TỔNG QUAN
Đại cương về Amlodipin Besylat
Hình 1.1: Công thức cấu tạo của Amlodipin Besylat
Tên khoa học: 3,5 - Pyridinedicarboxylic acid, 2 - [( 2 - aminoethoxy)methyl] -4 - (2-chlorophenyl) - 1,4 – dihydro – 6 – methyl-, 3 - ethyl 5 – methylester, (±)-, monobenzenesulfonate [1]
Công thức phân tử: C20H25ClN2O5 C6H6O3S [1]
Khối lượng phân tử: 567,05 g/mol [1]
1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học
Amlodipin Besylat tồn tại ở trạng thái rắn, màu trắng hoăc gần trắng, không hút ẩm [1]
Amlodipin besylat có một C bất đối trong cấu trúc phân tử, tồn tại ở dạng hỗn hợp racemic nhưng chỉ có đồng phân S (-) có tác dụng dược lý [1] Độ tan: Ít tan trong nước, 2-propanol, hơi tan trong ethanol khan, tan trong DMSO, methanol, cloroform, aceton [1]
Hằng số phân ly : pKa = 8,6 [1]
Khả năng phản ứng của Amlodipin và muối của nó được xác định chủ yếu bởi sự có mặt của vòng dihydropyridine và nhóm amino trong phân tử Quá trình oxy hóa dihydropyridine thành pyridin là một trong những con đường thoái hóa chính của
3 Amlodipin và hợp chất thuộc nhóm 1,4 – dihydropyridin, xảy ra trong dung dịch, trạng thái rắn và dưới tác động của ánh sáng [5]
Nhóm amino trong cấu trúc của Amlodipin ảnh hưởng đến sự thoái hóa của dược chất qua phản ứng Maillard khi có mặt của các tá dược đường [5]
Amlodipin kém ổn định dưới tác động của ánh sáng và độ ẩm, dễ bị thủy phân thành các tạp chất [5]
1.1.4 Dược lý – Dược động học
1.1.4.1 Dược lý và cơ chế tác dụng
Amlodipin là dẫn chất của dihydropyridin có tác dụng chẹn dòng vào calci qua màng tế bào Amlodipin ngăn chặn kênh calci loại L phụ thuộc điện thế, tác động trên các cơ trơn mạch máu và tim [2]
Amlodipin có tác dụng chống tăng huyết áp bằng cách trực tiếp làm giãn cơ trơn quanh động mạch ngoại biên và ít có tác dụng hơn trên kênh calci cơ tim Vì vậy thuốc không làm dẫn truyền nhĩ thất ở tim kém đi và cũng không ảnh hưởng xấu đến lực co cơ tim Amlodipin cũng có tác dụng tốt là giảm sức cản mạch máu thận, do đó làm tăng lưu lượng máu ở thận và cải thiện chức năng thận Vì vậy thuốc cũng có thể dùng để điều trị người bệnh suy tim còn bù [2]
Amlodipin không có ảnh hưởng xấu đến nồng độ lipid trong huyết tương hoặc chuyển hóa glucose, do đó có thể dùng amlodipin để điều trị tăng huyết áp ở người bệnh đái tháo đường Amlodipin có tác dụng tốt cả khi đứng, nằm cũng như ngồi và trong khi làm việc Vì amlodipin tác dụng chậm, nên ít có nguy cơ hạ huyết áp cấp hoặc nhịp nhanh phản xạ [2]
Tác dụng chống đau thắt ngực: Amlodipin làm giãn các tiểu động mạch ngoại biên, do đó làm giảm toàn bộ lực cản ở mạch ngoại biên (hậu gánh giảm) Vì tần số tim không bị tác động, hậu gánh giảm làm công của tim giảm, cùng với giảm nhu cầu cung cấp oxy và năng lượng cho cơ tim Điều này làm giảm nguy cơ đau thắt ngực Ngoài ra, amlodipin cũng gây giãn động mạch vành cả trong khu vực thiếu máu cục bộ và khu vực được cung cấp máu bình thường Sự giãn mạch này làm tăng cung cấp oxy cho người bệnh đau thắt ngực thể co thắt (đau thắt ngực kiểu Prinzmetal) Điều này làm giảm nhu cầu nitroglycerin và bằng cách này, nguy cơ kháng nitroglycerin có thể giảm Thời gian tác dụng chống đau thắt ngực kéo dài 24 giờ Người bệnh đau thắt ngực có thể dùng amlodipin phối hợp với thuốc chẹn beta và bao giờ cũng dùng cùng với nitrat (điều trị cơ bản đau thắt ngực) [2]
Sinh khả dụng của amlodipin khi uống khoảng 60 - 80% và không bị ảnh hưởng
4 bởi thức ăn Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống liều khuyến cáo 6 đến 12 giờ Nửa đời trong huyết tương từ 30 - 40 giờ Nồng độ ổn định trong huyết tương đạt được 7 đến 8 ngày sau khi uống thuốc mỗi ngày một lần Thể tích phân bố xấp xỉ 21 lít/kg thể trọng và thuốc liên kết với protein - huyết tương cao (trên 98%) Độ thanh thải trong huyết tương tới mức bình thường vào khoảng 7 ml/phút/kg thể trọng do bài tiết chủ yếu thông qua chuyển hóa trong gan [2]
Các chất chuyển hóa mất hoạt tính và bài tiết qua nước tiểu [2] Ở người suy gan, nửa đời của amlodipin tăng, vì vậy có thể cần phải giảm liều hoặc kéo dài thời gian giữa các liều dùng [2]
1.1.5 Chỉ định Điều trị tăng huyết áp Điều trị đau thắt ngực [2]
1.1.6 Liều lượng và cách dùng Để điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực, liều phải phù hợp cho từng người bệnh Nói chung, khởi đầu với liều bình thường là 2,5 - 5 mg/1 lần/ngày Liều có thể tăng dần, cách nhau từ 7 - 14 ngày cho đến 10 mg/1 lần/ngày [2]
Trên bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Nên dùng liều khởi đầu thấp hơn (2,5 mg/1 lần/ngày) [2]
Trẻ em ≥ 6 tuổi: Liều thông thường có hiệu quả là 2,5 - 5 mg/1 lần/ngày Chưa xác định được an toàn và hiệu quả với liều vượt quá 5 mg/ngày [2].
Tổng quan về phương pháp bồi dược chất
Bồi dược chất là một quá trình bao phủ một đơn vị liều lượng rắn (viên nén hoặc pellet) bằng cách sử dụng dung dịch hoặc hỗn dịch chứa dược chất làm dung dịch bồi (API) [15]
Phương pháp này đáp ứng yêu cầu về xây dựng công thức chẳng hạn như giải phóng thuốc nhanh hoặc cải thiện độ ổn định của sản phẩm và đặc biệt hữu ích cho việc phát triển dạng bào chế phối hợp cố định liều (FDC) để kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc hoặc ngăn chặn tương tác vật lý giữa các API [15]
Dược chất tan trong nước có thể hòa tan thành dung dịch, dược chất không tan được phân tán tạo hỗn dịch, sau đó phun lên viên lõi Đối với dược chất không tan trong nước, kích thước tiểu phân dược chất phải đủ mịn để tránh làm tắc súng phun Đồng thời dung dịch bồi cần được duy trì đồng nhất trong quá trình bồi để đảm bảo đồng đều hàm lượng trong quá trình bồi viên [15]
❖ Nghiên cứu sử dụng phương pháp bồi dược chất từ hỗn dịch Cần chú ý đến tỷ lệ chất rắn có trong hỗn dịch, điều này có thể gây ảnh hưởng tới hiệu suất dược chất bám vào bề mặt viên nén Đồng thời cần có sự khuấy trộn liên tục giúp cho dịch bồi được đồng đều trong quá trình bồi dược chất
1.2.2 Ưu điểm và khó khăn của phương pháp
- Phương pháp phù hợp với các dược chất nhạy cảm khi nén Tránh sự phân hủy của một số dược chất trong quá trình nén viên (tạo hạt ướt, tạo hạt khô, nén viên, …) Đây là một giải pháp vô cùng hữu ích, có thể nén dược chất không nhạy cảm trong quá trình nén viên tạo viên nhân Dược chất nhạy cảm khi nén sẽ được bồi lên bám vào viên nhân [9]
- Phương pháp phù hợp với các dược chất không bền trong acid và base Tạo ra viên nhân chứa dược chất bền và bồi dược chất nhạy cảm lên trên viên nhân [9]
- Phương pháp cung cấp tỷ lệ dược chất và tá dược tương đối cao hơn so với các phương pháp khác, điều này giúp dược chất ổn định hơn do tỷ lệ lượng tá dược thấp [9, 8]
1.2.2.2 Khó khăn và thách thức
- Xác định điểm cuối của lớp bồi sao cho sau khi hoàn thành quá trình bồi dược chất, viên nén đạt được hàm lượng mong muốn [9]
Trong phương pháp sản xuất viên nén truyền thống, lượng dược chất (API) cần thiết cho lô sản phẩm được cân và pha trộn với các tá dược sau đó được tạo hạt dập viên (hoặc dập thẳng) API được kết hợp trong bước tạo hạt cùng với các tá dược khác Do đó chỉ cần kiểm soát tốt khối lượng viên nén để đảm bảo đồng đều hàm lượng của viên nén bao phim Ngược lại, trong bồi dược chất, API được phun cùng các vật liệu bồi lên viên nén lõi đã hình thành Do đó, các yếu tố chi phối sự đồng đều hàm lượng của viên nén bồi hoạt chất rất khác biệt so với bao viên truyền thống Cần đảm bảo đồng đều hàm lượng của viên nén sau quá trình bồi [9, 15, 7]
- Trong phương pháp bồi dược chất, cần chú ý đến việc tối ưu hóa hiệu quả của lớp bồi (tỷ lệ số lượng API được bám vào viên so với số lượng API được sử dụng để phun) [9],[15]
- Xác định điểm cuối lớp bồi: Trong thời gian bồi dược chất vào viên nhân, viên nén được lấy mẫu và phân tích định kỳ về độ tăng khối lượng cũng như lượng API bám vào bằng cách sử dụng các phương pháp kiểm nghiệm Dựa trên kết quả kiểm nghiệm, tiếp tục bổ sung dịch bao, phun tiếp cho đến khi đạt đến điểm cuối của lớp bồi để đạt được hàm lượng hoạt chất mong muốn Trong quá trình bồi, các điều kiện,
6 thông số bồi được duy trì không đổi (đặc biệt là tốc độ phun dịch) Từ đó xây dựng được mối quan hệ tuyến tính giữa khối lượng viên tăng lên, lượng API bám vào viên thực tế và thời gian bồi Cần lưu ý về sự đồng đều hàm lượng dược chất của viên nhân sau quá trình bồi dược chất bởi ảnh hưởng của quá trình bồi [9, 15]
- API được cho vào trực tiếp cùng với chất tạo màng trong bồi dược chất Do đó, cần lựa chọn tác nhân tạo màng có khả năng tương thích với API Nếu cần, có thể thêm một lớp ngăn cách giữa viên lõi và bồi dược chất [15]
1.2.3 Một số tá dược được sử dụng trong phương pháp bồi dược chất
HPMC là cenlullose một phần được O-methyl hóa và O-(2-hydroxypropyl) hóa Dựa vào hàm lượng nhóm methoxy(-OCH3) và hydroxypropoxy (-OC3H6OH) mà người ta chia HPMC thành các loại khác nhau [13, 10]
HPMC không mùi không vị, có màu trắng hoặc kem bột dạng sơi hoặc dạng hạt Thực tế không hòa tan trong nước nóng, trong aceton, trong ethanol khan và trong toluene Nó hòa tan trong nước lạnh cho dung dịch keo Dung dịch HPMC ở nồng độ 2% (khối lượng/ khối lượng) có pH nằm trong khoảng 5,0-8,0 [10, 13]
HPMC được sử dụng rộng rãi trong dược phẩm nhưng chủ yếu được sử dụng trong bào chế viên nén Trong đó, HPMC có thể được sử dụng làm tá dược dính hoặc làm tá dược màng bao HPMC độ nhớt thấp hơn được sử dụng làm tá dược dính hoặc tá dược bao với dung môi là nước HPMC E6 Premium LV có độ nhớt là 6 mPa.s phù hợp khi sử dụng trong dung dịch bao với dung môi là nước và không ảnh hưởng tới khả năng giải phóng của viên nhân [13]
Các vấn đề trong sản xuất viên nén bao phim Amlodipin bằng phương pháp bồi dược chất
1.3.1 Độ ổn định của Amlodipin
Như đã đề cập ở trên, Amlodipin là một dược chất kém ổn định Cần kiểm soát chặt chẽ các yếu tố có thể ảnh hưởng tới độ ổn định của dược chất trong quá trình bồi viên Bồi một lớp trơ lên viên nén trước khi bồi dược chất lên viên Điều này nhằm cách ly giữa lớp bột bồi bên ngoài và viên nhân bên trong nhằm hạn chế sự tương kỵ hóa học
1.3.2 Tối ưu hóa lượng dược chất bám vào viên nhân
Tối ưu hóa công thức dịch bao nhằm mục đích tối giản lượng dịch bao phun vào (dược chất và tá dược) mà vẫn đạt được mục tiêu hàm lượng của viên
Tối ưu hóa thời gian bồi dược chất, vừa tránh hao phí dược chất, tá dược Đồng thời nếu thời gian bồi quá lâu, có thể dẫn đến phân hủy dược chất và gặp phải các vấn đề liên quan tới bao viên (dính viên, rỗ viên…)
Tối ưu hóa thông số kỹ thuật của quy trình bồi dược chất nhằm tránh gặp phải những vấn đề liên quan tới quá trình bồi viên
1.3.3 Xác định điểm dừng và đảm bảo đồng đều hàm lượng giữa các viên
Trong thời gian bồi dược chất, cách một khoảng thời điểm xác định lấy viên ra kiểm nghiệm Từ đó xác định điểm dừng khi viên đạt được hàm lượng dược chất mong muốn
Từ kết quả kiểm nghiệm tại các thời điểm, xác định sự chênh lệch dược chất giữa các viên Từ đó tìm ra vấn đề và đưa ra những sự hiệu chỉnh phù hợp để đạt được sự đồng đều hàm lượng giữa các viên.
Tổng quan về thiết bị bao phim được sử dụng trong nghiên cứu
1.4.1 Cấu tạo của máy Caleva Mini Coater/Drier-2 (Caleva MCD-2)
Caleva MCD-2 là hệ thống bao màng được thiết kế cho các lô nhỏ đến rất nhỏ, hoàn toàn phù hợp với quy mô phòng thí nghiệm Máy có kích thước rộng 500 mm x
500 mm dài x 380 mm cao Về cơ bản máy bao gồm 4 phần: a Bộ phận nén khí, gồm máy nén khí, cung cấp khí nén cho súng phun b Súng phun, gồm một đầu cấp dịch và một đầu cấp khí Đầu cấp dịch được bơm nhu động bơm dịch vào theo tốc độ được cài đặt Một đầu cấp khí được dẫn từ máy nén khí tới c Buồng bao, là nơi diễn ra quá trình bao viên, viên ở đáy buồng được thổi gió bay lên, súng phun được lắp từ trên phun ra dịch dưới tác động của dòng khí tạo thành giọt đi xuống bám lên viên d Hệ thống điều khiển, có thể điều khiển tần số rung, tốc độ gió, nhiệt độ, tốc độ
10 bơm phù hợp với quá trình bồi dược chất
1.4.2 Chuyển động của viên trong quá trình bồi dược chất
Viên được gió thổi lên để tạo luồng chuyển động cần thiết cho quá trình bồi và sấy viên Đồng thời quá trình thổi gió còn có thể được kết hợp với rung là một phương pháp hiệu quả để đảm bảo viên di chuyển đều trong quá trình bồi dược chất trong máy Khi kết hợp cả hai, viên sẽ được đẩy đi lên và di chuyển đồng đều, mạnh hơn
Gió thổi: Một luồng khí được tạo ra đẩy viên chuyển động đi lên tạo ra luồng chuyển động của các viên
Rung: Máy được trang bị bộ rung di chuyển liên tục lên xuống giúp các viên di chuyển một cách nhịp nhàng, ngăn chúng kết dính tạo thành cụm
Trong quá trình súng phun dịch lên bề mặt viên, gió thổi và rung được sử dụng đảm bảo viên di chuyển đều trong toàn bộ quá trình Giúp viên di chuyển lên xuống nhịp nhàng, đảo trộn liên tục, giúp viên dưới lên trên và được phun dịch bao, viên bên trên lại đi xuống dưới, quá trình lặp lại liên tục đến khi kết thúc bồi dược chất
Kiểm soát cường độ và tần suất rung và gió thổi phù hợp với loại viên trong quá trình bao Giúp viên chuyển động đều, mạnh mẽ mà không bị va đập dẫn tới sứt mẻ
1.4.3 Những yếu tố ảnh hưởng tới đồng đều hàm lượng trong quá trình bồi dược chất
Công thức bao: Bồi dược chất thường là tạo ra một lớp màng mỏng trên bề mặt viên nén Dịch bồi thường chứa dược chất, polyme và chất hóa dẻo Quá trình sấy khô sau đó được thực hiện để loại bỏ dung môi và để lại lớp màng mỏng trên bề mặt mỗi viên nén Do đó đánh giá độ đồng đều hàm lượng sau quá trình bồi dược chất dựa vào sự tăng lên của khối lượng viên Tính chất hóa lý của polyme sẽ ảnh hưởng đến sự hình thành lớp bồi dược chất, ngoài ra chất hóa dẻo cũng được sử dụng để tránh nứt và giảm bong tróc màng Ngoài ra, việc lựa chọn màng bao thân nước hay màng bao thân dầu đều ảnh hưởng đến đồng đều hàm lượng [15] Trong nghiên cứu màng bao thân nước được ứng dụng do tính an toàn và hiệu quả cao
Hàm lượng chất rắn và độ nhớt: Lượng polyme trong dung dịch bồi rất quan trọng trong việc xác định độ nhớt của dịch bồi Độ nhớt của dịch bồi sẽ tăng lên bằng việc sử dụng các polyme cao phân tử hoặc hàm lượng polyme cao trong dịch bao Hàm lượng chất rắn cao trong dịch bao sẽ làm tăng khối lượng viên nhanh nhưng có thể dẫn đến việc khó phân tán dược chất vào polyme Ngược lại, hàm lượng chất rắn thấp đồng nghĩa với việc dịch bao chứa nhiều nước, dẫn đến hiệu quả sấy khô kém [15] Áp suất khí: Phun dịch bồi là bước quan trọng trong quá trình bồi Khí nén đưa vào với áp suất cao sẽ tạo các giọt dung dịch bồi qua súng phun Các giọt dung dịch bồi sẽ
11 di chuyển và tiếp xúc vào bề mặt viên, điều này ảnh hưởng đến sự đồng đều của lớp bồi
Do đó, khảo sát áp suất khí là cần thiết để đảm bảo lượng dịch tiếp xúc đều lên bề mặt viên [15]
Tốc độ phun: Khi tốc độ phun tăng, kích thước giọt tăng và tốc độ giọt giảm Tốc độ phun ảnh hưởng đến chất lượng lớp bồi không chỉ như một thông số độc lập mà còn liên quan đến áp suất khí Kích thước giọt trung bình sẽ không thay đổi đáng kể khi tỉ lệ áp suất khí và tốc độ phun là cố định, nên tỉ lệ này là một trong những thông số quan trọng nhất ảnh hướng đến kích thước giọt và chất lượng lớp bồi [15]
Nhiệt độ không khí vào: Các giọt dung dịch tiếp xúc lên bề mặt viên và sấy khô để tạo thành lớp bồi Năng lượng nhiệt được cung cấp để làm khô thông qua luồng không khí nóng vào Trong trường hợp quá khô do cấp nhiệt quá nhiều, giọt dung dịch bao có thể bị khô trước khi dính vào bề mặt viên Ngược lại, nếu không cấp đủ nhiệt để làm khô sẽ dẫn đến hiện tượng dính viên Nhiệt độ của không khí có thể thay đổi tùy thuộc vào đặc tính của dung môi hoặc tốc độ phun dịch [15]
Kích thước giọt: Kích thước giọt ảnh hưởng nhiều đến dung dịch bồi và các thông số kỹ thuật (áp suất khí, tốc độ phun, khoảng cách súng, độ nhớt…) Kích thước giọt giảm, lớp mang đồng nhất sẽ được hình thành, từ đấy tăng hiệu quả bồi viên Kích thước giọt lớn sẽ làm độ nhám của viên tăng lên [15]
Khoảng cách súng đến viên: Khi các giọt dung dịch bao di chuyển ra khỏi đầu phun, vận tốc giọt giảm và xảy ra sự kết tụ, dẫn đến kích thước giọt tăng lên Khi khoảng cách súng tăng lên, hiệu quả của quá trình bao sẽ giảm, các hạt có thể được làm khô trước khi chạm tới bề mặt viên, dẫn đến bề mặt viên bị rỗ, nhám Ngược lại nếu khoảng cách quá gần, các giọt bồi sẽ bám vào bề mặt viên làm bề mặt viên bị ướt, dẫn tới hiện tượng hòa tan mặt lớp bao hoặc dính viên [15]
Tốc độ đảo trộn nhanh và tốc độ phun thấp giúp cải thiện đáng kể tới sự đồng đều hàm lượng trong quá trình bồi dược chất [24].
Một số nghiên cứu liên quan
1.5.1 Một số nghiên cứu về phương pháp bồi dược chất
Năm 2012, Ju-Young Kim và các cộng sự đã nghiên cứu tạo ra viên FDC chứa glimepiride và metformin hydrocloirid bằng cách bồi một lớp glimepiride giải phóng ngay lên viên nhân metformin hydroclorid giải phóng kéo dài bằng thiết bị bao phim đục lỗ Thành phần của dịch bao giải phóng ngay glimepiride được nghiên cứu đảm bảo tính đồng nhất Điểm kết thúc được xác định bằng cách đo quang phổ hấp thụ cận hồng ngoại Sau khi ra sản phẩm cuối cùng sẽ tiến hành cho các tình nguyện viên nam khỏe mạnh uống và phân tích thông số dược động học [12]
12 Viên nhân chứa dược chất metformin hydroclorid được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt, tổng khối lượng 1000 mg được dập thành viên hình chữ nhật có kích thước 20mm x 10mm Viên nhân gồm 500 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài,
430 mg HPMC K100 M, 35 mg PVP K30, 30 mg lactose monohydrat và 5 mg magnesi stearat [12]
Lớp bồi dược chất chứa glimepiride giải phóng ngay (2,0 g) được thêm vào nước cất (tổng 80g) ngoài ra còn chứa HPMC E5 8,33%, chất hóa dẻo là PEG 6000 1,81%, titan oxyd 0,5%, natri lauryl sulfat 0,24% và còn lại là nước cất Lớp bồi trơ là dung dịch HPMC E6 12% (khối lượng/ khối lượng) để đạt được khối lượng tăng 1% so với viên nhân Tiến hành bồi dược chất trên máy bao viên đục lỗ PC-1500 Tốc độ phun 250 g/phút, áp suất phun 2,0-3,0 bar và nhiệt độ phun là 50 ± 5 o C [12]
Từ phân tích kết quả thu được, nghiên cứu kết luận viên nén FDC gồm 3 lớp: Viên nén nhân metformin hydrochloride, lớp giữa trơ và lớp ngoài là glimepiride Lớp giữa không dược chất là cần thiết để ngăn cản sự tiếp xúc giữa viên nhân và lớp ngoài cùng, từ đó làm chậm lại tốc độ giải phóng của viên nhân Nghiên cứu thành công dung dịch bồi với dung môi là nước [12]
Năm 2012, Jennifer Wang đã tiến hành bồi dược chất lên viên nhân trơ trong máy bao phim đục lỗ BFC-400 Viên nhân có khối lượng đa dạng từ 200 mg đến 1450 mg
Và kích thước từ hình tròn, hình bầu dục đến hình viên nang hai mặt lồi Dung dịch bồi với dung môi là nước được chuẩn bị bằng cách hòa tan API trong nước, sau đó trộn với tá dược phủ màng polyvinyl alcol (Opadry II) Với tỷ lệ khối lượng API với tá dược dính là 1:4 hoặc 1:8, dung dịch bồi với dung môi là nước chứa 3,6-15,0% (khối lượng/khối lượng) chất rắn bao gồm API và tá dược Khoảng 24 lô thí nghiệm được bồi dược chất trên các viên nhân Mỗi loại viên nhân đã được bồi dược chất trong máy phủ đục lỗ để tạo ra viên nén chứa 2,5 – 10,0 mg API trong lớp vỏ Các viên nén bồi dược chất được sản xuất trong phạm vi kích thước lô từ 350-500 kg Các thông số trong quá trình bồi được kiểm soát và ghi lại bằng hệ thống điều khiển của máy bao đục lỗ [19]
Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng cách hiệu quả nhất để cải thiện hiệu suất của quá trình bồi dược chất trong máy bao phim đục lỗ là kiểm soát quá trình phun màng bao Kích thước giọt lớn khi đến viên nhân, đồng thời vẫn giữ được trạng thái lỏng là cần thiết để cải thiện hiệu suất bồi Tối ưu hóa thông số quá trình phun dịch đầu vào là quan trọng nhất để tối ưu hóa hiệu suất bồi Điều này liên quan tới tỷ lệ giữa ba đại lượng đầu vào là: lưu lượng dịch phun, lưu lượng khí phun và lưu lượng khí phun để chuyển hóa dung dịch từ tia thành các giọt Những biến vật liệu và quy trình khác như nồng độ chất rắn trong dung dịch bồi, tốc độ quay của thiết bị bao, vận tốc của viên nén, nhiệt độ
13 không khí, và thời gian bồi có ảnh hưởng ít đáng kể hơn tới hiệu suất bồi trong quá trình bồi dược chất của máy bao phim đục lỗ [19]
1.5.2 Một số nghiên cứu về viên nén có chứa Amlodipin
Năm 2012, Shelke PV và các cộng sự đã nghiên cứu tốc độ giải phóng in vitro đối với màng giải phóng nhanh Natri alginat đã được sử dụng làm màng polyme bao phim, natri starch glycolate làm tá dược rã ở 9 nồng độ khác nhau Nghiên cứu được thử hiện ở pH 6,2 và người ta quan sát được màng natri alginate trên viên thuốc bắt đầu tan rã sau 30 giây và gần 75-80% thuốc được giải phóng sau 6 phút ở tất cả các công thức [17]
Năm 2014, Zaid AN và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu viên nén bao phim giải phóng tức thời bao gồm valsartan và amlodipin Viên nhân của viên nén này được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô và việc bao phim được thực hiện bằng mang bao nước Opadry (Bao bảo vệ) Người ta nhận thấy việc giải phóng từng loại dược chất từ viên phối hợp đáp ứng được những hướng dẫn của FDA về nghiên cứu tương đương sinh học Viên nén bao phim được cho là ổn định trong thời gian dài (12 tháng) và trong nghiên cứu ổn định cấp tốc [20]
Năm 2023, Lê Thị Oanh đã tiến hành nghiên cứu viên nén bao phim bao gồm telmisartan và amlodipin Viên nhân của viên nén gồm dược chất telmisartan được bào chế sử dụng công nghệ tạo muối in Situ Sau đó tiến hành bồi dược chất amlodipin lên bề mặt của viên nén Nhóm nghiên cứu nhận thấy việc giải phóng từ loại dược chất từ viên được đánh giá tương đương so với viên đối chiếu Twynsta trên thị trường
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Nguyên liệu và thiết bị
Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Amlodipin besylat Amsal - Ấn Độ BP, EP, USP
2 Natri hydroxyd Trung Quốc TKHH
3 Polyvinyl pyrolidon K30 Trung Quốc TCCS
5 Avicel PH 102 Ấn Độ TCCS
7 Natri croscarmelose Trung Quốc TCCS
8 Magnesi stearat Hà Lan EP, USP, NE, JP-CHP
9 Talc Hà Lan EP, USP, NE, JP-CHP
11 Lactose Đức USP, JP, Ph.Eur
12 Acid chlohydric Việt Nam TKHH
13 Opadry II Colorcon ISO & Excipact GMP
Bảng 2.2: Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu
STT Dụng cụ, thiết bị Xuất xứ
1 Cân kĩ thuật Sartorius TE 3102S Đức
2 Cân phân tích Sartorius Ohaus PA4102 Đức
3 Cân xác định độ ẩm của hạt và bột AND MX-50 Nhật
4 Máy bao phim mini Caleva Anh
5 Máy dập viên quay tròn Shakti LP2 Ấn Độ
6 Máy khuấy từ IKA Đức
7 Máy trộn tạo hạt mini Caleva Anh
8 Máy đo pH Mettler Toledo MP 220 Thụy Sỹ
9 Máy đo độ trơn chảy ERWEKA Granule Tester GTL Đức
10 Máy đo độ cứng Pharma Test Đức
11 Máy thử độ hòa tan Pharma Test Đức
12 Máy thử độ mài mòn ERWEKA TAR 120 Đức
13 Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI U-5100 Nhật bản
14 Các dụng cụ thí nghiệm khác
Nghiên cứu xây dựng thông số kỹ thuật bồi amlodipin trên máy bao phim mini Caleva ở quy mô 60 viên/ lô với hàm lượng 5 mg/viên
Nghiên cứu xây dựng công thức và bào chế được lớp bồi chứa Amlodipin Besylat trên viên nhân placebo
2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén placebo bồi dược chất AMB
2.3.1.1 Phương pháp bào chế viên nhân placebo
Phương pháp bào chế: Tạo hạt ướt
Qua tham khảo và nghiên cứu tài liệu [3, 4], viên nén placebo được bào chế theo công thức sau:
Bảng 2.3: Công thức viên nhân placebo
STT Thành phần Vai trò Khối lượng (mg)
1 Avicel PH 102 Tá dược độn 112
5 Aerosil Tá dược độn, hấp phụ 40
6 Natri croscarmelose Tá dược siêu rã 24
8 Magnesi stearat Tá dược trơn 1,6
Mô tả quy trình bào chế:
1 Cân các nguyên liệu theo công thức
2 Hòa tan NaOH vào trong dung môi, sau đó thêm PVP K30 vào hòa tan hết
3 Rây tá dược độn qua rây 0,25mm (trừ Aerosil) Trộn bột kép hỗn hợp tá dược độn
4 Nhào ẩm hỗn hợp bột với hỗn hợp tá dược dính (thêm dung môi nếu cần)
5 Xát hạt qua rây 1mm Sấy se ở 50 o C/ 60 phút
6 Sửa hạt qua rây 0,85mm Sấy hạt ở 40 o C đến khi đạt hàm ẩm (5,0 Kp, độ mài mòn thấp < 1,0%) Viên nên có mặt lồi, cạnh viên mỏng
Viên nén placebo đạt những yêu cầu về một số chỉ tiêu quan trọng để đủ điều kiện tiến hành bồi dược chất
3.3 Kết quả đánh giá quá trình bồi dược chất lên bề mặt viên trơ
Tiến hành bồi dược chất trên lô 60 viên theo thông số kỹ thuật tại bảng 2.6 theo công thức 2.5 Tiến hành đánh giá khối lượng tăng theo thời gian, độ đồng đều hàm lượng giữa các viên dựa theo độ lệch chuẩn tương đối trên từng khoảng thời điểm ta thu được kết quả sau
Hình 3.1: Đồ thị khối lượng và dao động khối lượng của viên nén khi trực tiếp bồi dược chất
Có thể thấy khối lượng viên tăng có mối quan hệ không tuyến tính với thời gian Độ dao động khối lượng viên từng thời điểm cũng rất lớn (khoảng 10%), không đảm bảo đồng đều hàm lượng Điều này là do trong quá trình bồi dược chất, khối lượng viên nén bị hao hụt đi rất nhiều Cơ chế đảo trộn của máy bao Caleva là chế độ rung, điều này khiến các viên nén có khối lượng cũng như độ cứng thấp có thể bị ảnh hưởng tới khối lượng viên Ngoài ra điều này cũng gây ra ảnh hưởng lên bề mặt viên nén Việc bao bảo vệ là cần thiết giúp viên nhân ổn định khối lượng trong quá trình bao, bề mặt viên nhẵn, đẹp hơn đồng thời đây cũng là một lớp cách ly giữa viên nhân và lớp bột bồi tránh rủi ro xảy ra tương kỵ Đó chính là lý do trong nghiên cứu, trước khi bồi dược chất, ta tiến hành bao một lớp màng bao bảo vệ
3.4 Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu viên sau bao bảo vệ
Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu viên nén sau khi tiến hành bao bảo vệ: Độ cứng, độ mài mòn, đồng đều khối lượng cụ thể được trình bày ở phụ lục 3 Kết quả tóm tắt được
0 50 100 Độ lệ ch c hu ẩn tư ơn g đ ối
Dao động khối lượng viên từng thời điểm
Bảng 3.3: Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu viên sau bao bảo vệ
Chỉ tiêu Yêu cầu Kết quả
Hình thức Viên màu trắng, đều màu, viên không sứt mẻ, bong mặt, rỗ mặt Đạt Độ cứng Độ cứng từ 4-6 kP Đạt Độ mài mòn Độ mài mòn ≤ 1% Kết quả: 0,62%
Kết luận: Đạt Đồng đều khối lượng
Không được có quá 2 đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch quá 5% so với khối lượng viên trung bình
Không có đơn vị nào nằm ngoài khoảng chênh lệch 10% so với khối lượng viên trung bình
Khối lượng trung bình viên tăng 2-3% Đạt
3.5 Đánh giá ảnh hưởng các yếu tố lên quá trình bồi dược chất trên bề mặt viên nén
3.5.1 Đánh giá yếu tố của thông số kỹ thuật bồi dược chất
Ta tiến hành khảo sát thông số kỹ thuật để tối ưu hàm lượng dược chất bám vào viên, tăng hiệu suất khi bồi dược chất Giữ nguyên công thức dịch bồi trình bày ở bảng 2.5 để tiến hành khảo sát Thông số kỹ thuật theo bảng 2.6 đã trình bày ở trên, tuy nhiên thay đổi thời gian bồi viên bằng 30 phút Thay đổi từng biến trong thông số kỹ thuật cần khảo sát từ đó đưa ra thông số kỹ thuật phù hợp nhất
3.5.1.1 Ảnh hưởng của tần số rung
Bảng 3.4: Kết quả ảnh hưởng của tần số rung
Hàm lượng dược chất/ viên (mg)
Khi không bật chế độ rung, viên được đảo trộn không đều dẫn tới dính viên Khi giảm tần số rung, viên chưa đủ đảo trộn dẫn tới độ lệch chuẩn cao (> ±10% hàm lượng dược chất trung bình) Nếu tăng tần số rung, viên đảo trộn mạnh hơn cũng khiến dịch
28 bồi khó bám dính vào viên dẫn tới hiệu suất dược chất bám vào viên giảm Do đó ta giữ nguyên tần số rung bằng 10,4 Hz
3.5.1.2 Ảnh hưởng của tốc độ gió
Bảng 3.54: Kết quả ảnh hưởng của tốc độ gió
Hàm lượng dược chất/ viên (mg) Dính viên 1,06 ± 0,09 0,83 ± 0,06
Khi giảm tốc độ gió, viên bay lên thấp gây ra giảm đảo trộn dẫn tới dính viên Khi tăng tốc độ gió hàm lượng dược chất bị mất đi nhiều trên đường tới viên dẫn tới giảm hiệu suất dược chất bám vào viên Do đó ta giữ nguyên tốc độ gió bằng 15 m/sec
3.5.1.3 Ảnh hưởng của nhiệt độ
Bảng 3.65: Kết quả ảnh hưởng của nhiệt độ
Hàm lượng dược chất/ viên (mg)
Khi giảm nhiệt độ, dịch bồi phun vào không được sấy khô kịp thời dẫn tới dính viên trong quá trình bồi dược chất Khi tăng nhiệt, dịch bồi phun vào bị sấy khô trước khi bám vào bề mặt viên dẫn tới hiệu suất dược chất bám trên viên bị giảm đi Giữ nguyên nhiệt độ bồi dược chất bằng 40 độ
3.5.1.4 Ảnh hưởng của tốc độ bơm
Bảng 3.7: Kết quả ảnh hưởng của tốc độ bơm
Hàm lượng dược chất/ viên (mg) 0,90 ± 0,16 1,06 ± 0,09
Khi tăng tốc độ bơm dịch, dịch chưa được sấy khô kịp thời dẫn tới dính viên khi bồi dược chất Khi giảm tốc độ bơm dịch, dịch bồi được sấy khô trước khi bám dính trên bề mặt viên dẫn tới giảm hiệu suất bồi dược chất Giữ nguyên tốc độ bơm dịch bằng 2,76 rpm
3.5.1.5 Ảnh hưởng liên quan tới súng phun
Bảng 3.86: Kết quả ảnh hưởng liên quan tới súng phun
Khoảng cách súng phun 15 cm 10 cm 10 cm Áp suất súng phun 1,0 atm 1,0 atm 0,5 atm
Hàm lượng dược chất trên/ viên 1,06 ± 0,09
Khi giảm khoảng cách súng phun, giữ nguyên áp suất súng phun, khi dịch bồi đến viên gây thấm ướt viên dưới tác động của áp suất súng phun gây ra viên rỗ mặt Điều này gây ảnh hưởng tới ngoại hình của viên sau khi bồi dược chất, đồng thời gây ảnh hưởng tới độ đồng đều hàm lượng khi bồi dược chất
Khi giảm đồng thời cả khoảng cách súng và áp suất súng phun, lượng dược chất được phun tập trung hơn, bám dính vào viên tốt hơn Hiệu suất bồi dược chất được cải thiện rõ rệt Do đó ta sẽ thay đổi áp suất bằng 0,5 atm, khoảng cách súng phun bằng 10 cm
3.5.2 Đánh giá sự ảnh hưởng của tá dược dính
Tiến hành bồi dược chất theo thông số kỹ thuật tại bảng 2.5, thay đổi áp suất súng phun bằng 0,5 atm, khoảng cách súng phun bằng 10 cm Khảo sát các polyme trong màng bao: HPMC E6, PVP K30, PEG 400, PEG 6000 với tỷ lệ xác định
3.5.2.1 Khảo sát tỷ lệ của HPMC E6:
Bảng 3.9: Công thức khảo sát tỷ lệ HPMC E6
Thành phần Khối lượng (mg)
Bảng 3.10: Kết quả khảo sát tỷ lệ HPMC E6
Hàm lượng dược chất/ viên (mg) 1,62 ± 0,58 2,55 ± 0,15
Hình 3.2: Mối tương quan giữa khối lượng lớp bồi, hàm lượng Amlodipin, thời gian bồi và dao động khối lượng viên theo tỷ lệ HPMC E6
Kết quả khảo sát tỷ lệ HPMC E6 cho thấy ở công thức F1 dược chất không bám vào viên Khối lượng viên tăng, tuy nhiên hàm lượng dược chất tăng rất chậm Điều này thể hiện rõ ở hệ số R bình phương trong mối tương quan giữa khối lượng và hàm lượng rất nhỏ Đồng đều khối lượng viên trong từng thời điểm của công thức F1 đạt yêu cầu nhưng cao hơn F2
Công thức F3 có hiện tượng dính viên và không thể tiếp tục tiến hành bồi dược chất
Hệ số R bình phương ở công thức F2 trong mối quan hệ giữa ba đại lượng khối lượng, hàm lượng, thời gian gần 1, độ lệch chuẩn hàm lượng dược chất chấp nhận được
(≤ ±10% hàm lượng trung bình) Đồng đều khối lượng giữa viên đạt yêu cầu Công thức
