình điều trị với 17,3% số đơn áp dụng Phối hợp thuốc bất lợi sử dụng nhiều nhất là Chlopromazin + Haloperidol với 10,6%
Bảng 3.20 Các phối hợp thuốc chưa rõ
Phối hợp thuốc Lưu ý Số đơn (%)
Levomepromazin+Haloperidol Kéo dài QT, xoắn đỉnh 8 (2,4)
Sự kết hợp Levomepromazin-Haloperidol không được khuyến cáo theo Hướng dẫn điều trị TTPL và cũng không có tương tác trung bình trở lên khi kiểm tra trên cơ sở dữ liệu Micromedex Tuy nhiên, có khoảng 2,4% đơn thuốc sử dụng sự kết hợp này.
3.2.2 Đặc điểm bác sĩ tham gia nghiên cứu
Bảng 3.21 Trình độ của các bác sĩ
Trình độ Số lượng Tỉ lệ (%) Đại học 15 40,5
Thạc sĩ, bác sĩ chuyên khoa I 21 56,8
Bác sĩ chuyên khoa II 1 2,7
Tất cả bác sĩ được chọn vào mẫu nghiên cứu đều có trình độ từ đại học trở lên, trong đó thạc sỹ/bác sĩ chuyên khoa I chiếm tỷ lệ cao nhất với 56,8% Có 2,7% bác sĩ có trình độ chuyên khoa II
Bảng 3.22 Thời gian công tác của các bác sĩ
Thời gian công tác Số lượng Tỉ lệ (%)
Phần lớn bác sĩ có thời gian công tác từ 5-10 năm (45,9%) Có 24,3% bác sĩ có thâm niên công tác trên 10 năm
3.2.3 Quan điểm và thực hành của bác sĩ liên quan tới hướng dẫn điều trị Bảng 3.23 Quan điểm của bác sĩ liên quan tới áp dụng hướng dẫn điều trị
Nội dung Số lượng Tỉ lệ (%)
Biết một số hướng dẫn điều trị
Biết Hướng dẫn điều trị TTPL của Singapore 15 40,5
Có 45,9% bác sĩ biết một số hướng dẫn điều trị TTPL trên thế giới và 40,5% bác sĩ biết hướng dẫn điều trị TTPL của Singapore
Hộp 3.1 Quan điểm và thực tế thực hành lâm sàng của bác sĩ liên quan tới hướng dẫn điều trị
Quan điểm của các bác sĩ liên quan tới áp dụng hướng dẫn điều trị:
Vẫn còn một số bác sĩ nhầm lẫn giữa Hướng dẫn điều trị và Hướng dẫn chẩn đoán và phân loại bệnh tật
Một số bác sĩ không nhớ đã được cập nhật hướng dẫn điều trị TTPL của Singapore, một số bác sĩ chưa được cập nhật do đi học hoặc mới về bệnh viện
Thực tế thực hành lâm sàng:
Thực tế lâm sàng cho thấy: Không có bác sĩ nào áp dụng đầy đủ hướng dẫn điều trị của Singapore
Qua phỏng vấn, nhiều bác sĩ cho biết vẫn dựa vào kinh nghiệm để lựa chọn thuốc và chế độ liều cho bệnh nhân
3.2.4 Quan điểm và thực hành của bác sĩ liên quan tới phối hợp thuốc
Bảng 3.24 Quan điểm của bác sĩ liên quan tới lựa chọn phối hợp thuốc
Nội dung Số lượng (n7) Tỉ lệ (%)
Biết đến các thang đánh giá đáp ứng điều trị TTPL 24 64,9
Biết đến các nghiên cứu lâm sàng về phối hợp thuốc ATK trong điều trị TTPL 14 37,8
Tỷ lệ bác sĩ biết đến các thang đánh giá đáp ứng điều trị TTPL là 64,9% Ngoài ra, có 37,8% bác sĩ biết đến các nghiên cứu lâm sàng về phối hợp thuốc ATK trong điều trị TTPL
Hộp 3.2 Quan điểm và thực tế thực hành lâm sàng của bác sĩ liên quan tới lựa chọn phối hợp thuốc
Quan điểm của các bác sĩ liên quan tới lựa chọn phối hợp thuốc:
Để lựa chọn đơn thuốc phối hợp phù hợp, bác sĩ thường xem xét đáp ứng của bệnh nhân đối với các loại thuốc từng dùng trước đó Hầu hết bác sĩ đều quen thuộc với các thang đánh giá đáp ứng điều trị TTPL (trầm cảm theo mùa) Tuy nhiên, việc nghiên cứu các tài liệu chuyên sâu về phối hợp thuốc kháng trầm cảm (ATK) trong điều trị TTPL lại chưa được phổ biến.
Thực tế thực hành lâm sàng:
Chưa có bác sĩ nào sử dụng thường xuyên các thang đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân, dẫn đến việc các bác sĩ không thể xác định được khoảng thời gian cần thiết để đánh giá được đáp ứng điều trị của bệnh nhân đối với thuốc kháng vi-rút.
Các bác sĩ thường lựa chọn phối hợp thuốc sau đơn trị không hiệu quả hoặc các trường hợp bệnh nhân có triệu chứng âm tính + dương tính kết hoặc có các triệu chứng kích động, hoang tưởng, ảo giác mạnh
Các bác sĩ thường lựa chọn phối hợp Chlorpromazin + Haloperidol trong điều trị các bệnh nhân nhập viện với tình trạng kích động, hoang tưởng, ảo giác mạnh
3.2.5 Quan điểm và thực hành của bác sĩ liên quan tới nguy cơ phối hợp thuốc bất lợi
Bảng 3.25 Quan điểm của bác sĩ liên quan tới nguy cơ của một số phối hợp thuốc bất lợi
Nội dung Số lượng Tỉ lệ (%)
Nguy cơ mất bạch cầu hạt của cặp phối hợp
Nguy cơ kéo dài khoảng QT của cặp phối hợp
Nguy cơ gặp hội chứng Parkinson do rối loạn ngoại tháp của cặp phối hợp Haloperidol + Olanzapin 33 89,2
Tỷ lệ bác sĩ nhận biết nguy cơ mất bạch cầu hạt khi sử dụng phối hợp Chlorpromazin với Clozapin là 83,8%, nguy cơ gặp phải hội chứng Parkinson do rối loạn ngoại tháp khi phối hợp Haloperidol với Olanzapin là 89,2% Tuy nhiên, tỷ lệ bác sĩ biết về nguy cơ kéo dài khoảng QT khi phối hợp Chlorpromazin với Haloperidol chỉ đạt 37,8%.
Hộp 3.3 Thực tế thực hành lâm sàng của bác sĩ liên quan tới nguy cơ của một số phối hợp thuốc bất lợi
Thực tế thực hành lâm sàng:
Phối hợp Chlorpromazin + Clozapin không được các bác sĩ phối hợp trong thực hành lâm sàng
Phối hợp Chlorpromazin + Haloperidol được các bác sĩ áp dụng như là một phác đồ điều trị thường quy để điều trị các bệnh nhân đang tình trạng kích động, hoang tưởng, ảo giác mạnh
Phối hợp Haloperidol + Olanzapin được các bác sĩ áp dụng phổ biến trong lâm sàng
3.2.6 Quan điểm và thực hành của bác sĩ liên quan tới phối hợp bất lợi gây mất bạch cầu hạt
Bảng 3.26 Quan điểm của bác sĩ liên quan tới phối hợp bất lợi gây mất bạch cầu hạt
Nội dung Số lượng Tỉ lệ (%)
Hậu quả lâm sàng của phối hợp bất lợi gây mất bạch cầu hạt: Giảm số lượng bạch cầu làm tăng nguy cơ nhiễm trùng
Cần theo dõi công thức máu để kiểm soát số lượng bạch cầu hạt khi phối hợp các thuốc giảm bạch cầu hạt
Cách xử trí khi gặp tình huống cụ thể 28 75,7
100% bác sĩ biết cần theo dõi công thức máu để kiểm soát số lượng bạch cầu hạt khi phối hợp các thuốc giảm bạch cầu hạt trong điều trị 83,8% bác sĩ biết hậu quả lâm sàng của phối hợp bất lợi gây mất bạch cầu hạt là giảm số lượng bạch cầu làm tăng nguy cơ nhiễm trùng Trong khi đó, có 75,7% bác sĩ biết cách xử trí trong những tình huống cụ thể
Hộp 3.4 Thực tế thực hành lâm sàng của bác sĩ liên quan tới nguy cơ của một số phối hợp thuốc bất lợi gây mất bạch cầu hạt
Thực tế thực hành lâm sàng:
Tất cả bác sĩ đều cho bệnh nhân làm xét nghiệm công thức máu trước khi kê đơn điều trị Đối với những bệnh nhân dùng đơn độc hoặc phối hợp có clozapin, các bác sĩ chỉ tiến hành theo dõi công thức máu 1 tháng/lần Lý do được đưa ra là không biết cần phải theo dõi hàng tuần trong 18 tuần đầu và vướng mắc về thanh toán bảo hiểm y tế (ý kiến của 1 bác sĩ)
3.2.7 Quan điểm và thực hành của bác sĩ liên quan tới phối hợp bất lợi gây kéo dài khoảng QT
Bảng 3.27 Quan điểm của bác sĩ liên quan tới phối hợp bất lợi gây kéo dài khoảng QT
Nội dung Số lượng bác sĩ
BÀN LUẬN
Phân tích thực trạng sử dụng thuốc an thần kinh trên bệnh nhân tâm thần phân liệt tại Bệnh viện Tâm thần Thái Bình
4.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
Trong tổng số 224 bệnh án nghiên cứu, phần lớn bệnh nhân bệnh nhân nhập viện ở độ tuổi trưởng thành, trong đó độ tuổi trung bình là 41,7 tuổi Số lượng bệnh nhân nam nhiều hơn bệnh nhân nữ (61,2% so với 38,8%) Kết quả này tương đồng với kết quả của một số nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam [46-48] Sự tương đồng trong cách chọn mẫu nghiên cứu của chúng tôi và các nghiên cứu kể trên là nguyên nhân chính dẫn đến kết quả như vậy
Tuổi khởi phát TTPL xảy ra nhiều nhất ở lứa tuổi 18-30 (chiếm 56,7%), tỷ lệ bệnh nhân khởi phát bệnh ở lứa tuổi dưới 18 hoặc trên 40 tương đối thấp (lần lượt 7,1% và 8,9%) Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với kết quả được trình bày trong nghiên cứu của tác giả Đinh Gia Ban (2013) tại bệnh viện tâm thần Trung Ương 1, bệnh nhân khởi phát 16-25 chiếm 52,63% và độ tuổi 26-35 chiếm 38,42% [46] Còn theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Minh Tuấn (2004), bệnh thường khởi phát ở lứa tuổi 15-35 và có tới trên 50% bệnh nhân bị trước 25 tuổi, giai đoạn trước 10 tuổi và sau 40 tuổi rất hiếm gặp [49] Theo nhiều nghiên cứu trên thế giới, lứa tuổi khởi phát TTPL thường là ở tuổi 25 đối với nam và ở tuổi 27 đối với nữ, trường hợp TTPL khởi phát ở lứa tuổi trẻ em và người cao tuổi là tương đối hiếm gặp [50-51] Như vậy, TTPL thường khởi phát ở lứa tuổi thanh niên, hiếm gặp ở trẻ em và người cao tuổi Điều này cũng đã giải thích sự hợp lý về kết quả được trình bày trong nghiên cứu của chúng tôi cũng như nhiều nghiên cứu về TTPL khác Đây cũng là một nguyên nhân gây ra gánh nặng cho gia đình và xã hội nếu bệnh nhân không được quản lý và điều trị hợp lý
Trong một nghiên cứu, phần lớn bệnh nhân mắc bệnh tim phổi mãn tính (TTPL) sinh sống ở vùng nông thôn (72,8%) và làm nghề nông (75,4%) Tình trạng TTPL đã ảnh hưởng đáng kể đến khả năng tìm việc phù hợp của bệnh nhân, khiến họ rơi vào cảnh thất nghiệp.
48 thất nghiệp (85%) [52] Khác biệt về tỷ lệ này trong nghiên cứu của chúng tôi có thể được giải thích là bởi người bệnh TTPL sau quá trình điều trị, chăm sóc vẫn có khả năng giúp đỡ các thành viên khác trong gia đình những công việc liên quan đến nông nghiệp đơn giản, không yêu cầu những công đoạn phức tạp
Trong mẫu nghiên cứu có 36,2% bệnh nhân có người nhà (quan hệ 3 đời) mắc bệnh lý liên quan tới tâm thần Trong quá trình nghiên cứu, nhóm nghiên cứu nhận thấy có những gia đình cả 3 bố con đều mắc TTPL Các nghiên cứu di truyền tiền phân tử và phân tử gần đây đã cũng đã chứng minh rằng di truyền học tạo thành một yếu tố nguy cơ mạnh mẽ liên quan đến TTPL [53] Mặc dù cần thêm nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng mang giá trị khoa học cao hơn để chứng minh nhận định trên nhưng với kết quả nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ này hoàn toàn có thể trở thành bằng chứng mạnh mẽ chứng minh giả thiết nói trên
Trong 224 bệnh án của các bệnh nhân trong nghiên cứu, có 55,6% bệnh nhân được chẩn đoán TTPL thể không biệt định, 42,8% bệnh nhân TTPL thể paranoid Các thể bệnh khác chiếm một tỉ lệ nhỏ Kết quả này có sự khác biệt với nghiên cứu của Đinh Gia Ban (2013) khi phần lớn bệnh nhân mắc TTPL thể paranoid (45,26%) và thể di chứng (32,63%) và chỉ có 12,11% bệnh nhân mắc TTPL thể không biệt định [46] Tuy nhiên, để chẩn đoán bệnh nhân TTPL thể di chứng cần phải có thời kỳ ít nhất một năm trong đó cường độ các triệu chứng dương tính như hoang tưởng, ảo giác chỉ còn tối thiểu và hội chứng âm tính của TTPL vẫn tồn tại Nhưng bệnh nhân nhập viện điều trị nội trú tại bệnh viện Tâm thần Thái Bình chủ yếu là do có các triệu chứng dương tính phát triển nên kết quả của nghiên cứu này là phù hợp
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân tái phát ung thư biểu mô tuyến tiền liệt (TTPL) khá cao, đạt 97,8% ở những người đã từng được điều trị Tỷ lệ này vượt trội so với nghiên cứu của J Xiao, nơi ghi nhận tỷ lệ tái phát sau 1 năm xuất viện ở bệnh nhân TTPL chỉ là 33,5%.
49 [54] Tuy nhiên, nếu tiếp tục theo dõi trong một thời gian đủ dài sẽ thấy đa số bệnh nhân TTPL sẽ tái phát [55] Đó cũng là nguyên nhân lý giải tại sao tỷ lệ bệnh nhân tái phát trong nghiên cứu của chúng tôi lại cao đột biến Trong số các bệnh nhân tái phát, có tới 79,9% bệnh nhân điều trị trên 3 lần Khi khảo sát thời gian mắc bệnh của bệnh nhân, có 19,2% bệnh nhân mắc bệnh trên 20 năm Tỉ lệ bệnh nhân nằm viện trong khoảng thời gian từ 1-2 tháng chiếm tới 49,6%, cá biệt có 1 bệnh nhân có thời gian điều trị trên 3 tháng Những kết quả này cho thấy rõ TTPL là một bệnh mạn tính, bệnh dễ tái phát và điều trị phức tạp
Có 5 bệnh án của bệnh nhân ghi nhận có bệnh mắc kèm, trong đó chỉ có 2 bệnh là đái tháo đường (0,9%) và tăng huyết áp (1,3%) Tỉ lệ này khá thấp nếu so với tỉ lệ mắc đái tháo đường và tăng huyết áp tại Việt Nam hiện nay Tuy nhiên, thực tế là chế độ ăn của người bệnh TTPL thường không được xem là nguy cơ dẫn đến các bệnh chuyển hóa
4.1.3 Thực trạng sử dụng thuốc ATK trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Có 5 bệnh án của bệnh nhân TTPL điều trị lần đầu và 219 bệnh án của bệnh nhân TTPL tái phát Đối với nhóm bệnh nhân tái phát, có 79,9% nhớ được thuốc sử dụng và 17,9% bệnh nhân không nhớ loại thuốc mình đã sử dụng Bởi vì nắm được lịch sử điều trị đóng vai trò rất quan trọng trong chỉ định y lệnh thuốc cho bệnh nhân TTPL nên qua đây chúng tôi cho rằng, cần nâng cao trách nhiệm của gia đình và đội ngũ y tế cơ sở trong việc quản lý và điều trị bệnh nhân tại cộng đồng, qua đó cung cấp chính xác tiền sử sử dụng thuốc của người bệnh, nhằm đưa ra phác đồ điều trị hợp lý nhất
Điều tra về các nhóm thuốc ATK được sử dụng trong nghiên cứu chỉ ra rằng nhóm thuốc ATK điển hình phổ biến hơn đáng kể so với nhóm thuốc ATK không điển hình, chiếm 96,9% và 87,1% số trường hợp tương ứng Phát hiện này mâu thuẫn với khuyến cáo hiện hành trong điều trị TTPL, vốn ưu tiên sử dụng các thuốc ATK không điển hình nhằm giảm thiểu tác dụng không mong muốn liên quan đến hệ ngoại tháp và rối loạn vận động muộn.
Các chế phẩm truyền tĩnh mạch của thuốc hướng thần không điển hình không có sẵn, chỉ có các chế phẩm truyền tĩnh mạch của nhóm thuốc hướng thần điển hình Những chế phẩm truyền tĩnh mạch này hiệu quả đối với hầu hết bệnh nhân nhập viện có triệu chứng hoang tưởng, ảo giác nặng và cần được buộc sử dụng thuốc khi mới nhập viện.
Trong nhóm thuốc ATK điển hình, levomepromazin được sử dụng nhiều nhất (91,5% trong tổng số bệnh án), haloperidol ít hơn (36,2%) và sử dụng ít nhất là chlopromazin (22,8%) Chlopromazin là thuốc có hiệu lực thấp nhưng có chế phẩm đường tiêm phù hợp với các bệnh nhân kích động mạnh nên thường được sử dụng trong những phác đồ ban đầu với các bệnh nhân kích động/ảo giác mạnh Levomepromazin được sử dụng nhiều nhất tuy nhiên có thể do tính chất an thần nên thường được kết hợp với các thuốc ATK khác trong phác đồ điều trị phối hợp
ATK không điển hình là thuốc thế hệ mới, có rất nhiều hoạt chất được đưa vào sử dụng Được sử dụng nhiều nhất là olanzapin (47,3%), tiếp đó là risperidol (35,7%), quetiapin và sulpirid được sử dụng ít hơn (với lần lượt 9,8% và 1,8%) Riêng clozapin mới được đưa vào sử dụng tại bệnh viện từ năm 2018 nên kinh nghiệm điều trị trên lâm sàng ít hơn so với các ATK không điển hình khác (7,7%), do đó, được hạn chế đưa vào phác đồ điều trị Được đưa vào sử dụng từ những năm 1990, risperidone, olanzapine và quetiapine hiện chiếm hơn một nửa lượng thuốc chống loạn thần mới ở Mỹ và Canada Tỉ lệ sử dụng ở Châu Âu, Châu Á và Nam Mỹ dao động từ 5% đến 40% [56] Các phân tích cho thấy olanzapine, risperidone tốt hơn còn quetiapin yếu hơn haloperidol trong điều trị các triệu chứng âm tính [57] Do đó, olanzapin và risperidol vẫn là hai thuốc ATK không điển hình được sử dụng nhiều hơn các thuốc khác trong nhóm
Một số thuốc được điều trị phối hợp cùng với các thuốc ATK trong các bệnh án với tỉ lệ thấp, trong đó phổ biến nhất là Trihexyphenidyl (9,8%) Các thuốc kháng cholinergic đã được chứng minh là hiệu quả trong việc giảm mức độ nghiêm trọng của thuốc chống loạn thần - gây ra các rối loạn ngoại tháp và có thể
51 chỉ định cho bệnh nhân có những phản ứng phụ Điều này phù hợp với khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị TTPL của Singapore [24]
Phân tích các phối hợp thuốc và quan điểm của bác sĩ về sử dụng phối hợp thuốc trong điều trị tâm thần phân liệt
Trong 224 bệnh án nghiên cứu có 330 đơn thuốc (một bệnh án có thể có nhiều đơn thuốc, mỗi lần thay thuốc được coi như một đơn mới) Một đơn thuốc có thể là đơn trị hoặc phối hợp các thuốc ATK Nhóm nghiên cứu tập trung vào các phác đồ phối hợp
Các phác đồ phối hợp thuốc ATK trong mẫu nghiên cứu đã được tập hợp và phân loại thành 4 nhóm xét theo hai tiêu chí là Hướng dẫn điều trị của Singapore và tương tác thuốc trong phối hợp Đây là một trong những nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam sử dụng cách phân loại này trong phân tích sử dụng thuốc ATK trong điều trị TTPL
Theo kết quả nghiên cứu, có 3 phối hợp thuốc ưu tiên được sử dụng trong thực hành lâm sàng đó là: Levomepromazin + Olanzapin, Levomepromazin +
Risperidol, Olanzapin + Risperidol - chiếm tỉ lệ tới 40,6% số đơn Điều này là phù hợp bởi trong thực tế lâm sàng các phối hợp này ít gây các phản ứng phụ 3 phối hợp này cũng là 3 phối hợp thường gặp nhất ở Thụy Điển [44]
Có 11 phối hợp thuốc có lợi được sử dụng (15,2%) Hầu hết các phối hợp này có nguy cơ gây tương tác từ trung bình tới nghiêm trọng ảnh hưởng tới tim mạch Vì vậy vẫn cần hết sức thận trọng trong điều trị và có những biện pháp quản lý và xử trí kịp thời các phản ứng có hại xảy ra
Có 14 phối hợp thuốc bất lợi được sử dụng (17,3%) Đa số các phối hợp này là phối hợp từ 3 thuốc trở lên và có nguy cơ gây tương tác nghiêm trọng ảnh hưởng tới tim mạch Việc phối hợp từ 3 thuốc an thần kinh trở lên không có những bằng chứng lâm sàng đủ sức thuyết phục, vì thế các bác sĩ cần hạn chế tối đa trong thực hành lâm sàng Trong các phối hợp thuốc bất lợi, phối hợp Chlopromazin +
Haloperidol chiếm tỷ lệ 10,6% đơn kê do đây là hoạt chất duy nhất có đường dùng tiêm Đặc điểm này giúp bác sĩ thuận tiện phối hợp thuốc cho bệnh nhân kích động nặng, không khả dụng với thuốc đường uống.
Phối hợp Levomepromazin+Haloperidol là sự kết hợp duy nhất vẫn chưa được làm rõ trong số các phối hợp thuốc được sử dụng, chiếm tỷ lệ 2,4% trong tổng số đơn Đây là phối hợp phổ biến thứ 4 tại Thụy Điển Tuy nhiên, cả hai loại thuốc này đều thuộc nhóm ATK điển hình, do đó cần theo dõi chặt chẽ các phản ứng có hại có thể xảy ra như rối loạn ngoại tháp.
4.2.2 Quan điểm của bác sĩ về sử dụng phối hợp thuốc trong điều trị TTPL Đa số các bác sĩ tham gia nghiên cứu đều đã có thời gian công tác lâu dài tại bệnh viện Đây là điều kiện thuận lợi để bác sĩ có những kinh nghiệm lâm sàng quý báu trong điều trị bệnh TTPL Chỉ có một bộ phận bác sĩ có trình độ sau đại học chuyên khoa tâm thần, đây cũng là một yếu tố làm hạn chế cơ hội tiếp cận với những cập nhậ mới trong điều trị TTPL
Kết quả phỏng vấn cho thấy, không nhiều bác sĩ biết và áp dụng các hướng dẫn điều trị vào trong thực hành lâm sàng Mặc dù bệnh viện đã cập nhật hướng dẫn của Singapore tới các bác sĩ nhưng có thể cách truyền tải chưa phù hợp hoặc chưa có những đợt kiểm tra đánh giá nên hầu như các bác sĩ điều trị vẫn dựa vào kinh nghiệm để lựa chọn thuốc cho bệnh nhân
Kết quả phỏng vấn cũng cho thấy, việc đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân đối với một thuốc ATK vẫn chưa được chú trọng Khoảng thời gian cần thiết để đánh giá đáp ứng thuốc chưa được chú ý Một lần nữa, yếu tố kinh nghiệm vẫn đóng vai trò chính trong việc thay đổi phác đồ và lựa chọn phối hợp thuốc cho bệnh nhân
Khi phỏng vấn về nguy cơ của một số phối hợp thuốc bất lợi, đa số các bác sĩ đều có biết về các hậu quả trên lâm sàng Riêng các nguy cơ trên tim mạch như kéo dài khoảng QT vẫn chưa được các bác sĩ cập nhật và hiểu rõ Điều này càng cho thấy công tác Dược lâm sàng trong bệnh viện vẫn chưa đáp ứng được nhu cầu
55 điều trị của cán bộ y tế hiện tại
Khi phỏng vấn về nhận biết các phản ứng có hại, biện pháp phòng tránh và xử lý của các phối hợp thuốc bất lợi, đa số các bác sĩ đều biết Tuy nhiên áp dụng trong thực tế thực hành lâm sàng vẫn còn nhiều bất cập Các xét nghiệm thường quy như công thức máu hàng tuần khi sử dụng đơn độc hoặc phối hợp clozapin vẫn chưa được thực hiện đầy đủ Hạn chế về trang thiết bị và vướng mắc trong thanh toán bảo hiểm y tế là hai khó khăn lớn nhất đượcc các bác sĩ chia sẻ trong việc quản lý các phản ứng có hại của các phối hợp thuốc bất lợi
Các nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Linh [58] khi việc áp dụng các hướng dẫn điều trị tâm thần phân liệt cho bệnh nhân còn nhiều bất cập Một phần nguyên nhân là do các bác sĩ chưa chủ động tìm hiểu, cập nhật kiến thức về điều trị tâm thần phân liệt trên thế giới, cũng như chưa có sự áp dụng hợp lý, sáng tạo phù hợp với tình hình của bệnh viện.
Điểm mạnh và hạn chế của đề tài
- Là đề tài đầu tiên được thực hiện tại bệnh viện Tâm thần Thái Bình về sử dụng thuốc ATK trong điều trị TTPL
- Đề tài cung cấp một góc nhìn tổng quát nhất về các phối hợp thuốc ưu tiên, phối hợp thuốc có lợi và phối hợp thuốc bất lợi được áp dụng trong điều trị Qua đó có tính thực tiễn cao
4.3.2 Hạn chế của đề tài
- Là nghiên cứu hồi cứu nên không có sự theo dõi trực tiếp trên bệnh nhân Các kết quả ghi nhận được phụ thuộc vào nội dung bệnh án nghiên cứu do đó nhiều phản ứng có hại trên lý thuyết chưa được kiểm chứng và ghi nhận
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
1.1 Thực trạng sử dụng thuốc an thần kinh trên bệnh nhân tâm thần phân liệt tại bệnh viện Tâm thần Thái Bình
Các thuốc ATK điển hình (96,9%) được sử dụng nhiều hơn ATK không điển hình (87,1%) Trong đó, Levomepromazil là thuốc ATK điển hình được sử dụng nhiều nhất (91,5%) và Olanzapin là ATK không điển hình được sử dụng nhiều nhất
Tỷ lệ ATK đơn trị là 14,8%; phối hợp 2 thuốc ATK là 77,9%; phối hợp 3 và 4 ATK đều chiếm 3,6%
Tỷ lệ bệnh nhân phải thay đổi thuốc trong quá trình điều trị là 37,1% Đa số đều thay đổi ngay trong tuần đầu tiên điều trị (29,9%) Tỷ lệ bệnh nhân tái diễn phù hợp với lựa chọn thuốc ban đầu theo hướng dẫn của Singapore là 88,6%
1.2 Các phối hợp thuốc và quan điểm của bác sĩ về phối hợp thuốc trong điều trị tâm thần phân liệt
Phối hợp thuốc ưu tiên sử dụng nhất là Levomepromazin + Olanzapin với 21,2% Có 15,2% phối hợp thuốc có lợi và 17,3% phối hợp thuốc bất lợi trong tổng số đơn thuốc Đa số các bác sĩ chưa áp dụng hướng dẫn điều trị TTPL vào trong thực hành lâm sàng Việc chỉ định thuốc ban đầu, thay đổi và phối hợp thuốc vẫn dựa vào kinh nghiệm là chủ yếu Đa số các bác sĩ đã biết cách quản lý và xử trí hậu quả của một số phối hợp thuốc bất lợi trên lâm sàng Tuy nhiên việc áp dụng trên thực hành lâm sàng vẫn chưa thường xuyên và đầy đủ
Từ các kết quả nghiên cứu trên, chúng tôi đưa ra một số khuyến nghị sau:
- Tăng cường hoạt động Dược lâm sàng trong bệnh viện, đặc biệt là cập nhật các hướng dẫn điều trị, thông tin thuốc, tương tác thuốc tới cán bộ y tế
- Cần có sự quan tâm, theo dõi chặt chẽ của bác sĩ về các biến cố bất lợi có thể sảy ra trong quá trình điều trị, nhằm phát hiện và xử lý kịp thời, nâng cao hiệu quả, an toàn và hợp lý trong điều trị
1 WHO (2022), "Schizophrenia", from: https://www.who.int/news- room/fact-sheets/detail/schizophrenia
2 Ngô Ngọc Tản (2005), Tâm thần phân liệt, bệnh học tâm thần, NXB Quân đội Nhân dân, Hà Nội
3 Đỗ Xuân Tĩnh, Đinh Thị Huệ và Bùi Quang Huy (2022), "Nghiên cứu kết quả điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt có và không có triệu chứng âm tính bằng olanzapine", Tạp chí Y học Việt Nam, 519(2), tr 218-222
4 Trường Đại học Y Hà Nội (2005), Dược lý học lâm sàng, NXB Y học, Hà
5 George A Keepers (2022), Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia The American Psychiatric Association, Washinton, DC
6 Nguyễn Kim Việt (2016), Bệnh tâm thần phân liệt, NXB Y học, Hà Nội
7 McGrath J., S Saha, J Welham, et al (2004), "A systematic review of the incidence of schizophrenia: the distribution of rates and the influence of sex, urbanicity, migrant status and methodology", BMC Med, 2, pp 13
8 Picchioni M M and R M Murray (2007), "Schizophrenia", Bmj,
9 Castle D., S Wessely, G Der, et al (1991), "The incidence of operationally defined schizophrenia in Camberwell, 1965-84", Br J Psychiatry, 159, pp 790-794
10 Hjartồker Anette, Elisabete Weiderpass and Freddie Bray (2017), Cancer
Mortality, International Encyclopedia of Public Health (Second Edition),
11 Vahia V N (2013), "Diagnostic and statistical manual of mental disorders
5: A quick glance", Indian J Psychiatry, 55(3), pp 220-223
12 Charlson F J., A J Ferrari, D F Santomauro, et al (2018), "Global
Epidemiology and Burden of Schizophrenia: Findings From the Global Burden of Disease Study 2016", Schizophr Bull, 44(6), pp 1195-1203
13 Birnbaum Howard, Teresa Hudson, Ronald Kessler, et al (2006), "Annual prevalence of diagnosed schizophrenia in the USA: a claims data analysis approach", Psychological Medicine, 36(11), pp 1535-1540
14 Desai Pooja R., Kenneth A Lawson, Jamie C Barner, et al (2013),
"Estimating the direct and indirect costs for community-dwelling patients with schizophrenia", 4(4), pp 187-194
15 Rao Wen-Wang, Yun-Shu Zhang, Chee H Ng, et al (2021), "Prevalence of schizophrenia and its association with socio-demographic correlates in an agricultural region of China", Asian Journal of Psychiatry, 64, pp
16 Bộ Y tế (2023), "Hội thảo Tăng cường hệ thống chăm sóc sức khỏe tâm thần", from: https://moh.gov.vn/tin-noi-bat/- /asset_publisher/3Yst7YhbkA5j/content/hoi-thao-tang-cuong-he-thong- cham-soc-suc-khoe-tam-than
17 Tôn Thất Hưng, Ngô Đình Thư và cộng sự (2011), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt thể paranoid, Đại học Y Dược - Đại học Huế
18 Nguyễn Xuân Trung, Trần Thị Hà An, Nguyễn Văn Tuấn và cộng sự
(2022), "Một số yếu tố liên quan đến kích động ở người bệnh tâm thần phân liệt thể paranoid điều trị nội trú tại Viện Sức khoẻ Tâm thần Quốc gia", Tạp chí Y học Việt Nam, 520(1), tr 325-329
19 Đinh Việt Hùng (2021), "Đặc điểm rối loạn chú ý, trí nhớ và nhận thức ở bệnh nhân tâm thần phân liệt thể paranoid", Tạp chí Y học Việt Nam, 504(2), tr 16-20
20 Nguyễn Văn Dũng (2020), Đặc điểm lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt ở lứa tuổi vị thành niên, Viện Sức khỏe Tâm thần - Bệnh viện Bạch Mai
21 Bùi Phương Thảo và Đỗ Xuân Tĩnh (2021), "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ dopamin huyết tương ở bệnh nhân tâm thần phân liệt", Tạp chí Y học Việt Nam, 508(2), tr 92-96
22 Bùi Quang Huy (2011), Tâm thần phân liệt, NXB Y học
23 Bộ Y tế (2020) Tài liệu chuyên môn Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số rối loạn tâm thần thường gặp Bộ Y tế Hà Nội
24 Verma S., L L Chan, K S Chee, et al (2011), "Ministry of Health clinical practice guidelines: schizophrenia", Singapore Med J, 52(7), pp 521-525; quiz 526
25 Galletly C., D Castle, F Dark, et al (2016), "Royal Australian and New
Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the management of schizophrenia and related disorders", Aust N Z J Psychiatry, 50(5), pp 410-472
26 Bộ Y tế (2012), Dược lý học tập 1, NXB Y học
27 Muench J and A M Hamer (2010), "Adverse effects of antipsychotic medications", Am Fam Physician, 81(5), pp 617-622
28 Lieberman J A., 3rd (2004), "Managing anticholinergic side effects", Prim
Care Companion J Clin Psychiatry, 6(Suppl 2), pp 20-23
29 Leucht S., A Cipriani, L Spineli, et al (2013), "Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple- treatments meta-analysis", Lancet, 382(9896), pp 951-962
30 Munger M A (2010), "Polypharmacy and combination therapy in the management of hypertension in elderly patients with co-morbid diabetes mellitus", Drugs Aging, 27(11), pp 871-883
31 Stawicki Stanislaw and Anthony Gerlach (2008), "Polypharmacy and medication errors: Stop, Listen, Look, and Analyze", OPUS 12 Scientist; Volume 3, Number 1 (Jan-Mar 2009); 6-10, 3
32 Foucquier J and M Guedj (2015), "Analysis of drug combinations: current methodological landscape", Pharmacol Res Perspect, 3(3), pp e00149
33 Trường Đại học Dược Hà Nội (2014), Dược lâm sàng - Những nguyên lý cơ bản và sử dụng thuốc trong điều trị, NXB Y học, Hà Nội
34 Tatro David S (2012), "Drug Interaction Facts 2012: The Authority on Drug
Interactions", Journal of Pharmacy Technology, 28(2), pp 90-90
35 Bộ Y tế (2006), Dược lâm sàng, NXB Y học, Hà Nội
36 Võ Thị Hồng Phượng và Nguyễn Thị Hiền (2018), "Khảo sát các tương tác thuốc trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế", Tạp chí Y dược học, 8(5), tr 26-36
37 Buchanan R W., J Kreyenbuhl, D L Kelly, et al (2010), "The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statements", Schizophr Bull, 36(1), pp 71-93
38 Fusar-Poli P., E Papanastasiou, D Stahl, et al (2015), "Treatments of
Negative Symptoms in Schizophrenia: Meta-Analysis of 168 Randomized Placebo-Controlled Trials", Schizophr Bull, 41(4), pp 892-899
39 Leucht S., C Corves, D Arbter, et al (2009), "Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis",
40 Agid O., S Kapur, T Arenovich, et al (2003), "Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested and rejected", Arch Gen Psychiatry, 60(12), pp 1228-1235
41 Centorrino F., S L Cincotta, A Talamo, et al (2008), "Hospital use of antipsychotic drugs: polytherapy", Compr Psychiatry, 49(1), pp 65-69
42 Barbui C., A Signoretti, S Mulè, et al (2009), "Does the addition of a second antipsychotic drug improve clozapine treatment?", Schizophr Bull, 35(2), pp 458-468
43 Tapp A., A E Wood, L Secrest, et al (2003), "Combination antipsychotic therapy in clinical practice", Psychiatr Serv, 54(1), pp 55-59
44 Bergendal A., H Schiửler, B Wettermark, et al (2015), "Concomitant use of two or more antipsychotic drugs is common in Sweden", Ther Adv Psychopharmacol, 5(4), pp 224-231
45 Chong M Y., C H Tan, S Fujii, et al (2004), "Antipsychotic drug prescription for schizophrenia in East Asia: rationale for change",
