Đỗ thị hồng hạnh nghiên cứu ứng dụng nhựa trao đổi ion để che vị cho chế phẩm hỗn dịch uống berberin clorid khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI –––––––––– ĐỖ THỊ HỒNG HẠNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG NHỰA TRAO ĐỔI ION ĐỂ CHE VỊ CHO CHẾ PHẨM HỖN DỊCH UỐNG BERBERIN CLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI –––––––––– ĐỖ THỊ HỒNG HẠNH MÃ SINH VIÊN: 1801195 NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG NHỰA TRAO ĐỔI ION ĐỂ CHE VỊ CHO CHẾ PHẨM HỖN DỊCH UỐNG BERBERIN CLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Phạm Văn Hùng TS Lê Đình Quang Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược Khoa Bào chế Công nghệ Dược phẩm HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên – người cô quan tâm, tận tình bảo động viên em trình thực đề tài khóa luận Những lời khuyên giúp em tìm hướng lúc khó khăn bước thực hiện, hồn thiện đề tài cách tốt Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến ThS Phạm Văn Hùng – thầy người đồng hành, quan tâm giúp đỡ em tận tình, từ lúc em chập chững bước chân vào phịng thí nghiệm với cơng việc suốt q trình thực đề tài khóa luận Em cảm ơn thầy bao dung kiên nhẫn với em dù có lúc em cịn bốc đồng chậm hiểu, thầy không dạy cho em học cơng việc nghiên cứu mà cịn lời khuyên sống để em bước phát triển khai phá thân nhiều Em xin gửi lời cảm ơn đến TS Lê Đình Quang, thầy cho em lời khuyên quý giá để giúp đề tài nghiên cứu em hoàn chỉnh khoa học Em xin gửi lời cảm ơn đến thầy, cô giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Công nghệ Sinh học Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi để em hồn thành khóa luận Cảm ơn bạn Ngơ Phước Long, Bùi Trung Hiếu, Hồng Thị Lam, Đỗ Bảo Nam, chị Hoàng Thị Ánh Nhật em sinh viên nghiên cứu khoa học Bộ mơn Cơng nghiệp Dược ln đồng hành, giúp đỡ động viên tinh thần em nhiều suốt khoảng thời gian qua Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội, suốt năm học đại học truyền đạt cho em kiến thức vô quý giá để em vững bước đường tới Cuối cùng, em xin thể lịng biết ơn đến bố mẹ, em gái em bạn Trương Huy Khôi, người thân bên cạnh em, hậu phương vững ủng hộ em suốt chặng đường vừa qua Mọi người động lực để em cố gắng bước hồn thiện thân ngày tốt Hà Nội, ngày 04 tháng 06 năm 2023 Sinh viên Đỗ Thị Hồng Hạnh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ DƯỢC CHẤT BERBERIN CLORID 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tác dụng, định hàm lượng thường dùng 1.1.4 Một số dạng bào chế chứa berberin clorid thị trường 1.2 TỔNG QUAN VỀ CHE VỊ CHO CHẾ PHẨM DÙNG ĐƯỜNG UỐNG 1.2.1 Các phương pháp che vị cho dược chất 1.2.2 Các phương pháp đánh giá khả che vị 1.3 PHƯƠNG PHÁP CHE VỊ SỬ DỤNG NHỰA TRAO ĐỔI ION KYRON T 1.3.1 Khái niệm, cấu tạo phân loại nhựa trao đổi ion 1.3.2 Cơ chế che vị nhựa trao đổi ion 1.3.3 Các yếu tố để lựa chọn loại nhựa trao đổi ion để che vị cho dược chất 1.3.4 Ưu, nhược điểm việc ứng dụng nhựa trao đổi ion để che vị cho dược chất đắng 10 1.3.5 Một số nghiên cứu ứng dụng nhựa trao đổi ion để che vị cho dược chất đắng 11 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị 14 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 15 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.3.1 Phương pháp bào chế 15 2.3.2 Phương pháp đánh giá 16 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu trình bày kết 23 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 24 3.1.1 Kết đánh giá số đặc tính nguyên liệu berberin clorid 24 3.1.2 Kết đánh giá số đặc tính nguyên liệu nhựa Kyron T 25 3.1.3 Kết xây dựng thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng berberin phức hợp berberin resinat 26 3.2 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PHỨC HỢP BERBERIN RESINAT 27 3.2.1 Nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố thuộc cơng thức quy trình bào chế đến số tiêu chất lượng phức hợp 27 3.2.2 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng phức hợp berberin resinat 32 3.3 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ BỘT PHA HỖN DỊCH UỐNG TỪ PHỨC HỢP BERBERIN RESINAT 34 3.3.1 Nghiên cứu ảnh hưởng loại tá dược đến số tiêu chất lượng phức hợp berberin resinat 34 3.3.2 Nghiên cứu ảnh hưởng thể tích mơi trường phân tán đến nồng độ dược chất sau phân tán bột pha hỗn dịch 37 3.3.3 Đánh giá đề xuất số tiêu chất lượng bột pha hỗn dịch 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt BBC Nội dung Berberin clorid BBR BĐM CT Berberin Bình định mức Cơng thức CTCL DĐVN ĐHT DSC DVB Chỉ tiêu chất lượng Dược điển Việt Nam Độ hòa tan Differential Scanning Calorimetry (Quét nhiệt vi sai) Divinylbenzen FTIR HPMC IER Fourier transform infrared (Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier) Hydroxypropyl methylcellulose Ion exchange resin (Nhựa trao đổi ion) KL KTTP MTPT Khối lượng Kích thước tiểu phân Môi trường phân tán Na CMC Natri carboxymethyl cellulose Natri EDTA OECD Natri canxi edetat Organization for Economic Cooperation and Development (Tổ chức hợp tác phát triển Kinh tế Châu Âu) Polyethylene glycol Round per minute (vòng/phút) Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Standard deviation (Độ lệch chuẩn) Simulated gastric fluid (Môi trường dịch dày nhân tạo) Simulated intestinal fluid (Môi trường dịch ruột nhân tạo) Trung bình Thermogravimetric Analysis (Phân tích nhiệt khối lượng) Tình nguyện viên X-Ray Powder Diffraction (Phổ nhiễu xạ tia X) PEG rpm RSD SD SGF SIF TB TGA TNV XRPD DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số dạng bào chế chứa berberin thị trường Bảng 1.2 Một số chất làm chất tạo hương thường sử dụng để che giấu mùi vị dạng thuốc Bảng 1.3 Phân loại nhựa trao đổi ion số loại nhựa thường dùng Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 14 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 14 Bảng 2.3 Thành phần công thức bào chế phức hợp berberin resinat 15 Bảng 2.4 Thành phần công thức bột pha hỗn dịch chứa phức hợp berberin resinat 16 Bảng 3.1 Độ tan berberin clorid dung môi 24 Bảng 3.2 Độ đắng berberin clorid 24 Bảng 3.3 KTTP loại nhựa trao đổi ion Kyron T 25 Bảng 3.4 Độ ẩm loại nhựa trao đổi ion Kyron T 25 Bảng 3.5 Tóm tắt kết thẩm định số tiêu phương pháp định lượng môi trường đệm HCl pH 1,2 26 Bảng 3.6 Ảnh hưởng loại tỷ lệ nhựa đến nồng độ dược chất giải phóng sau phân tán phức hợp nước 28 Bảng 3.7 Ảnh hưởng nồng độ chất tan đến tỷ lệ berberin clorid liên kết với nhựa 30 Bảng 3.8 Ảnh hưởng pH môi trường phản ứng đến tỷ lệ berberin clorid 30 Bảng 3.9 Công thức bào chế mẻ phức hợp berberin resinat 32 Bảng 3.10 Kết đánh giá để xuất số tiêu chất lượng mẫu T10 34 Bảng 3.11 Các mẫu khảo sát ảnh hưởng số tá dược bột pha hỗn dịch đến nồng độ dược chất giải phóng sau phân tán phức hợp 35 Bảng 3.12 Ảnh hưởng số tá dược bột pha hỗn dịch đến nồng độ dược chất giải phóng khỏi phức hợp sau phân tán 35 Bảng 3.13 Các mẫu khảo sát ảnh hưởng thể tích MTPT đến nồng độ dược chất sau phân tán bột pha hỗn dịch 37 Bảng 3.14 Ảnh hưởng thể tích MTPT đến nồng độ dược chất sau phân tán 38 Bảng 3.15 Công thức bột pha hỗn dịch chứa phức hợp berberin resinat tương đương 10mg/15mL berberin clorid 38 Bảng 3.16 Đánh giá mùi vị hỗn dịch sau phân tán người tình nguyện 38 Bảng 3.17 Độ ổn định hỗn dịch sau phân tán điều kiện thường điều kiện lão hóa cấp tốc 39 Bảng 3.18 Kết đánh giá số tiêu chất lượng cho bột pha hỗn dịch chứa phức hợp berberin resinat 40 Bảng 3.19 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho bột pha hỗn dịch chứa phức hợp berberin resinat 40 Bảng 3.20 Tóm tắt kết khảo sát ảnh hưởng cơng thức quy trình bào chế đến số tiêu chất lượng phức hợp berberin resinat 41 Bảng 3.21 Công thức bào chế liều bột pha hỗn dịch chứa phức hợp berberin resinat tương đương 10 mg berberin clorid/15 mL 42 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo berberin clorid Hình 1.2 Cấu trúc nhựa trao đổi ion với gốc polyme acid polymethacrylic Hình 3.1 Hình dạng tiểu phân nhựa trao đổi ion Kyron T 25 Hình 3.2 Tỷ lệ berberin clorid liên kết với nhựa hàm lượng berberin mẫu phức hợp 27 Hình 3.3 Độ hịa tan mẫu phức hợp pH 1,2 29 Hình 3.4 Tỷ lệ berberin clorid liên kết với nhựa pH môi trường khác 31 Hình 3.5 Tỷ lệ berberin clorid liên kết với nhựa thời gian lắc tốc độ lắc khác 32 Hình 3.6 Phổ FTIR mẫu phân tích 33 Hình 3.7 Giản đồ DSC mẫu phân tích 34 Hình 3.8 Ảnh hưởng số tá dược bột pha hỗn dịch đến nồng độ dược chất sau phân tán phức hợp 36 Hình 3.9 Độ hịa tan công thức H1, H3, H7, H0 pH 1,2 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Berberin (BBR) dược chất sử dụng phổ biến Việt Nam giới định điều trị lỵ bệnh nhiễm khuẩn đường ruột Berberin dễ tạo muối với acid để tạo thành dẫn chất berberin clorid (BBC) bền tan nước tốt Chính vậy, dẫn chất thường sử dụng rộng rãi nghiên cứu phát triển thuốc [16] Hiện sử dụng theo đường uống, vấn đề vị đắng khó che giấu, BBC thường bào chế dạng thuốc viên nén viên nang Tuy nhiên, dạng thuốc không phù hợp cho trẻ em người lớn tuổi gặp nhiều khó khăn nuốt viên thuốc Vì vậy, việc bào chế dạng thuốc lỏng hỗn dịch uống bột/cốm pha hỗn dịch chứa BBC cần thiết để đảm bảo việc tuân thủ điều trị nhóm bệnh nhân Để giảm vị đắng dược chất dạng bào chế lỏng, nhiều biện pháp che vị nghiên cứu tạo vi nang, tạo hệ phân tán rắn, tạo phức dược chất β – cyclodextrin… [17], [35], [36] Tuy nhiên, thực tế cho thấy, BBC có vị đắng nên việc phát triển dạng bào chế lỏng chứa BBC cịn hạn chế quy trình phức tạp hiệu che vị chưa cao Tạo phức hợp với nhựa trao đổi ion phương pháp che vị có nhiều tiềm lại chưa nghiên cứu ứng dụng rộng rãi sản xuất Việt Nam Phương pháp giúp che vị đắng dược chất cách hiệu mà không yêu cầu điều kiện hay thiết bị bào chế phức tạp Cơ chế che vị nhựa phản ứng trao đổi ion với dược chất ion hóa tạo thành phức hợp bền Phức hợp có khả che lấp vị đắng dược chất làm giảm khả hòa tan miệng giảm số lượng tiểu phân dược chất tiếp xúc với thụ thể cảm nhận vị đắng Sau vào thể, pH dày (pH 1,2), phức hợp giải phóng dược chất đào thải nhựa khỏi thể [18], [26] Với điện tích dương nguyên tử nitơ bậc 4, berberin clorid tham gia phản ứng trao đổi ion với nhựa trao đổi ion để che vị đắng Dựa sở này, thực đề tài “Nghiên cứu ứng dụng nhựa trao đổi ion để che vị cho chế phẩm hỗn dịch uống berberin clorid” với hai mục tiêu: Mục tiêu nghiên cứu 1: Bào chế phức hợp berberin resinat có khả che vị đắng đánh giá số tiêu chất lượng phức hợp Mục tiêu nghiên cứu 2: Bào chế bột pha hỗn dịch uống chứa phức hợp berberin resinat tương đương 10 mg berberin clorid/1 liều quy mơ phịng thí nghiệm đánh giá số tiêu chất lượng bột pha hỗn dịch *Mẫu thử mẫu bột pha hỗn dịch H10; mẫu đối chiếu mẫu chứa dược chất, Kyron T-114 tá dược với tỉ lệ tương tự mẫu thử; mẫu đối chiếu mẫu chứa dược chất tá dược với tỉ lệ tương tự mẫu thử; mẫu trắng mẫu chứa tá dược với tỉ lệ tương tự mẫu thử Nhận xét: Mẫu bột pha hỗn dịch H10 có mùi vị đạt điểm đánh giá cao (2/6 TNV cho điểm, 4/6 TNV cho điểm) Số điểm tăng mạnh điểm so với mẫu đối chiếu Kết chứng minh rằng, phức hợp berberin resinat làm che vị đắng BBC dạng bào chế bột pha hỗn dịch uống cách rõ ràng hiệu Mẫu đối chiếu có điểm đánh giá đắng – đắng (2/6 TNV cho điểm, 4/6 TNV cho điểm), cải thiện so với mẫu đối chiếu Kết cho thấy, phương pháp bào chế bột pha hỗn dịch chứa phức hợp berberin resinat cách phối hợp trực tiếp BBC, Kyron T-114 tá dược có khả che vị cho BBC Tuy nhiên hỗn dịch vị đắng cao gây khó chịu cho TNV Do đó, phương pháp tối ưu để bào chế bột pha hỗn dịch BBC bào chế phức hợp berberin resinat trước, sau phối hợp với tá dược thành bột pha hỗn dịch (như phương pháp bào chế mẫu thử) Kết theo dõi độ ổn định hỗn dịch trình bày bảng 3.17 Bảng 3.17 Độ ổn định hỗn dịch sau phân tán điều kiện thường điều kiện lão hóa cấp tốc Điều kiện bảo quản Thời gian bảo quản Ngay sau pha (điều kiện thường) Điều kiện thường Điều kiện lão hóa cấp tốc (40oC ± 2oC, 75% ± 5%) 24 48 24 48 Tính chất Hỗn dịch phân tán sau pha Hỗn dịch phân tán sau lắc Hỗn dịch phân tán sau lắc Hỗn dịch phân tán sau lắc Hỗn dịch có tượng kết tụ tiểu phân Chỉ tiêu Hàm lượng dược chất (%, TB ± SD, n=3) Nồng độ dược chất sau phân tán (µg/mL, TB ± SD, n=3) 19,01 ± 0,23 2,15 ± 0,06 18,56 ± 0,56 2,46 ± 0,13 18,39 ± 1,02 3,05 ± 0,44 18,71 ± 0,74 3,72 ± 0,10 18,27 ± 1,12 5,08 ± 1,21 Nhận xét: Kết bảng 3.17 cho thấy: Ở điều kiện thường, hỗn dịch đạt độ ổn định sau 24 không đạt độ ổn định sau 48 (do không đạt tiêu nồng độ dược chất sau phân tán) Tại điều kiện lão hóa cấp tốc, hỗn dịch khơng đạt độ ổn định (về tiêu nồng độ dược chất sau phân tán, tính chất) 39 Từ kết nghiên cứu độ ổn định, nhóm nghiên cứu đề xuất cách sử dụng bột pha hỗn dịch bảo quản hỗn dịch sau pha sau: Phân tán liều bột pha hỗn dịch MTPT nên sử dụng hỗn dịch sau pha Bảo quản hỗn dịch sau pha nhiệt độ 30oC không ngày Một số tiêu đánh giá khác bột pha hỗn dịch trình bày bảng 3.18 Bảng 3.18 Kết đánh giá số tiêu chất lượng cho bột pha hỗn dịch chứa phức hợp berberin resinat STT Chỉ tiêu Kết đánh giá Tính chất Bột mịn màu vàng nhạt Độ ẩm (%, TB ± SD, 6,16 ± 0,52 n=3 ) Hàm lượng berberin 18,12 ± 0,36 (%, TB ± SD, n=3) Nồng độ berberin sau phân tán (µg/mL, TB ± 2,05 ± 0,24 SD, n=3) Độ hòa tan Độ hòa tan sau 30 phút pH 1,2: 92,10 ± (%,TB ± SD, n=3) 0,75% Dựa vào kết trên, số CTCL cho bột pha hỗn dịch chứa phức hợp berberin resinat để xuất bảng 3.19 Bảng 3.19 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho bột pha hỗn dịch chứa phức hợp berberin resinat STT Chỉ tiêu Giới hạn đề xuất Tính chất Bột mịn màu vàng nhạt Độ ẩm