lê khánh huyền nghiên cứu ứng dụng công nghệ in 3d bào chế viên nổi chứa 100 mg levodopa và 25mg carbidopa

Việc ứng dụng công nghệ này đã mở ra cơ hội sản xuất thuốc với khả năng tạo ra các dạng bào chế phức tạp, có thể phối hợp 2 hoặc nhiều dược chất, linh động điều chỉnh liều và động học gi

HÀ NỘI, 2024

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HÀ NỘI, 2024

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ KHÁNH HUYỀN

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG CÔNG NGHỆ IN 3D BÀO CHẾ VIÊN NỔI CHỨA 100 MG

LEVODOPA VÀ 25MG CARBIDOPA

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH : Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc

MÃ SỐ : 8720202 Nơi thực hiện đề tài : Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : từ 08/2023 đến 05/2024

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Võ Quốc Ánh

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành bản luận văn này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ quý báu từ các Thầy Cô giáo, các nhà khoa học của Trường Đại học Dược Hà Nội, cùng đồng nghiệp, gia đình và bạn bè

Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Võ Quốc Ánh và ThS Lê Thị Thu Trang, những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng chỉ bảo tận tình và động viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu khoa học

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn TS Đào Văn Nam cùng các thầy cô, các anh chị kĩ thuật viên Khoa Bào chế và Công nghệ dược phẩm, Khoa Hóa phân tích và Kiểm ngiệm thuốc, Khoa Dược liệu-Dược Cổ truyền, các bạn sinh viên K76 thuộc nhóm nghiên cứu Bộ môn Hóa lý - Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ và đóng góp ý kiến cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu

Nhân dịp này, tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý đào tạo, Thư viện Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn này

Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới gia đình và bạn bè đã khích lệ, động viên và chia sẻ giúp tôi đạt được những kết quả ngày hôm nay

Hà Nội, ngày 01 tháng 04 năm 2024

Lê Khánh Huyền

LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC

1.2 HỆ PHÂN PHỐI THUỐC NỔI 4

1.2.1. Giới thiệu về hệ phân phối thuốc nổi 4

1.2.2. Phân loại hệ phân phối thuốc nổi sử dụng công nghệ in 3D 5

1.3 PHƯƠNG PHÁP IN 3D-FDM 7

1.3.1. Lịch sử phát triển 7

1.3.2. Nguyên lý hoạt động 9

1.3.3. Ứng dụng của công nghệ in 3D trong sản xuất dược phẩm 11

1.3.4. Ưu điểm của dược phẩm sản xuất bằng công nghệ in 3D 12

1.3.5 Một số nghiên cứu về sử dụng công nghệ in 3D trong bào chế thuốc nổi tại dạ dày14Phần 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG 17

VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.1 Nguyên liệu, thiết bị 17

2.1.1.Nguyên liệu và hóa chất 17

2.1.2.Thiết bị……… 17

2.1.3.Địa điểm thực hiện nghiên cứu 18

2.2 Nội dung nghiên cứu 18

2.2.1.Bào chế sợi in chứa levodopa/carbidopa bằng phương pháp đùn nóng chảy 18

2.2.2.Thiết kế mô hình và bào chế viên nổi chứa levodopa/carbidopa 100mg/25mg bằng công nghệ in 3D-FDM 18

2.2.3.Đánh giá một số đặc tính chất lượng quan trọng của chế phẩm 18

2.3 Các phương pháp bào chế 19

2.3.1.Bào chế sợi in chứa levodopa/carbidopa bằng phương pháp đùn nóng chảy 19

2.3.2.Phương pháp bào chế viên nổi levodopa/carbidopa 100mg/25mg 20

2.4.Các phương pháp đánh giá 21

2.4.1.Đánh giá tiền công thức và trạng thái kết tinh của hoạt chất 21

2.4.2.Phương pháp đánh giá sợi 25

2.4.3.Phương pháp đánh giá viên 26

2.4.4.Đánh giá độ ổn định của chế phẩm 28

Phần 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1.Bào chế sợi in levodopa/carbidopa bằng phương pháp đùn nóng chảy 29

3.1.1.Khảo sát lựa chọn polyme 29

3.1.2.Đánh giá tương tác dược chất- tá dược 31

3.1.3.Nghiên cứu lựa chọn một số thông số quy trình đùn sợi in 39

3.1.4.Lựa chọn tỉ lệ phối hợp dược chất- tá dược 43

3.1.5.Bào chế sợi in chứa dược chất 45

3.1.6.Đánh giá tính chất của sợi in 46

3.2.Bào chế viên nổi chứa levodopa/carbidopa hàm lượng 100mg/25mg bằng công nghệ in FDM………49

3D-3.2.1.Thiết kế mô hình 3 chiều của viên nổi 49

3.2.2.So sánh chế phẩm in với thiết kế 50

3.2.3.Đánh giá ảnh hưởng của thiết kế viên, cấu trúc viên đến khả năng nổi của viên 58

3.3.Đánh giá một số đặc tính chất lượng quan trọng của chế phẩm 66

3.3.1.Đánh giá hình thức 66

3.3.2.Độ đồng đều kích thước, khối lượng 66

3.3.3.Định lượng dược chất và độ đồng đều hàm lượng dược chất trong viên 67

3.3.4.Đánh giá lực nổi và thời gian nổi của chế phẩm 68

3.3.5.Đánh giá khả năng giải phóng dược chất của viên 69

3.4.Đánh giá độ ổn định của viên 69

3.4.1.So sánh hàm lượng dược chất trong viên 69

3.4.2.Đánh giá tương đồng về khả năng giải phóng dược chất 70

Phần 4 BÀN LUẬN 72

4.1 Về bào chế sợi in 72

4.1.1 Về lựa chọn phương pháp và tá dược tạo sợi 72

4.1.2 Nghiên cứu tiền công thức 73

4.1.3 Về một số thông số quy trình đùn tạo sợi in 75

4.1.Về một số tính chất của sợi in 76

4.2.Về bào chế viên nổi 77

4.2.1 Về lựa chọn thiết kế 77

4.3.2 Về độ đồng đều kích thước, khối lượng 79

4.3.3.Về định lượng hàm lượng dược chất và đánh giá độ đồng đều hàm lượng 80

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

API Dược chất (Active Pharma Ingredient) CD Carbidopa

DĐVN V Dược Điển Việt Nam 5 DSC Quét nhiệt lượng vi sai (Differential scanning calorimetry)

EC Ethyl cellulose FDA Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ FDM Tạo mô hình bằng bồi đắp liên kết (Fused deposition modeling) HHDC Hỗn hợp dược chất

HHVL Hỗn hợp vật lí HME Phương pháp đùn nóng chảy (Hot melt extrusion) HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose

Infill Tỉ lệ lắp đầy Klucel Hydroxypropyl cellulose Klucel LF Hydroxypropyl cellulose LF

LD Levodopa PVA Polyvinyl alcohol

PVP Polyvinylpyrrolidone SSE Phương pháp ép đùn bán rắn (Semi-solid extrusion) TGA Phân tích nhiệt trọng lượng (Thermogravimetric analysis )

USP Dược Điển Hoa Kì XRD Phương pháp phân tích nhiễu xạ tia X (X-Ray diffraction)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 16 Bảng 2.2: Thông số kĩ thuật thiết bị đùn nóng chảy đơn trục 19

Bảng 3.2 Kết quả khảo sát khả năng tạo thành sợi in 29

Bảng 3.4 Ảnh hưởng của kích thước khuôn tới đường kính sợi in 38 Bảng 3.5 Ảnh hưởng của nhiệt độ đùn tới đường kính sợi in 39 Bảng 3.6 Ảnh hưởng của tốc độ đùn tới đường kính sợi in 40 Bảng 3.7 Ảnh hưởng của thành phần công thức tới đường kính sợi 41 Bảng 3.8 Ảnh hưởng của levodopa đến tính chất sợi 42 Bảng 3.9 Ảnh hưởng của carbidopa tới tính chất sợi 43 Bảng 3.10 Ảnh hưởng của hỗn hợp dược chất tới tính chất sợi 44 Bảng 3.11 Công thức sợi in chứa hỗn hợp dược chất 44 Bảng 3.12 Đường kính sợi tại 10 vị trí đo khác nhau 46

Bảng 3.14 Đánh giá đồng đều hàm lượng dược chất trong sợi 48 Bảng 3.15 Ảnh hưởng của nhiệt độ in tới cảm quan sản phẩm 50 Bảng 3.16 Ảnh hưởng của nhiệt độ in tới kích thước viên so với thiết kế 52 Bảng 3.17 Ảnh hưởng của chiều cao viên tới cảm quan sản phẩm 53 Bảng 3.18 Ảnh hưởng của chiều cao viên tới kích thước viên so với thiết

Bảng 3.28 Kết quả định lượng hàm lượng dược chất trong viên (n=3) 67 Bảng 3.29 Độ đồng đều hàm lượng dược chất trong viên (n=3) 68 Bảng 3.30 Tỉ lệ tăng/giảm hàm lượng dược chất trong viên sau thời gian

Hình 1.2 Hệ phân phối thuốc nổi in 3D với (a) mô hình giải phóng thuốc theo động học bậc không; (b) cơ chế chống lật

6

Hình 1.3 Lịch sử phát triển của công nghệ in 3D trong ngành dược phẩm 8 Hình 1.4 Sơ đồ mô tả cấu tạo của máy in 3D-FDM 10 Hình 1.5 Tỷ lệ các công nghệ in 3D được ứng dụng và số lượng bài báo

xuất bản năm 2015- 2019 ứng dụng trong nghiên cứu

11

Hình 2.1 Sơ đồ thiết bị đùn nóng chảy đơn trục 18 Hình 2.2 Sơ đồ các bộ phận chính của thiết bị cán nhiệt 20

Hình 3.1a Giản đồ phân tích nhiệt trọng lượng của LD, CD và HHDC 31 Hình 3.1b Giản đồ phân tích nhiệt trọng lượng của Klucel LF, PVA,

HHVL (F3/HHDC), sợi (F3/HHDC) và viên bào chế (F3/HHDC)

Hình 3.4 Phổ IR của nguyên liệu LD, CD, LF, HHVL, sợi và mẫu bào chế

37

Hình 3.5a Hình thái bề mặt các sợi F1, F3, CT1 và CT2 45 Hình 3.5b.Bề mặt, mặt cắt dọc sợi F1, F3, CT1 và CT2 46

Hình 3.7a Viên caplet qua các giai đoạn hoàn thiện 49 Hình 3.7b Viên trụ qua các giai đoạn hoàn thiện 50 Hình 3.8 Hình ảnh viên khi in ở các mức nhiệt độ khác nhau 51 Hình 3.9 Hình ảnh viên và lớp khi in ở các chiều cao khác nhau 53 Hình 3.10 Hình ảnh viên và lớp in ở các tốc độ in khác nhau 55 Hình 3.11 Hình ảnh viên và lớp in khi in ở các bề dày lớp in khác nhau 57 Hình 3.12 Ảnh hưởng của độ lấp đầy tới khả năng nổi của viên 61 Hình 3.13 Ảnh hưởng của độ lấp đầy viên tới khả năng giải phóng dược

chất: levodopa (Hình a), carbidopa (Hình b)

giải phóng carbidopa qua các thời điểm

69

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong hơn một thập niên gần đây, hướng nghiên cứu ứng dụng in 3D như một nền tảng kỹ thuật mới trong phát triển thuốc đang rất được quan tâm nhờ những tính năng vốn có của công nghệ này Việc ứng dụng công nghệ này đã mở ra cơ hội sản xuất thuốc với khả năng tạo ra các dạng bào chế phức tạp, có thể phối hợp 2 hoặc nhiều dược chất, linh động điều chỉnh liều và động học giải phóng thuốc nhằm hướng tới người bệnh là trung tâm, phục vụ nhu cầu điều trị riêng theo khả năng đáp ứng của mỗi người bệnh [1], [2]

Trên thế giới, số lượng các công bố về ứng dụng công nghệ in 3D trong phát triển các dạng bào chế không ngừng tăng trong thời gian gần đây đã phần nào cho thấy tiềm năng phát triển của công nghệ này Tuy nhiên, công nghệ này cũng gặp phải không ít khó khăn, thách thức khi triển khai vào thực tiễn sản xuất Những thách thức trước mắt có thể kể đến bao gồm: khó nâng quy mô sản xuất; kiểm soát và đảm bảo chất lượng; quản lý sản xuất và cung ứng; những vấn đề liên quan đến bản quyền, pháp lý

Được đưa vào điều trị bệnh Parkinson từ những năm 1960, hiện nay, levodopa vẫn là thuốc đầu tay và được coi là tiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh này Mức độ đáp ứng điều trị của levodopa rất khác nhau tùy vào cá thể và giai đoạn tiến triển bệnh Thêm vào đó, dược chất có cửa sổ hấp thu hẹp và thời gian bán thải ngắn (do bị chuyển hóa nhanh thành dopamin) dẫn đến các vấn đề về sinh khả dụng và tần suất dùng thuốc [3] Carbidopa có tác dung ức chế enzym chuyển hóa các L-amino-acid thơm, nhờ đó hạn chế sự phân hủy ngoại vi của levodopa khi phối hợp với thuốc này Tăng thời gian lưu thuốc tại dạ dày và hạn chế phân hủy ngoại vi là các giải pháp hướng đến khắc phục nhược điểm của dược chất

Xuất phát từ những vấn đề trên, đề tài “Nghiên cứu ứng dụng công nghệ in 3D

bào chế viên nổi chứa levodopa 100mg và carbidopa 25mg” được thực hiện với các

- Levodopa hòa tan dễ dàng trong điều kiện môi trường acid dịch vị và dễ bị oxy hóa trong pH kiềm [5]

Các con đường chuyển hóa khác là con đường O-methyl hóa, chuyển amin, oxy hóa tạo thành nhiều chất chuyển hóa trong đó có noradrenalin, 3-O-methyldopa Chất này có thể được tích tụ trong hệ thần kinh trung ương do có thời gian bán thải tương đối

1.1.3 Chỉ định, liều lượng, cách dùng

1.1.3.1 Chỉ định

Viên nén carbidopa - levodopa được chỉ định trong điều trị triệu chứng bệnh Parkinson, hội chứng Parkinson sau viêm não, hội chứng Parkinson sau nhiễm độc carbon monoxyd và nhiễm độc mangan [4]

1.1.3.2 Liều lượng, cách dùng

a, Cách dùng:

Dùng chế phẩm kết hợp cho phép uống liều levodopa thấp hơn [4] Trong điều trị lâu dài, những chất chuyển hóa độc hại của levodopa có thể làm bệnh trầm trọng thêm và do đó điều quan trọng là giữ liều carbidopa - levodopa càng thấp càng tốt Khi điều trị kết hợp với bromocriptin, pergolid hoặc selegilin có thể cho phép dùng liều thấp hơn Nếu bệnh tiến triển, có thể cần liệu pháp phụ thêm với một thuốc ức chế MAO-B hoặc một thuốc chủ vận của dopamin để làm giảm tần suất những dao động do loạn động hoặc loạn trương lực cơ gây nên Carbidopa làm bão hòa dopa decarboxylase ngoại vi với liều khoảng 70 - 100 mg một ngày Những người bệnh dùng liều carbidopa ít hơn có nhiều khả năng hay bị buồn nôn và nôn Liều dùng carbidopa - levodopa cần được lựa chọn cẩn thận theo tình trạng bệnh, đáp ứng và dung nạp thuốc của từng bệnh nhân Phải bắt đầu từ liều ban đầu thấp nhất có tác dụng [4]

Bệnh Parkinson là bệnh tiến triển từ từ nên cần định kỳ đánh giá tình trạng bệnh để điều chỉnh trị liệu Theo dõi thật chặt chẽ bệnh nhân khi phải giảm liều đột ngột hoặc

phải ngừng thuốc do có nguy cơ xuất hiện phức hợp triệu chứng giống như hội chứng an thần kinh ác tính [4]

b, Liều lượng: - Liều bắt đầu thông thường: 10 mg carbidopa/100 mg levodopa /lần x 3-4

lần/ngày; hoặc 25 mg carbidopa/100 mg levodopa /lần x 3 lần/ngày Khi cần thiết có thể tăng liều mỗi lần thêm 25 mg carbidopa/100 mg levodopa hàng ngày hoặc hai ngày một lần, cho tới khi đạt liều hàng ngày tối đa là 200 mg carbidopa/800 mg levodopa [4]

- Liều duy trì: Xác định liều lượng theo từng người bệnh và điều chỉnh tùy theo tác dụng điều trị mong muốn Mỗi ngày nên dùng ít nhất 70 đến 100 mg carbidopa/280 đến 400 mg levodopa Dùng viên nén giải phóng chậm: Sinh khả dụng của viên nén giải phóng chậm thấp hơn, đòi hỏi phải tăng trung bình 25% liều hàng ngày của levodopa so sánh với viên nén carbidopa - levodopa không giải phóng chậm [4]

1.2 HỆ PHÂN PHỐI THUỐC NỔI

1.2.1 Giới thiệu về hệ phân phối thuốc nổi

Hệ phân phối thuốc nổi trong dạ dày là dạng bào chế được phát triển nhằm mục đích tăng thời gian lưu thuốc trong dạ dày và thường ứng dụng cho các hoạt chất có cửa sổ hấp thu hẹp ở phần đầu ruột non hoặc có tác dụng tại chỗ ở dạ dày

Với tỷ trọng thấp (dưới 1,004 g/cm3), dạng bào chế này sẽ nổi trong dịch vị và ít ảnh hưởng đến sự tháo rỗng dạ dày [7] Đặc tính này cho phép hệ đưa thuốc này nổi trong dịch dạ dày trong một thời gian dài trong khi thuốc giải phóng với tốc độ mong muốn Các hệ đưa thuốc này có thể nổi trong dạ dày thông qua một trong hai cơ chế, đó là tỷ trọng thấp hoặc tạo khí khi tiếp xúc với dịch dạ dày Kỹ thuật này cũng có thể giúp kéo dài thời gian giải phóng thuốc dẫn đến giảm số lần sử dụng thuốc trong ngày nhằm nâng cao tuân thủ điều trị của bệnh nhân Tuy nhiên, hạn chế chính của hệ phân phối thuốc nổi là khả năng thay đổi liều lượng thuốc, động học giải phóng thuốc, lực nổi và thời gian phù hợp đối với từng bệnh nhân

5

1.2.2 Phân loại hệ phân phối thuốc nổi sử dụng công nghệ in 3D

Trong vài năm qua, nhiều dạng thiết kế mới của hệ phân phối thuốc nổi trong dạ dày được phát triển bằng công nghệ in 3D Công nghệ này có thể khắc phục những hạn chế của các chế phẩm khi được bào chế bằng các kỹ thuật sản xuất dược phẩm truyền thống, ví dụ như những khó khăn trong việc điều chỉnh liều lượng do không thể bẻ viên thuốc và khả năng kiểm soát động học giải phóng thuốc Hơn nữa, thuốc được hấp thu chủ yếu ở phần đầu ruột non nên sinh khả dụng của thuốc có thể dao động lớn giữa các cá thể do thời gian tháo rỗng dạ dày có thể rất khác nhau Tạo mô hình bằng bồi đắp liên kết (Fused deposition modeling- FDM) là kỹ thuật in 3D phổ biến nhất được ứng dụng trong phát triển các dạng bào chế tăng thời gian lưu thuốc tại dạ dày dó các ưu điểm vốn có của nó như an toàn, đơn giản, dễ thực hiện, thiết bị nhỏ gọn, chi phí thấp Có 2 cách tiếp cận phổ biến để tạo ra các hệ phân phối thuốc nổi trong dạ dày bằng công nghệ in 3D-FDM, đó là: chế tạo các đơn vị hỗ trợ nổi riêng biệt không chứa dược chất (floating devices) và in trực tiếp dạng bào chế nổi dựa trên cơ chế tỷ trọng thấp [7]

1.2.2.1 Tạo các đơn vị hỗ trợ nổi không mang dược chất

Phương pháp này áp dụng công nghệ in 3D để tạo ra các thiết bị riêng biệt nổi trên dịch vị có thể mang các chế phẩm thuốc truyền thống Mục đích của cách tiếp cận là phải làm cho tỷ trọng toàn bộ hệ phân phối thuốc thấp hơn tỷ trọng môi trường trong dạ dày Một số cấu trúc và hình thức thiết bị in 3D đã được nghiên cứu theo cách tiếp cận này [8] Jeong và cộng sự (2020) đã bào chế thiết bị dạng viên nang để tạo ra một hệ phân phối thuốc mới qua đường uống giúp giải phóng thuốc bền vững trong dạ dày Kỹ thuật in 3D-FDM được sử dụng để chế tạo và in vỏ nang, sau đó viên baclofen thương

mại được đưa vào trong nang (Hình 1.1) Hệ thuốc mới này có thể kiểm soát tốc độ giải

phóng dược chất, đồng thời duy trì khả năng nổi của chế phẩm trong môi trường dạ dày [9] Charoenying và cộng sự (2020) cũng đã sử dụng công nghệ in 3D để thiết kế một cấu trúc vỏ nang có khả năng nổi, bên trong chứa viên thương mại Sia-Mox® (amoxicillin) Sản phẩm phối hợp này có thời gian nổi hơn 10 giờ trong dạ dày thỏ và động học giải phóng amoxicillin tuân theo mô hình Higuchi [10]

Hình 1.1 Đơn vị hỗ trợ nổi dạng vỏ nang [9]

Hệ phân phối thuốc nổi được in 3D trong đó cửa giải phóng dược chất được tạo ra để kiểm soát và điều chỉnh tốc độ giải phóng thuốc được phát triển bởi Huanbutta và cộng sự (2019) [11] Theo phương trình Noyes–Whitney, nếu vùng giải phóng thuốc (lỗ đáy) được cố định, thuốc sẽ giải phóng liên tục Việc giải phóng thuốc tuân theo

động học bậc 0 và hệ phân phối thuốc có thể nổi trong hơn 4 giờ (Hình 1.2a) Tuy

nhiên, mô hình này có thể xuất hiện hiện tượng lộn ngược trong dạ dày của bệnh nhân, gây cản trở quá trình giải phóng thuốc Vì vậy, mô hình phân phối thuốc nổi lấy cảm

hứng từ phao cứu hộ đã ra đời (Hình 1.2b) Từ mô hình đã phát triển thuốc được giải

phóng liên tục khỏi vỏ viên trong 8-9 giờ với trạng thái nổi ổn định [12]

Khoang khí Lõi dược chất Lỗ giải phóng thuốc

Lõi dược chất

Hình 1.2 Hệ phân phối thuốc nổi in 3D với (a) mô hình giải phóng thuốc theo

động học bậc không [11]; (b) cơ chế chống lật [12]

Nắp chứa túi khí Bộ phận di động Lõi thuốc giải phóng ngay

7

1.2.2.2 Các dạng bào chế nổi trên dịch vị

Một cách tiếp cận khác trong phát triển hệ phân phối thuốc nổi là phối hợp dược chất với vật liệu in (thường là polymer) thành sợi in Tiếp sau đó, sợi in chứa dược chất được dùng để in dạng bào chế theo hình dạng và cấu trúc đã thiết kế Các vật liệu in và quy trình in khác nhau có thể được sử dụng để điều chỉnh thời gian nổi của dạng bào chế cũng như động học giải phóng dược chất [8] Bằng cách kết hợp kỹ thuật đùn nóng chảy với in 3D FDM, Giri và cộng sự (2020) đã phát triển viên nổi chứa dược chất theophylline Phương pháp đùn nóng chảy được ứng dụng để tạo ra các sợi chứa theophylline trong cốt polymer hydroxypropyl cellulose Cấu trúc rỗng bên trong viên thuốc tạo lực nổi và ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất Tất cả các viên thuốc nổi trong dạ được bào chế đều có thể nổi trong 10 giờ và có động học giải phóng bậc không [13] Vo và cộng sự (2020) đã sử dụng phương pháp đùn nóng chảy để kết hợp hydroxypropyl cellulose và vinylpyrrolidone vinyl acetate với dược chất cinnarizine Viên đã được thiết kế dạng hình trụ rỗng để tạo nên dạng bào chế có tỷ trọng thấp Quá trình giải phóng thuốc từ các viên nổi tuân theo động học giả bậc không và động học giải phóng thuốc có thể được điều chỉnh lên đến 12 giờ [14]

1.3 PHƯƠNG PHÁP IN 3D-FDM

1.3.1 Lịch sử phát triển

Phần lớn các nghiên cứu gần đây về in 3D cho các dạng bào chế rắn dùng đường uống đều dựa trên kỹ thuật FDM Đây là kỹ thuật in 3D được phát triển đầu tiên và được cấp bằng sáng chế vào năm 1989 [15] Quá trình phát triển công nghệ in 3D-FDM được

tóm tắt qua Hình 1.3 [16]

Hình 1.3 Lịch sử phát triển của công nghệ in 3D trong ngành dược phẩm [ 1 6 ]

Từ khi được cấp bằng sáng chế cho đến khi bằng sáng chế hết hạn vào năm 2010, hầu như không có nghiên cứu hay công bố nào về nghiên cứu phát triển dược phẩm bằng công nghệ in 3D-FDM Sau năm 2014, với sự phát triển của khoa học công nghệ, công nghệ và máy in 3D ngày càng phổ biến hơn, dẫn đầu bởi Replicator 1 của MakerBot; điều này cũng dẫn tới sự gia tăng nhanh số lượng các công bố về phát triển các dạng bào chế dựa trên quy trình in 3D-FDM

Các nghiên cứu in 3D FDM ban đầu tương đối đơn giản, thường liên quan đến việc tích hợp dược chất vào sợi in có sẵn bằng cách ngâm các sợi in có sẵn trên thị trường trong dung dịch chứa dược chất [17] Tuy nhiên, cả quá trình tích hợp dược chất lên sợi và quá trình giải phóng thuốc đều bị hạn chế bởi cơ chế khuếch tán nội tại Các nghiên cứu sau đó tập trung nghiên cứu ảnh hưởng cấu trúc hình học của dạng bào chế tới đặc điểm giải phóng thuốc Song song với đó, xuất hiện nghiên cứu nhằm tìm giải pháp tích hợp dược chất lên sợi in tốt hơn, với hàm lượng dược chất cao hơn bằng phương pháp đùn nóng chảy [18], [19] Tuy nhiên, vì thành phần sợi in là cố định, việc tự do điều chỉnh liều lượng thuốc hoặc phối hợp nhiều dược chất trong một chế phẩm vẫn còn là hạn chế đáng kể Những nghiên cứu gần đây đã cố gắng giải quyết vấn đề này bằng cách sản xuất viên nén cấu trúc dạng nhân-vỏ và sử dụng đầu in kép [20] Mặc

1.3.2 Nguyên lý hoạt động

In 3D FDM là quá trình làm nóng chảy vật liệu in, bồi đắp từng lớp để tạo thành

cấu trúc chi tiết 3 chiều Hình 1.4 minh họa chi tiết máy in 3D [22] Quá trình in 3D

FDM bao gồm các giai đoạn: 1) Tạo filament (tên gọi khác: sợi in, “mực in 3D”) từ các vật liệu thích hợp; 2) Thiết kế vật thể; 3) Chuyển định dạng tệp hình ảnh 3 chiều sang định dạng tệp chứa các thông tin về vị trí theo từng lớp; 4) Nạp nguyên liệu dưới dạng sợi in; 5) In vật thể theo mô hình; và 6) Hoàn thiện sản phẩm [23]

* Tạo filament (sợi in): Yêu cầu quan trọng nhất của quá trình in 3D FDM là

chuẩn bị sợi in Việc định hình các vật liệu tiêu chuẩn dược phẩm thành các sợi có thể in được là thách thức lớn nhất khi áp dụng công nghệ này để sản xuất các dạng bào chế Có thể bào chế sợi in bằng phương pháp sau:

- Bào chế sợi in bằng phương pháp đùn nóng chảy (HME- hot melt extrusion): xuất phát từ các nguyên liệu dược chất và các tá dược ở dạng bột, hạt hoặc pellets Hỗn hợp vật lý của công thức bào chế filament được chuyển liên tục vào máy đùn nóng chảy để sản xuất các sợi in theo quy trình gồm các bước: 1) Tạo hỗn hợp vật lý của các nguyên liệu có trong công thức 2) Cấp từ từ hỗn hợp vật lý vào máy đùn nóng chảy 3) Nguyên liệu nóng mềm (molten state) sẽ được trục vít đùn ép qua khuôn tạo ra các filament

* Thiết kế vật thể và chuyển định dạng file thiết kế: Việc thiết kế vậy thể có thể

đạt được bằng cách sử dụng nhiều phần mềm máy tính khác nhau như autoCAD (thiết kế có sự trợ giúp của máy tính), 3D Slash, SketchUp, Fusion 360 và Solidworks Bước tiếp theo là mẫu thiết kế được cắt thành từng lớp bằng các phần mềm như KISSlicer, Slic3r, OctoPrint, Simplify3D và Cura Các phần mềm cắt lớp này sẽ chuyển đổi tệp

thiết kế 3D (tệp STL) thành mã G cho phép máy in 3D có thể đọc được Phần mềm cắt lớp được sử dụng để thiết lập các thông số in như phần trăm infill, độ cao offset ban đầu giữa đầu máy in và bàn in, bề dày lớp in, tốc độ in, nhiệt độ in…Sau đó, mã G được tải lên máy in 3D và với lệnh in, máy sẽ tiến hành in và tạo thành một vật thể có kích thước và hình dạng như thiết kế

* In vật thể theo mô hình: Để thực hiện quá trình in, trước tiên, bàn in phải được

cân bằng và filament phải được nạp vào máy in thông qua một ống dẫn nhờ bộ phận đùn sợi được tạo bởi hai bánh răng quay ngược chiều nhau Khi hoàn tất việc cài đặt các thông số in, thiết bị in 3D sẽ khởi động và cần một khoảng thời gian để đạt cân bằng nhiệt độ của đầu in, bàn in Sau thời gian ổn định, đầu in sẽ tự hạ thấp đến khi cách bàn in một khoảng đúng bằng chiều cao của mỗi lớp in, sẵn sàng cho việc in lớp đầu tiên

Khi nhiệt độ đầu in đạt giá trị cài đặt, quá trình in bắt đầu với sự chuyển động ngược chiều nhau của 2 bánh răng trong bộ phận đùn giúp kéo filament vào máy in Tại phần kim loại của đầu in, filament được làm nóng chảy Dung dịch nóng chảy được đẩy qua đầu in kim loại tạo các lớp trên khay in với độ dày lớp in có thể cài đặt trong khoảng 50-400µm Nhiệt độ cao của mực in làm bề mặt lớp in cũ chảy lỏng và giúp kết dính với lớp in mới Chúng sẽ nhanh chóng đông rắn lại ở nhiệt độ phòng hoặc có thêm sự trợ giúp của quạt làm mát Khi kết thúc mỗi lớp in, đầu in sẽ được nâng lên hoặc bàn in sẽ được hạ xuống một khoảng bằng chiều dày lớp in đã được cài đặt, sẵn sàng cho việc bồi đắp lớp in mới trên phần đã được in Quá trình cứ thế lặp lại cho đến khi tạo thành vật thể hoàn chỉnh

Hình 1.4 Sơ đồ mô tả cấu tạo của máy in 3D-FDM [22]

11

1.3.3 Ứng dụng của công nghệ in 3D trong sản xuất dược phẩm

Kể từ khi FDA chấp thuận thuốc in 3D Spritam® (levetiracetam) vào năm 2016, sự quan tâm của các nhà bào chế và các công ty dược phẩm đến công nghệ này đã tăng lên đáng kể [24] Tiến bộ trong nghiên cứu bộ gen của người đang nhanh chóng thúc đẩy sự phát triển của y học cá nhân hóa Khái niệm y học cá nhân hóa được hiểu là sử dụng hồ sơ di truyền của một cá nhân để hướng dẫn các quyết định liên quan đến việc phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị bệnh Điều này có thể được chứng minh với việc triển khai dự án “The Precision Medicine Initiative” (PMI-Sáng kiến Y học Chính xác) của chính quyền Obama (Hoa Kỳ) tập trung vào chăm sóc cá nhân [25] Bên cạnh đó, công ty Triastek đã nhận được chấp thuận của tổ chức FDA cho Ứng dụng thuốc mới đang nghiên cứu cho thuốc T19 để điều trị viêm khớp dạng thấp đã được sản xuất bằng phương pháp in 3D Thiết kế phức tạp và hình học bên trong của sản phẩm này cho phép kiểm soát và điều chỉnh thời gian trễ, hàm lượng và mô hình giải phóng của chế phẩm

Đó là những lý do để các nhà nghiên cứu bắt đầu khám phá những lợi thế của các công nghệ in 3D khác để tạo ra các công thức khó sản xuất bởi các phương pháp bào chế truyền thống Ngoài ra, với tầm quan trọng đối với y học cá nhân hóa, công nghệ này đã trở thành một giải pháp đầy hứa hẹn cho việc sản xuất dược phẩm một số lượng ít với hàm lượng thích hợp và kiểu giải phóng dược chất đa dạng Điều này được chứng minh qua các bài báo khoa học và số lượng nghiên cứu tăng lên theo thời gian

Hình 1.5 Tỷ lệ các công nghệ in 3D được ứng dụng và số lượng bài báo xuất

bản năm 2015- 2019 ứng dụng trong nghiên cứu

(a) Tỷ lệ tương đối của các công nghệ in 3D được ứng dụng trong nghiên cứu dược đã được công bố trong 5 năm qua (2015-2019, tổng số 202 bài báo); (b) Số lượng

Ép đùn (FDM,PAM) In trên nền bột

bài báo khoa học đã xuất bản (nghiên cứu và tổng quan) trong giai đoạn từ 2015 đến 2019 báo cáo việc sử dụng kỹ thuật in 3D dựa trên ép đùn (tạo mô hình bằng bồi đắp liên kết hoặc có hỗ trợ áp suất (nguồn: cơ sở dữ liệu Scopus và PubMed) [16]

Sử dụng in 3D, có thể thiết kế và phát triển các dạng bào chế phức tạp phù hợp để điều chỉnh giải phóng dược chất In 3D đặc biệt phù hợp và có thể thay thế các kỹ thuật sản xuất truyền thống trong việc sản xuất thuốc cá nhân hóa, hoặc những trường hợp khó khăn trong tiếp cận với các sản phẩm dược phẩm sản xuất đại trà, và sản xuất thuốc theo yêu cầu được cho phép [26], [27]

In 3D cho phép tạo ra các viên nổi có lực nổi lớn và không có thời gian trễ Điều này rất quan trọng trong việc đảm bảo thuốc nổi được trên dịch vị do tránh được hiện tượng không thể tái nổi một khi bị chìm và tránh được sự nhấn chìm bởi dịch vị có độ nhớt cao và thức ăn dưới, tác động của nhu động dạ dày.Hệ thống phân phối thuốc nổi trong dạ dày sử dụng công nghệ in 3D [28] có thể làm giảm tỉ trọng của hệ thống và cung cấp đủ lực nổi để tạo ra khả năng nổi cho chế phẩm trong dịch dạ dày mà không làm ảnh hưởng đến nhu động bình thường của đường tiêu hóa, theo đó, dược chất được giải phóng liên tục trong một khoảng thời gian Các chế phẩm nổi truyền thống thường gặp các vấn đề về độ trễ thời gian nổi, làm rỗng dạ dày sớm, thời gian lưu giữ trong dạ dày không ổn định và tốc độ giải phóng dược chất [29], [30] Công nghệ in 3D cho phép tùy chỉnh, tạo ra các đơn vị mang thuốc có hình dạng và kích thước như mong muốn

1.3.4 Ưu điểm của dược phẩm sản xuất bằng công nghệ in 3D

1.3.4.1 Thuốc cá nhân hóa cho các nhóm dân số đặc biệt

Sức khỏe và sự an toàn của thuốc đối với những nhóm dân số đặc biệt như người già và trẻ em từ lâu đã là một vấn đề được quan tâm Trẻ em đang trong giai đoạn phát triển thường có nhu cầu riêng biệt về liều lượng và khả năng đáp ứng với thuốc không giống như người trưởng thành Trong khi đó, ở người cao tuổi, khả năng hấp thu và chuyển hóa thường giảm và tình trạng mắc nhiều bệnh cùng lúc, cũng như dùng nhiều thuốc trong cùng một thời điểm là rất phổ biến [31] Với công nghệ sản xuất dược phẩm đại trà hiện tại, liều lượng thuốc được tiêu chuẩn hóa, có rất ít loại thuốc chuyên biệt dành cho các đối tượng đặc biệt Trong một số trường hợp, thuốc cho trẻ em thường được sử dụng bằng cách bẻ viên thủ công Điều này không những không chính xác mà

13

bất lợi [32] Công nghệ in 3D rất linh hoạt và có thể được sử dụng để in các loại thuốc hướng đích bằng cách điều chỉnh các thông số của mô hình như kích thước viên, hình dạng viên hoặc tỷ lệ lấp đầy (% infill) [33] Đối với bệnh nhi, công nghệ in 3D có thể được sử dụng để sản xuất các loại thuốc cá nhân hóa với liều lượng phù hợp, đồng thời công nghệ này cũng có thể cải thiện hình thức và che giấu mùi vị của thuốc nhằm tăng sự tuân thủ của bệnh nhi [34], [35], [36] Đối với bệnh nhân dùng nhiều thuốc cùng lúc, công nghệ in 3D có khả năng phối hợp nhiều dược chất khác nhau trên cùng một viên duy nhất để tránh sai sót, bỏ sót thuốc, tăng tính an toàn và nâng cao hiệu quả điều trị Ngoài ra, có thể in các chế phẩm có hình dạng đặc biệt hoặc in ký hiệu đặc biệt trên bề mặt chế phẩm để thuận tiện cho bệnh nhân khiếm thị [37], [38], [39] Ưu điểm của công nghệ in 3D trong việc cá nhân hóa điều trị là khả năng cung cấp hỗ trợ kỹ thuật cho cán bộ nhân viên y tế hoặc ngay cả người bệnh cũng có thể in được thuốc cho chính bản thân mình Một số công ty dược phẩm in 3D đang hướng tới mục tiêu này, chẳng hạn như hãng dược phẩm FabRx (Anh) đã nghiên cứu thuốc cá nhân hóa cho trẻ em mắc bệnh tiểu đường Công ty đã đặt máy in ép đùn bán rắn-SSE (Semi-solid extrusion) trong nhà thuốc của một bệnh viện ở Tây Ban Nha và tiến hành các thử nghiệm lâm sàng về chủ đề này [40]

1.3.4.2 Kiểm soát chính xác việc giải phóng thuốc

Thuốc rắn dùng đường uống là dạng bào chế được sử dụng rộng rãi nhất, viên nén chiếm 70% tổng số dạng bào chế được sản xuất [41] So với dạng viên thông thường, chế phẩm giải phóng có kiểm soát cho phép kiểm soát chính xác quá trình giải phóng dược chất, tránh tác dụng phụ và nâng cao hiệu quả Với khả năng in các mô hình phức tạp, công nghệ in ba chiều rất phù hợp với việc phát triển và sản xuất các chế phẩm kiểm soát giải phóng thông qua việc thiết kế mô hình hoặc điều chỉnh các thông số in [42]

Ví dụ: sản phẩm in 3D của hãng dược phẩm Triastek, T19, đã nhận được sự chấp thuận từ FDA vào tháng 1 năm 2021, là chế phẩm giải phóng có kiểm soát được thiết kế theo nhịp sinh học của bệnh viêm khớp dạng thấp Trong đó bệnh nhân dùng thuốc trước khi đi ngủ và thuốc được giải phóng với nồng độ trong máu đạt đỉnh vào buổi sáng ngày hôm sau Điều này giúp cải thiện các triệu chứng bệnh như đau, cứng khớp và rối loạn chức năng thường xuất hiện vào buổi sáng Đồng thời, với khả năng duy trì nồng độ trong máu, thuốc có tác dụng trong ngày để đạt hiệu quả điều trị tối ưu, mang lại các lựa

chọn thuốc tốt hơn cho bệnh nhân

1.3.4.3 Tích hợp sản xuất nhanh chóng, tiết kiệm chi phí

Trong sản xuất thuốc quy mô lớn, các công ty dược phẩm thường có năng lực sản xuất rất cao và thiết bị sản xuất rất lớn Tuy nhiên, quá trình sản xuất đòi hỏi nhiều công đoạn với với nhiều loại thiết bị đơn lẻ Điều này, làm giảm tính linh hoạt trong quá trình sản xuất khi cần thay đổi nhiều loại thuốc hoặc đòi hỏi thời gian giai đoạn vệ sinh, làm sạch thiết bị Mặt khác, công nghệ in ba chiều có thể tích hợp sản xuất nhanh, với thiết bị nhỏ gọn, ít giai đoạn sản xuất hơn, quy trình sản xuất tự động và kỹ thuật số, đồng thời dễ dàng thay đổi nhiều loại thuốc được sản xuất Ví dụ, công nghệ SSE cho phép thay thế trực tiếp ống tiêm dùng một lần có chứa các loại thuốc khác nhau để đáp ứng nhu cầu của thiết bị sản xuất đa sản phẩm [43]

Hơn nữa, công nghệ in 3D với khả năng sản xuất thuốc quy mô nhỏ, có thể đáp ứng những yêu cầu trong giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc Bởi giai đoạn này đòi hỏi phải tùy chỉnh và sửa đổi công thức thường xuyên Với chi phí sản xuất thấp và quy trình sản xuất tích hợp, công nghệ in 3D có thể đóng vai trò quan trọng trong điều kiện hạn chế về thời gian và nguồn lực Ví dụ như, hãng dược phẩm Merck đã sử dụng công nghệ in 3D để tăng tốc các thử nghiệm lâm sàng và thông qua dữ liệu họ dự đoán rằng trong giai đoạn lâm sàng I–III, thời gian phát triển chế phẩm sẽ giảm 60% và API cần thiết để điều chế thuốc sẽ giảm 50% [44]

1.3.5 Một số nghiên cứu về sử dụng công nghệ in 3D trong bào chế thuốc nổi

tại dạ dày

Chai và cộng sự đã ứng dụng polyme Klucel để sản xuất các bản in nhằm giải phóng domperidon liên tục trong dạ dày, một chất đối kháng thụ thể dopamine được sử dụng rộng rãi trong điều trị liệt dạ dày và các tình trạng khác gây buồn nôn và nôn mãn tính [45] Domperidon được chọn làm thuốc mẫu để nghiên cứu khả năng phóng thích nổi và giải phóng kéo dài trong việc tăng sinh khả dụng đường uống và giảm tần suất dùng thuốc Do đó, viên nén có cấu trúc rỗng (tỉ trọng thấp hơn và có khả năng nổi) được phát triển để đưa thuốc vào dạ dày Các sợi Klucel được nạp Domperidone tạo nên lớp vỏ bên ngoài; để sản xuất lượng thuốc viên mật độ thấp được giữ ở mức thấp Do lớp vỏ cứng được tạo ra bằng cách lắng đọng nóng chảy, chuỗi polyme Klucel phân ly chậm và do đó tạo ra hiệu ứng giải phóng bền vững nổi Đặc tính vật lý cho thấy domperidon phân bố trong Klucel đã được chuyển thành dạng phân tán rắn khi áp dụng

15

nhiệt độ cao [45] Năm 2018, Junhui Fu và cộng sự đã sử dụng công nghệ in 3D thiết kế tạo đơn vị hỗ trợ nổi cho viên nén chứa hoạt chất riboflavin Các thông số của đơn vị được tính toán theo nguyên lý nổi Tất cả các thiết kế của đơn vị hỗ trợ nổi đều cho khả năng nổi tốt Các viên thuốc mang đơn vị hỗ trợ nổi đều cho thấy sự giải phóng dược chất nhanhchóng mặc dù việc giải phóng bị cản trở rất nhiều bởi các cấu trúc của đơn vị hỗ trợ nổi và sự hình thành huyền phù của thuốc [46]

Nagi Reddy Dumpa và cộng sự năm 2020 đã nghiên cứu và phát triển hệ giải phóng thuốc theo nhịp có khả năng nổi thông qua sự kết hợp giữa HME và công nghệ in 3D- FDM Các sợi dựa trên hydroxypropyl cellulose (HPC) và ethyl cellulose (EC) được chế tạo bằng công nghệ đùn nóng chảy và làm nguyên liệu để tạo thành vỏ trong in 3D FDM Viên theophylline được nén trực tiếp được sử dụng làm lõi Vỏ viên để tạo thành các dạng bào chế nổi dạng xung với các hình dạng khác nhau (độ dày vỏ: 0,8, 1,2, 1,6 và 2,0 mm; độ dày thành: 0, 0,8 và 1,6 mm; và mật độ % lấp đầy: 50, 75 và 100) là được thiết kế, in ấn và đánh giá Tất cả các viên nén vỏ lõi đều nổi không có độ trễ và thể hiện trạng thái nổi tốt trong suốt quá trình nghiên cứu độ hòa tan Thời gian trễ để giải phóng thuốc theo nhịp là 30 phút đến 6 giờ Tỷ lệ ethyl cellulose trong thành phần sợi có ảnh

hưởng đáng kể ( p < 0,05) đến thời gian trễ Công thức (độ dày vỏ 2 mm, độ dày thành

1,6 mm, mật độ lấp đầy 100%, EC 0,5%) với thời gian trễ mong muốn là 6 giờ đã được chọn làm công thức tối ưu hóa [38]

Một cấu trúc viên nổi với khả năng giải phóng bền vững theo động học bậc 0 sử dụng công nghệ in 3D được Shin-Ichiro Kimura và cộng sự công bố vào năm 2019 Trong nghiên cứu này, các sợi bao gồm thuốc bazơ yếu, hòa tan trong nước kém, itraconazol (ITZ) và các polyme (hydroxypropyl cellulose và polyvinylpyrolidon) được sử dụng để xây dựng công thức bào chế và tạo nên viên nén nổi có cấu trúc rỗng với độ dày lớp vỏ ngoài khác nhau Trong viên nén nổi, ITZ tồn tại ở trạng thái vô định hình và khả năng hòa tan của nó được cải thiện rõ rệt Khi độ dày lớp vỏ bên ngoài của viên tăng lên, quá trình giải phóng thuốc bị trì hoãn và thời gian nổi kéo dài Ở các viên có độ dày lớp trên 0,5 mm và lớp dưới 1,5 mm, các khoang trống gần như không được hình thành trong viên trong quá trình thử nghiệm độ hòa tan và các viên thuốc nổi trong thời gian dài (540 phút) và dược chất được giải phóng trong 720 phút Những phát hiện này có thể hữu ích trong việc cải thiện sinh khả dụng của một số loại thuốc bằng cách

hấp thu hiệu quả từ phần trên ruột non, với hệ thống lưu giữ nổi trong dạ dày [48]

17

Phần 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG

VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu, thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất

Bảng 2.1 Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

5 Polyvinyl alcol (PVA) Trung Quốc Nhà sản xuất 6 Polyethylen glycol (PEG) 400 Singapore USP/NF

− Thước kẹp điện tử Stainless Hardened (Trung Quốc) − Cân phân tích ES-2255M-DR (Mettler Toledo, Thụy sĩ) − Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Agilent 1200 (Agilent Technologies, Đức) − Hệ thống thử hòa tan RC6 Dissolution Tester (Trung Quốc)

− Máy phân tích nhiệt DSC 1 StarSystem (Mettler Toledo, Thụy Sĩ) − Máy phân tích nhiệt TGA/DSC 1 StarSystem (Metler Toledo, Thụy Sĩ) − Máy phân tích nhiễu xạ tia X XRD EQUINOX 5000 (ThermoFisher Scientifics

Inc., Pháp)

− Thiết bị đo FTIR IRAffinity - 1S FT-IR Shimadzu (Nhật Bản) − Tủ vi khí hậu

2.1.3 Địa điểm thực hiện nghiên cứu

− Khoa Bào chế và công nghệ dược phẩm, Trường Đại học Dược Hà Nội − Khoa Hóa phân tích và Kiểm nghiệm thuốc

− Khoa Dược liệu- Dược học cổ truyền

− Khoa Hóa, Trường Đại học Khoa học tự nhiên

− Viện Hàn lâm khoa học Việt Nam

2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.1 Bào chế sợi in chứa levodopa/carbidopa bằng phương pháp đùn nóng chảy

a Nghiên cứu tiền công thức − Đánh giá tương tác dược chất-tá dược − Lựa chọn tá dược/ tỉ lệ phối hợp tá dược polyme phù hợp − Kiểm soát một số thông số quy trình đùn sợi in

b Đánh giá tính chất của sợi in: − Hình thái, kích thước, tính chất bề mặt của sợi − Tính chất cơ lý của sợi

− Độ đồng đều kích thước sợi − Độ đồng đều hàm lượng dược chất trong sợi

2.2.2 Thiết kế mô hình và bào chế viên nổi chứa levodopa/carbidopa 100mg/25mg

bằng công nghệ in 3D-FDM

− Thiết kế mô hình 3 chiều của viên nổi dựa trên nguyên lý tỷ trọng thấp − Thực hiện in các mô hình thiết kế và so sánh sự sai khác của chế phẩm in với

thiết kế của nó − Đánh giá ảnh hưởng của thiết kế viên, cấu trúc viên và thông số in đến khả

năng nổi của viên

2.2.3 Đánh giá một số đặc tính chất lượng quan trọng của chế phẩm

− Độ đồng đều kích thước, khối lượng viên, hình thái và tính chất bề mặt

19

− Đánh giá lực nổi và thời gian nổi của chế phẩm − Định lượng hoạt chất và độ đồng đều hàm lượng dược chất trong viên − Đánh giá khả năng giải phóng dược chất của viên

Hình 2.1 Sơ đồ thiết bị đùn nóng chảy đơn trục

Thiết bị bao gồm giá đỡ (1), mô tơ điện giảm tốc 1/50 (2), phễu cấp nguyên liệu (3) Trong quá trình hoạt động, nguyên liệu được làm nóng, mềm hóa nhờ nhiệt được truyền vào từ ống đùn (4), sau đó được dẫn đẩy nhờ lực quay và nén ép của trục vít (5) Nhiệt độ của ống đùn, khuôn và tốc độ đùn được cài đặt, tùy chỉnh thông qua bộ điều khiển (6) Tận cùng của trục vít được đặt một khuôn kim loại (7) với một lỗ tròn có đường kính khoảng 1,0- 2,0 mm Khi nguyên liệu nóng mềm được nén ép qua khuôn, sợi hình trụ được hình thành và được thu gom bởi băng chuyền (8) Tốc độ băng chuyền có thể điều chỉnh để thu được sợi in với kích thước mong muốn nhờ bộ điều khiển (9)

Một số thông số kỹ thuật của thiết bị được trình bày ở Bảng 2.2

Bảng 2.2: Thông số kĩ thuật thiết bị đùn nóng chảy đơn trục

Đường kính khuôn (7) Đường kính: 1,0; 1,5; 1,7; 2,0 mm Bộ điều khiển nhiệt độ, tốc độ đùn (6) Nhiệt độ: 0 - 300 oC

Tốc độ đùn: 0 - 52 vòng/phút Bộ điều khiển tốc độ băng chuyền (9) Tốc độ băng chuyền: 0 - 60 cm/phút

b Quy trình bào chế sợi in

Để chuẩn bị cho thí nghiệm, từng nguyên liệu được rây riêng biệt qua rây #35 mesh (0,5 mm) Hỗn hợp vật lý của các công thức bào chế sợi in được cân và trộn đồng nhất sử dụng chày cối sứ theo nguyên tắc trộn đồng lượng

Trước khi tiến hành đùn tạo sợi, cài đặt nhiệt độ của ống đùn, khuôn và khởi động gia nhiệt cho thiết bị Khi nhiệt độ đặt đến các giá trị cài đặt, chờ thêm khoảng 15 phút để hệ thống ổng định và đạt trạng thái cân bằng nhiệt Nguyên liệu được cấp từ từ qua phễu cấp liệu và di chuyển trong ống đùn đã được làm nóng Dưới tác động của nhiệt, nguyên liệu sẽ trở nên mềm hoặc nóng chảy và được nén ép qua khuôn Khi đi ra khỏi khuôn đùn, các các sợi đùn được làm nguội và hóa rắn Để có được các filament đồng

nhất với đường kính mong muốn là 1,7 ± 0,5 mm, điều chỉnh đồng bộ tốc độ đùn, tốc

độ cấp nguyên liệu và tốc độ băng chuyền cho phù hợp Khoảng 20 g sợi đùn ban đầu được loại bỏ và sợi đùn đồng nhất được thu gom qua bộ phận băng chuyền khi quá trình đùn nóng chảy đang hoạt động ở trạng thái ổn định Các sợi in sẽ được bảo quản trong hai lần túi polyethylene (PE) hàn kín, đặt trong bình hút ẩm để ở nơi mát, tránh ánh sáng nhằm tránh sự hút ẩm và phân hủy dược chất trước khi thực hiện quá trình in 3D FDM

2.3.2 Phương pháp bào chế viên nổi levodopa/carbidopa 100mg/25mg

Thiết kế: Mô hình của các đơn vị bào chế được thiết kế với các hình dạng khác

nhau trên phần mềm Autodesk Fusion 360 và lưu dưới định dạng tệp stl Tại đây, viên phối hợp levodopa-carbidopa sẽ được tùy chỉnh chi tiết cấu trúc bên trong để điều khiển động học giải phóng dược chất và các đặc tính của dạng bào chế

21

Cắt lớp và in: Mô hình được cắt lớp và in thông qua điều khiển của phần mềm

Ultimaker Cura 4.11.0, sử dụng máy in 3D FDM tiêu chuẩn được điều khiển bởi hệ điều hành nguồn mở (Marlin, Trung Quốc) Viên levodopa/carbidopa 100mg/25mg được in với các thông số được cài đặt tùy theo từng thí nghiệm với khoảng biến thiên như sau:

- Cấu trúc đường in: tùy chỉnh - Nhiệt độ đầu in: 150oC- 200oC - Nhiệt độ bàn in: 40-60oC - Tốc độ in: 10-50mm/s - Bề dày lớp in: 0,1-0,5mm - Độ lấp đầy: 30-100% Sau khi hoàn tất việc cài đặt, vật thể được cắt thành từng lớp và tín hiệu sẽ được truyền đến bộ phận điều khiển của máy in 3D Khi quá trình in khởi động, bàn in và đầu in sẽ được gia nhiệt đến nhiệt độ cài đặt Ngay sau đó, sợi in đã nạp sẵn từ trước sẽ được kéo-đẩy dần vào đầu in với tốc độ phù hợp để bắt đầu quá trình in Quá trình in diễn ra theo từng lớp, nguyên liệu của lớp in mới bồi đắp và kết dính với lớp in trước Các lớp in sẽ nhanh chóng đông rắn lại ở nhiệt độ phòng Quá trình cứ thế lặp lại cho đến khi tạo thành vật thể hoàn chỉnh Cuối cùng, chế phẩm được thu gom, đựng trong lọ thủy tinh nút kín và bảo quản trong bình hút ẩm, tránh ánh sáng

2.4 Các phương pháp đánh giá

2.4.1 Đánh giá tiền công thức và trạng thái kết tinh của hoạt chất 2.4.1.1 Phương pháp xác định nhiệt độ mềm hóa của polyme

Nhiệt độ mềm hóa được xác định bằng cách sử dụng thiết bị cán nhiệt với cấu

tạo thiết bị được trình bày như Hình 2.2

Hình 2.2 Sơ đồ các bộ phận chính của thiết bị cán nhiệt

Thiết bị cán nhiệt gồm 3 bộ phận chính: mô tơ, đĩa kép đồng trục, bộ gia nhiệt Mô tơ (1) tạo và truyền động lực quay đến đĩa kép đồng trục Đĩa kép đồng trục cấu tạo gồm 2 đĩa, đĩa xoay (2) và đĩa tĩnh (3) Trong đó, đĩa tĩnh có thể ôm gọn đĩa xoay và cho phép đĩa trên xoay trượt tự do Bộ gia nhiệt có dạng bản mỏng (bản điện trở) (5) cuốn quanh toàn bộ mặt ngoài của đĩa tĩnh, nhiệt độ của đĩa tĩnh được điều khiển bởi một cảm biến nhiệt (4)

Tiến hành tạo hỗn hợp vật lý các công thức nghiên cứu bằng cách trộn đồng lượng Lấy khoảng 0,2 g hỗn hợp công thức, đặt vào chính tâm của thiết bị Nhiệt độ của hệ được nâng từ từ, đồng thời quay đĩa trên của bộ cán nhiệt Dưới tác động của nhiệt độ, khối bột chuyển từ thể rắn, rời rạc sang trạng thái mềm, các tiểu phân có thể dính kết lại với nhau Thể chất của khối bột được ghi lại theo sự tăng nhiệt độ là cơ sở để xác định nhiệt độ chuyển trạng thái Nhiệt độ mềm hóa xác định được sẽ là cơ sở để lựa chọn công thức và thông số đùn nóng chảy phù hợp

2.4.1.2 Phương pháp xác định hàm lượng levodopa và carbidopa bằng HPLC

Định lượng đồng thời levodopa và carbidopa bằng phương pháp HPLC, tham khảo từ dược điển Mỹ (USP 43) chuyên luận viên nén carbidopa và levodopa, có điều chỉnh một số thông số và điều kiện cho phù hợp với điều kiện thiết bị Các mẫu định lượng levodopa/carbidopa được phân tích trên hệ thống sắc ký lỏng HPLC Infinity 1200 series (Agilent, Mỹ) với các thông số:

Pha động: Hỗn hợp gồm methanol và dung dịch đệm phosphat pH 3.0 (gồm 20mM

NaH2PO4 and 10mM Na2HPO4) với tỷ lệ 5: 95

Dung môi pha mẫu: dung dịch đệm KH2PO4 13.6 g/L; pH 3,0

Dung dịch chuẩn: Hoà tan chính xác một lượng levodopa và carbidopa tương ứng

khoảng 100 mg và 25 mg trong dung môi pha mẫu và pha loãng đến nồng độ xác định

Dung dịch thử: Mẫu thử được cắt/nghiền nhỏ, chiết bằng pha động bằng cách siêu

âm và pha loãng đến nồng độ thích hợp

Điều kiện sắc ký:

Cột sắc ký: C18 (150 mm x 4,6 mm) hạt nhồi 5 m (packing L1)

23

Detector: DAD UV bước sóng 280 nm Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút

Thể tích tiêm: 10 l

2.4.1.3 Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA)

Phân tích nhiệt trọng lượng được thực hiện trên hệ thống TGA/DSC 1 Star System (Mettler Toledo, Thụy sĩ) Triệt tiêu trọng lượng của đĩa phân tích TGA làm bằng chất liệu zirconia (Metler Toledo) Chuyển một lượng mẫu khoảng 5-15 mg vào đĩa phân tích TGA Sau đó đặt đĩa chứa mẫu tại vào vị trí xác định của hệ thống và đóng kín buồng nhiệt Duy trì môi trường trơ trong buồng chứa mẫu bằng dòng khí nitơ lưu lượng 50 ml/phút Ổn định mẫu ở nhiệt độ 25 oC trong 5 phút Tiến hành gia nhiệt với khoảng nhiệt độ từ 25 oC – 300 oC Tốc độ gia nhiệt được giữ không đổi ở tốc độ 10 oC/phút Kết quả thu được là giản đồ nhiệt biểu thị sự biến thiên của khối lượng mẫu theo nhiệt độ, được dùng để đánh giá độ ổn định của mẫu theo nhiệt độ

2.4.1.4 Phân tích nhiệt vi sai (DSC)

Cân chính xác khoảng 5-15mg mẫu phân tích cho vào đĩa nhôm, hàn kín, đưa vào buồng phân tích Ổn định mẫu ở nhiệt độ 5 oC trong 3 phút Tiến hành gia nhiệt và làm lạnh một hay nhiều chu kỳ với tốc độ gia nhiệt được giữ không đổi ở tốc độ 10 oC/phút Kết quả thu được là giản đồ nhiệt biểu thị hiệu nhiệt lượng cung cấp cho mẫu thử và đĩa trống theo nhiệt độ Dựa trên các pic thu nhiệt, tỏa nhiệt và sự thay đổi nhiệt dung để xác định trạng thái kết tinh, nhiệt độ và nhiệt chuyển thể thủy tinh của mẫu Các thông số đo được dự kiến như sau:

+ Thiết bị: hệ thống DSC 1 StarSystem

(Mettler Toledo, Thụy sĩ) + Ổn định mẫu: Thời gian 3 phút ở nhiệt độ 5 oC + Khoảng quét nhiệt: 5 oC – 300 oC

+ Tốc độ gia nhiệt: 10 oC/phút + Lưu lượng khí nitơ: 50 ml/phút

2.4.1.5 Phương pháp phân tích nhiễu xạ tia X (XRD)

Các mẫu nguyên liệu và tá dược có trong thành phần công thức, hỗn hợp vật lý và mẫu bào chế được đưa vào bộ phận giữ mẫu Đưa mẫu vào buồng đo bằng thiết bị đưa mẫu tự động và tiến hành đo với thông số dự kiến sau đây

+ Thiết bị: hệ thống XRD EQUINOX 5000

(Thermo Scientific, France) + Bức xạ tia X: Bức xạ Cu-K alpha1, bước sóng 1,54 Ao + Khoảng đo: Góc đo 2 từ 5o đến 45o

+ Độ phân giải: 0,03o + Thời gian dừng: 0,7 giây

2.4.1.6 Phương pháp quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR)

Trong phân tử, các nguyên tử ở mỗi liên kết dao động với một tần số đặc trưng nằm trong vùng hồng ngoại Khi bị chiếu một chùm tia bức xạ, liên kết đó hấp thụ bức xạ có bước sóng đúng bằng dao động giữa các nguyên tử của liên kết Phổ IR giúp xác định được các loại dao động đặc trưng của các liên kết hay các nhóm chức có trong phân tử Các mẫu nghiên cứu được quét phổ FTIR sử dụng kỹ thuật phản xạ toàn phần có thể đo các mẫu nguyên trạng, hầu như không cần chuẩn bị mẫu Tiến hành làm nhỏ hoặc nghiền mịn nhẹ nhàng tránh làm thay đổi trạng thái kết tinh của các thành phần Thực hiện quyét phổ hồng ngoại biến đổi Fourier trên thiết bị FTIR IRAffinity - 1S FT-IR Shimadzu (Nhật) Điều chỉnh cần nén mẫu sao cho mẫu cần đo tiếp xúc tối đa với bề mặt ATR với một lực ép vừa phải Tiến hành quét phổ IR trong dải số sóng 400 - 4000 cm-1 với độ phân giải 4 cm-1 và quét lặp lại 2 lần Dựa vào các dải hấp thụ đặc trưng để đánh giá thành phần hóa học và tương tác giữa các thành phần trong công thức

2.4.1.7 Đánh giá tương tác dược chất-tá dược

Các hỗn hợp vật lý của levodopa, carbidopa và các tá dược tiềm năng với tỷ lệ thích hợp được trộn đồng nhất Phân tích DSC các hỗn hợp vật lý để phát hiện các tương tác ở nhiệt độ cao nếu có

2.4.2.2 Tính chất cơ lý của sợi

Lực gây biến dạng sợi in theo phương vuông góc và phương song song được đánh giá bằng thiết bị Texture Analyzer CT3 (Brookfield Eng., USA) Thiết bị này cho phép ghi lại đồng thời lực tác động và đường đi của đầu chức năng

Xác định lực gây biến dạng sợi theo phương vuông góc

Sợi in được cắt thành từng đoạn dài khoảng 5-6 cm, đặt vuông góc với hai tấm đỡ mẫu và đầu dò kiểu dao cắt Tiến hành phép đo với các thông số: khoảng cách giữa 2 tấm gắn mẫu: 4,0 cm; tốc độ đầu đo trước, trong và sau khi chạm mẫu là 1,0 mm/s; quãng đường đầu đo di chuyển: 10mm; lực tối thiểu ghi nhận kết quả 0,05 N Lực uốn cong của sợi in được đánh giá thông qua lực gây tác động gây cong sợi in theo phương vuông góc

Xác định lực gây biến dạng sợi theo phương dọc

Sợi in được cắt thành từng đoạn có độ dài chính xác 5 cm, một đầu được gắn vào đầu dò, phần đầu sợi còn lại được đặt trên bàn đỡ mẫu Tiến hành phép đo với các thông số: tốc độ đầu đo trước, trong và sau khi chạm mẫu là 0,1 mm/s; quãng đường đầu đo di chuyển: 5 mm; lực tối thiểu ghi nhận kết quả 0,05 N Lực uốn cong của sợi in được ghi lại

2.4.2.3 Độ đồng đều kích thước sợi

Đo đường kính sợi tại 10 vị trí khác nhau bằng thước kẹp điện tử và tính kết quả trung bình, độ lệch chuẩn

2.4.2.4 Độ đồng đều hàm lượng dược chất trong sợi

Lấy 3 đoạn ở các vị trí khác nhau của sợi, cắt thành các đoạn dài 1,5-2,5cm, định lượng levodopa và carbidopa Tính kết quả trung bình và độ lệch chuẩn tương đối Các mẫu sợi in có RSD > 10% được loại bỏ do không đảm bảo độ đồng nhất

Định lượng dược chất: sử dụng phương pháp HPLC, có tham khảo USP43

2.4.3 Phương pháp đánh giá viên 2.4.3.1 Hình dạng, tính chất bề mặt và cấu trúc bên trong của viên

Đánh giá hình dạng, tính chất bề mặt của các mẫu bằng cách quan sát và chụp ảnh trên kính hiển vi soi nổi (Euromex Stereoblue, Hà Lan), với vật kính và thị kính tương ứng là 4x và 10x Hình ảnh vật thể được chụp lại bằng máy ảnh (Olympus E-M5, Nhật bản)

2.4.3.2 Độ đồng đều kích thước viên

Đo kích thước 5 viên bằng thước kẹp điện tử, tính kết quả trung bình và độ lệch chuẩn tương đối So sánh với kích thước theo mô hình thiết kế

2.4.3.3 Độ đồng đều khối lượng viên

Lấy 5 viên in liên tiếp, xác định khối lượng của mỗi viên trên cân phân tích Tính khối lượng trung bình và độ lệch chuẩn tương đối

2.4.3.4 Độ đồng đều hàm lượng dược chất trong viên

Tiến hành in 3 viên liên tiếp với cùng thiết kế và các thông số quy trình Định lượng levodopa, carbidopa trong viên bằng phương pháp HPLC, tính kết quả trung bình và độ lệch chuẩn tương đối

2.4.3.5 Khả năng giải phóng dược chất của viên

Giải phóng thuốc in vitro của các mẫu viên được thử trên hệ thống đánh giá hòa tan sử dụng cánh khuấy (USP II) [51] Điều kiện thử gồm có: thể tích môi trường 900 ml dung dịch acid HCl 0,1N; nhiệt độ 37 ± 0,5 oC, tốc độ khuấy 50 ± 2vòng/phút Tại các thời điểm xác định, 5 mL dịch hòa tan sẽ được hút ra đồng thời bổ sung 5 mL môi trường vào mỗi cốc hòa tan Dịch hòa tan được ly tâm ở 8000 vòng/phút, lọc qua màng lọc 0,45 µm (bỏ 4 mL dịch lọc đầu), và chạy sắc ký bằng phương pháp định lượng levodopa/carbidopa đã được mô tả ở trên % dược chất giải phóng tại mỗi thời điểm được tính dựa trên nồng độ dược chất trong dịch hòa tan có tính bù thêm lượng dược chất đã bị hút ra trong lần lấy mẫu trước đó

27

lấy mẫu của phép thử hòa tan; H (mg) là hàm lượng dược chất có trong một đơn vị bào chế

2.4.3.6 Đánh giá khả năng nổi của viên

Lực nổi của dạng bào chế được xác định bằng phương pháp “resultant weight” dựa trên nguyên lý đòn bẩy [49] với bố trí thí nghiệm và nguyên tắc hoạt động được tham khảo trong nghiên cứu của tác giả Vo A.Q [50]

Hình 2.3 Sơ đồ thiết bị đo lực nổi [50]

(A: Bệ đỡ hình hộp; B giá đỡ cốc đo, giúp cốc thăng bằng và ổn định trong quá trình đo; C Cốc đo; D mũ chụp hình nón có đục lỗ, được làm bằng chất liệu inox không gỉ; E Dây nối cân bằng; L: đòn bẩy; F Quả cân đối trọng; G Giá treo; H Cân phân tích)

Tiến hành xây dựng đường chuẩn là đường tuyến tính 5 điểm bằng cách đo “resultant weight” khi treo lần lượt 5 quả nặng có khối lượng biết trước lên dây treo mẫu nối với đòn bẩy Lập phương trình hồi/đường quy tương quan tuyến tính giữa khối lượng quả nặng và khối lượng đo được trên cân phân tích (H)

Sử dụng thiết bị thử hòa tan kiểu II (cánh khuấy), đặt viên thử vào 900 mL dung dịch acid HCl 0,1N được ổn định nhiệt độ trong ở 37 ± 0,5 °C và tốc độ cánh khuấy được duy trì ở 50 vòng/phút Tại các thời điểm nhất định, cốc chứa mẫu được lấy ra và đặt vào vị trí cốc mẫu của thiết bị đo lực nổi Trước hết, cốc được lắp vào giá đỡ với chiều cao phù hợp đảm bảo toàn bộ mũ chụp hình nón được ngập hoàn toàn trong môi

trường Tiếp theo, tiến hành “zero” thiết bị Sau đó, sử dụng mũ hình nón chụp lên hệ nổi và ghi lại “resultant weight” là giá trị hiển thị trên cân phân tích Lực nổi được tính toán bằng cách thay giá trị “resultant weight” đo được vào phương trình đường chuẩn Sau khi kết thúc quá trình đo, cốc chứa mẫu được đặt lại vào hệ thống thử hòa tan và khuấy liên tục cho đến lần đo tiếp theo Kết quả đo ở dạng đơn vị khối lượng được chuyển sang dạng lực bằng cách nhân với hệ số 9,81

2.4.4 Đánh giá độ ổn định của chế phẩm

Viên levodopa/carbidopa được bảo quản trong lọ thủy tinh đậy kín bằng nút cao su và bảo quản trong các điều kiện: điều kiện phòng (nhiệt độ 30 oC, độ ẩm 60-95%) và tủ vi khí hậu (40 ± 2oC, độ ẩm 75 ± 5%) Sau thời gian bảo quản, độ ổn định của viên được đánh giá dựa trên:

+ Tỷ lệ tăng/giảm hàm lượng dược chất trong viên so với viên ban đầu (%) + Tương đồng về khả năng giải phóng dược chất: Đánh giá thông qua chỉ số f2 theo công thức dưới đây [51]

Trong đó: f2 : chỉ số tương đương hòa tan; Rt: % giải phóng dược chất của mẫu đối chiếu; Tt: % giải phóng dược chất của mẫu thử; t: thời điểm lấy mẫu; n: tổng số thời điểm lấy mẫu

Yêu cầu: Số điểm lấy mẫu tối thiểu là 3 điểm; trong số các điểm lấy mẫu có không quá 1 điểm có phần trăm giải phóng dược chất trung bình lớn hơn 85%; RSD từng điểm: 20% cho thời điểm đầu và không quá 10% cho các thời điểm sau

29

Phần 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Bào chế sợi in levodopa/carbidopa bằng phương pháp đùn nóng chảy

3.1.1 Khảo sát lựa chọn polyme

Nhiệt độ chuyển trạng thái của các nguyên liệu polyme không chỉ phụ thuộc vào bản chất hóa học, cấu trúc mạng phân tử mà còn bị ảnh hưởng bởi trọng lượng phân tử của chúng Các nguyên liệu polyme thông dụng thuộc loại polyme thân nước là hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), polyvinyl alcohol (PVA), hydroxypropyl cellulose (Klucel) với trọng lượng phân tử trung bình khác nhau được đánh giá nhiệt độ mềm hóa nhằm lựa chọn polyme phù hợp cho nghiên cứu Kết quả đánh giá được trình

bày trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Nhiệt độ mềm hóa của các loại polyme

Tiến hành thí nghiệm thăm dò với 4 loại Klucel EF, LF, MF và HF, sử dụng hệ thống đùn đơn trục, đường kính khuôn 1,5mm Kết quả cho thấy Klucel HF và MF có

thể đùn ở nhiệt độ tương ứng là 160 oC và 145 oC Tuy nhiên sợi bị xoắn vặn và có đường kính quá lớn (dao động trong khoảng 2,2-2,7 mm, tùy tốc độ đùn) Đối với Klucel EF, nhiệt độ đùn thấp hơn nhiều so với Klucel HF và MF, khoảng 110-120 oC nhưng quá trình đùn diễn ra chậm do nguyên liệu dễ hút ẩm gây ra tình trạng bết dính, khối bột khó di chuyển trong lòng trục máy đùn nóng chảy Chỉ riêng Klucel LF có độ trơn chảy tốt, dễ cấp nguyên liệu và có nhiệt độ đùn thấp, do đó được lựa chọn để tiếp tục nghiên cứu

Từ các đánh giá trên, chúng tôi lựa chọn polyme chính để tạo thành sợi in là Klucel LF Song song với đó, phối hợp thêm PVA 205 vào công thức để cải thiện tính chất cơ lý của sợi Tiến hành bào chế sợi in với thành phần gồm 2 loại polyme nêu trên và lần lượt đánh giá khả năng tạo thành sợi in khi tăng dần tỷ lệ PVA 205 Kết quả được trình

F4

Klucel LF: PVA tỉ lệ

50:50

Khả năng tạo sợi in

Mô tả sợi Màu trắng, hơi đục, thể

chất dẻo dai

Màu trắng, trong, khá dẻo dai

Màu trắng, hơi ngà, giòn, dễ gãy

Cả 3 tỉ lệ phối hợp đều có khả năng tạo thành sợi in dễ dàng bằng phương pháp đùn nóng chảy, quá trình đùn ổn định, phù hợp với các nghiên cứu đã tham khảo

Kết quả đánh giá sơ bộ về tính chất cơ lý của các loại sợi tạo thành được trình bày

trong Bảng 3.3