nguyễn thị bích ngọc ứng dụng quality by design để bào chế viên nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2024

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, em xin phép được gửi tới thầy GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến lời tri ân

và lời cảm ơn chân thành nhất Thầy đã luôn truyền đạt cho em những kinh nghiệm quý báu, tận tình chỉ dạy, cho em những định hướng rõ ràng, tạo điều kiện thuận lợi giúp em có thể hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp của mình

Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy TS Trần Ngọc Bảo, người thầy

luôn đồng hành cùng em trong quá trình nghiên cứu Những lời khuyên quý giá và sự quan tâm tận tình của thầy đã giúp em có thêm động lực vượt qua những khó khăn để em có thể hoàn thành tốt quá trình làm thực nghiệm và khóa luận này

Ngoài ra, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới toàn thể các thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên, cùng các bạn sinh viên khóa K74 và các em sinh viên khóa K75, K76 đang nghiên cứu khoa học và thực hiện khóa luận tại Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia và Khoa Bào chế và Công nghệ Dược phẩm Sự hỗ trợ và tình cảm chân thành từ mọi người đã tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành tốt khóa luận này

Em cũng xin gửi lời tri ân tới Ban Giám Hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo và các phòng ban khác, cùng toàn thể thầy cô, cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội Sự dạy dỗ và hỗ trợ từ quý thầy cô và nhà trường là nền tảng vững chắc giúp em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn bên cạnh, động viên, khích lệ và giúp đỡ em trong suốt thời gian qua Đặc biệt, em xin gửi lời cảm ơn tới chị Đỗ Hà Phương, bạn Nguyễn Thu Hương, bạn Phan Thảo Hiền, bạn Nguyễn Phương Thảo, bạn Trương Minh Nghĩa, bạn Nguyễn Thị Khánh Ly, em Nguyễn Tống Ái Linh, Hoàng Thị Bích Ngọc, Dương Thị Thanh Tâm và các bạn trong tổ 11 lớp M1K74 đã luôn đồng hành và giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình nghiên cứu Sự yêu thương và hỗ trợ từ mọi người là nguồn sức mạnh lớn lao giúp em vượt qua mọi thử thách

Hà Nội, ngày 03 tháng 06 năm 2024

Sinh viên

Nguyễn Thị Bích Ngọc

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ

DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về chất lượng theo thiết kế (Quality by design) 2

1.1.1 Khái niệm QbD 2

1.1.2 Các yếu tố cơ bản trong QbD 2

1.1.3 Phát triển dược phẩm theo QbD 4

1.1.4 So sánh cách tiếp cận truyền thống và QbD 4

1.1.5 Ưu điểm và thách thức của QbD 5

1.1.6 Một số ứng dụng QbD trong bào chế và sản xuất 5

1.2 QbD cho viên nén clarithromycin bằng phương pháp tạo hạt ướt 6

1.2.1 Phân tích sản phẩm thuốc đối chiếu 6

1.3 Hồ sơ mục tiêu chất lượng (QTPP) cho viên Clarithromycin giải phóng kéo dài 9

1.4 CQAs cho viên Clarithromycin giải phóng kéo dài 10

1.5 Đánh giá rủi ro (RA) dựa trên lý thuyết 11

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 14

2.1.1 Nguyên vật liệu 14

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 14

2.2 Nội dung nghiên cứu 15

2.3 Phương pháp bào chế viên quy mô 1000-2000 viên/ lô 15

2.4 Phương pháp quản lý rủi ro (QRM) 15

2.4.1 Đánh giá rủi ro (RA) 15

2.4.2 Công cụ đánh giá và quản lý rủi ro 16

2.5 Chiến lược kiểm soát 16

2.6 Phương pháp kiểm nghiệm, đánh giá chất lượng 17

2.6.1 Phương pháp định lượng clarithromycin 17

2.6.2 Phương pháp đánh giá chất lượng 17

2.7 Phương pháp lấy mẫu đánh giá chất lượng quy trình bào chế viên 18

2.7.1 Quy trình tạo hạt ướt 18

2.7.2 Quy trình dập viên 18

2.8 Phương pháp xử lý số liệu 18

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20

3.1 Sơ đồ xương cá Ishikawa 20

3.2 Đánh giá rủi ro có thể ảnh hưởng đến lực gây vỡ viên 20

3.2.1 Đánh giá ảnh hưởng các thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu đến lực gây vỡ viên 20

3.2.2 Đánh giá ảnh hưởng các thông số trọng yếu của quy trình giai đoạn dập viên đến lực gây vỡ viên 23

3.3 Đánh giá rủi ro có thể ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng 25

3.3.1 Đánh giá ảnh hưởng các thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu đến độ đồng đều khối lượng 25

3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng các thông số trọng yếu của giai đoạn dập viên đến độ đồng đều khối lượng 27

3.4 Đánh giá rủi ro có thể ảnh hưởng đến độ hoà tan 29

3.4.1 Đánh giá ảnh hưởng các thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu đến độ hoà tan 29

3.4.2 Đánh giá ảnh hưởng các thông số trọng yếu của quy trình giai đoạn dập viên đến độ hoà tan 32

3.5 Đánh giá rủi ro đa biến công thức (các thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu) 33 3.6 Kết luận ảnh hưởng CMAs, CPPs đến CQAs dựa trên thực nghiệm 38

3.7 Phát triển không gian thiết kế và không gian kiểm soát biến công thức 38

3.8 Đánh giá rủi ro các thông số giai đoạn tạo hạt ướt đến tỷ trọng biểu kiến hạt cốm 39

3.8.1 Biện giải đánh giá rủi ro các thông số giai đoạn tạo hạt ướt đến tỷ trọng biểu kiến hạt cốm 39

3.8.2 Đánh giá ảnh hưởng các thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu đến tỷ trọng biểu kiến hạt cốm 40 3.8.3 Đánh giá sàng lọc các thông số giai đoạn tạo hạt ướt có thể ảnh hưởng đến tỷ trọng biểu kiến hạt cốm 41 3.8.4 Kết luận ảnh hưởng các thông số giai đạn tạo hạt ướt đến tỷ trọng biểu kiến hạt cốm dựa trên thực nghiệm 43 3.8.5 Phát triển không gian thiết kế, không gian kiểm soát các thông số giai đoạn tạo hạt ướt 43

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

FDA Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài

dbk Tỷ trọng riêng biểu kiến

DANH MỤC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Công thức cấu tạo CLR 6

Hình 1.2 Phổ FT-IR CLR-acid citric 7

Hình 1.3 Đồ thị hoà tan VĐC trong MT đệm phosphat pH 6,8 và acetat pH 4,5 8

Hình 1.4 Mô hình phương pháp chất lượng theo thiết kế (QbD) 9

Hình 2.1 Sơ đồ vị trí lấy mẫu trong quy trình nhào ẩm và dụng cụ lấy mẫu 18

Hình 3.1 Sơ đồ Ishikawa quy trình bào chế viên nén CLR 20

Hình 3.2 Xu hướng ảnh hưởng của các tá dươc trơn đến lực gây vỡ viên 21

Hình 3.3 Biểu đồ đường đồng mức thể hiển ảnh hưởng các tá dược trơn đến lực gây vỡ viên a(Mgst/talc), b(Mgst/aerosil), c(Mgst/NaLS) 21

Hình 3.4 Biểu đồ xu hướng thể hiện ảnh hưởng của dbk hạt cốm đến lực gây vỡ viên 22

Hình 3.5 Biểu đồ xu hướng thể hiển ảnh hưởng lực dập viên đến lực gây vỡ viên 24

Hình 3.6 Biểu đồ xu hướng thể hiện ảnh hưởng tốc độ dập đến lực gây vỡ viên 24

Hình 3.7 Biểu đồ xu hướng thể hiện ảnh hưởng các tá dược trơn đến độ trơn chảy 26

Hình 3.8 Biểu đồ thể hiện xu hướng ảnh hưởng dbk cốm đến dbk hỗn hợp cuối, CI 27

Hình 3.9 Biểu đồ thể hiện xu hướng ảnh hưởng d90 đến dbk hỗn hợp cuối, CI 27

Hình 3.10 Biểu đồ xu hướng thể hiện ảnh hưởng tốc độ dập đến khối lượng viên 29

Hình 3.11 Đồ thị độ hoà tan các CT TD trơn khác nhau trong MT phosphat pH 6,8 (a) và đệm acetat pH 4,5(b) 30

Hình 3.12 Đồ thị độ hoà tan các CT hạt cốm trong MT đệm phosphat pH 6,8(a) và đệm acetat pH 4,5(b) 30

Hình 3.13 Đồ thị độ hoà tan các công thức kích thước tá dược B khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8(a) và đệm acetat pH 4,5(b) 31

Hình 3.14 Đồ thị độ hoà tan các CT lực gây vỡ viên khác nhau trong MT đệm acetat pH 4,5(b) và phosphat pH 6,8(a) 32

Hình 3.15 Đồ thị độ hoà tan hiệu chỉnh theo hàm lượng dược chất trong MT đệm acetat pH 4,5(b) và phosphat pH 6,8(a) 33

Hình 3.16 Biểu đồ bề mặt đáp ứng thể hiện ảnh hưởng đến lực gây vỡ viên (Y1) 35

Hình 3.17 Biểu đồ bề mặt đáp thể hiện ảnh hưởng đến tỷ trọng biểu kiến bột cuối Y2.1 36

Hình 3.18 Biểu đồ xu hướng thể hiện ảnh hưởng kích thước tá dược B đến độ hoà tan trong MT pH 4,5 37

Hình 3.19 Không gian thiết kế biến công thức 39

Hình 3.20 Xu hướng ảnh hưởng thông số quy trình tạo hạt ướt đến tỷ trọng cốm 42

Hình 3.21 Đồ thị mặt đáp thể hiện ảnh hưởng biến đầu vào đến tỷ trọng biểu kiến cốm 43

Hình 3.22 Không gian thiết kế các thông số giai đoạn tạo hạt ướt 44

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Các công cụ quản lý rủi ro 3

Bảng 1.2 So sánh cách tiếp cận truyền thống và QbD [20] 4

Bảng 1.3 Các đặc tính chất lượng của viên đối chiếu 9

Bảng 1.4 Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm QTPP 9

Bảng 1.5 Các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm 10

Bảng 1.6 Dự đoán mức độ ảnh hưởng CMAs, CPPs đến CQAs dựa trên lý thuyết 12

Bảng 1.7 Biện giải đánh giá rủi ro có thể ảnh hưởng đến độ hoà tan 12

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hoá chất dùng trong nghiên cứu 14

Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu 14

Bảng 2.3 Các mức độ rủi ro theo PRN và khuyến nghị 16

Bảng 2.4.Quy định mức độ nghiêm trọng trong đánh giá rủi ro 16

Bảng 3.1 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng tá dược trơn đến lực gây vỡ viên/ JMP (a) và kết quả (b) 21

Bảng 3.2 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng một số đặc tính của cốm đến lực gây vỡ viên/ JMP (a) và kết quả (b) 22

Bảng 3.3 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng kích thước tá dược B đến lực gây vỡ viên/ JMP (a) và kết quả (b) 23

Bảng 3.4 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng thông số lực dập đến lực gây vỡ viên và kết quả 23

Bảng 3.5 Thiết kế thí nghiệm và kết quả đánh giá ảnh hưởng tốc độ dập viên đến lực gây vỡ viên/ JMP (a) và kết quả (b) 24

Bảng 3.6 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng tá dược trơn đến độ đồng đều khối lượng(a)/ JMP và kết quả(b) 25

Bảng 3.7 Thiết kế thí nghiệm đánh giá một số đặc tính của hạt cốm đến độ đồng đều khối lượng viên/ JMP 26

Bảng 3.8 Kết quả đánh giá ảnh hướng một số đắc tính hạt cốm đến độ đồng đều khối lượng viên/ JMP 26

Bảng 3.9 Thiết kế thí nghiệm đánh giá kích thước tá dược B đến độ đồng đều khối lượng viên/ JMP 27

Bảng 3.10 Các lực dập viên trong thiết kế đánh giá ảnh hưởng thông số lực dập đến độ đồng đều khối lượng 28

Bảng 3.11 Thiết kế thí nghiệm (a) và kết quả (b) đánh giá ảnh hưởng lực dập đến độ đồng đều khối lượng viên/ JMP 28

Bảng 3.12 Thiết kế thí nghiệm (a) và kết quả (b) đánh giá ảnh hưởng lực dập đến độ đồng đều khối lượng viên/ JMP 28

Bảng 3.13 Thiết kế thí nghiệm đánh giá tá dược trơn ảnh hưởng đến độ hoà tan 29

Bảng 3.14 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng dbk hạt cốm đến độ hoà tan/ JMP

31

Bảng 3.15 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng KT tá dược B đến độ hoà tan 31

Bảng 3.16 Các yếu tố ảnh hưởng và phạm vi mức độ của chúng 34

Bảng 3.17 Kết quả các thông số đánh giá mô hình dựa trên biến X1, X2.1, X3 34

Bảng 3.18 Kết luận ảnh hưởng CMAs, CPPs đến CQAs dựa trên thực nghiệm 38

Bảng 3.19 Tính số ưu tiên rủi ro cho những biến ảnh hưởng đến CQAs 38

Bảng 3.20 Dự đoán mức độ ảnh hưởng CMAs, CPPs đến CQAs trong quy trình tạo hạt ướt 39

Bảng 3.21 Biện giải đánh giá rủi ro các thông số giai đoạn tạo hạt ướt đến tỷ trọng biểu kiến hạt cốm 40

Bảng 3.22 Các Công thức lượng cồn/ nước khác nhau 41

Bảng 3.23 Các thông số giai đoạn trộn bột kép và tạo hạt ướt 42

Bảng 3.24 Dự đoán mức độ ảnh hưởng CMAs, CPPs đến CQAs trong quy trình tạo hạt ướt 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Mục tiêu chính của ngành dược phẩm là đảm bảo rằng mỗi sản phẩm đến tay bệnh nhân đều an toàn, hiệu quả [27] Chiến lược phát triển sản phẩm có thể khác nhau giữa các sản phẩm và tuỳ theo từng công ty [20], những năm gần đây cách tiếp cận chất lượng theo thiết kế (QbD) đã trở thành một xu hướng được sử dụng rộng rãi để tối ưu hóa và phát triển các quy trình sản xuất dược phẩm [25] Cách tiếp cận này dựa trên nguyên tắc “chất lượng của một sản phẩm được xây dựng ngay trong quá trình phát triển chứ không chỉ bằng cách thử nghiệm hay kiểm tra ở giai đoạn cuối” [25] [10] Đây là cách tiếp cận có hệ thống và khoa học cho phép các nhà phát triển xem xét tất cả các yếu tố và biến số cơ bản có thể ảnh hưởng đến sản phẩm cuối cùng [25]

Các hướng dẫn của ICH Q8(R2) về phát triển dược phẩm [20], Q9 về quản lí rủi ro [22] và Q10 về hệ thống chất lượng dược phẩm [21] được coi là nền tảng của QbD [10].Tuy nhiên QbD cũng yêu cầu nhiều yếu tố như yêu cầu sự hiểu biết sâu sắc về sản phẩm, quy trình sản xuất, và cần có được dữ liệu phân tích phù hợp, chứng minh kiến thức và sự hiểu biết dựa trên các nguyên tắc khoa học hợp lý [20] Do đó, sản phẩm viên nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ được phát triển trước đó [3] bao gồm công thức và quy trình tương đối ổn định đã tạo ra cơ hội lớn giúp QbD có thể được thực hiện Nhận thấy những ưu điểm nổi trội của phương pháp QbD so với phương pháp truyền thống, nghiên cứu này được thực hiện nhằm ứng dụng QbD với những mục tiêu chính như sau:

1 Đánh giá được các rủi ro về thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu và một số

thông số trọng yếu của quy trình bào chế viên nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24

giờ

2 Xây dựng được không gian thiết kế, không gian kiểm soát công thức bào chế

viên nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ

3 Xây dựng được không gian thiết kế, không gian kiểm soát cho các thông số

trọng yếu của quy trình bào chế viến nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về chất lượng theo thiết kế (Quality by design) 1.1.1 Khái niệm QbD

Khái niệm chất lượng theo thiết kế (QbD) ban đầu được đề xuất bởi Tiến sĩ Joseph M Juran – chuyên gia chất lượng, ông tin rằng “cách mà bất kỳ sản phẩm nào được thiết kế sẽ quyết định chất lượng cuối cùng của nó” QbD là phương pháp cho phép xây dựng chất lượng một sản phẩm ngay từ đầu và trong suốt quy trình chứ không chỉ bằng cách kiểm tra sản phẩm ở cuối [16]

“Chất lượng” là thuật ngữ chính và có vai trò trung tâm liên kết toàn bộ khái niệm của chất lượng theo thiết kế Nó có thể được định nghĩa một cách ngắn gọn như "tiêu chuẩn” hoặc “sự phù hợp” cho mục đích sử dụng Bên cạnh đó, chất lượng theo thiết kế có thể định nghĩa như một phương pháp phát triển có hệ thống [49]

Theo định nghĩa QbD từ ICH Q8(R2) “QbD là một cách tiếp cận hệ thống trong phát triển dược phẩm, QbD bắt đầu với các mục tiêu xác định trước, nhấn mạnh vào hiểu biết về sản phẩm và quá trình, cũng như kiểm soát quá trình dựa trên khoa học vững chắc và quản lý rủi ro chất lượng” [20]

1.1.2 Các yếu tố cơ bản trong QbD

- Hồ sơ mục tiêu chất lượng của sản phẩm (QTPP – Quality target product

profile): Đây là mô tả tổng hợp về các đặc điểm chất lượng thành phẩm cần được đạt

được để đưa sản phẩm đến các tiêu chuẩn mong muốn Nó đóng vai trò quan trọng khi xác định các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm và tạo nền tảng cho việc phát triển thiết kế [13], [20] Nó có thể bao gồm mục đích sử dụng tương ứng với lâm sàng, đường dùng, dạng bào chế, cách phân phối liều, các thuộc tính ảnh hưởng đến đặc tính dược động học (ví dụ: độ hoà tan,…), các tiêu chí chất lượng sản phẩm thuốc (ví dụ: độ tinh khiết, độ ổn định,…) [23]

- Các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm (CQAs - Critical Quality

Attributes): Đây là các tham số có thể ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến chất lượng

của thành phẩm như hàm lượng tạp, độ hoà tan, độ ổn định, [20], [40] CQA được dự đoán từ hồ sơ chất lượng mong muốn của sản phẩm và thay đổi trong quá trình phát triển sản phẩm, quy trình [23]

- Đánh giá rủi ro (RA - Risk assessment): Đây là một quy trình dựa trên cơ sở

khoa học được sử dụng trong quản lý rủi ro (ICH Q9) với mục đích liên kết các thuộc tính quan trọng của nguyên liệu và thông số quy trình đến CQAs sản phẩm thuốc Các công cụ đánh giá rủi ro có thể được sử dụng để xác định và xếp hạng mức độ ảnh hưởng của các thông số (ví dụ: quy trình, thiết bị, nguyên liệu đầu vào, ) đến chất lượng sản phẩm, dựa trên kiến thức và dữ liệu thử nghiệm [23]

- Hệ thống quản lý rủi ro (QRM - Quality Risk Management): Đây là một công

cụ hoặc hệ thống được sử dụng trong ngành dược phẩm để nhận diện, đánh giá, quản lý và giám sát các rủi ro liên quan đến chất lượng, an toàn và hiệu quả của các sản phẩm Hệ thống này được xây dựng nhằm đảm bảo rằng các rủi ro tiềm tàng có thể ảnh hưởng đến sản phẩm hoặc quy trình sản xuất được kiểm soát một cách hiệu quả [15], [22]

- Các công cụ quản lý rùi ro [40]:

Bảng 1.1 Các công cụ quản lý rủi ro

Phân tích nguy cơ và điểm kiểm soát quan trọng (HACCP - Hazard Analysis and Critical Control Points)

Phân tích cây lỗi (FTA - Fault Tree Analysis) Các phương pháp hỗ trợ quản lý rủi ro cơ bản (sơ đồ luồng,

bảng kiểm tra, )

Ishikawa (Biểu đồ xương cá)

Phân tích các kiểu lỗi và ảnh hưởng (FMEA - Failure Mode and Effects Analysis)

Xếp hạng và sàng lọc rủi ro

Phân tích các kiểu lỗi, ảnh hưởng và mức độ nghiêm trọng (FMECA – Failure Modes, Effects, and Criticality Analysis)

Phân tích nguy cơ sơ bộ

(PHA - Preliminary

Hazard Analysis)

- Các thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu (CMAs - Critical Material

Attributes): Đây là các thuộc tính quan trọng của nguyên liệu và công thức bào chế có

thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm cuối cùng khi chúng thay đổi [40][23] - Các thông số trọng yếu của quy trình (CPPs - Critical Process Parameters):

Đây là các yếu tố trong quy trình có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm cuối cùng

khi chúng thay đổi [40][23]

Số lượng CQAs, CMAs và CPPs có thể rất lớn, từ đó các đánh giá rủi ro được thực hiện nhằm mục đích lựa chọn và ưu tiên những yếu tố quan trọng Nó xác định và loại bỏ các yếu tố rủi ro và giúp đạt được hồ sơ mục tiêu sản phẩm [40]

- Thiết kế thí nghiệm (Design of experiment): Đây là phương pháp có hệ thống

để xác định mối quan hệ giữa các yếu tố và các tương tác giữa chúng đến mục tiêu cần đánh giá [40]

- Không gian thiết kế (Design space): Theo ICH Q8(R2), không gian thiết kế là

"không gian kết hợp đa chiều và tương tác giữa các biến đầu vào", nó tạo ra một không gian con (không gian thiết kế) được coi là không gian có tính ổn định lý thuyết Làm việc trong không gian thiết kế không được coi là một sự thay đổi và đảm bảo rằng các đặc điểm sản phẩm vẫn nằm trong phạm vi định trước Làm việc ngoài không gian thiết

kế được coi là một sự thay đổi [20], [40] - Chiến lược kiểm soát (Control Strategy): Chiến lược kiểm soát được thiết kế

để đảm bảo rằng sản phẩm đạt chất lượng yêu cầu sẽ được sản xuất một cách nhất quán Các yếu tố của chiến lược kiểm soát có thể bao gồm kiểm soát trong quy trình, kiểm

soát nguyên liệu đầu vào, sản phẩm trung gian, hệ thống đóng bao bì, kiểm soát thủ tục, QbD sẽ tạo ra sự hiểu biết về quy trình và sản phẩm cũng như xác định các yếu tố biến đổi Các yếu tố biến đổi có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm phải được xác định, hiểu rõ và kiểm soát sau đó Từ đó, có thể xác định được không gian kiểm soát (Control space) [23]

- Không gian kiểm soát (Control space): Không gian kiểm soát là không gian

hoạt động trong đó đảm bảo rằng sản phẩm đầu ra luôn đạt yêu cầu, không gian kiểm soát nên nằm trong không gian thiết kế [31][23]

1.1.3 Phát triển dược phẩm theo QbD

Trên thực tế có nhiều phương pháp tiếp cận phát triển dược phẩm khác nhau, người thực hiện có thể chọn cách tiếp cận thực nghiệm hoặc cách tiếp cận chất lượng theo thiết kế hoặc kết hợp cả hai [20] Theo ICH Q8(R2) [20], Q9 [22], Q10 [21] quá trình phát triển dược phẩm theo QbD thường lần lượt theo các bước:

Xác định mục tiêu chất lượng mong muốn của sản phẩm (QTPP), xác định các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm (CQAs), đánh giá rủi ro (RA), xây dựng không gian thiết kế (Design space), thực hiện chiến lược kiểm soát chất lượng (QRM), quản lý vòng đời sản phẩm (Life cycle) bao gồm cải tiến sản phẩm

1.1.4 So sánh cách tiếp cận truyền thống và QbD

Bảng 1.2 So sánh cách tiếp cận truyền thống và QbD [20]

QbM (Quality by Measurement): chất lượng theo đo lường

QbD (Quality by Design): chất lượng theo thiết kế

Chất lượng được đảm bảo qua kiểm soát,

kiểm nghiệm

Chất lượng được tích hợp trong quá trình thiết kế công thức và quy trình, dựa trên dữ liệu khoa học

Dữ liệu không có sự liên kết chặt chẽ, không cho thấy bức tranh chung sản phẩm

Nghiên cứu phát triển thường tiến hành

một biến tại một thời điểm

Dữ liệu chứa nhiều kiến thức và hiểu biết về công thức và quy trình sản xuất sản phẩm Thiết kế thí nghiệm đa biến

Thiết lập không gian thiết kế Sử dụng công cụ PAT

Tiêu chuẩn chất lượng dựa trên đánh giá

Quy trình được kiểm soát trong quá trình

và phân tích ngoại tuyến

Quy trình sản xuất có thể thay đổi trong không gian thiết kế, cho phép sản xuất liên tục

Chú ý vào độ tái lặp Chú ý vào tính bền vững

1.1.5 Ưu điểm và thách thức của QbD

1.1.5.1 Ưu điểm của QbD

QbD có ý nghĩa hơn so với phương pháp truyền thống và đã được chứng minh là hiệu quả cho đến thời điểm hiện tại [24], giúp nâng cao việc đạt được chất lượng mong muốn của sản phẩm [20] Phương pháp QbD sử dụng đánh giá hệ thống về các biến riêng lẻ và tương tác giữa chúng tốt hơn so với hiểu biết hạn chế về các biến riêng lẻ như trong phương pháp truyền thống QbD mang lại cho chúng ta chất lượng sản phẩm nhất quán với ít quá trình xử lý lại, làm lại và lượng lãng phí giảm đi [24]

1.1.5.2 Thách thức của QbD

Mặc dù chất lượng theo thiết kế đã được chứng minh là rất hiệu quả trong việc tăng giá trị cho sản phẩm, tiết kiệm thời gian và nguyên liệu, tuy nhiên phương pháp này cũng gặp phải một số thách thức và rào cản trong việc áp dụng [18]

Cách tiếp cận này yêu cầu sự hiểu biết sâu sắc về sản phẩm cũng như quy trình sản xuất và cần có được dữ liệu phân tích phù hợp, chứng minh kiến thức và sự hiểu biết dựa trên các nguyên tắc khoa học hợp lý [20]

Ngoài ra nó không hoàn toàn được chấp nhận trong sản xuất dược phẩm hàng ngày [18] Một trong những lý do giới hạn sự khai phóng của khái niệm này là sự dành ít thời gian và kinh phí để tăng kiến thức về các chiến lược, phương pháp và công cụ của QbD Sự không có sẵn của các giải pháp công nghệ hiện đại và phù hợp làm khó khăn trong việc thực hiện QbD thường xuyên, khiến việc thực hiện trở nên khó khăn đối với các ngành công nghiệp Vẫn còn tồn tại một khoảng cách giữa các ngành công nghiệp và các cơ quan quy định [46] QbD cũng gặp nhiều hiểu lầm phổ biến như việc QbD tăng cường sự kiểm tra, do đó làm trễ quyết định phê duyệt, làm trở ngại trong việc chấp nhận nó [43]

Trong tương lai, tính linh hoạt về quy định sẽ được tăng cường và sự phát triển của QbD mang lại nhiều cơ hội lớn [43] Hiện nay, có sự cạnh tranh toàn cầu cao, đến lúc thay đổi các kỹ thuật truyền thống, áp dụng cấu trúc mới và tiên tiến hơn về phát triển dược phẩm Hơn nữa, sự tiến bộ công nghệ trong tương lai sẽ mở đường cho việc chấp nhận QbD và khám phá tiềm năng chưa được khám phá của nó [35]

1.1.6 Một số ứng dụng QbD trong bào chế và sản xuất

Với mục tiêu hạn chế chi phí phát triển ngày càng tăng và các rào cản pháp lý đối với đổi mới và sáng tạo, QbD đang được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Hội nghị Quốc tế về Hài hòa đồng bộ hóa (ICH) quảng bá rộng rãi [34] Ngày nay, QbD cũng được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau như: ứng dụng QbD trong xác định độ tinh khiết, nghiên cứu về độ ổn định, phát triển phương pháp thông qua các thiết bị như HPLC, LCMS, , tối ưu hoá công thức và quy trình mới, lọc

cột của các kỹ thuật sắc ký khác nhau, chuẩn bị phương pháp vận chuyển thuốc mới, [26]

Một số ví dụ như QbD đã được ứng dụng trong nghiên cứu độ ổn đỉnh bằng Phương pháp RP-HPLC để xác định Ambrisentan và Tadalafil trong dạng bào chế dược phẩm [38], xác định độ tinh khiết bất đối của dexmedetomidine bằng phương pháp điện di mao quản [29]

QbD cũng được ứng dụng phổ biến trong những nghiên cứu tối ưu hóa phát triển công thức và quy trình Bằng cách xác định các thuộc tính chất lượng quan trọng (CQAs) cho sản phẩm dạng hạt, phân tích ảnh hưởng của các dạng lỗi xác suất (PFMEA) đã được sử dụng một cách sáng tạo để đánh giá các rủi ro tiềm ẩn liên quan đến giai đoạn tạo hạt ướt sử dụng máy nhào cao tốc đối với chất lượng sản phẩm và ưu tiên các thông số quy trình quan trọng tiềm ẩn (pCPP) cần được kiểm soát Kết quả là, ba thông số vận hành: tỷ lệ chất lỏng và chất rắn, thời gian tạo khối ướt và tốc độ cánh trộn đã được nghiên cứu sâu hơn để tìm ra được không gian thiết kế an toàn [12]

QbD cũng đã được chứng minh là cung cấp một công cụ thiết thực và tiết kiệm chi phí để phát triển và tối ưu hóa các quy trình trong ngành dược phẩm [13]

1.2 QbD cho viên nén clarithromycin bằng phương pháp tạo hạt ướt 1.2.1 Phân tích sản phẩm thuốc đối chiếu

Viên nén giải phóng kéo dài 500 mg Klacid®MR (sản xuất tại Abbvie S.r.l – Ý)

Thành phần: clarithromycin, acid citric anhydrous, Natri alginat, Natri Calci alginat, lactose monohydrat, povidon K30, talc, acid stearat, Magnesi stearat, hypromellose 6

cps, macrogol 400, macrogol 8000, Titan dioxyd, quindin yellow, acid sorbic

1.2.1.1 Cơ chế kiểm soát giải phóng

Viên đối chiếu Klacid®MR kiểm soát giải phóng nhờ hệ cốt thân nước Hệ cốt

kiểm soát giải phóng là hệ gồm một hoặc nhiều polyme kiểm soát giải phóng, trong đó có chứa dược chất được phân tán hoặc hòa tan Hệ cốt thân nước này sử dụng polyme có đặc tính thân nước, dược chất được phân tán trong hệ cốt và được giải phóng khi hệ cốt hydrat hóa, trương nở (tạo thành gel) và hòa tan [48]

1.2.1.2 Tính chất dược chất

- Công thức cấu tạo

Công thức phân tử: : C38H69NO13

Khối lượng phân tử: 747,95 g/mol [11]

Hình 1.1 Công thức cấu tạo CLR

Tên khoa học:

(3R,4S,5S,6R,7R9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6-dideoxy-3-C-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylo-

methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-12,13-dihydroxy-7-hexopyranosyl] oxy] oxacyclotetradecan-2,10-dion Hoặc 6-O-methylerythromycin A [5]

- Tính chất lý hóa

Hình thức cảm quan: bột kết tinh trắng đến trắng nhạt, vị rất đắng [5] Độ tan: độ tan trong nước thấp (0,33 mg/L) và phụ thuộc vào pH [7], [5], [36], [37], [45], tan tốt trong dung môi hữu cơ (aceton và methylen clorid), tan vừa trong methanol và ethanol, acetonitril [5], [36], [37], [45] và dung dịch đệm phosphat giá trị pH từ 2-5 [37]

Giá trị pKa: 8,99 [36] Nhiệt độ nóng chảy: 217- 220oC [36]

Tại pH=3, CLR phân hủy không đáng kể, hơn 90% CLR vẫn còn sau 2 giờ Độ ổn định tối ưu nhất của CLR là trong môi trường pH từ 5,0 đến 8,0 [17], [14], [32]

CLR tương kỵ với acid citric, có thể dự đoán tương kỵ liên quan đến tương tác acid-base (do CLR có tính base) hoặc phản ứng phá vỡ vòng lacton của CLR Tương kỵ giảm đi khi có mặt TD có tính kiềm (ví dụ TD kiểm soát giải phóng có tính kiềm như Na-ALG) [7]

1.2.1.3 Chỉ định

Klacid®MR được chỉ định để điều trị các nhiễm trùng gây ra bởi các vi khuẩn

nhạy cảm Liều khuyến cáo thường dùng cho người lớn và trẻ em trên 12 tuổi là 1 viên CLR 500 mg dạng giải phóng kéo dài mỗi ngày, uống trong khi ăn Nuốt cả viên nén giải phóng kéo dài CLR, không nhai, bẻ hoặc nghiền viên nén giải phóng kéo dài CLR [10], [2], [39]

1.2.1.4 Dược động học

Hình 1.2 Phổ FT-IR CLR-acid citric

- Hấp thu:

CLR được hấp thu nhanh vào huyết tương sau khi uống Viên nén giải phóng kéo dài CLR giúp kéo dài sự hấp thu của CLR qua đường tiêu hóa sau khi uống So với tổng liều tương đương hàng ngày của viên nén CLR giải phóng ngay, viên nén giải phóng kéo dài CLR cung cấp nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái ổn định thấp hơn và muộn hơn nhưng AUC 24 giờ tương đương nhau [2], [39]

Sinh khả dụng tuyệt đối ước lượng khoảng 50% Không có sự tích tụ hoặc sự tích tụ có ý nghĩa nào và không có sự thay đổi đáng kể về phân bố cho bất kỳ loại nào sau khi sử dụng nhiều liều [2], [39]

- Chuyển hoá, phân bố, thải trừ:

Khi sử dụng liều 500mg CLR 1 lần mỗi ngày, nồng độ đỉnh trong huyết tương tại trạng thái ổn định của CLR khoảng 1-2 mcg/ml đạt được khoảng 5-6 giờ sau khi uống Khi sử dụng liều 1000 mg (500mg x2 lần mỗi ngày), nồng độ đỉnh trong huyết tương tại trạng thái ổn định của CLR khoảng 2-3 mcg/ml đạt được khoảng 5-8 giờ sau khi uống [39]

CLR chuyển hoá lần đầu ở gan mạnh nên có thời gian bán thải ngắn, ở liều 500mg thời gian bản thải CLR khoảng 5-7 giờ [7], [39] Thời gian bán thải của cả CLR và chất chuyển hóa có xu hướng tăng đối với các liều cao hơn Dược động học của CLR không tuyến tính và độc lập với liều Bài tiết theo nước tiểu chiếm khoảng 40% liều CLR Thải trừ qua phân chiếm khoảng 30% [2],[23], [39]

1.2.1.5 Độ hoà tan viên đối chiếu Klacid®MR

Viên đối chiếu Klacid®MR được thử

hoà tan theo mục 2.6.2.2, kết quả được trình bày trong Phụ lục 1.2 và Hình 1.3 Sự

giải phóng DC in vitro cho thấy rằng thiết

kế viên Klacid®MR chứa thành phần kiểm

soát giải phóng tốt tại các thời điểm quan trọng Tốc độ giải phóng dược chất 0-8h; 8-12h; 12-16h; 16-20h; 20-24h lần lượt bằng 4,5-6; 4,3; 2,3; 1,35; 0,84 (%/giờ) Sau thời điểm 8 giờ, % giải phóng DC có xu hướng chậm hơn đáng kể, thích hợp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong máu Trong 12 giờ đầu độ hoà tan gần như không ảnh hưởng bởi pH Thời điểm từ 12 giờ trở đi, độ hoà tan trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 thấp hơn trong môi trường đệm acetat pH 4,5 Điều này có thể lý giải do CLR có tính base nên tan tốt trong môi trường acid (môi trường đệm acetat pH 4,5)

Hình 1.3 Đồ thị hoà tan VĐC trong MT đệm phosphat pH 6,8 và acetat pH 4,5

020406080100

Thời gian (giờ)% giải phóng dược chất

pH 6.8pH 4.5

1.2.1.6 Đặc tính chất lượng viên đối chiếu

Các đặc tính chất lượng của viên đối chiếu Klacid®MR 500 mg của Abbvie được

quan sát và đo trên thực nghiệm (n=6) Phương pháp định lượng thực hiện theo mục 2.4.1 (tham khảo Dược điển Mỹ USP 44 – NF 39 [11])

Bảng 1.3 Các đặc tính chất lượng của viên đối chiếu

có in logo của nhà sản xuất

Định lượng (%kl/kl so với HL ghi trên nhãn) (%) 99,6 ± 3,1

1.3 Hồ sơ mục tiêu chất lượng (QTPP) cho viên Clarithromycin giải phóng kéo dài

Hồ sơ mục tiêu chất lượng của sản phẩm (QTPP) dựa trên ba mục tiêu lớn là an toàn, hiệu quả và chất lượng, mục tiêu phát triển dược phẩm luôn hướng tới bệnh nhân, chất lượng trên bệnh nhân là trung tâm Điều này cũng được thể hiện qua Hình 1.4 Do đó QTPP là một yếu tố quan trọng của phương pháp QbD và tạo nên cơ sở cho sự phát triển của sản phẩm [20] Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm được thể hiện qua Bảng 4 như sau:

Bảng 1.4 Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm QTPP

phẩm: cùng dạng bào chế Đường sử

Dược động học

Thông số PK: AUC, Cmax phải nằm trong giới hạn tương đương sinh học

Yêu cầu tương đương sinh học Nồng độ trong huyết tương thời điểm đầu mang lại hiệu quả điều trị có ý nghĩa lâm sàng Sau đó là nồng độ trong huyết tương để duy trì hiệu quả điều trị

Thuộc tính lý, hoá, bao gồm: cảm quan, hàm lượng, độ đồng đều khối lượng, …

Yêu cầu tương đương về dược phẩm: đáp ứng các tiêu chuẩn tóm tắt tương tự hoặc các tiêu chuẩn (chất lượng) hiện hành khác

Bao bì Đảm bảo tính nguyên vẹn của viên

thuốc trong quá trình vận chuyển

Tương đồng viên đối chiếu

1.4 CQAs cho viên Clarithromycin giải phóng kéo dài

Chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm (CQA) là "đặc tính lý, hóa, sinh học, vi sinh vật hay đặc điểm nào đó nên ở trong một giới hạn, phạm vi hoặc phân phối phù hợp để đảm bảo chất lượng mong muốn của sản phẩm (QTPP)

Tất cả CQA đều là các yếu tố mục tiêu của sản phẩm dược phẩm liên quan đến chất lượng, tính an toàn và hiệu quả, do đó CQAs nên đạt được thông qua một hệ thống quản lý chất lượng tốt, thiết kế và phát triển công thức/ quy trình phù hợp [47]

Bảng 1.5 Các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm

không?

Biện giải

Thuộc tính vật lý

Hình thức cảm quan

Màu sắc và hình dạng được bệnh nhân chấp nhận, không có khiếm khuyết trực quan nào quan sát được

Không Màu sắc, hình dáng và bề ngoài không

liên quan trực tiếp đến chất lượng, tính an toàn và hiệu quả Do đó, chúng không quan trọng Mục tiêu được đặt ra để đảm bảo sự chấp nhận của bệnh nhân

Mùi Mùi dễ chịu,

không gây ra cảm giác không

Không Một mùi có thể không liên quan trực tiếp

đến chất lượng, tính an toàn và hiệu quả, nhưng mùi có thể ảnh hưởng đến sự

thoải mái cho người sử dụng

chấp nhận của bệnh nhân và dẫn đến phàn nàn

Kích thước

Tương tự viên đối chiếu

Không Điều này có liên quan đến việc nuốt

viên, do đó, nó rất quan trọng đối với việc dễ nuốt cũng như sự chấp nhận và tuân thủ của bệnh nhân với lịch trình điều trị tương tự như VĐC Tuy nhiên không ảnh hướng đến chất lượng, tính an toàn và hiệu qủa

Lực gây vỡ viên (kP)

Tương tự viên đối chiếu

Có Điều này có liên quan đến độ bền viên

trong quá trình vận chuyển và bảo quản, sử dụng Nếu viên vỡ sẽ không được bệnh nhân chấp nhận, đồng thời gây khó khăn trong sản xuất

Định tính Có chứa dược

chất (được định tính bằng phổ IR hoặc HPLC)

Có Việc định tính là quan trọng cho tính an

toàn và hiệu quả, tuy nhiên CQA này có thể được kiểm soát hiệu quả bởi hệ thống quản lý chất lượng

Định lượng 100,0% ± 10%

so với hàm lượng ghi trên nhãn

Có Hàm lượng ảnh hưởng đến tính an toàn

và hiệu quả, do đó, phép đo là quan trọng

Đồng đều khối lượng

100,0% ± 5% so với khối lượng ghi trên nhãn

Có Biến đổi khối lượng viên ảnh hưởng đến

hàm lượng dược chất trong viên, từ đó sẽ ảnh hưởng đến tính an toàn và hiệu quả Do đó, phép đo là quan trọng Độ hoà tan 1 Tương tự như

viên đối chiếu (f2 > 50) 2 Đáp ứng độ hoà tan theo test 2 (CLR/USP 47-NF42)

Có Giải phóng dược chất là một yếu tố quan

trọng cho sự hấp thụ sinh học và tương đương sinh học

f2 rất quan trọng khi sử dụng viên đối chiếu làm trọng tâm của kiểm soát

1.5 Đánh giá rủi ro (RA) dựa trên lý thuyết

Bảng 1.6 Dự đoán mức độ ảnh hưởng CMAs, CPPs đến CQAs dựa trên lý thuyết

Thời gian trộn

Tốc độ trộn

dbk/ d90

Kích thước

Loại Tỉ lệ

Lực gây vỡ viên ĐĐKL

Định lượng Định tính Độ hoà tan trong MT pH 6,8 Độ hoà tan trong MT pH 4,5

Như vậy, trong quá trình sản xuất có một số CQA trọng yếu hơn (có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc) và cần có chiến lược kiểm soát Vì vậy, 3 chỉ tiêu là lực gây vỡ viên, đồng đều khối lượng và độ hoà tan tiếp tục được tiến hành nghiên cứu trong phạm vi đề tài

Biện giải đánh giá rủi ro có thể ảnh hưởng đến lực gây vỡ viên, độ đồng đều khối lượng, định lượng và định tính được trình bày trong Phụ lục 1.5 tương tự biện giải đánh giá rủi ro có thể ảnh hưởng đến độ hoà tan như Bảng 2.6

Bảng 1.7 Biện giải đánh giá rủi ro có thể ảnh hưởng đến độ hoà tan

Ảnh hưởng

Biện giải

Quy trình

Tốc độ dập

Lực gây vỡ viên có thể ảnh hưởng đến độ hoà tan ở mức trung bình và tốc độ dập ảnh hưởng mức trung bình đến lực gây vỡ

viên [47] Do đó tốc độ dập có Nguy cơ ảnh hưởng trung bình

đến độ hoà tan Lực

dập

Sự hòa tan tối ưu của cốm và TD ngoài đã đạt được thông qua việc phát triển công thức Tuy nhiên, độ hoà tan tức thời mong muốn có thể thay đổi khi nén tá dược ngoài với cốm ở các mức độ khác nhau [47]

Lực gây vỡ viên tăng dẫn đến tốc độ hoà tan chậm hơn Điều này có thể là do tốc độ thâm nhập của nước vào nền polyme của hạt chậm hơn Viên nén có lực gây vỡ viên cao hơn sẽ chứa khối polyme nhỏ gọn với độ xốp tương đối ít hơn, dẫn đến hoà tan chậm hơn [44]

Ngoài ra lực nén quá mức có thể làm hỏng tính toàn vẹn của hạt cốm và ảnh hưởng đến độ hoà tan [47]

Nguy cơ ảnh hưởng trung bình

Trộn bột cuối

Các thông số của quá trình trộn ảnh hưởng đến sự phân phối hạt cốm, tá dược ngoài và tá dược trơn [47] Mgst có đuôi acid béo kỵ nước và độ hòa tan trong nước thấp Lớp phủ kỵ nước của Mgst xung quanh các hạt có thể làm giảm đáng kể tốc độ hòa tan của dược chất từ viên nén Đây thường là vấn đề nếu

thời gian trộn quá dài [9] Nguy cơ ảnh hưởng trung bình

Công thức

Cốm Lượng chất kết dính trong hạt nhiều hơn mức tối ưu có thể

làm chậm quá trình hoà tan giải phóng DC Loại chất kết dính có thể ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý (dạng rắn) của dược chất và tốc độ hòa tan của các hạt cốm tạo thành Các hạt có độ mài mòn cao có xu hướng bị vỡ và dẫn đến sự biến đổi cao độ hoà tan Kích thước dược chất trong hạt ảnh hưởng đến độ hòa tan (có thể độ tan tăng, dẫn đến khuếch tán tăng) [47]

Nguy cơ ảnh hưởng cao

KT TD B

TD B được sử dụng là tá dược ngoài phủ quanh hạt cốm với mục đích kiểm soát giải phóng DC do đặc tính đặc biệt của nó Do đó khả năng phủ quanh hạt cốm ở các kích thước khác

nhau có khả năng ảnh hưởng đến độ hoà tan Nguy cơ ảnh

hưởng cao

Tá dược trơn

Mgst có đuôi acid béo kỵ nước và độ hòa tan trong nước thấp Lớp phủ kỵ nước của Mgst xung quanh các hạt công thức có thể làm giảm đáng kể tốc độ hòa tan của

dược chất từ viên nén [9] Nguy cơ ảnh hưởng trung bình

Một cách tiếp cận phát triển dược phẩm toàn diện (QbD) sẽ tạo ra sự hiểu biết về quy trình và sản phẩm cũng như xác định các yếu tố biến đổi Do đó các yếu tố biến đổi có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm phải được xác định, hiểu rõ và kiểm soát sau đó Do điều kiện labo và thời gian nghiên cứu, nhóm nghiên cứu chỉ tiến hành kiểm soát đối với biến có mức độ ảnh hưởng cao

Mục tiêu cuối cùng của chiến lược kiểm soát là tìm ra giá trị tối ưu/ khoảng giá trị tối ưu của các biến đầu vào để đạt được giá trị tối ưu của biến đầu ra, thiết lập được không gian thiết kế (Design space) để đảm bảo rằng sản phẩm ra luôn đạt yêu cầu [23] Điều này thường được thực hiện thông qua quy trình tối ưu hóa, ví dụ như tối ưu hoá bề mặt đáp ứng (Response surface optimization) hoặc phương pháp tìm kiếm tối ưu

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị

2.1.1 Nguyên vật liệu

Các nguyên liệu và hóa chất dùng trong nghiên cứu được trình bày trong Bảng 2.1

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hoá chất dùng trong nghiên cứu

1 Clarithromycin Ind-Swift Labs (Ấn Độ) USP 43/ Ph Eur 9.0

3 Metolose 90SH-100SR Shin-Etsu Chemical CO.,

Shin-Etsu Chemical CO., (Nhật)

17 Acid phosphoric đặc Merch (Đức) Dùng cho HPLC

20 Kali dihydrophosphat Merch (Đức) Dùng cho HPLC

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu

Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

2 Máy dập viên quay tròn LP2 Lab Press, Shakti Ấn Độ

4 Cân phân tích Sartorius TE214S Đức

6 Máy gõ xác định tỷ trọng biểu kiến ERWEKA Đức 7 Máy đo lực gây vỡ viên Pharmatest PT-B311E Đức

2.2 Nội dung nghiên cứu

1 Đánh giá được các rủi ro về thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu và một số thông

số trọng yếu của quy trình bào chế viên nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ

2 Xây dựng được không gian thiết kế, không gian kiểm soát công thức bào chế viên

nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ

3 Xây dựng được không gian thiết kế, không gian kiểm soát cho các thông số trọng

yếu của quy trình bào chế viến nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ

2.3 Phương pháp bào chế viên quy mô 1000-2000 viên/ lô

Viên nén CLR 500 mg GPKD được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt [3] theo sơ đồ và mô tả quy trình trong Phụ lục 2.3

2.4 Phương pháp quản lý rủi ro (QRM)

Việc sản xuất và sử dụng thuốc bao giờ cũng có một số mức độ rủi ro nhất định Rủi ro về chất lượng chỉ là một cấu thành của rủi ro tổng thể

Rủi ro được định nghĩa là sự kết hợp giữa khả năng xảy ra tổn hại và mức độ nghiêm trọng của tổn hại đó, từ đó, việc bảo vệ bệnh nhân bằng cách quản lý rủi ro đối với chất lượng cần được coi là quan trọng hàng đầu

Hai nguyên tắc cơ bản của quản lý rủ ro:

- Đánh giá rủi ro về chất lượng dựa trên kiến thức khoa học và kinh nghiệm, đặc biệt chú ý đến lợi ích người bệnh

- Xác định rủi ro và lập hồ sơ về quy trình quản lí rủi ro (QRM) phải tương ứng với mức độ nghiêm trọng của rủi ro [22]

2.4.1 Đánh giá rủi ro (RA)

Tham khảo ICH Q9, đánh giá rủi ro là bước quan trọng của QbD với mục đích liên kết CMAs, CPPs với CQAs, xác định và xếp hạng mức độ ảnh hưởng của chúng Đó là quá trình định tính hoặc định lượng nhằm liên kết khả năng xảy ra, khả năng phát hiện và mức độ nghiêm trọng [23]

PRN (Risk priority number) [8] [23] là chỉ số định lượng rủi ro, được tính theo công thức:

PRN = Mức độ nghiêm trọng x Tần suất xảy ra x Khả năng phát hiện

Bảng 2.3 Các mức độ rủi ro theo PRN và khuyến nghị

PRN Khuyến nghị >90 Rủi ro không thể chấp nhận được, giảm thiểu rủi ro là bắt buộc 60-90 Rủi ro cao, giảm thiểu rủi ro là bắt buộc

40-59 Rủi ro vừa phải, khuyến nghị giảm thiểu rủi ro nhưng không bắt buộc 20-39 Rủi ro thấp, không cần giảm thiểu rủi ro

<20 Rủi ro không đáng kể, không cần giảm thiểu rủi ro

Bảng 2.4.Quy định mức độ nghiêm trọng trong đánh giá rủi ro

Nguy cơ ảnh hưởng lớn, sự thay đổi nhỏ có nguy cơ gây không đạt CQAs, cần hành động để giảm thiểu rủi ro

Nguy cơ ảnh hưởng trung bình, cần giám sát và có thể cần các biện pháp kiểm soát

Nguy cơ ảnh hưởng thấp/ không ảnh hưởng, không cần hành động ngay lập tức

2.4.2 Công cụ đánh giá và quản lý rủi ro

Thiết kế thí nghiệm

DOE là phương pháp có hệ thống giúp xác định mối quan hệ giữa các yếu tố đầu vào và các tương tác giữa chúng với yếu tố đầu ra [40]

RSM/ DOE (Response Surface Methodology - Phương pháp bề mặt đáp ứng) Đây

là một phương pháp/ mô hình giúp xác định mối quan hệ giữa các biến và tối ưu hóa các biến đầu vào để đạt được giá trị tối ưu của biến đầu ra

Custom design/ DOE: Các thiết kế tùy chỉnh (Custom design) trong DOE được sử

dụng phổ biến trong nhiều tình huống thử nghiệm, bao gồm đánh giá sàng lọc các yếu tố ảnh hưởng, tối ưu hoá do ưu điểm linh hoạt và hiệu quả của nó

Các bước của thiết kế thí nghiệm gồm:

- Lựa chọn mô hình/ phương pháp thiết kế: Mô hình thích hợp cho thiết kế thí nghiệm được lựa chọn dựa vào ưu nhược điểm của các mô hình và mục đích của người thiết kế

- Xây dựng mô hình: Dữ liệu thu thập được từ thử nghiệm được sử dụng để xây dựng một mô hình dự đoán cho biến phụ thuộc bằng cách sử dụng phương pháp hồi quy

- Phân tích mô hình: Mô hình sau khi xây dựng được phân tích để đánh giá tương quan giữa các biến đầu vào và biến đầu ra Phân tích này có thể bao gồm kiểm tra giả thuyết về mô hình, đánh giá độ chính xác của dự đoán, và xác định các yếu tố ảnh hưởng quan trọng nhất

2.5 Chiến lược kiểm soát

Do điều kiện labo và thời gian nghiên cứu, nhóm nghiên cứu chỉ tiến hành kiểm soát đối với biến có mức độ rủi ro cao được tính theo chỉ số xếp hạng rủi ro PRN > 60 theo mục 2.4.1 (giảm thiểu rủi ro là bắt buộc)

2.6 Phương pháp kiểm nghiệm, đánh giá chất lượng 2.6.1 Phương pháp định lượng clarithromycin

Phương pháp định lượng được thực hiện tương tự theo khoá luận “Tiếp tục nghiên

cứu bào chế viên nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ”[3]

2.6.2 Phương pháp đánh giá chất lượng

2.6.2.1 Phương pháp đánh giá chất lượng cốm

- Độ ẩm, khối lượng riêng biểu kiến, chỉ số nén Carr (CI), tốc độ chảy qua phễu tiêu chuẩn được thực hiện tương tự theo khoá luận “Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên

nén clarithromycin giải phóng kéo dài 24 giờ”[3] và DĐVN V (tập 2 PL 6.13) [6]

- Phân bố kích thước tiểu phân/ hạt cốm

Phân đoạn kích thước hạt được tính bằng: • % khối lượng mẫu: Phân bố kích thước hạt được xác định bằng phương pháp rây với bộ rây chuẩn Hạt được rây từ rây có mắt lưới lớn đến rây có mắt lưới nhỏ (Rây 1,000 mm; 0,850 mm; 0,500 mm; 0,355 mm; 0,125mm) Tiến hành cân mẫu các kích thước

% khối lượng mẫu = khối lượng mẫu/ khối lượng tổng • Số lượng hạt cốm các mẫu: Chụp ảnh một phần mẫu cốm mang tính chất đại diện (không phân loại KTTP), sử dụng phần mềm ImageJ đếm số lượng tiêu phân các kích thước (đường kính hạt cốm) trong mẫu

• Các đại lượng đặc trưng: d10, d50, d90 lần lượt là các giá trị mà có 10%, 50%, 90% số tiểu phân bột hoặc thể tích bột (hoặc đôi khi là cường độ tín hiệu đo) có đường kính nhỏ hơn các giá trị này [1]

2.6.2.2 Phương pháp đánh giá chất lượng viên

- Hình thức viên: Đánh giá bằng quan sát cảm quan

- Lực gây vỡ viên: Xác định bằng máy đo lực gây vỡ viên, viên đặt dọc (N=10)

- Đồng đều khối lượng: Phép thử độ đồng đều khối lượng [6] (PL 11.3) - Độ hòa tan:

Mẫu thử: Viên nén clarithromycin 500 mg GPKD 24 giờ Điều kiện hòa tan: Thiết bị thử hòa tan tự động kiểu cánh khuấy Tốc độ khuấy:

75 vòng/ phút, sử dụng sinker Môi trường hòa tan: Dung dịch đệm acetat pH 4,5 và đệm phosphat pH 6,8 Thể tích môi trường hòa tan: 900 ml Nhiệt độ 37 ± 0,50C Thời điểm lấy mẫu: Lấy mẫu tại các thời điểm 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 giờ

Hệ số tương đồng f2 theo quy định của FDA (thể hiện sự giống nhau của hai đường cong hòa tan) khi so sánh giữa đồ thị hòa tan của viên nén CLR bào chế được và đồ thị hoà tan của viên đối chiếu Giá trị f2 được tính theo công thức:

f2 = 50 log {[1 + 1

n ∑(Rt − Tt)

2n

t=1

]

−0,5

100} Trong đó: f2 : hệ số tương đồng

n: số thời điểm lấy mẫu (n ≥ 3 và chỉ nên có 1 điểm giải phóng ≥ 85%) Rt, Tt : % giải phóng DC tại thời điểm t của VĐC và mẫu thử

Chú thích : Giá trị f2 càng gần 100 thì hai đồ thị càng giống nhau: f2 = 100:Hai đồ thị giống nhau hoàn toàn ; f2 = 50: Sự sai khác trung bình giữa hai đồ thị tại mỗi thời điểm là 10% ; 50 < f2 <100: Hai đồ thị được coi là tương đồng

2.7 Phương pháp lấy mẫu đánh giá chất lượng quy trình bào chế viên 2.7.1 Quy trình tạo hạt ướt

Tiến hành lấy mẫu cốm tại 10 vị trí khác nhau sau khi trộn hoàn tất như Hình 2.1:

Định lượng CLR trong mẫu lấy theo phương pháp định lượng mục 2.6.1

Adj, hệ số tỉ lệ F,… và các đồ thị, biểu đồ liên quan Trong đó:

Hình 2.1 Sơ đồ vị trí lấy mẫu trong quy trình nhào ẩm và dụng cụ lấy mẫu

F: hệ số tỉ lệ F thể hiện mức độ phù hợp mô hình (khi so sánh các mô hình với nhau, mô hình có hệ số F lớn sẽ được ưu tiên) Hệ số F kiểm tra xem mô hình có giải thích được phần lớn phương sai trong biến đầu ra không

pmô hình (pF): p của F hay còn gọi là pmô hình < 0,05 thể hiện mô hình có ý nghĩa trong đánh giá biến đầu vào đến biến đầu ra (có ít nhất 1 biến độc lập ảnh hưởng đến biến đầu ra)

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Sơ đồ xương cá Ishikawa

Hình 3.1 Sơ đồ Ishikawa quy trình bào chế viên nén CLR

Biểu đồ xương cá Ishikawa được sử dụng để xác định, sắp xếp và hiển thị một cách có hệ thống các nguyên nhân có thể ảnh hưởng đến các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm (CQAs) Từ biểu đồ thấy được một cách xuyên suốt và toàn diện các ảnh hưởng từ những bước đầu tiên trong công thức và quy trình

Do đó các CQA trước tiên sẽ được đánh giá rủi ro từ những biến đầu vào trong công thức như: tỉ lệ tá dược trơn (talc, Mgst), hạt cốm, KT TD B và những biến đầu vào trong quy trình như các thông số giai đoạn dập viên và trộn bột cuối

3.2 Đánh giá rủi ro có thể ảnh hưởng đến lực gây vỡ viên 3.2.1 Đánh giá ảnh hưởng các thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu đến lực gây vỡ viên

Lực gây vỡ viên kP (Y1) được coi là biến đầu ra cho các đánh giá sau đây

3.2.1.1 Đánh giá ảnh hưởng tá dược trơn đến lực gây vỡ viên

Theo phân tích nguy cơ Bảng 2.5, Phụ lục 2.4.1 và Hình 3.1, loại và tỉ lệ tá dược trơn có thể ảnh hưởng đến lực gây vỡ viên Để tiến hành đánh giá ảnh hưởng của tá dược trơn, tiến hành bào chế viên nén theo mục 2.3 với cỡ lô 1 kg/ mẻ (1000 viên/ lô) Các thành phần khác trong công thức và quy trình bào chế giữ cố định, loại và tỉ lệ tá dược trơn được thay đổi dựa trên thiết kế thí nghiệm bằng phần mềm JMP (trình bày trong

Lực gây vỡ viênĐĐKL

Trộn bột cuối Thời gian trộn

Tốc độ trộn

Dập viên

Lực dập Tốc độ dập

Dược chất

Metollose; Lactose,Tá dược A, Tá dược dínhCông thức

Quy trình Nhào ẩm Tốc độ cánh trộn

Tốc độ cánh cắtThời gian nhào

Phân bố KTTP

ĐĐHLHàm ẩm

DOE/RSM

Độ hoà tan

Định tínhĐịnh lượng

Công thức

Metolose 90SH-100SR

Phụ lục 3.2.1.1) và bảng khai biến thiết kế được trình bày trong Bảng 3.1a Kết quả thu được được trình bày chi tiết trong Phụ lục 3.2.1.1, Bảng 3.1b, Hình 3.2 và Hình 3.3

Bảng 3.1 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng tá dược trơn đến lực gây vỡ viên/

mô hình

R2hiệu chỉnh

0,81 0,77 Hệ số E X1=3,7; X2= -1,9

X3= 5,6; X4= 4,1 Logworth X3 (4,1) > X1 (3,3) >

Hình 3.2 Xu hướng ảnh hưởng của các tá dươc trơn đến lực gây vỡ viên

Hình 3.3 Biểu đồ đường đồng mức thể hiển ảnh hưởng các tá dược trơn đến lực gây

vỡ viên a(Mgst/talc), b(Mgst/aerosil), c(Mgst/NaLS)

Chú thích: Màu đỏ: lực gây vỡ viên cao nhất (đơn vị kP) Màu xanh nước biển đậm: lực gây vỡ viên thấp nhất (đơn vị kP)

3.2.1.2 Đánh giá ảnh hưởng một số đặc tính của hạt cốm đến lực gây vỡ viên

Theo phân tích nguy cơ Bảng 2.5, Phụ lục 2.4.1 và Hình 3.1, tỷ trọng cốm, phân bố KTTP của cốm có thể ảnh hưởng đến lực gây vỡ viên

Tiến hành bào chế viên nén theo mục 2.3 với cỡ lô 1 kg/ mẻ (1000 viên/ lô) Các thành phần khác giữ cố định, một số đặc tính của hạt cốm được thay đổi dựa trên thiết kế thí nghiệm bằng phần mềm JMP (trình bày trong Phụ lục 3.2.1.2) và bảng khai biến thiết kế được trình bày trong Bảng 3.2a Kết quả thu được được trình bày chi tiết trong Phụ lục 3.2.1.2 và Bảng 3.2b

Bảng 3.2 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng một số đặc tính của cốm đến lực

gây vỡ viên/ JMP (a) và kết quả (b)

Tên biến Mức độ

X1.1 dbk(g/ml) 0,5 0,54 0,58 X1.2 d90 (µm) 535 698,5 862 X1.3 d50 (µm) 239 270,5 302

Chú thích: Các biến đầu vào được đánh giá đơn biến độc lập

X1.1-Y1 p 0,013 < 0,05 R2

R2hiệu chỉnh

0,90 0,87 X1.2-Y1; X1.3 -Y1

Hình 3.4 cho thấy tỷ trọng biểu kiến hạt cốm càng lớn thể hiện hạt càng chắc và chịu nén tốt, do đó lực gây vỡ viên cao làm tăng lực gây vỡ viên

3.2.1.3 Đánh giá ảnh hưởng kích thước tá dược B đến lực gây vỡ viên

Theo phân tích nguy cơ Bảng 2.5, Phụ lục 2.4.1 và Hình 3.1, kích thước tá dược B có thể ảnh hưởng đến lực gây vỡ viên Ngoài ra nhận thấy nguyên liệu TD B có kích thước hạt lớn, trong quá trình xay nghiền nhiệt độ có thể làm chảy TD B Do đó khảo sát ảnh hưởng của KT TD B quan trọng trong việc giảm thiểu rủi ro gặp phải đối với CQAs và giảm được rủi ro khi tăng quy mô sản xuất

Tiến hành bào chế viên nén theo mục 2.3 với cỡ lô 1 kg/ mẻ (1000 viên/ lô) Các thành phần khác giữ cố định, kích thước tá dược B được thay đổi dựa trên thiết kế thí

Hình 3.4 Biểu đồ xu hướng thể hiện ảnh hưởng của dbk hạt cốm

đến lực gây vỡ viên

nghiệm bằng phần mềm JMP và kết quả thu được được trình bày chi tiết trong Bảng 3.3 Kích thước TD B được phân loại qua bộ sàng phân loại kích thước như sau:

Bảng 3.3 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng kích thước tá dược B đến lực gây

vỡ viên/ JMP (a) và kết quả (b)

Tên biến

Mức độ

X1 KT TD B (µm)

<180

180-350 350-

500 500-

850

1000

1 <180 14,3 ± 0,3 2 180- 350 14,1 ± 0,6 3 350-500 16,5 ± 0,4 4 500-850 16,3 ± 1,2 5 850-1000 16,0 ± 1,4 p > 0,05

Nhận xét:

Bảng 3.3b có p >0,05; như vậy các kết quả của các công thức có kích thước tá dược B khác nhau khác biệt không có ý nghĩa thống kê Như vậy kích thước tá dược B không ảnh hưởng đến lực gây vỡ viên

Tuy nhiên nhận thấy, KT TD B >350 µm viên có có lực gây vỡ viên cao hơn nhóm KT < 350 µm (pvalue giữa 2 nhóm <0,05) Ngoài ra trong quá trình bào chế, nhận thấy X1 lớn (X1=4,5) viên có xu hướng nhìn thấy được hạt TD B trong viên, gây lốm đốm không đều trên bề mặt viên, ảnh hưởng đến hình thức viên

3.2.2 Đánh giá ảnh hưởng các thông số trọng yếu của quy trình giai đoạn dập viên đến lực gây vỡ viên

Theo phân tích nguy cơ Bảng 2.5, Phụ lục 2.4.1 và Hình 3.1, các thông số quy trình dập viên có thể ảnh hưởng đến lực gây vỡ viên

Tiến hành bào chế viên nén CLR 500 mg theo phương pháp mô tả ở mục 2.3 và Phụ lục 2.3 với quy mô 2000 viên/ lô, đánh giá chất lượng theo phương pháp đã trình

bày ở mục 2.6.2.2

3.2.2.1 Đánh giá ảnh hưởng thông số lực dập đến lực gây vỡ viên

Cốm sau khi sửa hạt được đưa vào thiết bị dập viên với 4 chày, máy được dập tự động, cố định các thông số khác trong quy trình, thay đổi lực dập như Bảng 3.4

Bảng 3.4 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng thông số lực dập đến lực gây vỡ

viên và kết quả

Lực gây vỡ viên (kp) 3,4 6,8 9,5 12,1 18,6 22,1 23,1 23 19,8 p<0,05

R2 = 0,84; R2F1-F7 = 0,98

Chú thích: Lực dập tăng dần từ F1 đến F9

Nhận xét:

Bảng 3.4 có p<0,05; R2 = 0,84 thể hiện mô hình có khả năng giải thích tốt ảnh hưởng biến đầu vào đến biến đầu ra, lực dập viên ảnh hưởng lớn đến lực gây vỡ viên Ảnh hưởng cụ thể như sau:

Hình 3.5 cho thấy lực dập tăng làm tăng lực gây vỡ viên, tuy nhiên lực dập F7-F8 tương ứng với lực gây vỡ viên đạt tối đa, tiếp tục tăng X1 không làm tăng Y1 (F8>F9) và có thể giảm lực gây vỡ viên, đồng thời xảy ra hiện tượng kẹt máy Điều này có thể giải thích do trong quá trình nén, áp lực cơ học giúp các tiểu phân bột tiếp xúc chặt chẽ hơn, tạo ra liên kết vững chắc hơn giữa các tiểu phân thông qua sự nén ép và sắp xếp lại cấu trúc Tuy nhiên khối bột có khả năng chịu nén nhất định, trong phạm vi chịu nén của khối bột, lực dập tăng làm tăng lực gây vỡ viên của viên Khi lực dập viên vượt quá khả năng chịu nén của khối bột, tăng lực dập có thể làm giảm lực gây vỡ viên do phá vỡ cấu trúc/ biến dạng các thành phần trong hỗn hợp, ví dụ như phá vỡ cấu trúc/ biến dạng hạt cốm

3.2.2.2 Đánh giá ảnh hưởng tốc độ dập đến lực gây vỡ viên

Cốm sau khi sửa hạt được đưa vào thiết bị dập viên với 4 chày, máy được dập tự động với các thông số khác của quy trình cố định, đổi tốc độ dập thay đổi như Bảng 3.5

Bảng 3.5 Thiết kế thí nghiệm và kết quả đánh giá ảnh hưởng tốc độ dập viên đến lực

gây vỡ viên/ JMP (a) và kết quả (b)

Biến đầu vào

-1 0 +1 X1 Tốc độ dập (v/p) 4 17 30 Biến

2 10 12,1 0,3 3 20 11,5 0,7 4 30 10,8 0,3 P <0,05 >0,05

viên đến lực gây vỡ viên

Hình 3.6 Biểu đồ xu hướng thể hiện ảnh hưởng tốc độ dập đến lực gây vỡ viên

Bảng 3.5b có có pY1.1<0,05; R2 = 0,98; hệ số F lớn thể hiện mô hình có ý nghĩa, tốc độ dập ảnh hưởng đáng kể lực gây vỡ viên trung bình viên Ảnh hưởng cụ thể như sau: Hình 3.6 cho thấy: tốc độ dập tăng làm giảm lực gây vỡ viên nhưng không ảnh hưởng đến độ đồng đều lực gây vỡ viên (SD nhỏ và pSD>0,05)

3.3 Đánh giá rủi ro có thể ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng 3.3.1 Đánh giá ảnh hưởng các thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu đến độ đồng đều khối lượng

3.3.1.1 Đánh giá ảnh hưởng tá dược trơn đến độ đồng đều khối lượng

Theo phân tích nguy cơ Bảng 2.5 và Hình 3.1, loại và tỉ lệ tá dược trơn có thể ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng

Để đánh giá ảnh hưởng của tá dược trơn, tiến hành bào chế viên nén theo mục 2.3 với cỡ lô 1 kg/ mẻ (1000 viên/ lô) Các thành phần khác trong công thức và quy trình bào chế giữ cố định, loại và tỉ lệ tá dược trơn được thay đổi dựa trên thiết kế thí nghiệm bằng phần mềm JMP (trình bày trong Phụ lục 3.2.1.1) và bảng khai biến thiết kế được trình bày trong Bảng 3.6a Kết quả thu được được trình bày chi tiết trong Phụ lục 3.2.1.1, Bảng 3.6b và Hình 3.7

Bảng 3.6 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng tá dược trơn đến độ đồng đều khối

lượng(a)/ JMP và kết quả(b)

Tên biến đầu vào

Chú thích: Đơn vị (mg)

Kết quả pmô hình p < 0,0001 p biến(t) PX1; PX2; PX3; PX4 <0,05 R2

mô hình

R2 hiệu chỉnh

0,91 0,89 Hệ số E X1=0,07; X2= 0,094;

X3= 0,043; X4= 0,08 Logworth X2 (10,3) > X1 (8,0) >

Hình 3.7 Biểu đồ xu hướng thể hiện ảnh hưởng các tá dược trơn đến độ trơn chảy

3.3.1.2 Đánh giá ảnh hưởng một số đặc tính của hạt cốm đến độ đồng đều khối lượng

Theo phân tích nguy cơ Bảng 2.5 và Hình 3.1, tỷ trọng cốm, phân bố KTTP của cốm có thể ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng

Tiến hành bào chế viên nén theo mục 2.3 với cỡ lô 1 kg/ mẻ (1000 viên/ lô) Các thành phần khác giữ cố định, một số đặc tính của hạt cốm được thay đổi dựa trên thiết kế thí nghiệm bằng phần mềm JMP (trình bày trong Phụ lục 3.2.1.2) và bảng khai biến thiết kế được trình bày trong Bảng 3.7 Kết quả thu được được trình bày chi tiết trong Phụ lục 3.2.1.2 và Bảng 3.8

Bảng 3.7 Thiết kế thí nghiệm đánh giá một số đặc tính của hạt cốm đến độ đồng đều

khối lượng viên/ JMP

Biến đầu vào

X1.3 d50 (µm) 239 270,5 302 Y2.2 Chỉ số Carr (CI)(%)

Chú thích: Các biến đầu vào được đánh giá đơn biến Bảng 3.8 Kết quả đánh giá ảnh hướng một số đắc tính hạt cốm đến độ đồng đều khối

0,83 0,77

R2

R2hiệu chỉnh

0,96 0,94

X1.2- Y2.1 X1.2- Y2.2

R2

R2hiệu chỉnh

0,76 0,71

R2

R2hiệu chỉnh

0,79 0,73 pX1.3-Y2.1 , pX1.3-Y2.2 >0,05

Nhận xét:

Bảng 3.8 có pX1.1- Y2.1, pX1.1- Y2.2, pX1.2- Y2.1, pX1.2- Y2.2 <0,05, R2 tương ứng = 0,83; 0,96; 0,76; 0,79 thể hiện mô hình có ý nghĩa, tỷ trọng biểu kiến và KTTP cốm d90 đều ảnh hưởng đến độ trơn chảy của hỗn hợp cuối, trong khi đó d50 không thể hiện được ảnh hưởng này (pX1.3-Y2.1, pX1.3-Y2.2 >0,05) Ảnh hưởng cụ thể như sau:

Hình 3.8 và Hình 3.9 cho thấy tỷ trọng biểu kiến hạt cốm tăng, kích thước hạt cốm tăng (d90 tăng) làm tăng trơn chảy của hỗn hợp cuối (dbk hỗn hợp bột cuối lớn, Carr nhỏ)

Hình 3.8 Biểu đồ thể hiện xu hướng ảnh hưởng dbk cốm đến dbk hỗn hợp cuối, CI

Hình 3.9 Biểu đồ thể hiện xu hướng ảnh hưởng d90 đến dbk hỗn hợp cuối, CI

3.3.1.3 Đánh giá ảnh hưởng kích thước tá dược B đến độ đồng đều khối lượng

Theo phân tích nguy cơ Bảng 2.5 và Hình 3.1, kích thước tá dược B có thể ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng

Tiến hành bào chế viên nén theo mục 2.3 với cỡ lô 1kg/mẻ (1000 viên/ lô) Các thành phần khác giữ cố định, kích thước tá dược B được thay đổi dựa trên thiết kế thí nghiệm bằng phần mềm JMP và kết quả thu được được trình bày chi tiết trong Bảng 3.9 và Phụ lục 3.3.1.3

Kích thước TD B được phân loại qua bộ sàng phân loại kích thước như sau:

Bảng 3.9 Thiết kế thí nghiệm đánh giá kích thước tá dược B đến độ đồng đều khối

lượng viên/ JMP

Biến đầu vào

Tên biến

đầu ra

350-850

500-1000

850-Y2.1 dbk bột cuối (g/ml)

Y2.2 Tốc độ chảy (g/s) Y2.3 Carr (CI) %

Nhận xét:

Kết quả (Phụ lục 3.3.1.3) có pY2.1, pY2.2, pY2.3 >0,05; cho thấy mô hình không đưa ra được mối liên quan giữa X1 và Y2 hay KT TD B ảnh hưởng không có ý nghĩa thống kê đến độ trơn chảy của hỗn hợp bột cuối

3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng các thông số trọng yếu của giai đoạn dập viên đến độ đồng đều khối lượng

Theo phân tích nguy cơ Bảng 2.5 và Hình 3.1, các thông số giai đoạn dập viên có thể ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng

Tiến hành bào chế viên nén CLR 500mg theo phương pháp mô tả ở mục 2.3 và

Phụ lục 2.3 với quy mô 2000 viên/ lô, đánh giá chất lượng theo phương pháp đã trình bày ở mục 2.6.2.2

Y2.1 (Khối lượng trung bình viên) (mg) và Y2.2 (SD khối lượng trung bình viên)

(%) được coi là biến đầu ra

3.3.2.1 Đánh giá ảnh hưởng thông số lực dập đến độ đồng đều khối lượng

Cốm sau khi sửa hạt được đưa vào thiết bị dập viên với 4 chày, máy được dập tự động với các thông số khác của quy trình cố định, lực dập thay đổi như Bảng 3.10

Bảng 3.10 Các lực dập viên trong thiết kế đánh giá ảnh hưởng thông số lực dập đến

độ đồng đều khối lượng

Lực gây vỡ viên (kP) 3,4 6,8 9,5 12,1 18,6 22,1 23,1 23

Chú thích: Từ F1-F8: lực dập viên tăng dần Lực dập F7 và F8 cho thấy hiện tượng máy dập viên rung lắc mạnh (đặc biệt là

F8) Do đó lựa chọn vùng không gian khảo sát thí nghiệm ổn định (từ F1-F6)

Bảng 3.11 Thiết kế thí nghiệm (a) và kết quả (b) đánh giá ảnh hưởng lực dập đến độ

đồng đều khối lượng viên/ JMP

Biến đầu vào

Nhận xét:

Bảng 3.11b có pY2.1 và pY2.2 >0,05 Như vậy lực dập trong vùng không gian hoạt động ổn định không ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng

3.3.2.2 Đánh giá ảnh hưởng tốc độ dập viên đến độ đồng đều khối lượng

Cốm sau khi sửa hạt được đưa vào thiết bị dập viên với 4 chày, máy được dập tự đồng với các thông số khác của quy trình cố định, thay đổi tốc độ dập như Bảng 3.12

Bảng 3.12 Thiết kế thí nghiệm (a) và kết quả (b) đánh giá ảnh hưởng lực dập đến độ

đồng đều khối lượng viên/ JMP

Biến đầu vào

-1 0 +1 X1 Tốc độ dập

(vòng/ phút)

4 17 30

Kết quả QT X1 Y2.1 Y2.2 1 4 0,9942 0,005 2 10 0,9929 0,004