Hướng dẫn dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu Các hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Châu Âu ESMO và Mạng lưới Ung thư quốc gia Hoa Kỳ NCCN đều thống nhất dự phòng thuốc kí
TỔNG QUAN
Tổng quan về ung thư vú
Ung thư vú là loại ung thư thường gặp và là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới [2] Theo Globocan 2022, ung thư vú là loại ung thư có số ca mắc mới cao thứ hai với hơn 2 triệu ca, chiếm 11.5% và được dự đoán sẽ tăng lên hơn 3 triệu ca mắc mới trong năm 2040 Tại Việt Nam, đã ghi nhận 21.555 ca mới mắc, chiếm 11,8% trong tổng số các loại ung thư ở cả hai giới, trong đó số ca tử vong ở nữ giới lên đến 9.345 ca [50]
Tuổi càng cao, nguy cơ mắc ung thư vú càng tăng Tuy nhiên, bệnh cũng có thể xuất hiện ở những người rất trẻ Năm 2016, khoảng 99,3% và 71,2% tổng số ca tử vong liên quan đến ung thư vú ở Mỹ được báo cáo ở phụ nữ trên 40 tuổi và 60 tuổi [83] Một số yếu tố nguy cơ khác bao gồm: mãn kinh muộn, phụ nữ độc thân, tình trạng thụ thể hormon ER, PR,… cũng góp phần làm tăng nguy cơ của bệnh [1], [87]
Theo phân loại TNM lần thứ 8 của UICC (Union International Control Cancer) và AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2017 [29]; viết tắt T: Tumor (khối u); N: Nodes (hạch bạch huyết); M: Metastasis (di căn) Trong đó, cTNM (sắp xếp theo giai đoạn ban đầu) và pTNM (sau khi có mô bệnh học)
+ Tx: Không đánh giá được u nguyên phát
+ T0: Không có bằng chứng u nguyên phát
+ Tis: Ung thư biểu mô thể ống tại chỗ (DCIS) hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không kèm theo ung thư xâm lấn và/hoặc DCIS ở nhu mô phía dưới
+ T1, T2, T3, T4: Biểu hiện kích thước khối u và mức độ xâm lấn tới các mô lân cận Con số sau T càng cao thì kích thước khối u và mức độ phát triển thành các mô lân cận càng lớn
+ Nx: Hạch vùng không đánh giá được
+ N0: Không di căn hạch vùng
+ N1, N2, N3: Biểu hiện số lượng và vị trí các hạch bạch huyết mà có ung thư di căn
Bảng 1 1: Phân loại giai đoạn UTV theo hệ thống TNM
IV Bất kỳ T Bất kỳ N M1
1.1.3 Phương pháp điều trị UTV
1.1.3.1 Điều trị tại chỗ, tại vùng
Phẫu thuật: thường dùng ở các bệnh nhân giai đoạn đầu, khi mà tổ chức khối u còn khu trú và chưa di căn xa [5] Phẫu thuật ung thư vú chia làm hai loại chính: phẫu thuật cắt bỏ vú và phẫu thuật bảo tồn vú Phẫu thuật bảo tồn vú – cắt bỏ khối u, một giải pháp thay thế cho phẫu thuật cắt bỏ vú ở những bệnh nhân ung thư giai đoạn sớm Mục tiêu của phẫu thuật bảo tồn vú là giảm tỷ lệ tái phát ở bên vú được điều trị và có thể chấp nhận được về mặt thẩm mỹ Phẫu thuật cắt bỏ vú được chỉ định cho những bệnh nhân ung thư vú khi bệnh nhân chống chỉ định với bảo tồn vú hoặc do nhu cầu của bệnh nhân sử dụng chất độn (implant), sử dụng các vạt da cơ có cuống hay vạt da cơ tự do với kỹ thuật vi phẫu,… Việc lựa chọn loại phẫu thuật cần được đánh giá toàn diện các vấn đề liên quan đến tiên lượng bệnh và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân
Xạ trị: là phương pháp dùng tia bức xạ ion hóa có năng lượng cao để tiêu diệt các tế bào ung thư Xạ trị là phương pháp hiệu quả nhất để ngăn ngừa tái phát tại chỗ sau phẫu thuật lần đầu đối với ung thư vú xâm lấn, thường được sử dụng bổ trợ sau phẫu thuật cắt bỏ hoặc phẫu thuật bảo tồn vú [78] Mục tiêu của xạ trị là loại bỏ các tế bào ung thư còn sót lại sau phẫu thuật, làm giảm nguy cơ tái phát và cải thiện tỷ lệ sống đối với bệnh nhân ung thư vú [5] Xạ trị kết hợp với phẫu thuật bảo tồn vú với ung thư xâm lấn giúp giảm đáng kể tần suất tái phát Ngoài ra, xạ trị có thể phối hợp với hóa chất để tăng khả năng tiêu diệt tế bào ung thư tại khu vực mà hóa chất không đủ khả năng tiêu diệt [4] Tim là cơ quan quan trọng có nguy cơ bị ảnh hưởng trong quá trình xạ trị Giảm liều bức xạ tới cơ tim và động mạch vành là cần thiết để tránh các bệnh tim mạch sau này Ngoài ra, chất lượng cuộc sống như sức khỏe thể chất và tinh thần tới 1 năm sau xạ trị [97] Mức độ nghiêm trọng của triệu chứng mệt mỏi thấp nhưng triệu chứng này không cải thiện theo thời gian và không bao giờ trở lại mức trước phẫu thuật [91]
Hóa trị liệu : là liệu pháp được sử dụng trong nhiều giai đoạn bệnh Khi khối u ban đầu còn lớn, chưa đủ điều kiện phẫu thuật cắt bỏ, hóa trị tân bổ trợ có thể là lựa chọn ưu tiên với mục đích thu nhỏ, tạo điều kiện phẫu thuật khối u Sau khi phẫu thuật, điều trị bổ trợ toàn thân được quyết định dựa trên cân nhắc giữa lợi ích giảm được nguy cơ tái phát, di căn với nguy cơ về độc tính của từng phương pháp điều trị Trong một số thể bệnh gây khó khăn trong điều trị như bệnh nhân ung thư vú có bộ ba âm tính, hóa trị bổ trợ cũng đem lại lợi ích, đặc biệt từ pT1bN0 trở lên [1] Hiệu quả của hóa trị bổ trợ được chứng minh trong nhiều thử nghiệm lâm sàng với kết quả chung giúp tăng tỷ lệ sống sót chung ở bệnh nhân ung thư vú, đa hóa trị đem lại hiệu quả vượt trội hơn đơn hóa trị [22] Khi so sánh lợi ích hóa trị liệu đem lại trong nhóm người bệnh có ER dương tính và ER âm tính, kết quả cho thấy hóa trị liệu bổ trợ giảm tỷ lệ tái phát đáng kể ở nhóm ER âm tính [23] Đối với ung thư vú di căn, được coi là bệnh không thể chữa khỏi, hóa trị đóng vai trò giảm nhẹ các triệu chứng liên quan đến khối u, nâng cao chất lượng và kéo thời thời gian sống [53] [1] Bệnh nhân có di căn tạng, triệu chứng bệnh tiến triển nhanh, đe dọa bào lành, ít xảy ra tác dụng phụ Ngoài ra, protein HER2 biểu hiện quá mức trong 20– 25% bệnh ung thư vú và được chứng minh là có liên quan đến tăng khả năng kháng một số loại thuốc hóa trị liệu Các thuốc kháng thụ thể HER2, một thụ thể tyrosin kinase, được dùng trong điều trị cho khoảng 20 – 30% bệnh nhân ung thư vú và thường kết hợp với phác đồ hóa trị Các thuốc điển hình được sử dụng trong liệu pháp tại đích bao gồm trastuzumab, pertuzumab, bevacizumab, … [1],[59]
Chưa đầy một thập kỷ đã trôi qua kể từ khi HER2 trở thành mục tiêu điều trị được chấp nhận trong thực hành điều trị ung thư vú tiêu chuẩn, trastuzumab kết hợp hoặc theo trình tự với hóa trị liệu gây độc tế bào đã làm thay đổi tiên lượng của bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu biểu hiện quá mức HER2 và hiện nay được sử dụng chủ yếu là kết hợp với hóa trị bổ trợ [73], [77] Sự kết hợp pertuzumab và trastuzumab ở những bệnh nhân ung thư vú di căn có HER2 dương tính đã tiến triển trong quá trình điều trị bằng trastuzumab trước đó đã chứng minh tỷ lệ lợi ích lâm sàng là 50% [21] Điều trị nội tiết: là liệu pháp được chỉ định khi bệnh nhân có thụ thể nội tiết tố estrogen dương tính với mục đích làm chậm hoặc ngừng phát triển các tế bào ung thư nhạy cảm, với khoảng 75% trong số tất cả các bệnh ung thư vú, ER+ là loại bệnh phổ biến nhất [27], [35] Các thuốc điển hình được sử dụng trong liệu pháp nội tiết bao gồm tamoxifen, letrozol, anastrozol, exemestan,…[71]
Chiến lược trị liệu nội tiết bao gồm 2 cách tiếp cận Cách tiếp cận thứ nhất, nhắm vào chính thụ thể estrogen và sử dụng các loại thuốc như tamoxifen, chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc hoặc chất làm suy giảm thụ thể estrogen chọn lọc [86] Hai độc tính nghiêm trọng của tamoxifen là ung thư nội mạc tử cung và huyết khối Nguy cơ ung thư tử cung có mối tương quan chặt chẽ với tuổi tác, có rất ít nguy cơ tuyệt đối đối với độ tuổi tham gia dưới 45 tuổi hoặc từ 45 đến 54 tuổi [79] Các tác dụng phụ có khả năng đe dọa tính mạng khác của tamoxifen bao gồm các biến cố về mạch máu tĩnh mạch và động mạch như tắc mạch phổi và đột quỵ, trong khi các cơn bốc hỏa làm giảm chất lượng cuộc sống và hạn chế việc tuân thủ điều trị Mặc dù vậy, tamoxifen nhìn chung được dung nạp tốt, có tác dụng phụ được xác định sau hơn 40 năm sử dụng
Cách tiếp cận thứ hai thông qua ức chế khả năng bài tiết của cơ thể bằng cách sử dụng các chất ức chế aromatase (AI) để ngăn chặn enzym aromatase và làm giảm nồng độ estrogen ở phụ nữ sau mãn kinh Đây là loại men có nhiệm vụ chuyển hóa các androgen được tiết ra ở tuyến thượng thận thành estrogen [86] Việc sử dụng các chất ức chế aromatase cung cấp một liệu pháp nhắm đích có lợi thế trong điều trị ung thư vú: nó không can thiệp vào các con đường sinh tổng hợp steroid khác, giúp loại bỏ nhu cầu điều trị thay thế steroid bổ trợ Tổng lượng sản xuất estrogen của cơ thể có thể bị ức chế Điều trị miễn dịch: là phương pháp kích thích hệ thống miễn dịch của chính bệnh nhân để chống lại bệnh tật trong đó có ung thư Phương pháp này được thực hiện theo hai cách chính: kích thích hệ thống miễn dịch làm việc nhiều hơn và thông minh hơn để tấn công tế bào ung thư hoặc bổ sung cho bệnh nhân thành phần giống hệ thống miễn dịch như tế bào miễn dịch, kháng thể Một số liệu pháp miễn dịch được sử dụng trong điều trị ung thư:
- Kháng thể đơn dòng thông qua cơ chế giải phóng các điểm ức chế CTLA-4 và PD-
1 để giúp tế bào T tiêu diệt tế bào ung thư CTLA-4 và PD-1 là con đường quan quan trọng và có khả năng kiểm soát sự phát triển của bệnh ung thư Tế bào ung thư vượt qua điểm kiểm soát này bằng cách gắn với điểm ức chế của CTLA-4 và PD-1, làm tế bào T bị tê liệt Kháng thể đơn dòng thông qua cơ chế giải phóng các điểm ức chế CTLA-4 và PD-1, từ đó giúp tế bào T tiêu diệt tế bào ung thư
- CAR-T tế bào lympho T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm, là một protein nằm trên màng hay trong tế bào Các tế bào ung thư đóng giả, trốn tránh sự nhận diện của các tế bào T, CAR-T nâng cao khả năng nhận diện và diệt tế bào ung thư của những tế bào T Từ đó giúp các tế bào của hệ thống miễn dịch phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư tốt hơn [2] [5].
Tổng quan về các phác đồ điều trị ung thư vú
1.2.1 Vai trò của một số hóa chất điều trị UTV
1.2.1.1 Vai trò của nhóm thuốc anthracyclin
Anthracyclin là thuốc chống ung thư vú được sử dụng rộng rãi và hiệu quả trong cả giai đoạn sớm và muộn của bệnh Hoạt động của anthracyclin liên quan đến sự ức chế Topoisomerase II, dẫn đến ức chế sự sao chép ADN, ức chế sự phân chia và phát triển khối u Thuốc thường dùng trong nhóm có doxorubicin và epirubicin thường xuất hiện trong một số phác đồ như: FEC, AC [3]
Các phân tích tổng hợp cho thấy phác đồ hóa trị có anthracyclin mang lại hiệu quả cao hơn so với phác đồ không có anthracyclin Liều lượng tối ưu của anthracyclin trong điều trị bổ trợ cho ung thư vú là doxorubicin 60 mg/m2 và epirubicin 100 mg/m2 Nghiên cứu trên các phác đồ tân bổ trợ kết hợp anthracyclin (FEC) và không có anthracyclin cho thấy tỷ lệ đáp ứng bệnh hoàn toàn, tỷ lệ sống sót không có biến cố 3 năm và tỷ lệ sống sót chung tương đương nhau giữa hai nhóm Thử nghiệm TRYPHAENA cũng khẳng định hiệu quả không thua kém của phác đồ không chứa anthracyclin trong điều trị tân bổ trợ về tỷ lệ đáp ứng bệnh hoàn toàn và tỷ lệ sống sót không mắc bệnh 3 năm.
1.2.1.2 Vai trò của nhóm thuốc taxan
Cơ chế hoạt động của taxan chủ yếu thông qua việc ức chế quá trình khử polyme của vi ống, do đó, tế bào không thể hình thành trục chính và sợi trục chính trong quá trình nguyên phân, buộc tế bào dừng lại ở kỳ giữa, do đó ức chế sự phân chia tế bào Các hóa chất thường gặp ở nhóm này trong điều trị ung thư vú là docetaxel và paclitaxel có mặt trong một số phác đồ: TC, Paclitaxel tuần,…[3]
Taxan được sử dụng cả giai đoạn sớm và muộn của bệnh nhân Việc thêm một taxan (paclitaxel) vào phác đồ có chứa anthracyclin (AC) ở những bệnh nhân có hạch dương tính được chứng minh cải thiện tỷ lệ sống sót không mắc bệnh [94] Đối với những bệnh nhân tiếp xúc với anthracyclin trong điều trị bổ trợ hoặc đã thất bại trong điều trị di căn, taxan đã được nghiên cứu là liệu pháp đầu tay Điều này dựa trên thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn III so sánh docetaxel đơn chất với mitomycin cộng với vinblastin Tỷ lệ sống sót chung là 11,4 tháng so với 8,7 tháng ở nhóm docetaxel (P=0,0097) Tỷ lệ đáp ứng (30% so với 12%) và thời gian tiến triển bệnh (4,4 tháng so với 2,5 tháng) cũng vượt trội về mặt thống kê ở nhóm taxan [63] Tương tự, docetaxel được chứng minh là có ưu thế vượt trội so với hóa trị liệu kết hợp bao gồm methotrexat cộng với 5-fluorouracil về tỷ lệ đáp ứng (42% so với 21%) và thời gian tiến triển bệnh (6,3 tháng so với 3 tháng) [25]
1.2.2 Các phác đồ hóa chất điều trị UTV
1.2.2.1 Phác đồ hóa trị tân bổ trợ, bổ trợ
Theo hướng dẫn điều trị của Bộ Y Tế và hướng dẫn của NCCN (Mạng lưới ung thư Quốc gia Hoa Kỳ) đều đưa ra phác đồ AC-T liều dày (phối hợp một anthracyclin và cyclophosphamid, tiếp nối là chu kì dùng một taxan, với thời gian giữa các chu kỳ rút ngắn so với phác đồ AC-T tiêu chuẩn) là phác đồ ưu tiên lựa chọn với nhóm bệnh nhân Độc tính dài hạn trên hệ thống tim mạch của anthracyclin là một mối lo được cân nhắc trong nhiều năm qua, nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả của taxan và anthracyclin dành cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu được thực hiện Nghiên cứu CALGB
40101 thực hiện thử nghiệm 3871 bệnh nhân ung thư vú có 3 hạch bạch huyết dương tính được sắp xếp ngẫu nhiên vào 2 nhóm paclitaxel hoặc AC Với thời gian theo dõi trung bình là 6.1 năm, tỷ lệ sống sót không tái phát là 88% so với 91% Điều này cho thấy hiệu quả của paclitaxel đơn chất kém hơn AC ở những phụ nữ mắc bệnh ung thư vú giai đoạn đầu [82] Đối với những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm không đủ điều kiện để sử dụng anthracyclin (có bệnh tim mạch), phác đồ TC được coi là phác đồ thay thế khả thi với bệnh nhân ung thư vú nguy cơ thấp và hạch âm tính [54]
Lựa chọn phác đồ hóa trị ung thư vú dựa vào nhiều yếu tố như nguy cơ tái phát, kích thước khối u, tình trạng hạch và các thụ thể nội tiết, HER2 Những bệnh nhân TNBC có lựa chọn điều trị hạn chế, dễ tái phát, di căn và tiên lượng xấu Với nhóm bệnh nhân này, hóa trị là phương pháp điều trị toàn thân chính NCCN khuyến cáo capecitabin là lựa chọn ưu tiên với bệnh nhân TNBC đã hóa trị tân bổ trợ với các nhóm thuốc taxan, alkylator- và anthracyclin nhưng bệnh còn sót lại Lựa chọn khác bao gồm các phác đồ taxan – carboplatin [67]
1.2.2.2 Phác đồ hóa trị tái phát, di căn
Việc lựa chọn hóa trị bậc hai cho bệnh nhân ung thư vú di căn được xác định chủ yếu bởi phác đồ bậc một được sử dụng Những bệnh nhân không đáp ứng với hóa trị liệu với anthracyclin cần một chế độ điều trị thay thế để tránh tình trạng kháng chéo Các phác đồ hóa trị liệu bậc hai tích cực nhất bao gồm docetaxel hoặc paclitaxel [28]
Việc điều trị bệnh nhân ung thư vú di căn tiến triển sau khi điều trị bằng anthracyclin và taxan là một thách thức đáng kể đối với bác sĩ chuyên khoa ung thư Ở những bệnh nhân này, các lựa chọn điều trị rất hạn chế, do không có liệu pháp tiêu chuẩn nào dành cho những bệnh nhân này Vì vậy, việc lựa chọn phác đồ điều trị sẽ hướng đến mục tiêu chính là kiểm soát bệnh tật mà không ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống Trong đó, capecitabin, vinorelbin, liposomal doxorubicin và gemcitabin là những thuốc được sử dụng phổ biến nhất [20]
Theo hướng dẫn của NCCN, sự kết hợp của carboplatin và một taxan được xem là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư biểu mô vú di căn TNBC Trong đó, chế độ Paclitaxel – Carboplatin; Docetaxel – Carboplatin được coi là phương pháp thay thế cho các chế độ điều trị có chứa anthracyclin ở nhóm bệnh nhân này.
1.2.3 Một số tác dụng không mong muốn do hóa trị liệu
1.2.3.1 Trên hệ tạo máu Ức chế tủy xương là tác dụng phụ hay gặp ở bệnh nhân hóa trị liệu UTV và chỉ kéo dài tạm thời một vài ngày sau hóa trị, đạt đỉnh trong 10 đến 14 ngày rồi hồi phục trong một tuần sau đó hoặc lâu hơn bao gồm: giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu Giảm bạch cầu thường xảy ra sau 5 – 7 ngày sau truyền hóa chất, đạt giới hạn dưới trong 2 tuần và hồi phục vào tuần thứ 3 Mức độ hồi phục có thể nhiều hoặc ít hơn so với bình thường, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng Những bệnh nhân điều trị hóa trị liều cao có nguy cơ giảm bạch cầu dài ngày hơn những bệnh nhân nhận hóa trị liều thông thường [42] Các phác đồ như docetaxel đơn thuần, TC, TAC có tỷ lệ sốt giảm bạch cầu cao hơn 20% so với các phác đồ khác [68]
Thiếu máu do hạ hồng cầu được định nghĩa là khi nồng độ Hb < 10g/dl với các triệu chứng như mệt mỏi, da xanh, chóng mặt, khó thở đặc biệt lúc gắng sức, hạ huyết áp, tăng nhịp tim và có thể làm nặng thêm bệnh tim phổi mắc kèm Tỷ lệ và mức độ thiếu máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố: loại phác đồ, liều dùng hóa chất, tiền sử điều trị hóa chất gây suy tủy trước đó Các phác đồ có ciplstin, carboplatin cùng với hóa trị liệu thế hệ mới như các taxan, vinorelbin có mức độ gây suy tủy đáng kể Các phương pháp điều trị thiếu máu hiện nay bao gồm truyền hồng cầu, thuốc kích thích erythropoietin (ESA) và bổ sung sắt [61]
Giảm tiểu cầu thường có biểu hiện dễ bị thâm tím, chảy máu kéo dài hơn bình thường sao khi bị một vết cắt nhỏ, chảy máu cam, chảy máu chân răng, có thể xuất huyết nội tạng nếu số lượng tiểu cầu xuống dưới 10 10 G/L Nghiên cứu cho thấy 5-fluorouracil, cyclophosphamid gây giảm tiểu cầu mức độ nhẹ, cisplatin gây giảm mức độ trung bình, paclitaxel gây giảm mức độ cao [33]
Buồn nôn và nôn gặp phải ở phần lớn các bệnh nhân điều trị bổ trợ đặc biệt với nhóm hóa chất anthracyclin, tuy nhiên mức độ chủ yếu là nhẹ và trung bình, không quá 5% bệnh nhân gặp triệu chứng nặng [95] Buồn nôn và nôn có thể xảy ra sau vài giờ dùng hóa chất, nặng nhất trong vòng 2 ngày và hết dần sau 1 hoặc 2 ngày Mức độ nghiêm trọng phụ thuộc vào loại hóa chất và mức liều bệnh nhân sử dụng Trong khi docetaxel, paclitaxel, methotrexat được xếp vào nhóm thuốc có nguy cơ gây nôn thấp thì cyclophosphamid > 1500mg/m 2 , doxorubicin gây nôn nhiều Đặc biệt, một số yếu tố
Một số thuốc có nguy cơ gây viêm miệng: 5-fluorouracil, các anthracyclin và các taxan [55].Triệu chứng khởi phát của viêm miệng là niêm mạc miệng tấy đỏ, sau đó xuất hiện các vết loét có kích thước khác nhau kèm theo đau dữ dội ảnh hưởng đến các hoạt động ăn uống và vệ sinh răng miệng hằng ngày Độc tính này bắt đầu ngay sau khi bắt đầu điều trị hóa chất và đạt mức độ nghiêm trọng cao nhất vào khoảng ngày thứ 7 hoặc ngày thứ 10 của liệu pháp, cuối cùng sẽ hết trong vòng hai tuần [74] Các biện pháp quản lý viêm niêm mạc miệng do hóa trị thường liên quan đến thay đổi lối sống (tránh đồ uống có cồn, tránh ăn thực phẩm sắc nhọn, sử dụng nước súc miệng) ở những bệnh nhân viêm miệng cấp độ nhẹ, với tình trạng nặng cần cân nhắc sử dụng thuốc giảm đau toàn thân như morphin [26]
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú và đang điều trị hóa chất nội trú tại khoa Nội 5, Nội 6 Bệnh viện K từ ngày 01/01/2024 đến hết ngày 31/03/2024
+ Bệnh nhân được chỉ định hóa trị liệu ung thư vú
+ Bệnh nhân đồng ý tham gia phỏng vấn trực tiếp
+ Bệnh nhân mắc từ 2 loại ung thư trở lên
+ Bệnh nhân có điều trị tia xạ đồng thời, dùng cùng thuốc điều trị ung thư khác như thuốc đích, thuốc miễn dịch hoặc thuốc hormon.
Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiến cứu
Phương pháp chọn mẫu: lựa chọn mẫu thuận tiện theo tiêu chí chọn mẫu của đề tài
2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu
Hình 2 1: Quy trình thu thập số liệu
Hàng ngày, nhóm nghiên cứu tiến hành sàng lọc từ phiếu y lệnh được đưa đến phòng và tiến hành phỏng vấn bệnh nhân Những bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu sẽ bị loại khỏi nghiên cứu
Mục tiêu 1: Phân tích tình hình sử dụng các phác đồ hóa chất trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại Bệnh viện K Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu:
+ Đặc điểm nhân khẩu học: o Độ tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu o Tỷ lệ bệnh nhân theo giới tính, tình trạng mãn kinh, tình trạng hôn nhân
+ Đặc điểm về bệnh: o Tỷ lệ bệnh nhân theo tình trạng di căn, giai đoạn bệnh, bệnh mắc kèm o Tỷ lệ bệnh nhân theo chỉ định điều trị: tân bổ trợ, bổ trợ, di căn/tái phát o Tỷ lệ bệnh nhân theo kết quả hóa mô miễn dịch o Tỷ lệ bệnh nhân gặp các ADE tại chu kỳ trước cần hiệu chỉnh/không cần hiệu chỉnh liều hóa chất
Phân tích sử dụng các phác đồ hóa chất:
+ Phân tích chỉ định điều trị trên bệnh nhân UTV: o Tần suất sử dụng các loại hóa chất điều trị UTV o Tần suất sử dụng các phác đồ hóa chất điều trị UTV o Tỷ lệ chỉ định các phác đồ hóa chất tân bổ trợ/bổ trợ theo kết quả hóa mô miễn dịch o Tỷ lệ chỉ định các phác đồ hóa chất di căn/tái phát theo kết quả hóa mô miễn dịch
+ Phân tích liều dùng các hóa chất trên bệnh nhân UTV: o Tỷ lệ các hóa chất theo mức liều điều trị tân bổ trợ/bổ trợ so với liều chuẩn o Tỷ lệ các hóa chất theo mức liều điều trị di căn/tái phát so với liều chuẩn + Phân tích cách dùng hóa chất trên bệnh nhân UTV: o Đường dùng: tỷ lệ các hóa chất sử dụng với đường dùng phù hợp khuyến cáo o Dung môi: tỷ lệ các hóa chất được pha với loại dung môi và thể tích dung môi pha truyền phù hợp theo khuyến cáo o Thời gian truyền: tỷ lệ các hóa chất được truyền với thời gian hợp lý/không hợp
+ Tỷ lệ bệnh nhân có dự phòng/không dự phòng buồn nôn, nôn cấp/muộn theo phân tầng nguy cơ
Tỷ lệ bệnh nhân được dự phòng buồn nôn, nôn cấp/muộn hợp lý sẽ giúp giảm đáng kể tác dụng phụ trong quá trình điều trị ung thư, tuy nhiên, việc sử dụng phác đồ dự phòng có thể dẫn đến tình trạng thiếu hoặc thừa thuốc, thậm chí vừa thiếu vừa thừa Để khắc phục tình trạng này, các bác sĩ cần tuân thủ chặt chẽ phân tầng nguy cơ khi lựa chọn phác đồ dự phòng, tránh trường hợp không dự phòng hoặc dự phòng quá mức, gây lãng phí thuốc và tăng nguy cơ tác dụng phụ về sau.
+ Tính phù hợp về liều dùng các thuốc dự phòng nôn cấp/muộn: tỷ lệ các thuốc sử dụng liều thấp, liều hợp lý và liều cao
Phân tích sử dụng thuốc dự phòng phản ứng quá mẫn:
+ Tỷ lệ bệnh nhân có dự phòng/không dự phòng phản ứng quá mẫn theo phác đồ hóa chất
+ Tính phù hợp về lựa chọn phác đồ dự phòng quá mẫn: tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ dự phòng phản ứng quá mẫn hợp lý/thiếu/thừa/vừa thiếu vừa thừa/không dự phòng + Tính phù hợp về liều dùng các thuốc dự phòng quá mẫn: tỷ lệ các thuốc sử dụng liều thấp, liều hợp lý và liều cao
Phân tích sử dụng thuốc dự phòng và xử trí giảm BCTT:
+ Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ dự phòng giảm BCTT theo phân tầng nguy cơ của phác đồ hóa chất
+ Tỷ lệ bệnh nhân dự phòng hợp lý/không hợp lý theo phân tầng nguy cơ
Tỷ lệ sử dụng thuốc dự phòng giảm bạch cầu trung tính (BCTT) do hóa chất ở nhóm bệnh nhân này có sự phân bổ đa dạng Các nhóm thuốc thường được sử dụng bao gồm filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim và lenograstim, với liều dùng trung bình trong khoảng 5-20 mcg/kg/liều Đường dùng phổ biến nhất là tiêm dưới da, mặc dù một số trường hợp có thể sử dụng đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp Thời gian sử dụng thuốc dự phòng thường dao động từ 1 đến 24 tuần, tùy thuộc vào phác đồ điều trị và đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc.
+ Đặc điểm xử trí biến cố giảm BCTT của mẫu bệnh nhân
Quy ước trong nghiên cứu
2.3.1 Tiêu chuẩn đánh giá độc tính Độc tính của hóa chất điều trị ung thư được đánh giá theo bảng phân loại độc tính chống ung thư của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ bản 5.0 được trình bày tại phụ lục 1 [65]
Cở sở đánh giá những bệnh nhân gặp phải độc tính cần hiệu chỉnh liều hóa chất được căn cứ theo một số khuyến cáo bao gồm: tờ thông tin sản phẩm tại EMC và eviQ [60], [69] Thông tin được tổng hợp tại phụ lục 4
2.3.2 Cơ sở phân tích lựa chọn phác đồ
Cơ sở phân tích việc lựa chọn phác đồ dựa vào hướng dẫn điều trị ung thư vú của Hiệp hội Ung thư Quốc tế NCCN v2.2024 và Bộ Y Tế 2020 được tình bày trong phụ lục 3 [1] [67]
2.3.3 Tiêu chuẩn về phân tích liều dùng hóa chất
Liều chuẩn là liều dùng được đề xuất cho từng phác đồ điều trị cụ thể, được tính toán dựa trên diện tích bề mặt cơ thể của bệnh nhân đã hiệu chỉnh theo chức năng gan và thận của bệnh nhân tại thời điểm lấy số liệu để điều chỉnh liều.
+ Các mức liều chỉ định tân bổ trợ/bổ trợ sử dụng mức chênh lệch 5% [37]
+ Các mức liều chỉ định di căn/tái phát sử dụng mức liều chênh lệch 10% [37] + Cơ sở hiệu chỉnh liều hóa chất theo chức năng gan, thận của bệnh nhân theo mỗi loại hóa chất được tham khảo theo Quyết định số 3809/QĐ-BYT về Hướng dẫn thực hành lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm [2] và tờ thông tin sản phẩm của biệt dược gốc tại EMC [60] được trình bày tại phụ lục 5
+ Diện tích bề mặt da được tính theo công thức Monsteller:
BSA: diện tích bề mặt cơ thể tính theo m 2
H: chiều cao cơ thể tính theo cm
W: cân nặng tính theo kg
+ Công thức tính toán độ thanh thải thận: chúng tôi sử dụng công thức Cockcroft- Gault, dựa vào nồng độ creatinin huyết thanh tại ngày gần nhất với ngày bệnh nhân được chỉ định phác đồ hóa trị
Clcr: hệ số thanh thải creatinin (ml/phút)
Scr: nồng độ creatinin huyết thanh (mcmol/l)
Tuổi (năm), cân nặng (kg) k=1 nếu giới tính là nam, k=0,85 nếu giới tính là nữ
2.3.4 Tiêu chuẩn về phân tích cách dùng hóa chất
Thông tin các khuyến cáo về đường dùng, dung môi pha truyền, thể tích dung môi pha truyền và thời gian truyền của các thuốc được đánh giá dựa vào tờ hướng dẫn sử dụng tại EMC, HSE và eviQ [60], [64], [69] được trình bày tại phụ lục 4 và phụ lục 5
*Về đường dùng: đường dùng hóa chất đánh giá phù hợp/không phù hợp như sau:
+ Đường dùng phù hợp: đường dùng hóa chất phù hợp với bất kỳ khuyến cáo nào trong các khuyến cáo nêu trên
+ Dung môi và thể tích dung môi phù hợp: dung môi và thể tích dung môi sử dụng phù hợp với bất kỳ khuyến cáo nào trong các khuyến cáo nêu trên
+ Dung môi và thể tích dung môi không phù hợp: dung môi và thể tích dung môi sử dụng không phù hợp với tất cả khuyến cáo nêu trên
*Về thời gian truyền hóa chất: chúng tôi chỉ đánh giá tính hợp lý về thời gian truyền với những hóa chất được đánh giá phù hợp về đường dùng Thời gian truyền hóa chất được đánh giá hợp lý/không hợp lý như sau:
+ Thời gian truyền hợp lý: khoảng thời gian truyền hóa chất phù hợp với bất kỳ khuyến cáo nào trong các khuyến cáo nêu trên
+ Thời gian truyền không hợp lý: khoảng thời gian truyền hóa chất ngắn hơn/dài hơn tất cả các khuyến cáo nêu trên
2.3.5 Phân tích sử dụng các thuốc dự phòng và xử trí giảm bạch cầu trung tính
Bệnh nhân được phân tầng nguy cơ gặp phải biến cố giảm BCTT dựa vào nguy cơ của phác đồ hóa chất và yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân theo hướng dẫn dự phòng giảm BCTT do hóa trị liệu của NCCN phiên bản 3.2024 và Hướng dẫn thực hành của
Bộ Y Tế [2] [68] được thể hiện trong bảng 2.1
Bảng 2 1: Phân tầng nguy cơ giảm BCTT của các phác đồ hóa chất
- AC theo sau là paxlitaxel, chu kì 14 ngày (doxorubicin, cyclophosphamid, paclitaxel)
- AC (doxorubicin, cyclophosphamid) + doctaxel tuần tự, chu kỳ 21 ngày
-FEC+T (5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamid + docetaxel)
* Các yếu tố thuộc về bệnh nhân : bệnh nhân ≥ 65 tuổi, xạ trị trước đó, giảm BCTT kéo dài, khối u di căn xương, ClCr < 50 ml/phút, bilirubin > 2 mg/dL, phẫu thuật và/hoặc có vết thương hở gần đây.
+ Xạ trị trước đó: bệnh nhân có xạ trị trước chu kỳ hoá trị liệu ≤ 6 tháng
+ Phẫu thuật và/hoặc có vết thương hở gần đây: bệnh nhân có phẫu thuật trước chu kỳ hoá trị liệu ≤ 1 tháng
Tính hợp lý của việc đánh giá dự phòng biến cố giảm bạch cầu trung tính (BCTT) ở bệnh nhân ung thư theo khuyến cáo NCCN phiên bản 3.2024 được xác định dựa trên đánh giá các yếu tố nguy cơ cụ thể Nếu bệnh nhân có ít hoặc không có yếu tố nguy cơ, việc đánh giá dự phòng có thể không hợp lý Ngược lại, nếu bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ, việc đánh giá dự phòng có thể rất hợp lý để phát hiện sớm và can thiệp kịp thời, giúp cải thiện kết quả điều trị.
+ Dự phòng hợp lý thỏa mãn 1 trong 3 yếu tố: o Những bệnh nhân có nguy cơ phác đồ hóa chất trung bình kèm YTNC có dự phòng o Những bệnh nhân có nguy cơ phác đồ hóa chất thấp không dự phòng
Sự dự phòng không hợp lý là khi đáp ứng một trong 3 yếu tố sau: Những bệnh nhân có nguy cơ phác đồ hóa chất cao nhưng không dự phòng; hoặc những bệnh nhân có nguy cơ phác đồ hóa chất trung bình không kèm yếu tố nguy cơ nào nhưng lại có dự phòng; hoặc những bệnh nhân có nguy cơ phác đồ hóa chất thấp nhưng vẫn được dự phòng.
2.3.6 Phân tích sử dụng các thuốc dự phòng buồn nôn, nôn
Bệnh nhân được phân tầng nguy cơ theo khuyến cáo về dự phòng CIVN trong hướng dẫn của NCCN v1.2024 và Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng trong một số bệnh không lây nhiễm của Bộ Y Tế 2019 được tình bày trong phụ lục 8 [2] [66] Đánh giá về lựa chọn thuốc và liều dùng được chúng tôi căn cứ theo khuyến cáo NCCN v1.2024, ESMO 2016 và Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng trong một số bệnh không lây nhiễm 2019 [2] [66] [76] do các khuyến cáo này có sự thống nhất về lựa chọn và liều dùng Tiêu chí cụ thể được trình bày trong phụ lục 9
*Về lựa chọn thuốc pha cấp/muộn: Bệnh nhân được phân loại tính hợp lý về lựa chọn phác đồ dự phòng nôn cấp, muộn như sau:
+ Không dự phòng: bệnh nhân được đánh giá cần dự phòng nôn cấp/muộn nhưng không được dùng các thuốc dự phòng nôn cấp/muộn
+ Dự phòng hợp lý: phác đồ dự phòng có đủ nhóm thuốc theo khuyến cáo và chỉ sử dụng 1 thuốc mỗi nhóm
+ Dự phòng thiếu: phác đồ dự phòng có ít nhóm thuốc hơn khuyến cáo và chỉ sử dụng
+ Dự phòng thừa: phác đồ dự phòng có nhiều nhóm thuốc hơn khuyến cáo nêu trên và chỉ sử dụng 1 thuốc mỗi nhóm
Phương pháp phân tích và xử lí số liệu
Dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2010 và SPSS Statistics
22.0 Các biến định lượng được biểu diễn dưới dạng trung bình ± độ chênh lệch chuẩn
(TB ± SD) với phân phối chuẩn, trung vị (khoảng tứ phân vị, IQR) với phân phối không chuẩn; các biến định tính được biểu diễn dưới dạng số lượng (tỷ lệ,%).
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Phân tích tình hình sử dụng các phác đồ hóa chất trên bệnh nhân UTV điều trị hóa chất tại bệnh viện K
3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Trong thời gian từ tháng 1/2024 đến hết tháng 3/2024, nhóm nghiên cứu thu được
Bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bao gồm 220 người Đặc điểm nhân khẩu học và đặc điểm về bệnh của mẫu nghiên cứu được thể hiện chi tiết trong bảng 3.1 và 3.2.
Bảng 3 1: Đặc điểm nhân khẩu học của mẫu nghiên cứu Đặc điểm nhân khẩu học (N"0) Kết quả, (n,%)
Tuổi (năm), TB ± SD (min-max) 50,98 ± 10,551 (29-75)
Tình trạng mãn kinh Đã mãn kinh 106 (48,2)
Tình trạng hôn nhân Đã kết hôn 214 (97,3)
Có 220 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, 100% bệnh nhân là nữ giới, có độ tuổi trung bình 50,98±10,551 tuổi Trong đó 51,8% bệnh nhân chưa mãn kinh và 48,2% bệnh nhân đã mãn kinh Với tình trạng hôn nhân, phần lớn là những bệnh nhân đã kết hôn chiếm 97,3% và chưa kết hôn chỉ chiếm 2,7%
Bảng 3 2: Đặc điểm về bệnh của mẫu nghiên cứu Đặc điểm về bệnh (N"0) Kết quả, (n,%)
ADE bệnh nhân gặp phải tại chu kỳ trước
Cần hiệu chỉnh liều hóa chất 7 (3,2)
Không cần hiệu chỉnh liều hóa chất 213 (96,2)
72 bệnh nhân (32,8%) ngoài UTV còn có tiền sử mắc kèm các bệnh khác, bao gồm:
Các chỉ định điều trị chủ yếu là bổ trợ chiếm 68,2%, ngoài ra 20,0% bệnh nhân nhận được chỉ định tân bổ trợ và 11,8% thuộc nhóm điều trị di căn và tái phát
Kết quả hóa mô miễn dịch ghi nhận phần lớn với nhóm có HR dương tính và HER2 âm tính (67,7%), trong khi số bệnh nhân TNBC cao thứ hai chiếm 13,2%
Tỷ lệ bệnh nhân không gặp độc tính không cần điều chỉnh liều lượng của hóa trị trong chu kỳ hiện tại lên đến 96,2% Các độc tính mà bệnh nhân gặp phải phải điều chỉnh liều lượng của hóa trị bao gồm viêm miệng và dị ứng.
3.1.2 Phân tích chỉ định các phác đồ hóa chất điều trị UTV
3.1.2.1 Tần suất sử dụng các hóa chất và các phác đồ hóa chất
Danh mục cụ thể các loại hóa chất và phác đồ hóa chất điều trị ung thư vú sử dụng trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.3 và 3.4
Bảng 3 3: Tần suất sử dụng các hóa chất điều trị ung thư vú
Hóa chất (N97) Số lượt Tần suất
Loại hóa chất được sử dụng nhiều nhất trong mẫu nghiên cứu là cyclophosphamid chiếm 38,5% tổng lượt sử dụng Các thuốc nhóm anthracyclin và taxan chiếm tỷ lệ lớn hơn 50% Với nhóm thuốc anthracyclin, doxorubicin là hóa chất được sử dụng nhiều nhất với 23,6% Với nhóm taxan, docetaxel là hóa chất chiêm tỷ lệ lớn nhất với 16,9%
Bảng 3 4: Tần suất sử dụng phác đồ hóa chất điều trị ung thư vú
Phác đồ (N"0) Phác đồ Số bệnh nhân Tần suất (%)
FAC: 5-FU, doxorubicin, cyclophosphamid; TC: docetaxel, cyclophosphamid;
4FEC-4P: 5-FU, epirubicin, cyclophosphamid - paclitaxel
PE: paclitaxel, epirubicin; CMF: cyclophosphamid, methotrexat, 5-FU
3.1.2.2 Phân tích chỉ định phác đồ điều trị của mẫu nghiên cứu
Việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân phụ thuộc vào chỉ định điều trị cụ thể và kết quả hóa mô miễn dịch Bảng 3.5 và 3.6 tóm tắt mối liên quan giữa các loại chỉ định điều trị khác nhau, kết quả hóa mô miễn dịch và các phác đồ hóa trị tương ứng.
Bảng 3 5: Tỷ lệ chỉ định các phác đồ hóa chất tân bổ trợ/bổ trợ theo kết quả hóa mô miễn dịch
Chứa taxan 58 (29,9) 6 (3,1) 46 (23,7) 6 (3,1) Chứa anthracyclin+taxan 134 (69,1) 29 (14,9) 87 (44,8) 18 (9,3)
Các phác đồ điều trị ung thư vú thường sử dụng anthracyclin và taxan (69,1%) Các phác đồ chứa taxan được sử dụng phổ biến (29,9%), chủ yếu ở bệnh nhân HER-2 âm tính Trong khi đó, phác đồ chỉ chứa anthracyclin chỉ được sử dụng cho bệnh nhân HER-2 âm tính và thụ thể nội tiết dương tính.
Bảng 3 6: Tỷ lệ chỉ định các phác đồ hóa chất di căn/tái phát theo kết quả hóa mô miễn dịch
Chứa taxan 17 (65,4) 6 (23,1) 9 (34,6) 2 (7,7) Chứa anthracyclin+taxan 2 (7,7) - 2 (7,7) -
Ở nhóm bệnh nhân di căn/tái phát, các thuốc taxan vẫn chiếm ưu thế với tỷ lệ chỉ định 65,4%, trong đó bệnh nhân HER-2 dương là 23,1% và bệnh nhân HER-2 âm là 76,9% Các phác đồ phối hợp cả anthracyclin và taxan được áp dụng ít hơn với tỷ lệ 7,7%.
3.1.3 Phân tích liều dùng các hóa chất điều trị UTV
Liều dùng hóa chất phụ thuộc vào phác đồ cũng như chỉ định điều trị của mỗi bệnh nhân Nghiên cứu sử dụng các mức sai số 5% về liều với chỉ định tân bổ trợ/bổ trợ và 10% với chỉ định di căn/tái phát Tỷ lệ các hóa chất theo các mức liều điều trị tân bổ trợ/bổ trợ và di căn/tái phát so với liều chuẩn được thể hiện trong bảng 3.7 và 3.8
Bảng 3 7: Tỷ lệ các hóa chất theo các mức liều điều trị tân bổ trợ/bổ trợ
Mức liều so với liều chuẩn, (n,%)
Trong 361 lượt hóa chất được sử dụng với mục đích điều trị tân bổ trợ, bổ trợ, phần lớn hóa chất được dùng với mức chênh lệch 5% so với liều chuẩn chiếm 68,9% Ghi nhận 1,4% lượt hóa chất có liều thực tế cao hơn 5% mức liều chuẩn ở paclitxel (1,1%) và epirubicin (0,3%)
Bảng 3 8:Tỷ lệ các hóa chất theo các mức liều điều trị di căn/tái phát
Mức liều so với liều chuẩn, (n,%)
Trong 36 lượt hóa chất được sử dụng với chỉ định di căn, tái phát, cũng ghi nhận phần lớn mức liều các hóa chất được sử dụng chênh lệch 10% liều chuẩn chiếm 55,6% Số lượt hóa chất được sử dụng mức liều thấp hơn 90% là khá cao Với mức liều 80-90% liều chuẩn ghi nhận 16,7% lượt hóa chất ở docetaxel và paclitaxel, trong khi với mức liều thấp hơn 80% và 70% liều chuẩn, ghi nhận chủ yếu ở các loại hóa chất khác như carboplatin, epirubicin và liposomal doxorubicin
3.1.4 Phân tích cách dùng các hóa chất điều trị UTV
3.1.4.1 Đường dùng hóa chất điều trị UTV
Tỷ lệ hóa chất được sử dụng với đường dùng phù hợp theo khuyến cáo được thể hiện trong bảng 3.9
Bảng 3 9: Tỷ lệ hóa chất sử dụng đường dùng phù hợp/không phù hợp theo khuyến cáo
Hóa chất Số lượt (N97) Tỷ lệ (%) Đường dùng phù hợp 294 74,1
Gemcitabin 5 1,3 Đường dùng không phù hợp 103 25,9
Không sử dụng bất kỳ loại hóa chất nào theo đường uống Tỷ lệ sử dụng hóa chất theo đường dùng phù hợp là 74,1% Các loại thuốc sử dụng không đúng đường dùng là 25,9%, bao gồm doxorubicin, epirubicin và methotrexat Trong nghiên cứu này, tất cả các hóa chất đều được sử dụng theo đường tiêm tĩnh mạch.
3.1.4.2 Dung môi và thể tích dung môi sử dụng
Với 294 lượt hóa chất sử dụng đường truyền hợp lý, chúng tôi tiếp tục phân tích tính hợp lý về dung môi và thể tích dung môi pha truyền 100% lượt sử dụng hóa chất đều pha trong dung môi và thể tích dung môi phù hợp với khuyến cáo Không có trường hợp nào pha với loại dung môi khác và thể tích lớn hơn hay nhỏ hơn thể tích dung môi khuyến cáo
3.1.4.3 Thời gian truyền hóa chất
BÀN LUẬN
4.1 Phân tích tình hình sử dụng các phác đồ hóa chất trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại bệnh viện K
4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bệnh UTV là một tình trạng hiếm gặp ở nam giới, với tỷ lệ ước tính chỉ khoảng 1% Trong nghiên cứu này, tất cả 220 bệnh nhân bị ảnh hưởng đều là nữ giới, điều này cho thấy tính trạng này phổ biến hơn ở phụ nữ so với nam giới.
Trên thế giới, độ tuổi trung bình một phụ nữ mắc UTV là 62 tuổi [15] Tại VIệt Nam, các nghiên cứu đều cho thấy độ tuổi mắc UTV nằm trong khoảng 40 – 50 tuổi [7] [8] Nghiên cứu của chúng tôi có kết quả tương đồng với các kết quả trên với độ tuổi trung bình của mẫu bệnh nhân là 50,98 ± 10,551 Điều này cho thấy rằng ung thư vú đang có xu hướng trẻ hóa ở Việt Nam so với thế giới
Tình trạng di căn và giai đoạn bệnh
Số bệnh nhân điều trị tại giai đoạn I ít (14,8%), có thể do UTV là bệnh phát triển âm thầm, không có nhiều dấu hiệu lâm sàng rõ rệt nên rất khó nhận biết Bệnh nhân giai đoạn II, III là chủ yếu (72,1%) với nguyên nhân có thể do bệnh nhân nhập viện khi phát hiện khối u phát triển hoặc nổi hạch, xuất hiện những bất thường rõ nét trên vú Ngoài ra, phải kể đến những yêu tố như điều kiện kinh tế, trình độ hiểu biết cơ bản về bệnh dẫn đến phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn hơn Trong nghiên cứu này, tỷ lệ mắc UTV giai đoạn III và IV là 40,8% và tỷ lệ bệnh nhân có di căn xa là 11,8%, thấp hơn với một thống kê từ một nghiên cứu trong nước của tác giả Hoàng Thị Minh Thu (lần lượt là 61% và 23,7%) [4] Điều này có thể là do quá trình lựa chọn bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu
32,3% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ngoài UTV còn mắc kèm thêm một số bệnh khác, chủ yếu là tăng huyết áp, đái tháo đường, viêm gan B Điều này có thể làm hạn chế lựa chọn hóa chất điều trị với một số loại hóa chất gây độc tính trên tim như các anthracyclin
Trên thế giới, phần lớn bệnh nhân thuộc phân nhóm thụ thể nội tiết dương tính và HER2 âm tính [15] Mẫu nghiên cứu của tôi có cùng xu hướng với tỷ lệ bệnh nhân thuộc
4.1.2 Phân tích chỉ định các phác đồ hóa trị liệu của mẫu nghiên cứu
NCCN 2024 đưa ra phác đồ tương ứng với các chỉ định điều trị dựa trên tình trạng HER2 của bệnh nhân Nhóm người bệnh có HER2 dương tính được khuyến cáo sử dụng thuốc điều trị tại đích Tuy nhiên đây là những thuốc có giá thành cao, vì vậy việc lựa chọn phác đồ điều trị cho nhóm đối tượng này cần cân nhắc tới điều kiện kinh tế và nhu cầu của người bệnh Trong nghiên cứu này, không có bệnh nhân nào sử dụng thuốc nhắm đích tại thời điểm nghiên cứu
*Về chỉ định hóa trị tân bổ trợ/bổ trợ:
Theo NCCN, với nhóm bệnh nhân HER2 âm tính, các phác đồ đầu tay cho chỉ định tân bổ trợ/bổ trợ là phác đồ anthracyclin theo sau bởi taxan như 4AC-4T liều dày và phác đồ chứa taxan như TC Những phác đồ chỉ chứa anthracyclin như AC không phải là lựa chọn đầu tay trong khuyến cáo này [67] Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, xu hướng lựa chọn phác đồ hóa chất cũng phù hợp với khuyến cáo này khi hơn 50% chỉ định tân bổ trợ/bổ trợ sử dụng phác đồ kết hợp anthracyclin và taxan, và chỉ 1,0% sử dụng phác đồ chứa anthracyclin đơn độc
Với nhóm bệnh nhân HER2 dương tính, NCCN đưa ra khuyến cáo phối hợp giữa thuốc hóa chất và thuốc điều trị đích, với phác đồ ưu tiên bao gồm những phác đồ chứa taxan như TCH (docetaxel/carboplatin/trastuzumab) Sự đóng góp của nhóm thuốc anthracyclin với bệnh nhân HER2 dương tính không phải là đầu tay và được sử dụng phối hợp với taxan và thuốc đích trong một số phác đồ như AC-TH, AC- T+trastuzumab+pertuzumab [67] Giảm leo thang sử dụng anthracyclin hiện nay được khuyến cáo rộng rãi thông qua việc thay thế anthracyclin bằng nhóm thuốc có độc tính ít hơn như taxan Tuy nhiên, kết quả của mẫu nghiên cứu lại cho thấy phác đồ phối hợp anthracyclin và taxan lại được sử dụng nhiều hơn các phác đồ chỉ chứa taxan Nguyên nhân có thể xuất phát từ việc bệnh nhân không đủ điều kiện hoặc không có nhu cầu sử dụng thuốc đích vì vậy bác sĩ thường lựa chọn phác đồ phối hợp anhtracyclin và taxan để tăng hiệu quả điều trị cho người bệnh khi không có vai trò của các thuốc nhắm đích trong điều trị
Các phác đồ 4AC-4T liều dày, 4AC-12P liều dày và 4AC-4D được sử dụng trong mẫu nghiên cứu đều nằm trong khuyến cáo của NCCN 2024 Tuy nhiên phác đồ được sử dụng nhiều nhất là AC-T chu kỳ 21 ngày không nằm trong khuyến cáo này NCCN đưa ra phác đồ AC-T với sự khác biệt trong cách sử dụng paclitaxel với khuyến cáo liều 80mg/m 2 hàng tuần trong 12 tuần trong khi phác đồ sử dụng thực tế là pacltaxel 175mg/m 2 chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ Tương tự, phác đồ Paclitaxel – Carboplatin trong paclitaxel 175mg/m 2 chu kỳ 21 ngày Tuy nhiên, hai chế độ dùng này được một số nghiên cứu chỉ ra không có sự khác biệt về hiệu quả và độc tính [16] Hơn nữa, việc sử dụng chu kỳ 21 ngày trên thực tế nhằm đem lại sự thuận tiện trong việc di chuyển điều trị cho bệnh nhân, đặc biệt là những bệnh nhân ở xa Các phác đồ FEC và FAC được sử dụng trong nghiên cứu không còn nằm trong khuyến cáo của NCCN 2024 Mặc dù vậy đây vẫn là những phác đồ kinh điển trong điều trị ung thư vú giai đoạn sớm và vẫn nằm trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư vú của Bộ Y Tế năm 2020 [52] Các phác đồ ưu tiên điều trị tân bổ trợ và bổ trợ của NCCN 2024 đều là những phác đồ liều mau Hóa trị liều mau là việc rút ngắn khoảng thời gian giữa các đợt điều trị với sự hỗ trợ của thuốc kích thích tăng trưởng bạch cầu Lợi ích của hóa trị liều mau đã được chứng minh qua một số thử nghiệm với kết quả cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót không bệnh [58] Tuy nhiên, không phải toàn bộ phác đồ AC-T được sử dụng trong nghiên cứu đều là phác đồ liều mau do việc lựa chọn phác đồ trên lâm sàng còn cân nhắc trên thể trạng của bệnh nhân, các phác đồ liều dày thường có độc tính nghiêm trọng hơn, đặc biệt là độc tính sốt hạ bạch cầu
*Về phác đồ hóa trị di căn, tái phát:
Với nhóm bệnh nhân HER2 âm tính, NCCN khuyến cáo hóa trị liệu toàn thân là lựa chọn đầu tay với những phác đồ anthracyclin đơn độc (doxorubicin/liposomal doxorubicin), taxan đơn độc (paclitaxel), thuốc chống chuyển hóa (gemcitabin/capecitabin), thuốc ức chế vi ống (vinorelbin) Những phác đồ khác như Docetaxel đơn độc, AC, CMF, Paclitaxel + Carboplatin được khuyến cáo trong một số trường hợp [67] Trong mẫu nghiên cứu, phần lớn các phác đồ được sử dụng là phác đồ đơn độc, trong đó phác đồ Doceatxel đơn độc được sử dụng nhiều nhất Phác đồ Gemcitabin hay Paclitaxel kết hợp với 1 platin như Carboplatin là những phác đồ được khuyến cáo đối với nhóm bệnh nhân TNBC [67] và tất cả những bệnh nhân TNBC trong nghiên cứu đều được sử dụng những phác đồ này
Với nhóm bệnh nhân HER2 dương tính, lựa chọn đầu tay vẫn là taxan (paclitaxel/docetaxel) phối hợp cùng thuốc nhắm đích [67] Trong mẫu nghiên cứu, toàn bộ bệnh nhân HER2 dương tính được chỉ định điều trị di căn/tái phát đều sử dụng phác đồ docetaxel đơn độc Điều này hoàn toàn phù hợp với xu hướng điều trị của khuyến cáo
4.1.3 Phân tích liều dùng các hóa chất điều trị của mẫu nghiên cứu của nhóm Bonadonna, so sánh CMF bổ trợ (cyclophosphamide, methotrexate, 5- fluorouracil) kết hợp với phẫu thuật so với phẫu thuật đơn thuần, quan sát thấy rằng những bệnh nhân dùng dưới 85% tổng liều tính toán dường như không được hưởng lợi từ hóa trị bổ trợ Tỷ lệ sống sót chung của những bệnh nhân dùng hơn 85% liều tính toán và những bệnh nhân sử dụng ít hơn 65% liều tính toán lần lượt là 52% và 30% [24] Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, quy mô lớn do CALGB thực hiện, những bệnh nhân dùng phác đồ CAF với cường độ liều thấp hơn (cyclophosphamide, doxorubicin, 5- fluorouracil) có tỷ lệ tái phát cao hơn đáng kể và giảm tỷ lệ sống sót chung Tỷ lệ sống sót không bệnh sau 3 năm đối với bệnh nhân dùng liều đầy đủ và nửa liều lần lượt là 74% và 63% [96] Do đó, việc dùng đủ liều với nhóm chỉ định tân bổ trợ/bổ trợ là hoàn toàn cần thiết nếu bệnh nhân không xuất hiện những độc tính cần phải giảm liều hóa chất Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi chỉ 3,2% bệnh nhân gặp phải các ADE cần hiệu chỉnh liều tuy nhiên có đến gần 50% bệnh nhân sử dụng liều thấp hơn khuyến cáo Tuy nhiên, việc sử dụng đủ liều hóa chất trên bệnh nhân ung thư vú còn phụ thuộc vào thể chất người bệnh Với những người bệnh có thể trạng gầy yếu, việc sử dụng liều thấp nên được cân nhắc, do đó đây cũng có thể là nguyên do dẫn đến bác sỹ quyết định sử dụng hóa chất liều thấp trên bệnh nhân
Một số lí giải cho việc giảm liều một số hóa chất trong chỉ định tân bổ trợ/bổ trợ trong nghiên cứu của chúng tôi như sau: liều docetaxel thấp tập trung ở những bệnh nhân gặp biến cố giảm BCTT ở chu kì trước đó mặc dù đã dự phòng G-CSF Ngoài ra có 2 bệnh nhân được bác sĩ sử dụng liều thấp hơn nhằm mục đích thăm dò liều hóa chất Đáng chú ý, ghi nhận 1 trường hợp bệnh nhân sử dụng doxorubicin với mức liều bằng 50% liều chuẩn, với những độc tính ghi nhận được bao gồm tăng AST, ALT độ 2 và buồn nôn và viêm miệng độ 2 ở chu kì trước đó Khuyến cáo từ eviQ cũng cho rằng cần giảm liều doxorubicin khi bệnh nhân gặp viêm miệng độ 2 từ lần thứ 2 trở đi [69] Do đó, giảm 50% liều ở bệnh nhân này là hợp lý Carboplatin trong chỉ định tân bổ trợ/bổ trợ, có tỷ lệ sử dụng liều thấp hơn khuyến cáo 75% khá cao Lí do cho sự chênh lệch này có thể do lo ngại về độc tính do hóa chất của bác sĩ
*Liều dùng trong chỉ định di căn/tái phát:
Với các hóa chất được sử dụng trong chỉ định di căn/tái phát, đa số sử dụng với liều chênh lệch 10% so với liều chuẩn (58,3%), tuy nhiên có sự tăng lên ở các mức liều thấp hơn so với chỉ định tân bổ trợ/bổ trợ Điều này có thể giải thích rằng, trong khi bệnh nhân ung thư được điều trị tân bổ trợ/bổ trợ với mục đích chữa khỏi thì bệnh nhân ung thư ở giai đoạn di căn/tái phát được chữa trị với mục tiêu kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng cuộc sống, vì vậy việc sử dụng hóa chất phụ thuộc vào mức độc tính
4.1.4 Phân tích cách dùng các hóa chất điều trị của mẫu nghiên cứu
*Về đường dùng, dung môi và thể tích dung môi sử dụng
Tất cả các thuốc trong nghiên cứu đều được sử dụng đường truyền tĩnh mạch với thể tích dung môi lớn hơn hoặc bằng thể tích tối thiểu cần pha Dung môi pha loãng là NaCl 0,9% hoặc Glucose 5% Đáng chú ý, methotrexat, doxorubicin và epirubicin trong nghiên cứu được sử dụng với đường truyền tĩnh mạch, trong khi các khuyến cáo hiện hành đều đưa ra cách sử dụng bằng đường tiêm tĩnh mạch [64], [69] Doxorubicin và epirubicin được khuyến cáo tiêm tĩnh mạch chậm trong thời gian lần lượt là 3-10 phút và 5-15 phút Mục đích của tiêm tĩnh mạch chậm doxorubicin là do kỹ thuật này giảm thiểu nguy cơ huyết khối hoặc thoát mạch quanh tĩnh mạch có thể dẫn đến viêm mô tế bào nghiêm trọng, phồng rộp và hoại tử [60] Trên thực tế, thời gian truyền doxorubicin ở bệnh viện K vẫn khá dài với phần lớn bệnh nhân được truyền trên 1 giờ, điều này có thể không tối ưu hóa thời gian điều trị cho bệnh nhân
*Về thời gian truyền các hóa chất