nguyễn thị phương nga phân tích tình hình sử dụng hóa chất và các thuốc điều trị hỗ trợ trên bệnh nhân ung thư vú tại bệnh viện k

Hướng dẫn dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu Các hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Châu Âu ESMO và Mạng lưới Ung thư quốc gia Hoa Kỳ NCCN đều thống nhất dự phòng thuốc kí

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG NGA

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG HÓA CHẤT VÀ CÁC THUỐC

ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ TẠI BỆNH VIỆN K

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG NGA

MÃ SINH VIÊN: 1901474

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG HÓA CHẤT VÀ CÁC THUỐC

ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ TẠI BỆNH VIỆN K

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 TS.DS Nguyễn Thị Hồng Hạnh 2 DSCKII Vũ Đình Tiến

Nơi thực hiện:

1 Bộ môn Dược lâm sàng, Khoa Dược lý – Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội

2 Bệnh viện K

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và hoàn thiện khóa luận tốt nghiệp, tôi đã nhận được sự hướng dẫn, hỗ trợ và động viên nhiệt tình của các thầy cô, gia đình và bạn bè

Với tất cả sự kính mến, tôi xin chân thành cảm ơn người cô, người lái đò con thuyền

tri thức của tôi TS.DS Nguyễn Thị Hồng Hạnh – giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng,

trường Đại học Dược Hà Nội, người đã trực tiếp hướng dẫn, định hướng khoa học tận tình đối với tôi trong chặng đường nghiên cứu thực hiện khóa luận tốt nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn DSCKII Vũ Đình Tiến – trưởng khoa Dược tại bệnh

viện K cơ sở Tân Triều, người dược sĩ giàu kinh nghiệm đã đưa ra những lời khuyên quý báu giúp tôi hoàn thành khóa luận

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Trần Thị Thu Trang – giảng viên Bộ môn

Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ, động viên tinh thần sâu sắc và đưa ra những ý kiến đóng góp quý giá trong suốt quá trình thực hiện khóa luận

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Hoàng Thị Minh Thu – dược sĩ tại bệnh viện

K cơ sở Tân Triều đã giúp đỡ tôi củng cố kiến thức một cách toàn diện, vững niềm tin và đồng hành cùng tôi trong con đường nghiên cứu khoa học Tôi cũng xin cảm ơn các anh chị dược sỹ tại khoa Dược đã hỗ trợ và tạo điều kiện tốt nhất trong quá trình tôi thu thập số liệu

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo bệnh viện K cơ sở Tân Triều cũng như tập thể các bác sỹ, điều dưỡng của khoa Nội 5 và khoa Nội 6 đã tạo điều kiện giúp nghiên cứu này hoàn thành thuận lợi và thành công

Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đến những người bạn chân quý Nguyễn Thị Hoài Thương và Lê Hải Ánh tại trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình hỗ trợ, sát cánh,

sẻ chia khó khăn từ những ngày đầu thực hiện nghiên cứu khoa học và trong suốt quá trình thu thập số liệu hoàn thiện nghiên cứu này

Cuối cùng, tôi muốn dành lời cảm ơn tới gia đình và những người bạn đã luôn dành tình yêu thương, lời cổ vũ nhiệt thành, đem lại cho tôi nguồn động lực lớn lao trong quãng đường học tập lâu dài

Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2024

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

1.1.2 Các giai đoạn UTV 2

1.1.3 Phương pháp điều trị UTV 3

1.2 Tổng quan về các phác đồ điều trị ung thư vú 6

1.2.1 Vai trò của một số hóa chất điều trị UTV 6

1.2.1.1 Vai trò của nhóm thuốc Anthracyclin 6

1.2.1.2 Vai trò của nhóm thuốc Taxan 7

1.2.2 Các phác đồ hóa chất điều trị UTV 7

1.2.2.1 Phác đồ hóa trị tân bổ trợ, bổ trợ 7

1.2.2.2 Phác đồ hóa trị tái phát, di căn 8

1.2.3 Một số tác dụng không mong muốn do hóa trị liệu 9

1.2.3.1 Trên hệ tạo máu 9

1.2.3.2 Buồn nôn và nôn 9

1.3 Tổng quan các nghiên cứu về tuân thủ hướng dẫn sử dụng hóa chất và các

thuốc điều trị hỗ trợ trên bệnh nhân UTV 14

1.3.1 Trên thế giới 14

1.3.2 Tại Việt Nam 17

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 18

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu 19

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 20

2.3 Quy ước trong nghiên cứu 21

2.3.1 Tiêu chuẩn đánh giá độc tính 21

2.3.2 Cơ sở phân tích lựa chọn phác đồ 21

2.3.3 Tiêu chuẩn về phân tích liều dùng hóa chất 21

2.3.4 Tiêu chuẩn về phân tích cách dùng hóa chất 22

2.3.5 Phân tích sử dụng các thuốc dự phòng và xử trí giảm bạch cầu 23

2.3.6 Phân tích sử dụng các thuốc dự phòng buồn nôn, nôn 24

2.3.7 Phân tích sử dụng các thuốc dự phòng phản ứng quá mẫn 24

2.4 Phương pháp phân tích và xử lí số liệu 26

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1 Phân tích tình hình sử dụng các phác đồ hóa chất trên bệnh nhân UTV điều trị hóa chất tại bệnh viện K ……… 27

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 27

3.1.2 Phân tích chỉ định các phác đồ hóa chất điều trị UTV 29

3.2.1 Phân tích sử dụng thuốc dự phòng buồn nôn và nôn 35 3.2.2 Phân tích sử dụng thuốc dự phòng phản ứng quá mẫn 38 3.2.3 Phân tích sử dụng thuốc dự phòng và xử trí giảm BCTT do hóa trị

liệu……… 40

Chương 4: BÀN LUẬN 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADE Adverse Drug Event Biến cố bất lợi của thuốc

AJCC American joint committee

on cancer Hiệp hội ung thư Hoa kỳ ALAT Alanin amino transferase

ANC Absolute Neutrophil Count Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối

ASAT Aspartat amino transferase

ASCO American Society of Clinical

Vomiting and Nausea Buồn nôn, nôn do hóa trị liệu

CTCAE Common Terminology

Criteria for Adverse Events

Tiêu chí chuyên môn phổ biến về đánh giá các biến cố bất lợi EMC Electronic Medicines

Compendium

ESMO European Society for

Medical Oncology Hiệp hội ung thư học Châu Âu

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 1 1: Phân loại giai đoạn UTV theo hệ thống TNM 3

Bảng 1 2: Tổng hợp các nghiên cứu nước ngoài về tuân thủ hướng dẫn sử dụng hóa chất và các thuốc điều trị hỗ trợ trên bệnh nhân UTV 15

Bảng 2 1: Phân tầng nguy cơ giảm BCTT của các phác đồ hóa chất 23

Bảng 2 2: Tiêu chuẩn đánh giá tính phù hợp về lựa chọn thuốc dự phòng phản ứng quá mẫn 25

Bảng 3 1: Đặc điểm nhân khẩu học của mẫu nghiên cứu 27

Bảng 3 2: Đặc điểm về bệnh của mẫu nghiên cứu 28

Bảng 3 3: Tần suất sử dụng các hóa chất điều trị ung thư vú 29

Bảng 3 4: Tần suất sử dụng phác đồ hóa chất điều trị ung thư vú 30

Bảng 3 5: Tỷ lệ chỉ định các phác đồ hóa chất tân bổ trợ/bổ trợ theo kết quả hóa mô miễn dịch 31

Bảng 3 6: Tỷ lệ chỉ định các phác đồ hóa chất di căn/tái phát theo kết quả hóa mô miễn dịch 31

Bảng 3 7: Tỷ lệ các hóa chất theo các mức liều điều trị tân bổ trợ/bổ trợ 32

Bảng 3 8: Tỷ lệ các hóa chất theo các mức liều điều trị di căn/tái phát 33

Bảng 3 9: Tỷ lệ hóa chất sử dụng đường dùng phù hợp/không phù hợp theo khuyến cáo 34

Bảng 3 10: Tỷ lệ các hóa chất truyền với thời gian hợp lý/không hợp lý so với khuyến cáo 35

Bảng 3 11: Phân tầng nguy cơ buồn nôn, nôn của mẫu nghiên cứu 35

Bảng 3 12: Tỷ lệ bệnh nhân dự phòng buồn nôn, nôn pha muộn theo phân tầng nguy cơ 37

Bảng 3 13: Tỷ lệ bệnh nhân dự phòng phản ứng quá mẫn theo nguy cơ phác đồ 38

Bảng 3 14: Tính phù hợp về lựa chọn lựa chọn phác đồ dự phòng phản ứng quá mẫn 39

Bảng 3 15: Tỷ lệ bệnh nhân dự phòng giảm BCTT theo nguy cơ phác đồ 40

Bảng 3 16: Đặc điểm xử trí giảm BCTT của mẫu nghiên cứu 42

Hình 3 5: Tỷ lệ bệnh nhân dự phòng hợp lý/không hợp lý theo nguy cơ phác đồ 41

Hình 3 6: Đặc điểm lựa chọn loại thuốc dự phòng biến cố giảm BCTT 41

Hình 3 7: Đặc điểm thời gian sử dụng filgrastim dự phòng biến cố giảm BCTT 42

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo Globocan 2022, ung thư vú là loại ung thư có tỉ lệ mắc cao thứ hai trên thế giới (11.5%) nhưng có thể được chữa khỏi nếu phát hiện sớm, điều trị kịp thời và đúng phương pháp [50] Nhiều phương pháp điều trị ung thư vú đã ra đời và không ngừng phát triển đến tận ngày nay, trong đó hóa trị liệu là phương pháp được áp dụng phổ biến Để hóa trị liệu đạt kết quả như mong muốn phụ thuộc nhiều vào phác đồ hóa chất sử dụng, liều dùng, cách dùng và thuốc dự phòng hỗ trợ Hóa chất điều trị ung thư là loại thuốc gây độc tế bào, khoảng điều trị hẹp, do đó, việc sử dụng phải được cân nhắc và đánh giá kĩ càng Đồng thời, cũng phải giám sát bệnh nhân sau điều trị chặt chẽ để xử trí kịp thời tình trạng bệnh xấu đi đột ngột trên người bệnh

Đẩy lùi căn bệnh này là một trong những mục tiêu quan trọng của hệ thống y tế trên thế giới và hơn hết là tại Việt Nam Vấn đề này ngày càng được quan tâm thể hiện rõ nhất trong Quyết định số 3809/QĐ-BYT về “Hướng dẫn thực hành lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm” được Bộ Y Tế ban hành năm 2019 và “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư vú” năm 2020 Từ đây nhấn mạnh vai trò của dược sĩ lâm sàng trong thực hành nghề nghiệp và cung cấp thông tin chuyên môn kịp thời, chính xác cho các nhân viên y tế khác trong việc sử dụng thuốc điều trị trên bệnh nhân ung thư vú

Bệnh viện K được thành lập vào năm 1969, là một bệnh viện tuyến đầu Trung ương về khám và điều trị ung thư Với định hướng nâng cao hiệu quả hoạt động thực hành Dược lâm sàng, bệnh viện K đã xây dựng đội ngũ dược sĩ lâm sàng hoạt động tích cực trong đó đảm bảo sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả cho người bệnh là trọng tâm Để có cái nhìn chi tiết hơn về vấn đề sử dụng hóa chất trên bệnh nhân ung thư vú tại đây,

chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích sử dụng hóa chất và các thuốc điều trị hỗ trợ trên bệnh nhân ung thư vú tại bệnh viện K” đã được tiến hành với 2 mục tiêu:

1 Phân tích tình hình sử dụng các phác đồ hóa chất trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại bệnh viện K

2 Phân tích tình hình sử dụng các thuốc điều trị hỗ trợ trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại bệnh viện K

Chúng tôi hy vọng, với kết quả của nghiên cứu bước đầu cung cấp 1 điểm nhìn hệ thống về các vấn đề liên quan đến thuốc hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư vú Từ đó, đưa ra những giải pháp mang tính hệ thống nhằm cải thiện hiệu quả điều trị trên người bệnh

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về ung thư vú

1.1.1 Dịch tễ UTV

Ung thư vú là loại ung thư thường gặp và là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới [2] Theo Globocan 2022, ung thư vú là loại ung thư có số ca mắc mới cao thứ hai với hơn 2 triệu ca, chiếm 11.5% và được dự đoán sẽ tăng lên hơn 3 triệu ca mắc mới trong năm 2040 Tại Việt Nam, đã ghi nhận 21.555 ca mới mắc, chiếm 11,8% trong tổng số các loại ung thư ở cả hai giới, trong đó số ca tử vong ở nữ giới lên đến 9.345 ca [50]

Tuổi càng cao, nguy cơ mắc ung thư vú càng tăng Tuy nhiên, bệnh cũng có thể xuất hiện ở những người rất trẻ Năm 2016, khoảng 99,3% và 71,2% tổng số ca tử vong liên quan đến ung thư vú ở Mỹ được báo cáo ở phụ nữ trên 40 tuổi và 60 tuổi [83] Một số yếu tố nguy cơ khác bao gồm: mãn kinh muộn, phụ nữ độc thân, tình trạng thụ thể hormon ER, PR,… cũng góp phần làm tăng nguy cơ của bệnh [1], [87]

1.1.2 Các giai đoạn UTV

Theo phân loại TNM lần thứ 8 của UICC (Union International Control Cancer) và AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2017 [29]; viết tắt T: Tumor (khối u); N: Nodes (hạch bạch huyết); M: Metastasis (di căn) Trong đó, cTNM (sắp xếp theo giai đoạn ban đầu) và pTNM (sau khi có mô bệnh học)

U nguyên phát (T):

+ Tx: Không đánh giá được u nguyên phát + T0: Không có bằng chứng u nguyên phát + Tis: Ung thư biểu mô thể ống tại chỗ (DCIS) hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không kèm theo ung thư xâm lấn và/hoặc DCIS ở nhu mô phía dưới

+ T1, T2, T3, T4: Biểu hiện kích thước khối u và mức độ xâm lấn tới các mô lân cận Con số sau T càng cao thì kích thước khối u và mức độ phát triển thành các mô lân cận càng lớn

Bảng 1 1: Phân loại giai đoạn UTV theo hệ thống TNM

1.1.3 Phương pháp điều trị UTV

1.1.3.1 Điều trị tại chỗ, tại vùng

Phẫu thuật: thường dùng ở các bệnh nhân giai đoạn đầu, khi mà tổ chức khối u còn

khu trú và chưa di căn xa [5] Phẫu thuật ung thư vú chia làm hai loại chính: phẫu thuật cắt bỏ vú và phẫu thuật bảo tồn vú Phẫu thuật bảo tồn vú – cắt bỏ khối u, một giải pháp thay thế cho phẫu thuật cắt bỏ vú ở những bệnh nhân ung thư giai đoạn sớm Mục tiêu của phẫu thuật bảo tồn vú là giảm tỷ lệ tái phát ở bên vú được điều trị và có thể chấp nhận được về mặt thẩm mỹ Phẫu thuật cắt bỏ vú được chỉ định cho những bệnh nhân ung thư vú khi bệnh nhân chống chỉ định với bảo tồn vú hoặc do nhu cầu của bệnh nhân

sử dụng chất độn (implant), sử dụng các vạt da cơ có cuống hay vạt da cơ tự do với kỹ thuật vi phẫu,… Việc lựa chọn loại phẫu thuật cần được đánh giá toàn diện các vấn đề liên quan đến tiên lượng bệnh và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân

Xạ trị: là phương pháp dùng tia bức xạ ion hóa có năng lượng cao để tiêu diệt các tế

bào ung thư Xạ trị là phương pháp hiệu quả nhất để ngăn ngừa tái phát tại chỗ sau phẫu thuật lần đầu đối với ung thư vú xâm lấn, thường được sử dụng bổ trợ sau phẫu thuật cắt bỏ hoặc phẫu thuật bảo tồn vú [78] Mục tiêu của xạ trị là loại bỏ các tế bào ung thư còn sót lại sau phẫu thuật, làm giảm nguy cơ tái phát và cải thiện tỷ lệ sống đối với bệnh nhân ung thư vú [5] Xạ trị kết hợp với phẫu thuật bảo tồn vú với ung thư xâm lấn giúp giảm đáng kể tần suất tái phát Ngoài ra, xạ trị có thể phối hợp với hóa chất để tăng khả năng tiêu diệt tế bào ung thư tại khu vực mà hóa chất không đủ khả năng tiêu diệt [4] Tim là cơ quan quan trọng có nguy cơ bị ảnh hưởng trong quá trình xạ trị Giảm liều bức xạ tới cơ tim và động mạch vành là cần thiết để tránh các bệnh tim mạch sau này Ngoài ra, chất lượng cuộc sống như sức khỏe thể chất và tinh thần tới 1 năm sau xạ trị [97] Mức độ nghiêm trọng của triệu chứng mệt mỏi thấp nhưng triệu chứng này không cải thiện theo thời gian và không bao giờ trở lại mức trước phẫu thuật [91]

1.1.3.2 Điều trị toàn thân

Hóa trị liệu: là liệu pháp được sử dụng trong nhiều giai đoạn bệnh Khi khối u ban

đầu còn lớn, chưa đủ điều kiện phẫu thuật cắt bỏ, hóa trị tân bổ trợ có thể là lựa chọn ưu tiên với mục đích thu nhỏ, tạo điều kiện phẫu thuật khối u Sau khi phẫu thuật, điều trị bổ trợ toàn thân được quyết định dựa trên cân nhắc giữa lợi ích giảm được nguy cơ tái phát, di căn với nguy cơ về độc tính của từng phương pháp điều trị Trong một số thể bệnh gây khó khăn trong điều trị như bệnh nhân ung thư vú có bộ ba âm tính, hóa trị bổ trợ cũng đem lại lợi ích, đặc biệt từ pT1bN0 trở lên [1] Hiệu quả của hóa trị bổ trợ được chứng minh trong nhiều thử nghiệm lâm sàng với kết quả chung giúp tăng tỷ lệ sống sót chung ở bệnh nhân ung thư vú, đa hóa trị đem lại hiệu quả vượt trội hơn đơn hóa trị [22] Khi so sánh lợi ích hóa trị liệu đem lại trong nhóm người bệnh có ER dương tính và ER âm tính, kết quả cho thấy hóa trị liệu bổ trợ giảm tỷ lệ tái phát đáng kể ở nhóm ER âm tính [23]

Đối với ung thư vú di căn, được coi là bệnh không thể chữa khỏi, hóa trị đóng vai trò giảm nhẹ các triệu chứng liên quan đến khối u, nâng cao chất lượng và kéo thời thời gian sống [53] [1] Bệnh nhân có di căn tạng, triệu chứng bệnh tiến triển nhanh, đe dọa

bào lành, ít xảy ra tác dụng phụ Ngoài ra, protein HER2 biểu hiện quá mức trong 20–25% bệnh ung thư vú và được chứng minh là có liên quan đến tăng khả năng kháng một số loại thuốc hóa trị liệu Các thuốc kháng thụ thể HER2, một thụ thể tyrosin kinase, được dùng trong điều trị cho khoảng 20 – 30% bệnh nhân ung thư vú và thường kết hợp với phác đồ hóa trị Các thuốc điển hình được sử dụng trong liệu pháp tại đích bao gồm trastuzumab, pertuzumab, bevacizumab, … [1],[59]

Chưa đầy một thập kỷ đã trôi qua kể từ khi HER2 trở thành mục tiêu điều trị được chấp nhận trong thực hành điều trị ung thư vú tiêu chuẩn, trastuzumab kết hợp hoặc theo trình tự với hóa trị liệu gây độc tế bào đã làm thay đổi tiên lượng của bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu biểu hiện quá mức HER2 và hiện nay được sử dụng chủ yếu là kết hợp với hóa trị bổ trợ [73], [77] Sự kết hợp pertuzumab và trastuzumab ở những bệnh nhân ung thư vú di căn có HER2 dương tính đã tiến triển trong quá trình điều trị bằng trastuzumab trước đó đã chứng minh tỷ lệ lợi ích lâm sàng là 50% [21]

Điều trị nội tiết: là liệu pháp được chỉ định khi bệnh nhân có thụ thể nội tiết tố

estrogen dương tính với mục đích làm chậm hoặc ngừng phát triển các tế bào ung thư nhạy cảm, với khoảng 75% trong số tất cả các bệnh ung thư vú, ER+ là loại bệnh phổ biến nhất [27], [35] Các thuốc điển hình được sử dụng trong liệu pháp nội tiết bao gồm tamoxifen, letrozol, anastrozol, exemestan,…[71]

Chiến lược trị liệu nội tiết bao gồm 2 cách tiếp cận Cách tiếp cận thứ nhất, nhắm vào chính thụ thể estrogen và sử dụng các loại thuốc như tamoxifen, chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc hoặc chất làm suy giảm thụ thể estrogen chọn lọc [86] Hai độc tính nghiêm trọng của tamoxifen là ung thư nội mạc tử cung và huyết khối Nguy cơ ung thư tử cung có mối tương quan chặt chẽ với tuổi tác, có rất ít nguy cơ tuyệt đối đối với độ tuổi tham gia dưới 45 tuổi hoặc từ 45 đến 54 tuổi [79] Các tác dụng phụ có khả năng đe dọa tính mạng khác của tamoxifen bao gồm các biến cố về mạch máu tĩnh mạch và động mạch như tắc mạch phổi và đột quỵ, trong khi các cơn bốc hỏa làm giảm chất lượng cuộc sống và hạn chế việc tuân thủ điều trị Mặc dù vậy, tamoxifen nhìn chung được dung nạp tốt, có tác dụng phụ được xác định sau hơn 40 năm sử dụng

Cách tiếp cận thứ hai thông qua ức chế khả năng bài tiết của cơ thể bằng cách sử dụng các chất ức chế aromatase (AI) để ngăn chặn enzym aromatase và làm giảm nồng độ estrogen ở phụ nữ sau mãn kinh Đây là loại men có nhiệm vụ chuyển hóa các androgen được tiết ra ở tuyến thượng thận thành estrogen [86] Việc sử dụng các chất ức chế aromatase cung cấp một liệu pháp nhắm đích có lợi thế trong điều trị ung thư vú: nó không can thiệp vào các con đường sinh tổng hợp steroid khác, giúp loại bỏ nhu cầu điều trị thay thế steroid bổ trợ Tổng lượng sản xuất estrogen của cơ thể có thể bị ức chế

Điều trị miễn dịch: là phương pháp kích thích hệ thống miễn dịch của chính bệnh

nhân để chống lại bệnh tật trong đó có ung thư Phương pháp này được thực hiện theo hai cách chính: kích thích hệ thống miễn dịch làm việc nhiều hơn và thông minh hơn để tấn công tế bào ung thư hoặc bổ sung cho bệnh nhân thành phần giống hệ thống miễn dịch như tế bào miễn dịch, kháng thể Một số liệu pháp miễn dịch được sử dụng trong điều trị ung thư:

- Kháng thể đơn dòng thông qua cơ chế giải phóng các điểm ức chế CTLA-4 và 1 để giúp tế bào T tiêu diệt tế bào ung thư CTLA-4 và PD-1 là con đường quan quan trọng và có khả năng kiểm soát sự phát triển của bệnh ung thư Tế bào ung thư vượt qua điểm kiểm soát này bằng cách gắn với điểm ức chế của CTLA-4 và PD-1, làm tế bào T bị tê liệt Kháng thể đơn dòng thông qua cơ chế giải phóng các điểm ức chế CTLA-4 và PD-1, từ đó giúp tế bào T tiêu diệt tế bào ung thư

PD CARPD T tế bào lympho T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm, là một protein nằm trên màng hay trong tế bào Các tế bào ung thư đóng giả, trốn tránh sự nhận diện của các tế bào T, CAR-T nâng cao khả năng nhận diện và diệt tế bào ung thư của những tế bào T Từ đó giúp các tế bào của hệ thống miễn dịch phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư tốt hơn [2] [5]

1.2 Tổng quan về các phác đồ điều trị ung thư vú 1.2.1 Vai trò của một số hóa chất điều trị UTV

1.2.1.1 Vai trò của nhóm thuốc anthracyclin

Anthracyclin là thuốc chống ung thư vú được sử dụng rộng rãi và hiệu quả trong cả giai đoạn sớm và muộn của bệnh Hoạt động của anthracyclin liên quan đến sự ức chế Topoisomerase II, dẫn đến ức chế sự sao chép ADN, ức chế sự phân chia và phát triển khối u Thuốc thường dùng trong nhóm có doxorubicin và epirubicin thường xuất hiện trong một số phác đồ như: FEC, AC [3]

Các phân tích tổng hợp ủng hộ quan điểm rằng phác đồ hóa trị liệu anthracyclin cải thiện tỷ lệ đáp ứng, thời gian tiến triển bệnh và tỷ lệ sống sót so với phác đồ không chứa anthracyclin [9], [17] [40] Các nghiên cứu đã đạt được liều lượng tối ưu của liệu pháp bổ trợ anthracyclin cho bệnh nhân ung thư vú: liều doxorubicin tối ưu là 60 mg/m 2 và liều epirubicin là 100 mg/m2 [88] và việc tăng liều không cải thiện tỷ lệ sống sót hoặc giảm tỷ lệ tái phát [47]

nhóm tân bổ trợ FEC theo sau là paclitaxel, carboplatin và trastuzumab + pertuzumab hoặc chế độ điều trị tương tự không có FEC Kết quả là tỷ lệ đáp ứng bệnh hoàn toàn (pCR) cao tương tự ở nhóm có chứa anthracyclin và không có anthracyclin (67% và 68%) cũng như tỷ lệ sống sót không có biến cố 3 năm (EFS) (92,7% và 93,6%) và tỷ lệ sống sót chung (OS) (97,7% và 98,2%) [89] Tương tự, thử nghiệm TRYPHAENA nghiên cứu liệu pháp tân bổ trợ H (trastuzumab) + P (pertuzumab) đồng thời với FEC và sau đó với docetaxel so với FEC, sau đó là docetaxel và H + P so với docetaxel+carboplatin+H+P đã chứng thực kết quả về hiệu quả cao của các phác đồ không chứa anthracyclin về mặt pCR (61,6% so với 57,3% so với 66,2%) và tỷ lệ sống sót không mắc bệnh (DFS) 3 năm (87% so với 88% so với 90%) [80]

1.2.1.2 Vai trò của nhóm thuốc taxan

Cơ chế hoạt động của taxan chủ yếu thông qua việc ức chế quá trình khử polyme của vi ống, do đó, tế bào không thể hình thành trục chính và sợi trục chính trong quá trình nguyên phân, buộc tế bào dừng lại ở kỳ giữa, do đó ức chế sự phân chia tế bào Các hóa chất thường gặp ở nhóm này trong điều trị ung thư vú là docetaxel và paclitaxel có mặt trong một số phác đồ: TC, Paclitaxel tuần,…[3]

Taxan được sử dụng cả giai đoạn sớm và muộn của bệnh nhân Việc thêm một taxan (paclitaxel) vào phác đồ có chứa anthracyclin (AC) ở những bệnh nhân có hạch dương tính được chứng minh cải thiện tỷ lệ sống sót không mắc bệnh [94]

Đối với những bệnh nhân tiếp xúc với anthracyclin trong điều trị bổ trợ hoặc đã thất bại trong điều trị di căn, taxan đã được nghiên cứu là liệu pháp đầu tay Điều này dựa trên thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn III so sánh docetaxel đơn chất với mitomycin cộng với vinblastin Tỷ lệ sống sót chung là 11,4 tháng so với 8,7 tháng ở nhóm docetaxel (P=0,0097) Tỷ lệ đáp ứng (30% so với 12%) và thời gian tiến triển bệnh (4,4 tháng so với 2,5 tháng) cũng vượt trội về mặt thống kê ở nhóm taxan [63] Tương tự, docetaxel được chứng minh là có ưu thế vượt trội so với hóa trị liệu kết hợp bao gồm methotrexat cộng với 5-fluorouracil về tỷ lệ đáp ứng (42% so với 21%) và thời gian tiến triển bệnh (6,3 tháng so với 3 tháng) [25]

1.2.2 Các phác đồ hóa chất điều trị UTV

1.2.2.1 Phác đồ hóa trị tân bổ trợ, bổ trợ

Theo hướng dẫn điều trị của Bộ Y Tế và hướng dẫn của NCCN (Mạng lưới ung thư Quốc gia Hoa Kỳ) đều đưa ra phác đồ AC-T liều dày (phối hợp một anthracyclin và cyclophosphamid, tiếp nối là chu kì dùng một taxan, với thời gian giữa các chu kỳ rút

Độc tính dài hạn trên hệ thống tim mạch của anthracyclin là một mối lo được cân nhắc trong nhiều năm qua, nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả của taxan và anthracyclin dành cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu được thực hiện Nghiên cứu CALGB 40101 thực hiện thử nghiệm 3871 bệnh nhân ung thư vú có 3 hạch bạch huyết dương tính được sắp xếp ngẫu nhiên vào 2 nhóm paclitaxel hoặc AC Với thời gian theo dõi trung bình là 6.1 năm, tỷ lệ sống sót không tái phát là 88% so với 91% Điều này cho thấy hiệu quả của paclitaxel đơn chất kém hơn AC ở những phụ nữ mắc bệnh ung thư vú giai đoạn đầu [82] Đối với những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm không đủ điều kiện để sử dụng anthracyclin (có bệnh tim mạch), phác đồ TC được coi là phác đồ thay thế khả thi với bệnh nhân ung thư vú nguy cơ thấp và hạch âm tính [54]

Lựa chọn phác đồ hóa trị ung thư vú dựa vào nhiều yếu tố như nguy cơ tái phát, kích thước khối u, tình trạng hạch và các thụ thể nội tiết, HER2 Những bệnh nhân TNBC có lựa chọn điều trị hạn chế, dễ tái phát, di căn và tiên lượng xấu Với nhóm bệnh nhân này, hóa trị là phương pháp điều trị toàn thân chính NCCN khuyến cáo capecitabin là lựa chọn ưu tiên với bệnh nhân TNBC đã hóa trị tân bổ trợ với các nhóm thuốc taxan, alkylator- và anthracyclin nhưng bệnh còn sót lại Lựa chọn khác bao gồm các phác đồ taxan – carboplatin [67]

1.2.2.2 Phác đồ hóa trị tái phát, di căn

Việc lựa chọn hóa trị bậc hai cho bệnh nhân ung thư vú di căn được xác định chủ yếu bởi phác đồ bậc một được sử dụng Những bệnh nhân không đáp ứng với hóa trị liệu với anthracyclin cần một chế độ điều trị thay thế để tránh tình trạng kháng chéo Các phác đồ hóa trị liệu bậc hai tích cực nhất bao gồm docetaxel hoặc paclitaxel [28]

Việc điều trị bệnh nhân ung thư vú di căn tiến triển sau khi điều trị bằng anthracyclin và taxan là một thách thức đáng kể đối với bác sĩ chuyên khoa ung thư Ở những bệnh nhân này, các lựa chọn điều trị rất hạn chế, do không có liệu pháp tiêu chuẩn nào dành cho những bệnh nhân này Vì vậy, việc lựa chọn phác đồ điều trị sẽ hướng đến mục tiêu chính là kiểm soát bệnh tật mà không ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống Trong đó, capecitabin, vinorelbin, liposomal doxorubicin và gemcitabin là những thuốc được sử dụng phổ biến nhất [20]

Với nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô vú di căn TNBC, sự kết hợp giữa carboplatin và 1 taxan được coi là đầu tay theo NCCN: Paclitaxel – Carboplatin; Docetaxel – Carboplatin [67] Với nhóm bệnh nhân thụ thể nội tiết dương tính và HER 2 âm tính,

ý Paclitaxel – Carboplatin được coi là phương pháp điều trị thay thế các chế độ điều trị có chứa anthracyclin ở nhóm bệnh nhân này [41]

1.2.3 Một số tác dụng không mong muốn do hóa trị liệu

1.2.3.1 Trên hệ tạo máu

Ức chế tủy xương là tác dụng phụ hay gặp ở bệnh nhân hóa trị liệu UTV và chỉ kéo dài tạm thời một vài ngày sau hóa trị, đạt đỉnh trong 10 đến 14 ngày rồi hồi phục trong một tuần sau đó hoặc lâu hơn bao gồm: giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu

Giảm bạch cầu thường xảy ra sau 5 – 7 ngày sau truyền hóa chất, đạt giới hạn dưới trong 2 tuần và hồi phục vào tuần thứ 3 Mức độ hồi phục có thể nhiều hoặc ít hơn so với bình thường, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng Những bệnh nhân điều trị hóa trị liều cao có nguy cơ giảm bạch cầu dài ngày hơn những bệnh nhân nhận hóa trị liều thông thường [42] Các phác đồ như docetaxel đơn thuần, TC, TAC có tỷ lệ sốt giảm bạch cầu cao hơn 20% so với các phác đồ khác [68]

Thiếu máu do hạ hồng cầu được định nghĩa là khi nồng độ Hb < 10g/dl với các triệu chứng như mệt mỏi, da xanh, chóng mặt, khó thở đặc biệt lúc gắng sức, hạ huyết áp, tăng nhịp tim và có thể làm nặng thêm bệnh tim phổi mắc kèm Tỷ lệ và mức độ thiếu máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố: loại phác đồ, liều dùng hóa chất, tiền sử điều trị hóa chất gây suy tủy trước đó Các phác đồ có ciplstin, carboplatin cùng với hóa trị liệu thế hệ mới như các taxan, vinorelbin có mức độ gây suy tủy đáng kể Các phương pháp điều trị thiếu máu hiện nay bao gồm truyền hồng cầu, thuốc kích thích erythropoietin (ESA) và bổ sung sắt [61]

Giảm tiểu cầu thường có biểu hiện dễ bị thâm tím, chảy máu kéo dài hơn bình thường sao khi bị một vết cắt nhỏ, chảy máu cam, chảy máu chân răng, có thể xuất huyết nội tạng nếu số lượng tiểu cầu xuống dưới 1010 G/L Nghiên cứu cho thấy 5-fluorouracil, cyclophosphamid gây giảm tiểu cầu mức độ nhẹ, cisplatin gây giảm mức độ trung bình, paclitaxel gây giảm mức độ cao [33]

1.2.3.2 Buồn nôn và nôn

Buồn nôn và nôn gặp phải ở phần lớn các bệnh nhân điều trị bổ trợ đặc biệt với nhóm hóa chất anthracyclin, tuy nhiên mức độ chủ yếu là nhẹ và trung bình, không quá 5% bệnh nhân gặp triệu chứng nặng [95] Buồn nôn và nôn có thể xảy ra sau vài giờ dùng hóa chất, nặng nhất trong vòng 2 ngày và hết dần sau 1 hoặc 2 ngày Mức độ nghiêm trọng phụ thuộc vào loại hóa chất và mức liều bệnh nhân sử dụng Trong khi docetaxel, paclitaxel, methotrexat được xếp vào nhóm thuốc có nguy cơ gây nôn thấp thì

1.2.3.3 Viêm miệng

Một số thuốc có nguy cơ gây viêm miệng: 5-fluorouracil, các anthracyclin và các taxan [55].Triệu chứng khởi phát của viêm miệng là niêm mạc miệng tấy đỏ, sau đó xuất hiện các vết loét có kích thước khác nhau kèm theo đau dữ dội ảnh hưởng đến các hoạt động ăn uống và vệ sinh răng miệng hằng ngày Độc tính này bắt đầu ngay sau khi bắt đầu điều trị hóa chất và đạt mức độ nghiêm trọng cao nhất vào khoảng ngày thứ 7 hoặc ngày thứ 10 của liệu pháp, cuối cùng sẽ hết trong vòng hai tuần [74] Các biện pháp quản lý viêm niêm mạc miệng do hóa trị thường liên quan đến thay đổi lối sống (tránh đồ uống có cồn, tránh ăn thực phẩm sắc nhọn, sử dụng nước súc miệng) ở những bệnh nhân viêm miệng cấp độ nhẹ, với tình trạng nặng cần cân nhắc sử dụng thuốc giảm đau toàn thân như morphin [26]

1.2.3.4 Trên hệ thần kinh ngoại biên

Đây là độc tính gặp phải ở hầu hết các bệnh nhân sử dụng taxan Hơn 80% bệnh nhân ung thư vú được điều trị bằng taxan phát triển bệnh lý thần kinh, đôi khi dẫn đến phải ngừng điều trị sớm [48] Triệu chứng bao gồm các rối loạn cảm giác như nóng rát, tê, ngứa ran và đau nhức Cơ chế chính xác của bệnh lý thần kinh do taxan vẫn chưa được biết rõ Các taxan được biết là có tác dụng thúc đẩy sự kết tụ của các vi ống nội bào Sự tập hợp bất thường của các vi ống trong tế bào thần kinh có thể gây ra bệnh lý thần kinh này Ngoài ra, taxan được cho là có độc tính nội tại và gây tổn thương trực tiếp cho tế bào [45]

1.2.3.5 Trên gan

Nguyên nhân làm suy giảm chức năng gan xuất phát từ các gốc tự do là sản phẩm chuyển hóa qua gan của các hóa chất điều trị ung thư Nhiễm độc gan có thể biểu hiện theo nhiều cách khác nhau, từ tăng bilirubin hoặc men gan cấp tính, thoáng qua cho đến các biến chứng lâu dài như xơ gan hoặc suy gan nếu tổn thương gan tiến triển không được chú ý Mức độ tổn thương gan có thể dẫn đến sự cần thiết của việc giảm liều hóa chất cho bệnh nhân

Gemcitabin thường gây tăng thoáng qua các transaminase và hiếm khi phải điều chỉnh liều Tuy nhiên, ba trường hợp nhiễm độc gan ứ mật gây tử vong đã được báo cáo Khuyến cáo hiện nay là giảm liều ở những bệnh nhân có nồng độ bilirubin huyết thanh tăng do tăng nguy cơ nhiễm độc gan Cụ thể, nếu nồng độ bilirubin là 1,6 đến 7,0 mg/dL,

anthracyclin bao gồm viêm màng ngoài tim và viêm cơ tim (hiếm gặp và có thể xảy ra trong hoặc sau liều đầu tiên), rối loạn chức năng tâm thất trái và rối loạn nhịp tim Độc tính của doxorubicin phụ thuộc vào liều sử dụng và tăng đáng kể khi liều tích lũy vượt quá 500 mg/m2 Một nghiên cứu tiến hành cho thấy 8% bệnh nhân UTV đã từng điều trị doxorubicin có bằng chứng rối loạn chức năng tâm thu hoặc giảm phân suất tống máu thất trái trong khi tỷ lệ này chỉ 2% với các bệnh nhân điều trị cyclophosphamid, methotrexat và 5-fluorouracil [99] Một nghiên cứu so sánh đã chỉ ra rằng epirubicin dường như có hiệu quả tương đương và ít gây độc cho tim hơn so với doxorubicin trong điều trị ung thư vú di căn [49] Liposomal doxorubicin, được phát triển bằng công nghệ nano bao bọc cho phép nhắm mục tiêu vào các tế bào khối u mà không để các tế bào bình thường tiếp xúc quá mức, cũng đã được chứng minh là có hiệu quả tương đương với việc giảm đáng kể độc tính trên tim [70]

1.2.4 Điều trị dự phòng và điều trị hỗ trợ trong hóa trị liệu ung thư vú

1.2.4.1 Hướng dẫn dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu

Các hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Châu Âu (ESMO) và Mạng lưới Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) đều thống nhất dự phòng thuốc kích thích bạch cầu hạt (G-CSF) ngay tại chu kì đầu tiên với những bệnh nhân sử dụng phác đồ có nguy cơ sốt giảm bạch cầu trung tính (BCTT) cao > 20% Đối với những bệnh nhân sử dụng các phác đồ có nguy cơ trung bình 10-20%, quyết định sử dụng G-CSF dựa trên các yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân, trong đó NCCN khuyến cáo cân nhắc sử dụng G-CSF khi bệnh nhân có ≥ 1 yếu tố nguy cơ Những bệnh nhân sử dụng phác đồ có nguy cơ giảm BCTT thấp < 10% không được khuyến cáo dự phòng G-CSF [51] [68]

Hai loại G-CSF được khuyến cáo là G-CSF tác dụng ngắn (filgrastim) và G-CSF tác dụng dài (peg-filgrastim) Cân nhắc lựa chọn dựa vào sự thuận tiện, chi phí, tình hình lâm sàng và đặc điểm lâm sàng của người bệnh Liều dùng khuyến cáo của G-CSF tác dụng ngắn là 5mcg/kg mỗi ngày tiêm dưới da, G-CSF tác dụng dài có thời gian bán thải kéo dài nên khuyến cáo dùng một liều duy nhất 6mg tiêm dưới da ở người lớn [51] [68] Thời điểm sử dụng G-CSF thường bắt đầu từ 24-72 giờ sau ngày cuối cùng của chu kì hóa trị liệu, và có thể kéo dài tối đa 4 ngày theo khuyến cáo NCCN Khoảng cách tối thiểu giữa liều dự phòng pegfilgrastim và chu kì hóa trị liệu tiếp theo là 12 ngày Về thời gian sử dụng các loại G-CSF, loại tác dụng ngắn không có khuyến cáo cụ thể, NCCN khuyến cáo theo dõi công thức máu 2 lần mỗi tuần cho đến khi ANC phục hồi qua điểm “nadir” tới mức bình thường hoặc gần mức bình thường theo tiêu chuẩn của phòng thí nghiệm, trong khi ESMO khuyến cáo sử dụng G-CSF cho đến khi ANC hồi phục đầy

Xử trí với những bệnh nhân giảm BCTT không kèm sốt, ASCO không khuyến cáo sử dụng G-CSF, trong khi các hướng dẫn khác không đề cập [85] Một thử nghiệm đối chứng trên 138 bệnh nhân có giảm BCTT (ANC ≤ 0,5 G/L) được sử dụng ngẫu nhiên G-CSF hoặc giả dược đến khi ANC > 0,5G/L Kết quả cho thấy thời gian giảm BCTT ở nhóm bệnh nhân sử dụng G-CSF ngắn hơn so với nhóm sử dụng giả dược nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ nhập viện và số ca nhiễm khuẩn có nuôi cấy vi khuẩn dương tính [46]

Đối với những bệnh nhân giảm BCTT kèm sốt, ASCO và NCCN khuyến cáo không nên sử dụng G-CSF thường quy, chỉ nên cân nhắc với những bệnh nhân có nguy cơ cao xảy ra biến chứng liên quan đến nhiễm trùng hoặc có các yếu tố tiên lượng dự đoán kết quả lâm sàng kém bao gồm: tuổi > 65, ANC < 0,1 G/L, giảm BCTT dự kiến kéo dài > 10 ngày, nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi hoặc các nhiễm khuẩn khác, nhiễm khuẩn xâm lấn, có sốt trong khoảng thời nhập viện, trước đó đã có đợt sốt giảm BCTT [85] [68]

1.2.4.2 Hướng dẫn dự phòng biến cố buồn nôn, nôn do hóa trị liệu

Buồn nôn và nôn do hóa trị liệu có thể xảy ra ở cả pha cấp (24 giờ đầu sau hóa trị) và pha muộn (vài ngày sau hóa trị) Lựa chọn phác đồ dự phòng nguy cơ buồn nôn và nôn do hóa trị phụ thuộc vào mức nguy cơ gây buồn nôn, nôn của các phác đồ hóa trị liệu Hiệp hội Ung thư Châu Âu (ESMO) và Mạng lưới Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) đã xây dựng các khuyến cáo về dự phòng buồn nôn và nôn do hóa trị liệu và hiệu quả giảm nguy cơ gặp biến cố này của việc tuân thủ các khuyến cáo đã được chứng minh qua một số nghiên cứu [10] Cả NCCN và MASCC/ESMO đều đưa ra phác đồ 4 thuốc bao gồm: olanzapin, kháng NK1, kháng 5HT-3 và dexamethason hoặc 3 thuốc: olanzapin, palonosetron và dexamethason trong dự phòng buồn nôn, nôn ngày 1 ở những phác đồ nguy cơ cao

Đến năm 2023, hướng dẫn phòng ngừa buồn nôn, nôn do hóa trị của NCCN và MASCC/ESMO [76], [66] đã cập nhật một số điểm sau:

+ Theo MASCC/ESMO carboplatin ở bất kể mức liều nào được phân loại nguy cơ trung bình, trong khi NCCN phân loại theo mức liều của carboplatin với AUC ≥ 4 gây nguy cơ buồn nôn, nôn cao và AUC < 4 có nguy cơ trung bình

+ Đối với phác đồ có nguy cơ gây nôn cao như Anthracyclin – Cyclophosphamid, NCCN khuyến cáo dự phòng dexamethson ở cả ngày 1 và ngày 2, 3 Còn hướng dẫn MASCC/ESMO khuyến cáo sử dụng vào ngày 1, tuy nhiên không cần dùng vào ngày 2,

Tại Việt Nam, Bộ Y Tế ban hành các phác đồ hướng dẫn kiểm soát nôn do hóa trị trong “Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sỹ trong một số bệnh không lây nhiễm” Điểm khác biệt giữa Việt Nam và NCCN nằm ở liều của dexamethason Khuyến cáo của Bộ Y Tế chỉ rõ khi không phối hợp với thuốc kháng NK1, liều của dexamethasone ở nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ có nguy cơ buồn nôn, nôn cao ngày 1 là 20 mg và nguy cơ trung bình là 8mg Trong khi đó NCCN đưa ra với các nhóm trên lần lượt với liều 12 mg và 12 mg [2]

1.2.4.3 Hướng dẫn dự phòng phản ứng quá mẫn do hóa trị liệu

Các hướng dẫn dự phòng phản ứng quá mẫn hiện có dựa trên phác đồ hóa chất bệnh nhân sử dụng trong đó những phác đồ có chứa taxan được yêu cầu dự phòng biến cố này đầy đủ Các hợp chất hợp kim như carboplatin cũng là một trong những hóa chất được ghi nhận xảy ra HSR, với tỷ lệ cao nhất vào khoảng chu kỳ điều trị thứ 8 và giảm dần sau đó Tuy nhiên, dự phòng trước khi dùng carboplatin dường như chỉ ngăn ngừa các phản ứng nhẹ tái diễn và không được khuyến cáo như một phương pháp để ngăn ngừa các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng Kiểm tra phản ứng trên da trước chu kỳ thứ 6 được cho là phương pháp hiệu quả để ngăn ngừa những phản ứng dị ứng trong tương lai [84] Việc dự phòng với corticosteroid và thuốc kháng histamin đã có hiệu quả trong sử dụng hóa chất paclitaxel, làm giảm phản ứng quá mẫn khoảng 2% đến 4% các trường hợp Hiện nay, việc dự phòng quá mẫn với paclitaxel bao gồm dexamethason 20 mg uống hoặc tiêm tĩnh mạch trong 12 và 6 giờ trước khi truyền thuốc, diphenhydramin 50 mg và cimetidin 300 mg hoặc ranitidin 50 mg, tiêm tĩnh mạch 30 phút trước khi điều trị hóa chất Trong khi đó, phác đồ dự phòng cho docetaxel khác với paclitaxel Bệnh nhân dùng docetaxel cần dùng dexamethason với liều 16 mg/ngày (8 mg hai lần/ngày) trong 3 ngày, bắt đầu từ 1 ngày trước khi dùng thuốc [57] Tuy nhiên, HSE và eviQ khuyến cáo bệnh nhân có thể dùng dexamethason 20mg tiêm tĩnh mạch trước truyền hóa chất 30 phút nếu không tuân thủ dexamethason đường uống [64], [69]

Kwon và cộng sự đã chỉ ra rằng chế độ điều trị dự phòng bằng dexamethason tiêm tĩnh mạch cùng với thuốc kháng histamin, được dùng trước paclitaxel 30 phút, có liên quan đến tỷ lệ phản ứng quá mẫn cao hơn so với chế độ điều trị tiêu chuẩn là dexamethason đường uống trong 12 và 6 giờ và thuốc kháng histamin trong 30 đến 60 phút trước paclitaxel (17,3% so với 7,5%) [56] Sáu nghiên cứu bao gồm 1347 bệnh nhân được đưa vào phân tích tổng hợp cũng đã chỉ ra phác đồ dự phòng quá mẫn paclitaxel với PO-D (dexamethason đường uống) cho thấy tỷ lệ các phản ứng quá mẫn nặng giảm đáng kể so với phác đồ IV-D (dexamethason đường tiêm) với OR là 0,53

1.3 Tổng quan các nghiên cứu về tuân thủ hướng dẫn sử dụng hóa chất và các thuốc điều trị hỗ trợ trên bệnh nhân UTV

1.3.1 Trên thế giới

Từ hướng dẫn đến thực hành lâm sàng là một quá trình tổng thể đòi hỏi sự thận trọng trong từng giai đoạn Những sai sót trong thực hành kê đơn hóa trị liệu đã được tìm thấy với tỷ lệ cao Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện và có chung đặc điểm chung: sai sót thường gặp liên quan đến sai liều, sai thuốc, sai số ngày dùng thuốc Chẳng hạn, nghiên cứu hồi cứu các đơn thuốc trong vòng 2 năm của MS Díaz-Carrasco và cộng sự năm 2007 phát hiện 135 sai sót (3,1/1.000 lượt pha chế), với sai sót phổ biến nhất là sai liều (38,5%) [34] Hay nghiên cứu của Saul N Weingart và cộng sự năm 2010, thu thập dữ liều từ 14 trung tâm ung thư toàn diện về sai sót hóa trị liệu đường uống: 39,3% sai sót liên quan đến cung cấp sai số ngày dẫn đến các tác dụng phụ của thuốc, sai liều (38,8%),…[90] Một nghiên cứu tiến cứu cắt ngang khác cũng được thực hiện vào năm 2018 bởi AC Ferracini và cộng sự với 1874 đơn thuốc của 248 bệnh nhân, cho kết quả: 11,5% đơn thuốc có ít nhất một lỗi kê đơn trong tổng 283 lỗi; 73,5% can thiệp được chấp nhận tron tổng 294 can thiệp [38]

Với những nghiên cứu về sự tuân thủ sử dụng các thuốc điều trị hỗ trợ trên bệnh nhân ung thư vú, đã có khá nhiều trong đó nổi bật nhất là các thuốc điều trị, dự phòng biến cố buồn nôn, nôn Nghiên cứu của Shiying Yu và cộng sự mô tả về mô hình thực hành, chất lượng chăm sóc chống nôn và sử dụng các hướng dẫn chống nôn ở các quốc gia Châu Á Thái Bình Dương cho 11% bệnh nhân sử dụng hóa chất nguy cơ cao và 31% sử dụng hóa chất nguy cơ trung bình không được dự phòng pha muộn Corticoid được kê đơn dưới mức dự phòng CIVN, đặc biệt trong giai đoạn muộn [98] Một nghiên cứu khác về dự phòng CIVN cũng chỉ ra tỷ lệ sử dụng thuốc kháng NK1 ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao khá thấp, chỉ 29% [36]

Dự phòng không cần thiết nguy cơ giảm BCTT do hóa trị liệu đã được chỉ ra ở một số nghiên cứu với điểm chung là xảy ra ở nhóm nguy cơ thấp và trung bình Năm 2016, Walters và cộng sự đã chỉ ra kết quả 46% dự phòng G-CSF là không cần thiết đối với bệnh nhân sử dụng phác đồ nguy cơ thấp/trung bình [93] Điều này cũng khá tương đồng với nghiên cứu của Ramsay và cộng sự khi 21% bệnh nhân có nguy cơ thấp/không có nguy cơ được dự phòng G-CSF [75] Từ đó, tiền đề cho những can thiệp của người dược sĩ lâm sàng được mở ra trong việc tối ưu hóa hiệu quả điều trị cho người bệnh bằng

Bảng 1 2: Tổng hợp các nghiên cứu nước ngoài về tuân thủ hướng dẫn sử dụng hóa chất và các thuốc điều trị hỗ trợ trên bệnh nhân

UTV

Tác giả - năm xuất bản Thiết kế nghiên cứu Cỡ mẫu Tiêu chí đánh giá chính Kết quả chính, kết luận

Ferracini và cs - 2018 [38]

Nghiên cứu tiến cứu, cắt ngang

Dược sĩ lâm sàng phân tích

1874 đơn thuốc của 248

bệnh nhân

Đánh giá sai sót trên đơn thuốc của bệnh nhân ung thư phụ khoa, ung thư vú và một số ung thư khác

11,5% đơn thuốc có ít nhất một lỗi kê đơn trong tổng 283 lỗi

73,5% can thiệp được chấp nhận tron tổng 294 can thiệp

Carrasco và cs - 2007 [34]

Nghiên cứu hồi cứu trong 2 năm, xem xét cá sai sót kê đơn được phát hiện bởi dược sĩ

43.188 liều tiêm thuốc hóa chất cho 3959

Weingart và cs - 2010 [90]

Nghiên cứu đa trung tâm Thông tin thu thập từ 14 trung tâm ung thư toàn diện, đồng thời thu thập các báo cáo sự cố, các biện pháp can thiệp của nhà thuốc và các báo cáo của bác sĩ lâm sàng từ chính trung tâm của họ

508 bệnh nhân Số lượng và phần trăm báo

cáo sai sót trong sử dụng hóa trị đường uống theo loại sự cố, mức độ nghiêm trọng, loại biến chứng, giai đoạn trong quá trình sử dụng thuốc, tên thuốc và loại sai sót

Sai sót hóa trị liệu đường uống: 39,3% sai sót liên quan đến cung cấp sai số ngày dẫn đến các tác dụng phụ của thuốc, sai liều (38,8%), sai thuốc (13,6%), sai số ngày cung cấp (11,0%) và quên liều (10,0%)

Shiying Yu và cs– 2015 [98]

Nghiên cứu tiến cứu Thu thập chi tiết các thông tin điều trị dự phòng CIVN pha cấp và muộn

689 bệnh nhân Đặc điểm sử dụng thuốc dự

phòng CIVN trên bệnh nhân nguy cơ cao và trung bình

11% bệnh nhân sử dụng hóa chất nguy cơ cao và 31% sử dụng hóa chất nguy cơ trung bình không được dự phòng pha muộn

Escobar Álvarez và cs– 2021 [36]

Nghiên cứu hồi cứu Thu thập thông tin về các phương pháp điều trị chống nôn được cung cấp cho bệnh nhân đang hóa trị

9519 bệnh nhân

Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng các phác đồ và thuốc dự phòng ở những bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa chất có nguy cơ gây nôn cao và trung bình

Thuốc kháng NK1 được sử dụng chủ yếu để dự phòng CIVN cấp tính ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao, tỷ lệ bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp này vẫn ở mức thấp, chỉ có 29% được kê đơn các thuốc chống nôn này

Walters và cs - 2016 [93]

Nghiên cứu hồi cứu 6355 bệnh

nhân

Tỷ lệ sử dụng G-CSF trong các chu kỳ điều trị hóa chất

37% bệnh nhân có nguy cơ sốt giảm BCTT <20% không có yếu tố nguy cơ được sử dụng G-CSF 46% dự phòng G-CSF là không cần thiết đối với bệnh nhân sử dụng phác đồ nguy cơ thấp/trung bình Ramsay và cs

– 2010 [75]

Nghiên cứu hồi cứu Các yếu tố ảnh hưởng đến

kê đơn G-CSF của bệnh nhân

50% bệnh nhân nguy cơ giảm BCTT cao sử dụng G-CSF, 21% bệnh nhân có nguy cơ thấp/không có nguy cơ được dự phòng

1.3.2 Tại Việt Nam

Tại Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về các phác đồ hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư vú được tiến hành với đặc điểm chung của các nghiên cứu là đánh giá hiệu quả của phác đồ, ghi nhận độc tính và đánh giá hiệu quả của dự phòng độc tính xuất hiện trên người bệnh

Năm 2019, tác giả Nguyễn Ngọc Minh với nghiên cứu mô tả hồi cứu “Phân tích việc sử dụng phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện K cơ sở Tân Triều” Nghiên cứu chỉ ra có tới 60,8% bệnh nhân dùng phác đồ hóa chất nguy cơ gây nôn cao và 58,6% bệnh nhân dùng phác đồ có nguy cơ gây nôn trung bình đều không được dự phòng pha muộn Tong khi đó, tỷ lệ bệnh nhân được dự phòng với phác đồ phù hợp theo NCCN chỉ chiếm 1,1% và theo Bộ Y Tế chiếm 4,8% Điều này thể hiện số lượng lớn bệnh nhân không được dự phòng đầy đủ tuân theo những khuyến cáo hiện hành [6]

Năm 2019, tác giả Nguyễn Thị Huê với nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu bệnh án: “Phân tích tình hình sử dụng phác đồ hóa trị trên bệnh nhân ung thư vú điều trị tại Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa” thu thập thông tin từ 103 bệnh nhân Nghiên cứu đã phân tích sâu về các phác đồ hóa chất: 53.9% liều sử dụng thấp hơn liều khuyến cáo (85-95% liều khuyến cáo) Tỷ lệ số đợt truyền hóa chất trong khoảng thời gian phù hợp với khuyến cáo rất cao với 94,8% 100% bệnh nhân có nguy cơ nôn cao, trung bình, thấp đều được sử dụng thuốc chống nôn Tất cả các bệnh nhân có giảm bạch cầu độ 2 trở lên đều được xử trí với thuốc kích bạch cầu G-CSF [7]

Với số lượng nghiên cứu tương đối lớn, tuy nhiên, tại bệnh viện K trong những năm gần đây chưa có nghiên cứu nào phân tích tình hình sử dụng các phác đồ hóa chất trên bệnh nhân ung thư vú, khi mà các tổ chức ung thư trên thế giới như NCCN và ESMO luôn cập nhật thông tin liên quan đến các phác đồ điều trị cho bệnh nhân ung thư vú hàng năm Để xây dựng một hệ thống toàn diện từ bao quát đến cụ thể về sử dụng hóa chất trên bệnh nhân ung thư vú nói riêng và tại Việt Nam nói chung, cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu chuyên sâu hơn về sử dụng hóa chất, cung cấp thông tin kịp thời cho bác sĩ và những dược sĩ lâm sàng Từ đó mở ra cơ hội tăng khả năng chữa khỏi và kéo dài sự sống cho bệnh nhân ung thư

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú và đang điều trị hóa chất nội trú tại khoa Nội 5, Nội 6 Bệnh viện K từ ngày 01/01/2024 đến hết ngày 31/03/2024

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

+ Bệnh nhân được chỉ định hóa trị liệu ung thư vú + Bệnh nhân đồng ý tham gia phỏng vấn trực tiếp

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

+ Bệnh nhân dưới 18 tuổi + Bệnh nhân mắc từ 2 loại ung thư trở lên + Bệnh nhân có điều trị tia xạ đồng thời, dùng cùng thuốc điều trị ung thư khác như thuốc đích, thuốc miễn dịch hoặc thuốc hormon

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiến cứu Phương pháp chọn mẫu: lựa chọn mẫu thuận tiện theo tiêu chí chọn mẫu của đề tài

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu

Hình 2 1: Quy trình thu thập số liệu

Hàng ngày, nhóm nghiên cứu tiến hành sàng lọc từ phiếu y lệnh được đưa đến phòng

và tiến hành phỏng vấn bệnh nhân Những bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu sẽ bị loại khỏi nghiên cứu

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu Mục tiêu 1: Phân tích tình hình sử dụng các phác đồ hóa chất trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại Bệnh viện K

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu:

+ Đặc điểm nhân khẩu học: o Độ tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu o Tỷ lệ bệnh nhân theo giới tính, tình trạng mãn kinh, tình trạng hôn nhân + Đặc điểm về bệnh:

o Tỷ lệ bệnh nhân theo tình trạng di căn, giai đoạn bệnh, bệnh mắc kèm o Tỷ lệ bệnh nhân theo chỉ định điều trị: tân bổ trợ, bổ trợ, di căn/tái phát o Tỷ lệ bệnh nhân theo kết quả hóa mô miễn dịch

o Tỷ lệ bệnh nhân gặp các ADE tại chu kỳ trước cần hiệu chỉnh/không cần hiệu chỉnh liều hóa chất

Phân tích sử dụng các phác đồ hóa chất:

+ Phân tích chỉ định điều trị trên bệnh nhân UTV: o Tần suất sử dụng các loại hóa chất điều trị UTV o Tần suất sử dụng các phác đồ hóa chất điều trị UTV o Tỷ lệ chỉ định các phác đồ hóa chất tân bổ trợ/bổ trợ theo kết quả hóa mô miễn

dịch o Tỷ lệ chỉ định các phác đồ hóa chất di căn/tái phát theo kết quả hóa mô miễn

dịch + Phân tích liều dùng các hóa chất trên bệnh nhân UTV:

o Tỷ lệ các hóa chất theo mức liều điều trị tân bổ trợ/bổ trợ so với liều chuẩn o Tỷ lệ các hóa chất theo mức liều điều trị di căn/tái phát so với liều chuẩn + Phân tích cách dùng hóa chất trên bệnh nhân UTV:

o Đường dùng: tỷ lệ các hóa chất sử dụng với đường dùng phù hợp khuyến cáo o Dung môi: tỷ lệ các hóa chất được pha với loại dung môi và thể tích dung môi

pha truyền phù hợp theo khuyến cáo o Thời gian truyền: tỷ lệ các hóa chất được truyền với thời gian hợp lý/không hợp

lý theo khuyến cáo

+ Tỷ lệ bệnh nhân có dự phòng/không dự phòng buồn nôn, nôn cấp/muộn theo phân

tầng nguy cơ

+ Tính phù hợp về lựa chọn phác đồ dự phòng buồn nôn, nôn cấp/muộn: tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ dự phòng buồn nôn, nôn cấp/muộn hợp lý/thiếu/thừa/vừa thiếu

vừa thừa/không dự phòng theo phân tầng nguy cơ

+ Tính phù hợp về liều dùng các thuốc dự phòng nôn cấp/muộn: tỷ lệ các thuốc sử

dụng liều thấp, liều hợp lý và liều cao

Phân tích sử dụng thuốc dự phòng phản ứng quá mẫn:

+ Tỷ lệ bệnh nhân có dự phòng/không dự phòng phản ứng quá mẫn theo phác đồ hóa

chất

+ Tính phù hợp về lựa chọn phác đồ dự phòng quá mẫn: tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ dự phòng phản ứng quá mẫn hợp lý/thiếu/thừa/vừa thiếu vừa thừa/không dự phòng

+ Tính phù hợp về liều dùng các thuốc dự phòng quá mẫn: tỷ lệ các thuốc sử dụng

liều thấp, liều hợp lý và liều cao

Phân tích sử dụng thuốc dự phòng và xử trí giảm BCTT:

+ Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ dự phòng giảm BCTT theo phân tầng nguy cơ của phác đồ hóa chất

+ Tỷ lệ bệnh nhân dự phòng hợp lý/không hợp lý theo phân tầng nguy cơ + Đặc điểm sử dụng các thuốc dự phòng giảm BCTT do hóa chất của mẫu bệnh nhân về: tỷ lệ bệnh nhân theo loại thuốc, liều dùng, đường dùng và thời gian sử dụng

+ Đặc điểm xử trí biến cố giảm BCTT của mẫu bệnh nhân

2.3 Quy ước trong nghiên cứu 2.3.1 Tiêu chuẩn đánh giá độc tính

Độc tính của hóa chất điều trị ung thư được đánh giá theo bảng phân loại độc tính chống ung thư của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ bản 5.0 được trình bày tại phụ lục 1 [65]

Cở sở đánh giá những bệnh nhân gặp phải độc tính cần hiệu chỉnh liều hóa chất được căn cứ theo một số khuyến cáo bao gồm: tờ thông tin sản phẩm tại EMC và eviQ [60], [69] Thông tin được tổng hợp tại phụ lục 4

2.3.2 Cơ sở phân tích lựa chọn phác đồ

Cơ sở phân tích việc lựa chọn phác đồ dựa vào hướng dẫn điều trị ung thư vú của Hiệp hội Ung thư Quốc tế NCCN v2.2024 và Bộ Y Tế 2020 được tình bày trong phụ lục 3 [1] [67]

2.3.3 Tiêu chuẩn về phân tích liều dùng hóa chất

+ Liều chuẩn là liều được khuyến cáo trên từng phác đồ, tính theo diện tích bề mặt da của mỗi bệnh nhân đã hiệu chỉnh theo chức năng gan, thận của bệnh nhân tại chu kỳ lấy số liệu

+ Các mức liều chỉ định tân bổ trợ/bổ trợ sử dụng mức chênh lệch 5% [37] + Các mức liều chỉ định di căn/tái phát sử dụng mức liều chênh lệch 10% [37] + Cơ sở hiệu chỉnh liều hóa chất theo chức năng gan, thận của bệnh nhân theo mỗi loại hóa chất được tham khảo theo Quyết định số 3809/QĐ-BYT về Hướng dẫn thực hành lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm [2] và tờ thông tin sản phẩm của biệt dược gốc tại EMC [60] được trình bày tại phụ lục 5

+ Diện tích bề mặt da được tính theo công thức Monsteller:

BSA (m2) = √H(cm) x W(kg)/3600

Trong đó: BSA: diện tích bề mặt cơ thể tính theo m2 H: chiều cao cơ thể tính theo cm

W: cân nặng tính theo kg

+ Công thức tính toán độ thanh thải thận: chúng tôi sử dụng công thức Gault, dựa vào nồng độ creatinin huyết thanh tại ngày gần nhất với ngày bệnh nhân được chỉ định phác đồ hóa trị

Cockcroft-Clcr = (140−𝑡𝑢ổ𝑖) 𝑥 𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔 𝑥 1,23

Trong đó: Clcr: hệ số thanh thải creatinin (ml/phút) Scr: nồng độ creatinin huyết thanh (mcmol/l) Tuổi (năm), cân nặng (kg)

k=1 nếu giới tính là nam, k=0,85 nếu giới tính là nữ

2.3.4 Tiêu chuẩn về phân tích cách dùng hóa chất

Thông tin các khuyến cáo về đường dùng, dung môi pha truyền, thể tích dung môi pha truyền và thời gian truyền của các thuốc được đánh giá dựa vào tờ hướng dẫn sử dụng tại EMC, HSE và eviQ [60], [64], [69] được trình bày tại phụ lục 4 và phụ lục 5

*Về đường dùng: đường dùng hóa chất đánh giá phù hợp/không phù hợp như sau:

+ Đường dùng phù hợp: đường dùng hóa chất phù hợp với bất kỳ khuyến cáo nào trong các khuyến cáo nêu trên

+Đường dùng không phù hợp: đường dùng hóa chất không phù hợp với tất cả khuyến

+ Dung môi và thể tích dung môi phù hợp: dung môi và thể tích dung môi sử dụng phù hợp với bất kỳ khuyến cáo nào trong các khuyến cáo nêu trên

+ Dung môi và thể tích dung môi không phù hợp: dung môi và thể tích dung môi sử dụng không phù hợp với tất cả khuyến cáo nêu trên

*Về thời gian truyền hóa chất: chúng tôi chỉ đánh giá tính hợp lý về thời gian truyền

với những hóa chất được đánh giá phù hợp về đường dùng Thời gian truyền hóa chất

được đánh giá hợp lý/không hợp lý như sau:

+ Thời gian truyền hợp lý: khoảng thời gian truyền hóa chất phù hợp với bất kỳ khuyến cáo nào trong các khuyến cáo nêu trên

+ Thời gian truyền không hợp lý: khoảng thời gian truyền hóa chất ngắn hơn/dài hơn tất cả các khuyến cáo nêu trên

2.3.5 Phân tích sử dụng các thuốc dự phòng và xử trí giảm bạch cầu trung tính

Bệnh nhân được phân tầng nguy cơ gặp phải biến cố giảm BCTT dựa vào nguy cơ của phác đồ hóa chất và yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân theo hướng dẫn dự phòng giảm BCTT do hóa trị liệu của NCCN phiên bản 3.2024 và Hướng dẫn thực hành của Bộ Y Tế [2] [68] được thể hiện trong bảng 2.1

Bảng 2 1: Phân tầng nguy cơ giảm BCTT của các phác đồ hóa chất

Cao (>20%) Trung bình (10%-20%)

- AC theo sau là paxlitaxel, chu kì 14 ngày (doxorubicin, cyclophosphamid, paclitaxel)

- TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamid)

- TC (docetaxel, cyclophosphamid)

- Docetaxel - AC (doxorubicin, cyclophosphamid) + doctaxel tuần tự, chu kỳ 21 ngày

- Paclitaxel, chu kỳ 21 ngày - CMF (cyclophosphamid, methotrexat, 5-fluorouracil)

-FEC+T (5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamid + docetaxel)

* Các yếu tố thuộc về bệnh nhân: bệnh nhân ≥ 65 tuổi, xạ trị trước đó, giảm BCTT

kéo dài, khối u di căn xương, ClCr < 50 ml/phút, bilirubin > 2 mg/dL, phẫu thuật và/hoặc có vết thương hở gần đây

+ Xạ trị trước đó: bệnh nhân có xạ trị trước chu kỳ hoá trị liệu ≤ 6 tháng + Phẫu thuật và/hoặc có vết thương hở gần đây: bệnh nhân có phẫu thuật trước chu kỳ hoá trị liệu ≤ 1 tháng

*Tính hợp lý/không hợp lý: Bệnh nhân được đánh giá dự phòng hợp lý/không hợp

lý biến cố giảm BCTT theo khuyến cáo của NCCN phiên bản 3.2024 như sau:+ Dự phòng hợp lý thỏa mãn 1 trong 3 yếu tố:

o Những bệnh nhân có nguy cơ phác đồ hóa chất trung bình kèm YTNC có dự phòng

o Những bệnh nhân có nguy cơ phác đồ hóa chất thấp không dự phòng + Dự phòng không hợp lý thỏa mãn 1 trong 3 yếu tố:

o Những bệnh nhân có nguy cơ phác đồ hóa chất cao không dự phòng o Những bệnh nhân có nguy cơ phác đồ hóa chất trung bình không kèm YTNC

có dự phòng o Những bệnh nhân nguy cơ phác đồ hóa chất thấp có dự phòng

2.3.6 Phân tích sử dụng các thuốc dự phòng buồn nôn, nôn

Bệnh nhân được phân tầng nguy cơ theo khuyến cáo về dự phòng CIVN trong hướng dẫn của NCCN v1.2024 và Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng trong một số bệnh không lây nhiễm của Bộ Y Tế 2019 được tình bày trong phụ lục 8 [2] [66]

Đánh giá về lựa chọn thuốc và liều dùng được chúng tôi căn cứ theo khuyến cáo NCCN v1.2024, ESMO 2016 và Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng trong một số bệnh không lây nhiễm 2019 [2] [66] [76] do các khuyến cáo này có sự thống nhất về lựa chọn và liều dùng Tiêu chí cụ thể được trình bày trong phụ lục 9

*Về lựa chọn thuốc pha cấp/muộn: Bệnh nhân được phân loại tính hợp lý về lựa

chọn phác đồ dự phòng nôn cấp, muộn như sau: + Không dự phòng: bệnh nhân được đánh giá cần dự phòng nôn cấp/muộn nhưng không được dùng các thuốc dự phòng nôn cấp/muộn

+ Dự phòng hợp lý: phác đồ dự phòng có đủ nhóm thuốc theo khuyến cáo và chỉ sử dụng 1 thuốc mỗi nhóm

+ Dự phòng thiếu: phác đồ dự phòng có ít nhóm thuốc hơn khuyến cáo và chỉ sử dụng 1 thuốc mỗi nhóm

+ Dự phòng thừa: phác đồ dự phòng có nhiều nhóm thuốc hơn khuyến cáo nêu trên và chỉ sử dụng 1 thuốc mỗi nhóm

+ Dự phòng vừa thừa vừa thiếu thỏa mãn 1 trong 2 yếu tố: o Phác đồ có > 1 thuốc cùng 1 nhóm và có ít nhóm thuốc hơn khuyến cáo o Có dự phòng nhưng nhóm thuốc sử dụng khác với khuyến cáo

*Về liều dùng thuốc pha cấp/muộn: Tính phù hợp về liều dùng các thuốc dự phòng

CIVN cấp, muộn được đánh giá tương ứng theo phân tầng nguy cơ và loại phác đồ dự phòng được lựa chọn Chúng tôi chỉ đánh giá sự phù hợp về liều trên những bệnh nhân

Hiện tại, Việt Nam chưa có hướng dẫn cụ thể nào về dự phòng phản ứng quá mẫn do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư vú Do đó, chúng tôi căn cứ theo các khuyến cáo hiện hành tại nước ngoài để đánh giá Tất cả các khuyến cáo đều chỉ đưa ra phác đồ dự phòng quá mẫn với những phác đồ hóa chất chứa taxan, trong khi các phác đồ hóa chất còn lại không yêu cầu dự phòng Tuy nhiên, với những bệnh nhân sử dụng phác đồ không chứa taxan có xuất hiện phản ứng quá mẫn ở chu kỳ trước đó, chúng tôi vẫn đánh giá việc dự phòng là hợp lý nhưng chúng tôi không đánh giá về liều dùng do không có hướng dẫn dự phòng cụ thể nào cho nhóm bệnh nhân này Trong quá trình đánh giá về lựa chọn và liều dùng các thuốc dự phòng phản ứng quá mẫn có sự sai khác giữa các tài liệu, tuy nhiên chúng tôi ưu tiên đánh giá theo tài liệu của Chương trình kiểm soát ung thư quốc gia – Ireland (HSE) [64] do có sự giống nhau về các loại thuốc đang được sử dụng tại bệnh viện K Thông tin cụ thể các phác đồ được trình bày trong phụ lục 10

*Về lựa chọn thuốc: Bệnh nhân được phân loại tính hợp lý về lựa chọn phác đồ dự

phòng phản ứng quá mẫn theo khuyến cáo HSE dựa trên nguy cơ phác đồ và thứ tự chu kì sử dụng hóa chất:

Bảng 2 2: Tiêu chuẩn đánh giá tính phù hợp về lựa chọn thuốc dự phòng phản

ứng quá mẫn

Tính phù hợp về lựa chọn

Phác đồ hóa chất

Chứa taxan Không chứa taxan

Không dự phòng Không được dùng các thuốc dự phòng phản ứng quá mẫn -

Dự phòng hợp lý

Phác đồ dự phòng có đủ các nhóm thuốc theo hướng dẫn

của HSE và chỉ sử dụng 1

thuốc mỗi nhóm

Bệnh nhân có gặp phản ứng quá

mẫn tại chu kỳ trước và có dự

phòng chu kỳ hiện tại

Dự phòng thừa

Phác đồ dự phòng có nhiều nhóm thuốc hơn hướng dẫn của HSE

*Về liều dùng thuốc: Tính phù hợp về liều dùng của các thuốc dự phòng phản ứng

quá mẫn được đánh giá tương ứng theo nguy cơ phác đồ hóa chất bệnh nhân sử dụng Chúng tôi chỉ đánh giá tính phù hợp về liều trên những bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa chất chứa taxan có lựa chọn phác đồ dự phòng phản ứng quá mẫn hợp lý:

+ Liều hợp lý: thuốc dự phòng phù hợp về liều lượng theo hướng dẫn của HSE + Liều thấp: thuốc dự phòng có liều lượng thấp hơn hướng dẫn của HSE

+ Liều cao: thuốc dự phòng có liều lượng cao hơn hướng dẫn của HSE Với những lựa chọn và liều dùng các thuốc kháng H1 và H2 sử dụng trong nghiên cứu khác với HSE được đánh giá là hợp lý nếu đó là thuốc cùng nhóm được khuyến cáo trong các khuyến cáo của eviQ và EMC được trình bày trong phụ lục 10 [69] [60]

2.4 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu

Dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2010 và SPSS Statistics 22.0 Các biến định lượng được biểu diễn dưới dạng trung bình ± độ chênh lệch chuẩn (TB ± SD) với phân phối chuẩn, trung vị (khoảng tứ phân vị, IQR) với phân phối không chuẩn; các biến định tính được biểu diễn dưới dạng số lượng (tỷ lệ,%)

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Phân tích tình hình sử dụng các phác đồ hóa chất trên bệnh nhân ung thư vú

điều trị hóa chất tại bệnh viện K 3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Trong thời gian từ tháng 1/2024 đến hết tháng 3/2024, nhóm nghiên cứu thu được 220 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ Đặc điểm nhân khẩu học và đặc điểm về bệnh của mẫu nghiên cứu được thể hiện trong bảng 3.1 và 3.2

Bảng 3 1: Đặc điểm nhân khẩu học của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm nhân khẩu học (N=220) Kết quả, (n,%)

Tuổi (năm), TB ± SD (min-max) 50,98 ± 10,551 (29-75)

Bảng 3 2: Đặc điểm về bệnh của mẫu nghiên cứu

ADE bệnh nhân gặp phải tại chu kỳ trước

Cần hiệu chỉnh liều hóa chất 7 (3,2)

Không cần hiệu chỉnh liều hóa chất 213 (96,2)

Nhận xét:

72 bệnh nhân (32,8%) ngoài UTV còn có tiền sử mắc kèm các bệnh khác, bao gồm:

Các chỉ định điều trị chủ yếu là bổ trợ chiếm 68,2%, ngoài ra 20,0% bệnh nhân nhận được chỉ định tân bổ trợ và 11,8% thuộc nhóm điều trị di căn và tái phát

Kết quả hóa mô miễn dịch ghi nhận phần lớn với nhóm có HR dương tính và HER2 âm tính (67,7%), trong khi số bệnh nhân TNBC cao thứ hai chiếm 13,2%

Tỷ lệ các bệnh nhân gặp phải những độc tính không yêu cầu chỉnh liều của hóa chất tại chu kì hiện tại chiếm tới 96,2% Các độc tính mà bệnh nhân gặp phải mà có yêu cầu chỉnh liều hóa chất bao gồm viêm miệng và dị cảm

3.1.2 Phân tích chỉ định các phác đồ hóa chất điều trị UTV

3.1.2.1 Tần suất sử dụng các hóa chất và các phác đồ hóa chất

Danh mục cụ thể các loại hóa chất và phác đồ hóa chất điều trị ung thư vú sử dụng trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.3 và 3.4

Bảng 3 3: Tần suất sử dụng các hóa chất điều trị ung thư vú

Hóa chất (N=397) Số lượt Tần suất

Bảng 3 4: Tần suất sử dụng phác đồ hóa chất điều trị ung thư vú

Phác đồ (N=220) Phác đồ Số bệnh nhân Tần suất (%)

Chứa anthracyclin

AC-T: doxorubicin, cyclophosphamid – paclitaxel; AC-D: doxorubicin, cyclophosphamid – docetaxel; PE: paclitaxel, epirubicin; CMF: cyclophosphamid, methotrexat, 5-FU

3.1.2.2 Phân tích chỉ định phác đồ điều trị của mẫu nghiên cứu

Lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân căn cứ vào chỉ định điều trị và kết quả hóa mô miễn dịch của mỗi bệnh nhân Mối liên quan giữa từng loại chỉ định điều trị và kết quả hóa mô miễn dịch với các phác đồ hóa chất được thể hiện trong bảng 3.5 và 3.6

Bảng 3 5: Tỷ lệ chỉ định các phác đồ hóa chất tân bổ trợ/bổ trợ theo kết quả hóa mô

miễn dịch

Phác đồ (N=194)

Số bệnh

nhân, (n,%)

HER-2 dương tính

HER-2 âm tính

Chứa taxan 58 (29,9) 6 (3,1) 46 (23,7) 6 (3,1) Chứa

anthracyclin+taxan 134 (69,1) 29 (14,9) 87 (44,8) 18 (9,3)

Nhận xét:

Với chỉ định tân bổ trợ/bổ trợ, đa số bệnh nhân được sử dụng các phác đồ có chứa anthracyclin và taxan (69,1%), được chỉ định phần lớn cho nhóm bệnh nhân có HER-2 âm tính và thụ thể nội tiết dương tính (44,8%) Các phác đồ chứa taxan sử dụng với tỷ lệ cao 29,9%, trong đó chỉ 3,1% với nhóm bệnh nhân có HER-2 dương tính và phần còn lại được sử dụng với nhóm HER-2 âm tính Toàn bộ phác đồ chỉ chứa anthracyclin được sử dụng ở nhóm HER-2 âm tính và thụ thể nội tiết dương tính

Bảng 3 6: Tỷ lệ chỉ định các phác đồ hóa chất di căn/tái phát theo kết quả hóa mô

miễn dịch

Phác đồ (N=26)

Số bệnh

nhân, (n,%)

HER-2 dương tính

HER-2 âm tính

Chứa taxan 17 (65,4) 6 (23,1) 9 (34,6) 2 (7,7) Chứa