Ishikawa Biểu đồ xương cá Phân tích các kiểu lỗi và ảnh hưởng FMEA - Failure Mode and Effects Analysis Xếp hạng và sàng lọc rủi ro Phân tích các kiểu lỗi, ảnh hưởng và mức độ nghiêm trọn
TỔNG QUAN
Tổng quan về chất lượng theo thiết kế (Quality by design)
Khái niệm chất lượng theo thiết kế (QbD) ban đầu được đề xuất bởi Tiến sĩ Joseph
M Juran – chuyên gia chất lượng, ông tin rằng “cách mà bất kỳ sản phẩm nào được thiết kế sẽ quyết định chất lượng cuối cùng của nó” QbD là phương pháp cho phép xây dựng chất lượng một sản phẩm ngay từ đầu và trong suốt quy trình chứ không chỉ bằng cách kiểm tra sản phẩm ở cuối [16]
“Chất lượng” là thuật ngữ chính và có vai trò trung tâm liên kết toàn bộ khái niệm của chất lượng theo thiết kế Nó có thể được định nghĩa một cách ngắn gọn như "tiêu chuẩn” hoặc “sự phù hợp” cho mục đích sử dụng Bên cạnh đó, chất lượng theo thiết kế có thể định nghĩa như một phương pháp phát triển có hệ thống [49]
Theo định nghĩa QbD từ ICH Q8(R2) “QbD là một cách tiếp cận hệ thống trong phát triển dược phẩm, QbD bắt đầu với các mục tiêu xác định trước, nhấn mạnh vào hiểu biết về sản phẩm và quá trình, cũng như kiểm soát quá trình dựa trên khoa học vững chắc và quản lý rủi ro chất lượng” [20]
1.1.2 Các yếu tố cơ bản trong QbD
Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm (QTPP) tổng hợp các đặc điểm cần đạt để sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn mong muốn Nó xác định các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu, tạo cơ sở phát triển thiết kế QTPP bao gồm mục đích sử dụng lâm sàng, đường dùng, dạng bào chế, phân phối liều, các thuộc tính ảnh hưởng đến đặc tính dược động học (như độ hòa tan), cùng các tiêu chí chất lượng như độ tinh khiết, độ ổn định.
- Các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm (CQAs - Critical Quality Attributes): Đây là các tham số có thể ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến chất lượng của thành phẩm như hàm lượng tạp, độ hoà tan, độ ổn định, [20], [40] CQA được dự đoán từ hồ sơ chất lượng mong muốn của sản phẩm và thay đổi trong quá trình phát triển sản phẩm, quy trình [23]
- Đánh giá rủi ro (RA - Risk assessment): Đây là một quy trình dựa trên cơ sở khoa học được sử dụng trong quản lý rủi ro (ICH Q9) với mục đích liên kết các thuộc tính quan trọng của nguyên liệu và thông số quy trình đến CQAs sản phẩm thuốc Các công cụ đánh giá rủi ro có thể được sử dụng để xác định và xếp hạng mức độ ảnh hưởng của các thông số (ví dụ: quy trình, thiết bị, nguyên liệu đầu vào, ) đến chất lượng sản phẩm, dựa trên kiến thức và dữ liệu thử nghiệm [23]
- Hệ thống quản lý rủi ro (QRM - Quality Risk Management): Đây là một công cụ hoặc hệ thống được sử dụng trong ngành dược phẩm để nhận diện, đánh giá, quản lý và giám sát các rủi ro liên quan đến chất lượng, an toàn và hiệu quả của các sản phẩm
Hệ thống này được xây dựng nhằm đảm bảo rằng các rủi ro tiềm tàng có thể ảnh hưởng đến sản phẩm hoặc quy trình sản xuất được kiểm soát một cách hiệu quả [15], [22]
- Các công cụ quản lý rùi ro [40]:
Bảng 1.1 Các công cụ quản lý rủi ro
Phân tích nguy cơ và điểm kiểm soát quan trọng (HACCP -
Hazard Analysis and Critical Control Points)
Phân tích cây lỗi (FTA - Fault Tree Analysis) Các phương pháp hỗ trợ quản lý rủi ro cơ bản (sơ đồ luồng, bảng kiểm tra, )
Ishikawa (Biểu đồ xương cá)
Phân tích các kiểu lỗi và ảnh hưởng (FMEA - Failure Mode and Effects Analysis)
Xếp hạng và sàng lọc rủi ro
Phân tích các kiểu lỗi, ảnh hưởng và mức độ nghiêm trọng
(FMECA – Failure Modes, Effects, and Criticality
Phân tích nguy cơ sơ bộ (PHA - Preliminary Hazard Analysis)
- Các thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu (CMAs - Critical Material Attributes): Đây là các thuộc tính quan trọng của nguyên liệu và công thức bào chế có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm cuối cùng khi chúng thay đổi [40][23]
- Các thông số trọng yếu của quy trình (CPPs - Critical Process Parameters): Đây là các yếu tố trong quy trình có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm cuối cùng khi chúng thay đổi [40][23]
Số lượng CQAs, CMAs và CPPs có thể rất lớn, từ đó các đánh giá rủi ro được thực hiện nhằm mục đích lựa chọn và ưu tiên những yếu tố quan trọng Nó xác định và loại bỏ các yếu tố rủi ro và giúp đạt được hồ sơ mục tiêu sản phẩm [40]
- Thiết kế thí nghiệm (Design of experiment): Đây là phương pháp có hệ thống để xác định mối quan hệ giữa các yếu tố và các tương tác giữa chúng đến mục tiêu cần đánh giá [40]
- Không gian thiết kế (Design space): Theo ICH Q8(R2), không gian thiết kế là
"không gian kết hợp đa chiều và tương tác giữa các biến đầu vào", nó tạo ra một không gian con (không gian thiết kế) được coi là không gian có tính ổn định lý thuyết Làm việc trong không gian thiết kế không được coi là một sự thay đổi và đảm bảo rằng các đặc điểm sản phẩm vẫn nằm trong phạm vi định trước Làm việc ngoài không gian thiết kế được coi là một sự thay đổi [20], [40]
Chiến lược kiểm soát là một chiến lược được thiết kế để đảm bảo rằng chất lượng của sản phẩm đáp ứng được yêu cầu và sản phẩm được sản xuất một cách nhất quán Trong đó, các yếu tố bao gồm kiểm soát quy trình, kiểm soát nguyên liệu đầu vào, sản phẩm trung gian, hệ thống đóng gói và kiểm soát thủ tục QbD được sử dụng để hiểu sâu về quy trình, sản phẩm và xác định các yếu tố biến đổi có khả năng ảnh hưởng đến chất lượng Sau khi xác định được, các yếu tố biến đổi cần được kiểm soát để xác định không gian kiểm soát.
- Không gian kiểm soát (Control space): Không gian kiểm soát là không gian hoạt động trong đó đảm bảo rằng sản phẩm đầu ra luôn đạt yêu cầu, không gian kiểm soát nên nằm trong không gian thiết kế [31][23]
1.1.3 Phát triển dược phẩm theo QbD
QbD cho viên nén clarithromycin bằng phương pháp tạo hạt ướt
1.2.1 Phân tích sản phẩm thuốc đối chiếu
Viên nén giải phóng kéo dài 500 mg Klacid ® MR (sản xuất tại Abbvie S.r.l – Ý)
Thành phần: clarithromycin, acid citric anhydrous, Natri alginat, Natri Calci alginat, lactose monohydrat, povidon K30, talc, acid stearat, Magnesi stearat, hypromellose 6 cps, macrogol 400, macrogol 8000, Titan dioxyd, quindin yellow, acid sorbic
1.2.1.1 Cơ chế kiểm soát giải phóng
Viên đối chiếu Klacid ® MR kiểm soát giải phóng nhờ hệ cốt thân nước Hệ cốt kiểm soát giải phóng là hệ gồm một hoặc nhiều polyme kiểm soát giải phóng, trong đó có chứa dược chất được phân tán hoặc hòa tan Hệ cốt thân nước này sử dụng polyme có đặc tính thân nước, dược chất được phân tán trong hệ cốt và được giải phóng khi hệ cốt hydrat hóa, trương nở (tạo thành gel) và hòa tan [48]
Công thức phân tử: : C38H69NO13
Khối lượng phân tử: 747,95 g/mol [11]
Hình 1.1 Công thức cấu tạo CLR
Tên khoa học: (3R,4S,5S,6R,7R9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6-dideoxy-3-C- methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-12,13-dihydroxy-7- methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylo- hexopyranosyl] oxy] oxacyclotetradecan-2,10-dion Hoặc 6-O-methylerythromycin A [5]
Hình thức cảm quan: bột kết tinh trắng đến trắng nhạt, vị rất đắng [5] Độ tan: độ tan trong nước thấp (0,33 mg/L) và phụ thuộc vào pH [7], [5], [36], [37], [45], tan tốt trong dung môi hữu cơ (aceton và methylen clorid), tan vừa trong methanol và ethanol, acetonitril [5], [36], [37], [45] và dung dịch đệm phosphat giá trị pH từ 2-5 [37]
CLR ổn định trong điều kiện bảo quản thông thường, bị phân hủy khi tiếp xúc với acid, base, chất oxy hóa và ánh sáng, do đó bảo quản CLR kín, tránh ánh sáng [42],[32] Trong môi trường pH < 3, CLR bị phân hủy nhanh chóng, cụ thể ở pH 1,0 và 2,0 thời gian bán hủy tương ứng (T1/2) của CLR là 0,1 và 1,3 giờ (trong 1 giờ đầu, 90,2% và 41,1% CLR bị phân hủy tại pH tương ứng là 1,0 và 2,0) [14]
Tại pH=3, CLR phân hủy không đáng kể, hơn 90% CLR vẫn còn sau 2 giờ Độ ổn định tối ưu nhất của CLR là trong môi trường pH từ 5,0 đến 8,0 [17], [14], [32]
CLR tương kỵ với acid citric, có thể dự đoán tương kỵ liên quan đến tương tác acid-base (do CLR có tính base) hoặc phản ứng phá vỡ vòng lacton của CLR Tương kỵ giảm đi khi có mặt TD có tính kiềm (ví dụ TD kiểm soát giải phóng có tính kiềm như Na-ALG) [7]
Klacid ® MR được chỉ định để điều trị các nhiễm trùng gây ra bởi các vi khuẩn nhạy cảm Liều khuyến cáo thường dùng cho người lớn và trẻ em trên 12 tuổi là 1 viên CLR 500 mg dạng giải phóng kéo dài mỗi ngày, uống trong khi ăn Nuốt cả viên nén giải phóng kéo dài CLR, không nhai, bẻ hoặc nghiền viên nén giải phóng kéo dài CLR [10], [2], [39]
Hình 1.2 Phổ FT-IR CLR-acid citric
CLR được hấp thu nhanh vào huyết tương sau khi uống Viên nén giải phóng kéo dài CLR giúp kéo dài sự hấp thu của CLR qua đường tiêu hóa sau khi uống So với tổng liều tương đương hàng ngày của viên nén CLR giải phóng ngay, viên nén giải phóng kéo dài CLR cung cấp nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái ổn định thấp hơn và muộn hơn nhưng AUC 24 giờ tương đương nhau [2], [39]
Sinh khả dụng tuyệt đối ước lượng khoảng 50% Không có sự tích tụ hoặc sự tích tụ có ý nghĩa nào và không có sự thay đổi đáng kể về phân bố cho bất kỳ loại nào sau khi sử dụng nhiều liều [2], [39]
- Chuyển hoá, phân bố, thải trừ:
Khi sử dụng liều 500mg CLR 1 lần mỗi ngày, nồng độ đỉnh trong huyết tương tại trạng thái ổn định của CLR khoảng 1-2 mcg/ml đạt được khoảng 5-6 giờ sau khi uống Khi sử dụng liều 1000 mg (500mg x2 lần mỗi ngày), nồng độ đỉnh trong huyết tương tại trạng thái ổn định của CLR khoảng 2-3 mcg/ml đạt được khoảng 5-8 giờ sau khi uống [39]
CLR chuyển hoá lần đầu ở gan mạnh nên có thời gian bán thải ngắn, ở liều 500mg thời gian bản thải CLR khoảng 5-7 giờ [7], [39] Thời gian bán thải của cả CLR và chất chuyển hóa có xu hướng tăng đối với các liều cao hơn Dược động học của CLR không tuyến tính và độc lập với liều Bài tiết theo nước tiểu chiếm khoảng 40% liều CLR Thải trừ qua phân chiếm khoảng 30% [2],[23], [39]
1.2.1.5 Độ hoà tan viên đối chiếu Klacid ® MR
Viên đối chiếu Klacid ® MR được thử hoà tan theo mục 2.6.2.2, kết quả được trình bày trong Phụ lục 1.2 và Hình 1.3 Sự giải phóng DC in vitro cho thấy rằng thiết kế viên Klacid ® MR chứa thành phần kiểm soát giải phóng tốt tại các thời điểm quan trọng Tốc độ giải phóng dược chất 0-8h; 8-12h; 12-16h; 16-20h; 20-24h lần lượt bằng 4,5-6; 4,3; 2,3; 1,35; 0,84 (%/giờ) Sau thời điểm 8 giờ, % giải phóng DC có xu hướng chậm hơn đáng kể, thích hợp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong máu Trong 12 giờ đầu độ hoà tan gần như không ảnh hưởng bởi pH Thời điểm từ 12 giờ trở đi, độ hoà tan trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 thấp hơn trong môi trường đệm acetat pH 4,5 Điều này có thể lý giải do CLR có tính base nên tan tốt trong môi trường acid (môi trường đệm acetat pH 4,5)
Hình 1.3 Đồ thị hoà tan VĐC trong MT đệm phosphat pH 6,8 và acetat pH 4,5
% giải phóng dược chất pH 6.8 pH 4.5
1.2.1.6 Đặc tính chất lượng viên đối chiếu
Các đặc tính chất lượng của viên đối chiếu Klacid®MR 500 mg của Abbvie được quan sát và đo trên thực nghiệm (n=6) Phương pháp định lượng thực hiện theo mục 2.4.1 (tham khảo Dược điển Mỹ USP 44 – NF 39 [11])
Bảng 1.3 Các đặc tính chất lượng của viên đối chiếu Đặc tính lý hoá Đánh giá
Hình thức viên Viên nén hình bầu dục màu vàng, có in logo của nhà sản xuất
Khối lượng trung bình (mg) 1009 ± 19
Hình thức viên bao Viên bao film màu vàng
Chiều rộng (mm) 9,0 Độ dày (mm) 8,13 ± 0,08
Lực gây vỡ viên (kP) 16,2 ± 2,1 Định lượng (%kl/kl so với HL ghi trên nhãn) (%) 99,6 ± 3,1
Hồ sơ mục tiêu chất lượng (QTPP) cho viên Clarithromycin giải phóng kéo dài
Hồ sơ mục tiêu chất lượng của sản phẩm (QTPP) dựa trên ba mục tiêu lớn là an toàn, hiệu quả và chất lượng, mục tiêu phát triển dược phẩm luôn hướng tới bệnh nhân, chất lượng trên bệnh nhân là trung tâm Điều này cũng được thể hiện qua Hình 1.4 Do đó QTPP là một yếu tố quan trọng của phương pháp QbD và tạo nên cơ sở cho sự phát triển của sản phẩm [20] Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm được thể hiện qua Bảng 4 như sau:
Bảng 1.4 Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm QTPP
QTPP Mục tiêu Biện giải
Dạng bào chế Viên nén Yêu cầu tương đương dược phẩm: cùng dạng bào chế Đường sử dụng
Uống Yêu cầu tương đương dược phẩm: cùng đường dùng
Liều lượng 500mg Yêu cầu tương đương dược phẩm: cùng hàm lượng
Hình 1.4 Mô hình phương pháp chất lượng theo thiết kế (QbD)
Thông số PK: AUC, Cmax phải nằm trong giới hạn tương đương sinh học
Yêu cầu tương đương sinh học Nồng độ trong huyết tương thời điểm đầu mang lại hiệu quả điều trị có ý nghĩa lâm sàng Sau đó là nồng độ trong huyết tương để duy trì hiệu quả điều trị
Hạn sử dụng Thời hạn sử dụng 36 tháng kể từ ngày sản xuất tại điều kiện bảo quản (dưới 30 o C, tránh ánh sáng)
Tương đương hoặc tốt hơn thời hạn sử dụng của viên đối chiếu
Thuộc tính chất lượng sản phẩm thuốc (CQA)
Thuộc tính lý, hoá, bao gồm: cảm quan, hàm lượng, độ đồng đều khối lượng, …
Yêu cầu tương đương về dược phẩm: đáp ứng các tiêu chuẩn tóm tắt tương tự hoặc các tiêu chuẩn (chất lượng) hiện hành khác
Bao bì Đảm bảo tính nguyên vẹn của viên thuốc trong quá trình vận chuyển
Tương đồng viên đối chiếu
CQAs cho viên Clarithromycin giải phóng kéo dài
Chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm (CQA) là "đặc tính lý, hóa, sinh học, vi sinh vật hay đặc điểm nào đó nên ở trong một giới hạn, phạm vi hoặc phân phối phù hợp để đảm bảo chất lượng mong muốn của sản phẩm (QTPP)
Tất cả CQA đều là các yếu tố mục tiêu của sản phẩm dược phẩm liên quan đến chất lượng, tính an toàn và hiệu quả, do đó CQAs nên đạt được thông qua một hệ thống quản lý chất lượng tốt, thiết kế và phát triển công thức/ quy trình phù hợp [47]
Bảng 1.5 Các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm
CQA Mục tiêu CQA/ không?
Màu sắc và hình dạng được bệnh nhân chấp nhận, không có khiếm khuyết trực quan nào quan sát được
Không Màu sắc, hình dáng và bề ngoài không liên quan trực tiếp đến chất lượng, tính an toàn và hiệu quả Do đó, chúng không quan trọng Mục tiêu được đặt ra để đảm bảo sự chấp nhận của bệnh nhân
Mùi Mùi dễ chịu, không gây ra cảm giác không
Mùi không liên quan trực tiếp đến chất lượng, độ an toàn và hiệu quả của thuốc, nhưng nó có thể ảnh hưởng đến sự thoải mái của người dùng, sự chấp nhận của bệnh nhân và dẫn đến khiếu nại.
Tương tự viên đối chiếu
Không Điều này có liên quan đến việc nuốt viên, do đó, nó rất quan trọng đối với việc dễ nuốt cũng như sự chấp nhận và tuân thủ của bệnh nhân với lịch trình điều trị tương tự như VĐC Tuy nhiên không ảnh hướng đến chất lượng, tính an toàn và hiệu qủa
Tương tự viên đối chiếu
Có Điều này có liên quan đến độ bền viên trong quá trình vận chuyển và bảo quản, sử dụng Nếu viên vỡ sẽ không được bệnh nhân chấp nhận, đồng thời gây khó khăn trong sản xuất Định tính Có chứa dược chất (được định tính bằng phổ IR hoặc HPLC)
Có Việc định tính là quan trọng cho tính an toàn và hiệu quả, tuy nhiên CQA này có thể được kiểm soát hiệu quả bởi hệ thống quản lý chất lượng Định lượng 100,0% ± 10% so với hàm lượng ghi trên nhãn
Có Hàm lượng ảnh hưởng đến tính an toàn và hiệu quả, do đó, phép đo là quan trọng Đồng đều khối lượng
100,0% ± 5% so với khối lượng ghi trên nhãn
Có Biến đổi khối lượng viên ảnh hưởng đến hàm lượng dược chất trong viên, từ đó sẽ ảnh hưởng đến tính an toàn và hiệu quả Do đó, phép đo là quan trọng Độ hoà tan 1 Tương tự như viên đối chiếu (f2 > 50)
2 Đáp ứng độ hoà tan theo test
Có Giải phóng dược chất là một yếu tố quan trọng cho sự hấp thụ sinh học và tương đương sinh học f2 rất quan trọng khi sử dụng viên đối chiếu làm trọng tâm của kiểm soát.
Đánh giá rủi ro (RA) dựa trên lý thuyết
Bảng 1.6 Dự đoán mức độ ảnh hưởng CMAs, CPPs đến CQAs dựa trên lý thuyết
Dập viên Trộn bột cuối Cốm TD B TD trơn Tốc độ dập
Lực gây vỡ viên ĐĐKL Định lượng Định tính Độ hoà tan trong
MT pH 6,8 Độ hoà tan trong
Như vậy, trong quá trình sản xuất có một số CQA trọng yếu hơn (có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc) và cần có chiến lược kiểm soát Vì vậy, 3 chỉ tiêu là lực gây vỡ viên, đồng đều khối lượng và độ hoà tan tiếp tục được tiến hành nghiên cứu trong phạm vi đề tài
Biện giải đánh giá rủi ro có thể ảnh hưởng đến lực gây vỡ viên, độ đồng đều khối lượng, định lượng và định tính được trình bày trong Phụ lục 1.5 tương tự biện giải đánh giá rủi ro có thể ảnh hưởng đến độ hoà tan như Bảng 2.6
Bảng 1.7 Biện giải đánh giá rủi ro có thể ảnh hưởng đến độ hoà tan Ảnh hưởng
Lực gây vỡ viên có thể ảnh hưởng đến độ hoà tan ở mức trung bình và tốc độ dập ảnh hưởng mức trung bình đến lực gây vỡ viên [47] Do đó tốc độ dập có Nguy cơ ảnh hưởng trung bình đến độ hoà tan
Sự hòa tan tối ưu của cốm và TD ngoài đã đạt được thông qua việc phát triển công thức Tuy nhiên, độ hoà tan tức thời mong muốn có thể thay đổi khi nén tá dược ngoài với cốm ở các mức độ khác nhau [47]
Lực gây vỡ viên tăng dẫn đến tốc độ hoà tan chậm hơn Điều này có thể là do tốc độ thâm nhập của nước vào nền polyme của hạt chậm hơn Viên nén có lực gây vỡ viên cao hơn sẽ chứa khối polyme nhỏ gọn với độ xốp tương đối ít hơn, dẫn đến hoà tan chậm hơn [44]
Ngoài ra lực nén quá mức có thể làm hỏng tính toàn vẹn của hạt cốm và ảnh hưởng đến độ hoà tan [47]
Nguy cơ ảnh hưởng trung bình
Các thông số của quá trình trộn ảnh hưởng đến sự phân phối hạt cốm, tá dược ngoài và tá dược trơn [47] Mgst có đuôi acid béo kỵ nước và độ hòa tan trong nước thấp Lớp phủ kỵ nước của Mgst xung quanh các hạt có thể làm giảm đáng kể tốc độ hòa tan của dược chất từ viên nén Đây thường là vấn đề nếu thời gian trộn quá dài [9] Nguy cơ ảnh hưởng trung bình Công thức
Cốm Lượng chất kết dính trong hạt nhiều hơn mức tối ưu có thể làm chậm quá trình hoà tan giải phóng DC Loại chất kết dính có thể ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý (dạng rắn) của dược chất và tốc độ hòa tan của các hạt cốm tạo thành Các hạt có độ mài mòn cao có xu hướng bị vỡ và dẫn đến sự biến đổi cao độ hoà tan Kích thước dược chất trong hạt ảnh hưởng đến độ hòa tan (có thể độ tan tăng, dẫn đến khuếch tán tăng) [47]
Nguy cơ ảnh hưởng cao
TD B được sử dụng là tá dược ngoài phủ quanh hạt cốm với mục đích kiểm soát giải phóng DC do đặc tính đặc biệt của nó Do đó khả năng phủ quanh hạt cốm ở các kích thước khác nhau có khả năng ảnh hưởng đến độ hoà tan Nguy cơ ảnh hưởng cao
Mgst có đuôi acid béo kỵ nước và độ hòa tan trong nước thấp Lớp phủ kỵ nước của Mgst xung quanh các hạt công thức có thể làm giảm đáng kể tốc độ hòa tan của dược chất từ viên nén [9] Nguy cơ ảnh hưởng trung bình Một cách tiếp cận phát triển dược phẩm toàn diện (QbD) sẽ tạo ra sự hiểu biết về quy trình và sản phẩm cũng như xác định các yếu tố biến đổi Do đó các yếu tố biến đổi có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm phải được xác định, hiểu rõ và kiểm soát sau đó Do điều kiện labo và thời gian nghiên cứu, nhóm nghiên cứu chỉ tiến hành kiểm soát đối với biến có mức độ ảnh hưởng cao
Mục tiêu cuối cùng của chiến lược kiểm soát là tìm ra giá trị tối ưu/ khoảng giá trị tối ưu của các biến đầu vào để đạt được giá trị tối ưu của biến đầu ra, thiết lập được không gian thiết kế (Design space) để đảm bảo rằng sản phẩm ra luôn đạt yêu cầu [23] Điều này thường được thực hiện thông qua quy trình tối ưu hóa, ví dụ như tối ưu hoá bề mặt đáp ứng (Response surface optimization) hoặc phương pháp tìm kiếm tối ưu.
NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên vật liệu, thiết bị
Các nguyên liệu và hóa chất dùng trong nghiên cứu được trình bày trong Bảng 2.1
Bảng 2.1 Nguyên liệu và hoá chất dùng trong nghiên cứu
STT Nguyên liệu/ hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Clarithromycin Ind-Swift Labs (Ấn Độ) USP 43/ Ph Eur 9.0
3 Metolose 90SH-100SR Shin-Etsu Chemical CO.,
4 Metolose 90SH-4000SR Shin-Etsu Chemical
5 Lactose monohydrat Meggle USA Inc (Đức) USP NF/IP/EP/BP
Shin-Etsu Chemical CO., (Nhật)
EP, USP, NE, JP- CHP
EP, USP, NE, JP- CHP
13 Natri hydroxyd Fisher (Mỹ) TKHH
14 Kali dihydrophosphat Fisher (Mỹ) TKHH
16 Methanol Fisher (Mỹ) Dùng cho HPLC
17 Acid phosphoric đặc Merch (Đức) Dùng cho HPLC
18 Acid acetic Trung Quốc TCCS
19 Natri acetat Fisher (Mỹ) TKHH
20 Kali dihydrophosphat Merch (Đức) Dùng cho HPLC
Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
STT Thiết bị Xuất xứ
1 Máy nhào trộn cao tốc GHL 10 Trung Quốc
2 Máy dập viên quay tròn LP2 Lab Press, Shakti Ấn Độ
3 Cân kỹ thuật Ohaus Item PA4102 Mỹ
4 Cân phân tích Sartorius TE214S Đức
5 Cân xác định hàm ẩm MB25 Ohaus Mỹ
6 Máy gõ xác định tỷ trọng biểu kiến ERWEKA Đức
7 Máy đo lực gây vỡ viên Pharmatest PT-B311E Đức
8 Máy đo độ trơn chảy ERWEKA Đức
9 Máy HPLC Aligent 1260 Infinity Mỹ
10 Máy thử hòa tan Pharmatest PT-DT 85 Đức
11 Máy đo pH Mettler Toledo Thụy Sỹ
Nội dung nghiên cứu
1 Đánh giá được các rủi ro về thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu và một số thông số trọng yếu của quy trình bào chế viên nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ
2 Xây dựng được không gian thiết kế, không gian kiểm soát công thức bào chế viên nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ
3 Xây dựng được không gian thiết kế, không gian kiểm soát cho các thông số trọng yếu của quy trình bào chế viến nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ.
Phương pháp bào chế viên quy mô 1000-2000 viên/ lô
Viên nén CLR 500 mg GPKD được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt [3] theo sơ đồ và mô tả quy trình trong Phụ lục 2.3.
Phương pháp quản lý rủi ro (QRM)
Sản xuất và sử dụng thuốc luôn tiềm ẩn một số mức độ rủi ro, trong đó rủi ro về chất lượng chỉ là một phần của tổng thể rủi ro.
Rủi ro được định nghĩa là sự kết hợp giữa khả năng xảy ra tổn hại và mức độ nghiêm trọng của tổn hại đó, từ đó, việc bảo vệ bệnh nhân bằng cách quản lý rủi ro đối với chất lượng cần được coi là quan trọng hàng đầu
Hai nguyên tắc cơ bản của quản lý rủ ro:
- Đánh giá rủi ro về chất lượng dựa trên kiến thức khoa học và kinh nghiệm, đặc biệt chú ý đến lợi ích người bệnh
- Xác định rủi ro và lập hồ sơ về quy trình quản lí rủi ro (QRM) phải tương ứng với mức độ nghiêm trọng của rủi ro [22]
2.4.1 Đánh giá rủi ro (RA)
Tham khảo ICH Q9, đánh giá rủi ro là bước quan trọng của QbD với mục đích liên kết CMAs, CPPs với CQAs, xác định và xếp hạng mức độ ảnh hưởng của chúng Đó là quá trình định tính hoặc định lượng nhằm liên kết khả năng xảy ra, khả năng phát hiện và mức độ nghiêm trọng [23]
PRN (Risk priority number) [8] [23] là chỉ số định lượng rủi ro, được tính theo công thức:
PRN = Mức độ nghiêm trọng x Tần suất xảy ra x Khả năng phát hiện
Bảng 2.3 Các mức độ rủi ro theo PRN và khuyến nghị
>90 Rủi ro không thể chấp nhận được, giảm thiểu rủi ro là bắt buộc
60-90 Rủi ro cao, giảm thiểu rủi ro là bắt buộc
40-59 Rủi ro vừa phải, khuyến nghị giảm thiểu rủi ro nhưng không bắt buộc 20-39 Rủi ro thấp, không cần giảm thiểu rủi ro
60 theo mục 2.4.1 (giảm thiểu rủi ro là bắt buộc).
Phương pháp kiểm nghiệm, đánh giá chất lượng
2.6.1 Phương pháp định lượng clarithromycin
Phương pháp định lượng được thực hiện tương tự theo khoá luận “Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ” [3]
2.6.2 Phương pháp đánh giá chất lượng
2.6.2.1 Phương pháp đánh giá chất lượng cốm
- Độ ẩm, khối lượng riêng biểu kiến, chỉ số nén Carr (CI), tốc độ chảy qua phễu tiêu chuẩn được thực hiện tương tự theo khoá luận “Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ”[3] và DĐVN V (tập 2 PL 6.13) [6]
- Phân bố kích thước tiểu phân/ hạt cốm
Phân đoạn kích thước hạt được tính bằng:
• % khối lượng mẫu: Phân bố kích thước hạt được xác định bằng phương pháp rây với bộ rây chuẩn Hạt được rây từ rây có mắt lưới lớn đến rây có mắt lưới nhỏ (Rây 1,000 mm; 0,850 mm; 0,500 mm; 0,355 mm; 0,125mm) Tiến hành cân mẫu các kích thước
% khối lượng mẫu = khối lượng mẫu/ khối lượng tổng
• Số lượng hạt cốm các mẫu: Chụp ảnh một phần mẫu cốm mang tính chất đại diện (không phân loại KTTP), sử dụng phần mềm ImageJ đếm số lượng tiêu phân các kích thước (đường kính hạt cốm) trong mẫu
• Các đại lượng đặc trưng: d10, d50, d90 lần lượt là các giá trị mà có 10%, 50%, 90% số tiểu phân bột hoặc thể tích bột (hoặc đôi khi là cường độ tín hiệu đo) có đường kính nhỏ hơn các giá trị này [1]
2.6.2.2 Phương pháp đánh giá chất lượng viên
- Hình thức viên : Đánh giá bằng quan sát cảm quan
- Lực gây vỡ viên: Xác định bằng máy đo lực gây vỡ viên, viên đặt dọc (N)
- Đồng đều khối lượng: Phép thử độ đồng đều khối lượng [6] (PL 11.3)
Mẫu thử: Viên nén clarithromycin 500 mg GPKD 24 giờ Điều kiện hòa tan: Thiết bị thử hòa tan tự động kiểu cánh khuấy Tốc độ khuấy:
75 vòng/ phút, sử dụng sinker Môi trường hòa tan: Dung dịch đệm acetat pH 4,5 và đệm phosphat pH 6,8 Thể tích môi trường hòa tan: 900 ml Nhiệt độ 37 ± 0,5 0 C Thời điểm lấy mẫu: Lấy mẫu tại các thời điểm 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 giờ
Hệ số tương đồng f2 theo quy định của FDA (thể hiện sự giống nhau của hai đường cong hòa tan) khi so sánh giữa đồ thị hòa tan của viên nén CLR bào chế được và đồ thị hoà tan của viên đối chiếu Giá trị f2 được tính theo công thức: f2 = 50 log {[1 + 1 n ∑(R t − T t ) 2 n t=1
Trong đó: f2 : hệ số tương đồng n: số thời điểm lấy mẫu (n ≥ 3 và chỉ nên có 1 điểm giải phóng ≥ 85%)
Rt, Tt : % giải phóng DC tại thời điểm t của VĐC và mẫu thử
Chú thích : Giá trị f2 càng gần 100 thì hai đồ thị càng giống nhau: f2 = 100:Hai đồ thị giống nhau hoàn toàn ; f2 = 50: Sự sai khác trung bình giữa hai đồ thị tại mỗi thời điểm là 10% ; 50 < f2 350 àm viờn cú cú lực gõy vỡ viờn cao hơn nhúm
KT < 350 àm (pvalue giữa 2 nhúm 20% để kiểm soát giải phóng
3.4.1.3 Đánh giá ảnh hưởng kích thước tá dược B đến độ hoà tan
Theo phân tích nguy cơ Bảng 2.5 và Hình 3.1, kích thước tá dược B có thể ảnh hưởng đến độ hoà tan, đặc biệt khi hàm lượng tá dược B trong viên thấp (75/980 mg) Tiến hành bào chế viên nén theo mục 2.3 với cỡ lô 1 kg/ mẻ (1000 viên/ lô) Các thành phần khác giữ cố định, KT TD B được thay đổi dựa trên thiết kế thí nghiệm bằng phần mềm JMP, kết quả thu được được trình bày trong Phụ lục 3.4.1.3 và Hình 3.13 Kích thước TD B được phân loại qua bộ sàng phân loại kích thước tiểu phân và tiến hành thử hoà tan 3 KT cú sự khỏc biệt rừ ràng là KT 0,05 thể hiện khả năng tan của B không bị ảnh hưởng bởi kết tủa TD Ngược lại, p tại mọi thời điểm trong môi trường đệm acetat pH 4,5 < 0,05 và R2 lớn thể hiện mô hình có ý nghĩa.
KT TD B ảnh hưởng đến độ hoà tan tại môi trường này Ảnh hưởng cụ thể như sau: Hình 3.13a thấy: kích thước tá dược B thay đổi không ảnh hưởng đến độ hoà tan Hình 3.13b thấy: kích thước TD B tăng làm tăng độ hoà tan Điều này có thể do tá dược B được trộn ngoài bao phủ hạt cốm với mục đích kiểm soát giải phóng DC, KT tá dược B càng lớn càng khó bao phủ được hạt cốm, do đó kích thước tăng làm tăng độ hoà tan trong MT pH 4,5
3.4.2 Đánh giá ảnh hưởng các thông số trọng yếu của quy trình giai đoạn dập viên đến độ hoà tan
3.4.2.1 Đánh giá ảnh hưởng lực dập đến độ hoà tan
Lực dập ảnh hưởng đến lực gây vỡ viên và không ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng viên theo đánh giá đã tiến hành (mục 3.2.2.1) Do đó tiến hành thử nghiệm khảo sát đánh giá ảnh hưởng lực gây vỡ viên đến độ hoà tan
Kết quả thư độ hoà tan được thể hiện chi tiết trong Phụ lục 3.4.2.1 và Hình 3.14
Hình 3.14 Đồ thị độ hoà tan các CT lực gây vỡ viên khác nhau trong MT đệm acetat pH 4,5(b) và phosphat pH 6,8(a)
Kết quả được trình bày trong Phụ lục 3.4.2.1 có p > 0,05 thể hiện lực gây vỡ viên không ảnh hưởng đến độ hoà tan viên tại các thời điểm trong cả 2 môi trường đệm phosphat pH 6,8 và đệm acetat pH 4,5
Hình 3.14 thấy: các viên có lực gây vỡ viên khác nhau có độ hoà tan tương đồng, tăng lực gây vỡ viên không làm tăng độ hoà tan Kết quả có sự tương đồng với kết quả các tỷ trọng biểu kiến cốm khác nhau, cốm có độ chắc khác nhau không ảnh hưởng đến độ hoà tan
Như vậy có thể nhận thấy sơ bộ thành phần trong công thức (bao gồm tá dược và dược chất) là yếu tố ảnh hưởng trọng yếu đến độ hoà tan
% g iải ph ón g dược ch ất
% g iải ph ón g dược ch ất
3.4.2.2 Đánh giá ảnh hưởng tốc độ dập đến độ hoà tan
Từ đánh giá 3.3.2.2, nhận thấy tốc độ dập ảnh hưởng đến khối lượng viên, do đó tiến hành thử nghiệm khảo sát khối lượng viên liên quan đến độ hoà tan
Theo dược điển Việt Nam, khối lượng viên (m) nằm trong khoảng 100% ± 5% so với khối lượng ghi trên nhãn: m = 0,98 ± 5% = 0,93-1,03 (g)
Kết quả thử hoà tan được trình bày trong Phụ lục 3.4.2.2 và Hình 3.15
Hình 3.15 Đồ thị độ hoà tan hiệu chỉnh theo hàm lượng dược chất trong MT đệm acetat pH 4,5(b) và phosphat pH 6,8(a)
Kết quả thử hoà tan được trình bày trong Phụ lục 3.4.2.2 cho thấy khối lượng viên tăng hoặc giảm ảnh hưởng đến hàm lượng DC được giải phóng, nguyên nhân là do hàm lượng DC ban đầu trong viên có thể tăng hoặc giảm.
Đánh giá rủi ro đa biến công thức (các thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu) 33 3.6 Kết luận ảnh hưởng CMAs, CPPs đến CQAs dựa trên thực nghiệm
Việc đánh giá rủi ro bằng kết quả phân tích đa biến, phân tích ảnh hưởng của nhiều biến đầu vào gồm cả ảnh hưởng của tương tác giữa chúng đến biến đầu ra sẽ xác nhận mức độ chính xác của đánh giá rủi ro tốt hơn so với kết quả phân tích đơn biến dựa theo mô hình tuyến tính
Bằng cách phân tích mối quan hệ của các biến độc lập và phụ thuộc, các mô hình hồi quy khuyến nghị là mô hình bậc hai cho các biến phụ thuộc và phương trình cuối cùng về hệ số được thiết lập theo phương trình sau:
+ 7𝑋1 2 + 8𝑋2 2 + 9𝑋3 2 Lựa chọn tá dược trơn: từ kết quả khảo sát sơ bộ nhận thấy tá dược trơn không ảnh hưởng đến độ hoà tan nhưng có ảnh hưởng lớn đến lực gây vỡ viên và độ đồng đêu khối lượng Mgst làm tăng độ trơn chảy tốt nhất nhưng làm giảm lực gây vỡ viên, aerosil có khả năng làm tăng lực gây vỡ viên tốt nhất nhưng khả năng tăng trơn chảy kém Trong khi đó talc vừa có khả năng tăng độ cứng vừa có khả năng tăng độ trơn chảy Do đó lựa chọn khảo sát hỗn hợp tá dược trơn talc/Mgst
Lực gây vỡ viên (Y1); tỷ trọng biểu kiến bột cuối (Y2.1); chỉ số nén Carr (CI%) (Y2.2); % độ hoà tan tại các thời điểm trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và môi trường đệm acetat pH 4,5 (Y3) được coi là biến đầu ra
Thiết kế custom design/ RSM trong phần mềm JMP với 18 chương trình được đề xuất và kết quả thực nghiệm được trình bày trong Bảng 3.16, Bảng 3.17 và Phụ lục 3.5
Bảng 3.16 Các yếu tố ảnh hưởng và phạm vi mức độ của chúng
Biến Tên biến Đơn vị Mức độ
X3 Tỉ lệ talc/Mgst mg/mg 0/45 22,5/22,5 45/0
Chú thích: Kết quả phân bố KTTP các mẫu cốm được trình bày trong Phụ lục 3.5
Bảng 3.17 Kết quả các thông số đánh giá mô hình dựa trên biến X1, X2.1, X3
Kết quả được trình bày trong Bảng 3.17 có p của các mô hình đánh giá đều < 0,05;
R 2 các mô hình đều > 0,80; RSME nhỏ ( 0,80 thể hiện mô hình có ý nghĩa trong đánh giá tương quan biến đầu vào và lực gây vỡ viên, trong mô hình có ít nhất 1 biến độc lập ảnh hưởng đến Y1
Bảng 3.17 cho thấy: Y1 bị ảnh hưởng đáng kể bới tỉ lệ talc/Mgst (X3) (pX3 < 0,05) Ảnh hưởng cụ thể như sau:
Hình 3.16b thấy: X3 tăng (tăng tỉ lệ talc, giảm tỉ lệ Mgst) làm tăng Y1 (hệ số
Bảng 3.17 thấy: X1 và X2 ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê đến Y1 (p>0,05) Hỡnh 3.16a thể hiện khi X2 tăng làm tăng Y1 khụng đỏng kể và X1 tại KT 0,80 nhưng có R 2 AdjY2.2 = 0,63 < 0,80 thể hiện mô hình đánh giá có ý nghĩa nhưng thiếu sự chắc chắn Hệ số FY2.1 > FY2.2 (5,76 > 4,21), vì vậy kết luận của nghiên cứu này ưu tiên đánh giá độ trơn chảy dựa trên tỷ trọng biểu kiến bột cuối
Bảng 3.17 thấy: Y2.1 bị ảnh hưởng đáng kể bởi X1; X2 và X3 (pX1, pX2, pX3 < 0,05)
Hệ số E cho thấy X2 và X3 ảnh hưởng đến độ trơn chảy lớn hơn X1 (độ lớn EX2, EX3
>EX1) và thể hiện được xu hướng ảnh hưởng: EX2 dương, thể hiện X2 tăng làm tăng Y2.1; EX1 và EX3 âm, thể hiện X1, X3 tăng làm giảm Y2.1 Điều này cũng được thể hiện qua đồ thị bề mặt đáp ứng Hình 3.17 như sau:
- Hình 3.17b: tăng tỷ trọng biểu kiến cốm (X2) làm tăng độ trơn chảy, Hình 3.17a: tăng tỉ lệ talc/Mgst (X3) làm giảm độ trơn chảy
- Hỡnh 3.17 cho thấy X1 giảm làm tăng độ trơn chảy, tại KT 0,05 thể hiện tốc độ cánh cắt và thời gian sấy se trong vùng khảo sát không ảnh hưởng có ý nghĩa đến tỷ trọng biểu kiến cốm Tuy vậy, Hình 3.21a thể hiện tốc độ cánh cắt cao cũng có xu hướng làm tăng dbk cốm
Như vậy, muốn kiểm soát biến đầu vào là tỷ trọng biểu kiến cốm cần kiểm soát 2 thông số là tốc độ cánh trộn vào thời gian tạo hạt ướt
Hình 3.20 Xu hướng ảnh hưởng thông số quy trình tạo hạt ướt đến tỷ trọng cốm
Hình 3.21 Đồ thị mặt đáp thể hiện ảnh hưởng biến đầu vào đến tỷ trọng biểu kiến cốm
(a): tốc độ cánh trộn, cánh cắt; (b): tốc độ cánh trộn, thời gian nhào
3.8.4 Kết luận ảnh hưởng các thông số giai đạn tạo hạt ướt đến tỷ trọng biểu kiến hạt cốm dựa trên thực nghiệm
Bảng 3.24 Dự đoán mức độ ảnh hưởng CMAs, CPPs đến CQAs trong quy trình tạo hạt ướt
Trộn khô Tạo hạt ướt TDD
V trộn T trộn T tạo hạt ướt
Chú thích: V (tốc độ), T (thời gian)(phút)
