tiểu luận di truyền học thần kinh trong các rối loạn tâm thần nghiên cứu những nền tảng di truyền của các rối loạn sức khỏe tâm thần như tâm thần phân liệt rối loạn lưỡng cực

Tiểu luận: Di truyền học thần kinh trong các rốiloạn tâm thần: Nghiên cứu những nền tảng ditruyền của các rối loạn sức khỏe tâm thần như:tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực, trầm cảm

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA

HỌC XÃ HỘI VÀ NHÂN VĂN KHOA TÂM LÝ HỌC

Môn học: TÂM LÝ HỌC THẦN KINH.

Tiểu luận: Di truyền học thần kinh trong các rối loạn tâm thần: Nghiên cứu những nền tảng di truyền của các rối loạn sức khỏe tâm thần như: tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực, trầm cảm

và cách mà những yếu tố di truyền này ảnh

hưởng đến chức năng của não.

Giảng viên: PhD NGUYỄN TRƯƠNG THANH HẢI

Nhóm: “THE PLANET OF CELLS”

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 19 tháng 12 năm 2023

Lời cảm ơn

Để hoàn thành được bài tiểu luận này, lời đầu tiên nhóm chúng em xin gửi lời cảm ơn chân thành

và sâu sắc nhất đến thầy Nguyễn Trương Thanh Hải – giảng viên trực tiếp giảng dạy môn Tâm lýhọc thần kinh, đã hướng dẫn, hỗ trợ chúng em hết mình trong khoảng thời gian thực hiện bài tiểuluận này

Với bài tiểu luận này, có thể nói đây là một thành tựu nho nhỏ đầu tiên của tụi em trên hành trìnhchinh phục tri thức của bộ môn Tâm lý học thần kinh nói riêng cũng như của ngành Tâm lý họcnói chung Nhóm “The planet of cells” đã luôn không ngừng cố gắng trong việc tìm tòi, đọc –hiểu, và phân tích các thông tin Dẫu vậy, những hiểu biết của chúng em về đề tài này vẫn cònhạn chế và có thể mắc nhiều sai sót Chúng em rất mong và sẵn sàng đón nhận những lời góp ý,nhận xét từ thầy để mỗi thành viên của nhóm và bài tiểu luận này sẽ phát triển và hoàn thiện hơn

Danh mục chữ viết tắt (nếu có)

- SNPs: Single Nucletotide Polymorphisms (Đa hình đơn nucleotide)

- CNVs: Copy Number Variants (Biến thể số lượng bản sao)

- GWAS: Genome – Wide Association Studies (Nghiên cứu tương quan trên toàn bộ hệgen)

- MDD: Major Depressive Disorders (Rối loạn trầm cảm nặng)

Danh sách hình vẽ và bảng số liệu (nếu có)

Hình 2 1: Tỉ lệ di truyền do biến thể SNP (10) 11Hình 2 2: Tổng quan về phương pháp GWAS trên các rối loạn tâm thần chính (10) 12Hình 3 1: Tỉ lệ di truyền của những người có cùng quan hệ huyết thống (27), (28) 14Hình 4 1: Tỉ lệ gần đúng về khả năng mắc rối loạn lưỡng cực của những người trong họ hàng(37) 16

Mục lục

Lời cảm ơn 4

Danh mục chữ viết tắt (nếu có) 5

Danh sách hình vẽ và bảng số liệu (nếu có) 6

I Giới thiệu 9

1.1 Tính phức tạp và phổ biến của các rối loạn sức khỏe tâm thần 9

1.2 Cái nhìn tổng quan về di truyền học thần kinh và ý nghĩa của nó trong việc hiểu về các rối loạn tâm thần 9

1.3 Tuyên bố tiểu luận: Việc nghiên cứu về nền tảng di truyền giúp ta hiểu rõ cơ chế của các rối loạn sức khỏe tâm thần, đặc biệt là tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực và trầm cảm Theo đó, là sự ảnh hưởng của các rối loạn này đến các chức năng của não 10

II Các yếu tố di truyền căn bản của các rối loạn sức khỏe tinh thần 11

2.1 Tác động của các kết cấu di truyền đối với sức khỏe tâm thần 11

2.2 Vai trò của di truyền trong các rối loạn tâm thần 12

2.3 Các phát hiện quan trọng về tính di truyền của các loại rối loạn sức khỏe tâm thần 12

2.3.1 Tâm thần phân liệt: 13

2.3.2 Rối loạn lưỡng cực: 13

2.3.3 Trầm cảm: 14

III Di truyền học thần kinh của “Tâm thần phân liệt” 14

3.1 Dấu hiệu di truyền và các yếu tố nguy cơ liên quan đến tâm thần phân liệt 14

3.2 Hoạt động của các biến thể di truyền trong sự ảnh hưởng đến sự phát triển và chức năng của não bộ 15

3.3 Sự tương tác giữa yếu tố di truyền và môi trường trong rối loạn tâm thần phân liệt 15

IV Di truyền học thần kinh của “Rối loạn lưỡng cực” 16

4.1 Xác định khuynh hướng di truyền đối với rối loạn lưỡng cực 16

4.2 Mối quan hệ giữa những bất thường của gen và sự điều chỉnh của tâm trạng 16

4.3 Ảnh hưởng của di truyền lên những đáp ứng trị liệu ở các bệnh nhân rối loạn lưỡng cực 17 V Di truyền học thần kinh của “Trầm cảm” 18

5.1 Sự liên kết giữa di truyền với các rối loạn trầm cảm 18

5.2 Sự tác động của các yếu tố di truyền đối với hệ thống các chất dẫn truyền thần kinh 19

5.3 Tiền năng của y học cá nhân hóa trong điều trị trầm cảm 19

VI Thách thức trong nghiên cứu Di truyền học thần kinh 19

6.1 Sự phức tạp trong những tương tác giữa gen và môi trường 19

6.2 Những lo ngại giữa đạo đức và quyền riêng tư trong nghiên cứu di truyền 19

6.3 Thách thức của việc chuyển nghiên cứu di truyền vào thực hành lâm sàng 20

VII Định hướng tương lai trong Di truyền học thần kinh và Sức khỏe tâm thần 21

7.1 Tiềm năng trong việc xét nghiệm di truyền và can thiệp sớm 21

7.2 Những tiến bộ trong liệu pháp gen và y học cá nhân hóa 21

7.3 Sự cần thiết của những phương pháp tiếp cận toàn diện và có tính liên ngành 22

TÀI LIỆU THAM KHẢO 23

THÔNG TIN THÀNH VIÊN 27

I Giới thiệu

1.1 Tính phức tạp và phổ biến của các rối loạn sức khỏe tâm thần.

Theo “Worth Health Organization”: “Rối loạn tâm thần tức là việc con người có sự rối loạn đáng

kể về cả bốn khía cạnh: suy nghĩ, cảm xúc, khả năng tự điều chỉnh để thích nghi và hành vi”.Như vậy, nếu một người nào đó được chẩn đoán là có sự không cân bằng và rối loạn với mộthoặc nhiều hơn những yếu tố trên gây ảnh hưởng, tác động đến cuộc sống hàng sẽ được coi làđang gặp các rối loạn tâm thần Rối loạn tâm thần là một thuật ngữ rộng, trong nó bao hàm nhiềuloại rối loạn khác nhỏ hơn như trầm cảm, tự kỷ, rối loạn lo âu, căng thẳng hậu sang chấn, tâmthần phân liệt, rối loạn lưỡng cực… Ranh giới giữa các loại rối loạn này thường rất mỏng manh

vì một loại rối loạn sẽ được xem xét trên kết quả của sự tương giao giữa hai hoặc nhiều yếu tố,không có biểu hiện đặc trưng, cụ thể, thậm chí nhiều triệu chứng của rối loạn có thể xuất hiệnđồng lúc, chồng chéo lên nhau (Comorbidity) Vì thế việc xác định rõ ràng từng loại rối loạnmang tính chất vô cùng phức tạp Tuy nhiên, đáng quan ngại hơn khi tỉ lệ những người mắc cácrối loạn sức khỏe tâm thần lại ngày càng tăng cao và đặc biệt phổ biến trong cuộc sống hiện đạingày nay Theo một thống kê của “Worth Health Organization” thì: “Cứ 8 người sẽ có một ngườisống chung với một loại rối loạn tâm thần” Trong một bài báo nghiên cứu tổng hợp và phân tích

sự phổ biến của các rối loạn tâm thần ở 63 quốc gia được đăng năm 2014 đã cho ra kết quả rằng:

“Cứ trong 5 người phản hồi khảo sát sẽ có 1 người được xác định là đáp ứng các tiêu chí cho mộtchứng rối loạn tâm thần trong suốt quá trình đánh giá 12 tháng trước đó; 29,2% người trả lờirằng họ đã từng trải qua một chứng rối loạn tâm thần ở một thời điểm nào đó trong cuộc đời” (1).Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc các rối loạn sức khỏe tâm thần ở trẻ em và vị thành từ 8% đến 29% (2).Các cá nhân mắc bệnh trải qua quá trình hoạt động tâm lý không ổn định, từ đó khó thực hiệncác hoạt động thường ngày như học tập, làm việc một cách bình thường, mất đi trạng thái thoảimái và sự tự tin vào năng lực cá nhân, và ảnh hưởng đến sức khỏe tổng thể

Như vậy, các vấn đề về rối loạn sức khỏe tâm thần thực sự là một bài toán nan giải của cả nhânloại vì tính phức tạp, khó đoán định nhưng vô cùng phổ biến với tỉ lệ mắc đang có xu hướng tăngcao trong xã hội hiện nay Điều đó, thúc đẩy mối quan tâm của nhóm chúng em về chủ đề này,đặc biệt là ở khía cạnh di truyền học thần kinh trong sự tác động đến các rối loạn tâm thần

1.2 Tổng quan về di truyền học thần kinh và ý nghĩa của nó trong việc hiểu về các rối loạn tâm thần.

Di truyền học thần kinh là một nhánh của di truyền học, đóng vai trò nghiên cứu các yếu tố ditruyền có tác động đến hệ thần kinh về chức năng và cấu trúc Có thể hiểu rằng di truyền thầnkinh ra đời nhằm mục đích tìm hiểu về quá trình phát triển của hệ thần kinh cũng như não bộ khi

có sự ảnh hưởng của các gen vào quá trình này Đây là một khái niệm mang tính hiện đại, với sự

phát triển của khoa học não bộ như: tâm lý học thần kinh, thần kinh học và di truyền học hành vi(3) Ở một phân nhánh nhỏ khác, di truyền học thần kinh còn đặt mối quan tâm về cách gen ảnhhưởng đến các rối loạn sức khỏe tâm thần tiêu biểu như: tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực

và rối loạn lo âu Đa phần các rối loạn tâm thần có tính đa gen, tức nghĩa sẽ có hàng trăm cácbiến thể nguy cơ trong chuỗi DNA tồn tại trên khắp cộng đồng người của toàn cầu Thế nên, khảnăng di truyền của các rối loạn tâm thần khá cao, trong đó hai rối loạn tâm thần bị ảnh hưởngnhiều nhất bởi gen là tâm thần phân liệt và rối loạn lưỡng cực, với khả năng ước tính từ 65% đến80% (4) Những kiến thức thuộc di truyền học thần kinh liên quan đến nhiều khía cạnh của hệthần kinh, giúp con người hiểu biết về nền tảng di truyền của một số rối loạn sức khỏe tâm thần.Đồng thời có thể hỗ trợ các chuyên gia nhận diện chính xác hơn các rối loạn liên quan đến hệthần để từ đó bệnh nhân có thể được điều trị với phác đồ phù hợp

1.3 Tuyên bố tiểu luận: Việc nghiên cứu về nền tảng di truyền giúp ta hiểu rõ

cơ chế của các rối loạn sức khỏe tâm thần, đặc biệt là tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực và trầm cảm Theo đó, là sự ảnh hưởng của các rối loạn này đến chức năng não.

Như vậy, với vai trò và ý nghĩa của di truyền học thần kinh đối với các rối loạn tâm thần đượcnêu sơ lược như trên, nhóm “The planet of cells” khẳng định về sự tác động đáng kể của việc ditruyền trong sự hình thành và chi phối các rối loạn sức khỏe tâm thần, đặc biệt là tâm thần phânliệt, rối loạn lưỡng cực và trầm cảm Đây là ba loại rối loạn có nhiều nghiên cứu phát hiện về tỉ

lệ được di truyền cao của nó Với tâm thần phân liệt, ở những khảo sát về các cặp sinh đôi: Nếutrong hai người có một người mắc rối loạn lưỡng cực, thì người còn lại có tới 50% nguy cơ cũng

sẽ phát triển bệnh (5) Với rối loạn lưỡng cực, ở các nghiên cứu về cặp sinh đôi và gia đình đãchứng minh rằng nó có tính di truyền cao nhất với khả năng di truyền được ước tính là 79% đến93% (6) Với trầm cảm, các cơ sở di truyền được thiết lập bởi các nghiên cứu về cặp song sinh

và gia đình với ước tính khả năng di truyền nằm trong khoảng từ 31 đến 42% (7) Theo đó, cácchức năng của não cũng chịu nhiều ảnh hưởng gây bởi những rối loạn sức khoẻ tâm thần Chúngtác động đến chức năng của thần kinh hóa học gây xáo trộn và thay đổi trong hệ thống các chấtdẫn truyền thần kinh (dopamine, serotonin, glutamate) Từ đó, diễn tiến đến sự thay đổi của cáckhu vực đồi thị, hồi hải mã, thùy trán, hạch hạnh nhân,… để chữa lành cũng như thích ứng vớinhững tổn thương của não (8), (9) Bài tiểu luận sẽ chọn chủ đề này và đào sâu hơn về các vấn đềqua các phân tích, phát hiện dưới đây

II Các yếu tố di truyền căn bản của các rối loạn sức khỏe tinh thần 2.1 Tác động của các kết cấu di truyền đối với sức khỏe tâm thần.

Các rối loạn tâm thần đã được thừa nhận là có tính di truyền qua nhiều nghiên cứu, những bằngchứng gần đây cho thấy rằng các rối loạn tâm thần bị ảnh hưởng bởi hàng ngàn các biến thể ditruyền cùng hoạt động Hầu hết những biến thể này đều xảy ra phổ biến, tức là mỗi cá nhân đều

có mang những gen nguy cơ (genetic risk) với từng loại rối loạn tâm thần, từ thấp đến cao Mộttrong những dẫn chứng sinh học có tính thuyết phục nhất về các phát hiện di truyền đó là chỉ rachức năng khớp thần kinh bị thay đổi trong tâm thần phân liệt và rối loạn phổ tự kỷ Ngoài ra,Các biến thể di truyền này có thể trình hiện một sự khác biệt trong cùng một vị trí gen đơn lẻ,chẳng hạn như “đa hình nucleotide đơn” (single nucletotide polymorphism _SNP) – trong đómột nucleotit của chuỗi DNA khác nhau giữa người với người, hoặc có sự thay đổi cấu trúc lớnhơn chẳng hạn như biến thể số lượng bản sao (CNVs), sự mất đi hoặc nhân đôi của các vùnggen Ngày nay GWAS chính là phương pháp thành công nhất để liên kết các biến thể di truyềnvới các kiểu hình, biểu hiện ra bên ngoài của con người Nó đã xác định được mối liên hệ giữahơn 400.000 biến thể di truyền với hàng trăm đặc điểm rối loạn ở người Trong đó, GWAS đãkhám phá ra được nguy cơ phát triển các rối loạn tâm thần do các biến thể di truyền, tiêu biểu làSNP nằm trong khoảng 5% đến 25% đối với mười chứng rối loạn tâm thần chính và trong đó cótâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực và trầm cảm.(10)

Hình 2 1: Tỉ lệ di truyền do biến thể SNP (10).

Hình 2 2: Tổng quan về phương pháp GWAS trên các rối loạn tâm thần chính (10).

2.2 Vai trò của di truyền trong các rối loạn tâm thần.

Với những thông số, dữ liệu, thống kê ở trên đã cho ta thấy vai trò quan trọng của di truyền trongcác rối loạn tâm thần Dẫu biết những yếu tố môi trường, xã hội có thể tác động đến sự rối loạntrong các hoạt động cảm xúc, nhận thức của con người nhưng gen di truyền từ các thế hệ trước

sẽ ảnh hưởng rất nhiều đến thời điểm phát bệnh, mức độ tiến triển nặng – nhẹ của các rối loạncũng như khả năng đáp ứng các quy trình điều trị

2.3 Các phát hiện quan trọng về tính di truyền của các loại rối loạn sức khỏe tâm thần.

Ngày nay, sự quan tâm của loài người đều hướng về di truyền bởi vì những cách thức nổi bật màcác xu hướng đặc thù tương tự được tái tạo lại ở các thành viên khác trong gia đình Xu hướngnày được hiểu là do thực tế rằng các thành viên trong gia đình đều thừa hưởng ít nhất một phầncác yếu tố giống nhau của nhiễm sắc thể Thế nên để giải quyết các tác động của di truyền là mộtđiều vô cùng khó khăn Tuy nhiên, khi một cá nhân mắc phải các rối loạn tâm thần, đặc biệt làtrong thời thơ ấu, điều gì sẽ ảnh hưởng đến các kết quả tinh thần sau này khi cá nhân đó trưởngthành? Nó phụ thuộc không chỉ vào bản chất của những tác động, kích thích từ môi trường màcòn nhờ vào khả năng của hệ thần kinh chịu được và chống lại những tổn thương tinh thần nhưthế (11) Như vậy, sự thay đổi gì của hệ thần kinh, các biến thể di truyền bị đột biến như thế nào

lại khiến cho một người mắc phải các rối loạn tâm thần? Sau đây, nhóm sẽ làm rõ điều đó qua baloại rối loạn phổ biến:

2.3.1 Tâm thần phân liệt:

“Tâm thần phân liệt” (Schizophrenia) là thuật ngữ lần đầu tiên được Eugen Bleuler, một bác sĩtâm thần người Thụy Điển, sử dụng để tách riêng rối loạn này khỏi chứng mất trí nhớ thoái hóa.Cho đến nay, các nhà khoa học đã được xác định có một phần nguyên nhân do gen, khoảng 108loci gen đã được xác định là có liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt Trong đó các gen có mốiqua hệ rõ ràng nhất chính là các gen quy định việc sản xuất các protein như Neuregulin,Dysbindin, Proline dehydrogenase,…(12)

Neuregulin, là một họ bao gồm 4 protein có cấu trúc tương tự nhau Neuregulin 1 (NRG1) có vaitrò trong việc hoạt hóa các thụ thể tại khớp thần kinh trung ương NRG1 đã được xác nhận là yếu

tố nguy cơ có thể di truyền trong bệnh tâm thần phân liệt Đột biến gen NRG1 hoặc thụ thể của

nó, ErbB4, gây ra các triệu chứng của tâm thần phân liệt trên chuột (13)

Dysbindin-1 (DTNBP1) là một protein có tại tế bào thần kinh, cụ thể trước và sau khe synapse,

có chức năng điều hòa các chất dẫn truyền thần kinh và thụ thể thần kinh, nó được tìm thấy chủyếu trong não trước trán, hồi hải mã và não giữa Khám nghiệm tử thi các bệnh nhân mắc tâmthần phân liệt tìm thấy sự thiếu hụt của protein này tại các vùng não trên (14), (15)

Proline dehydrogenase (PRODH) là một enzyme đóng vai trò oxi hóa amino acid proline,PRODH được tìm thấy nhiều trong ti thể các tế bào các mô não, phổi, và cơ (16) Một đột biếntại gen này được xác nhận có liên quan đến khả năng mắc tâm thần phân liệt cao, khoảng 20-30%, trong nhóm các cá thể được nghiên cứu (17) Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp xuất bảnnăm 2017 xem xét số liệu từ các nguồn PubMed, Web of Science, Embase, China NationalKnowledge Infrastructure (CNKI), đã chỉ ra rằng một biến thể của gen này (rs372055) chỉ làmtăng nguy cơ mắc bệnh TTPL trên dân cư châu Á, còn đối với dân cưu da trắng thì không có sựkhác biệt trong nguy cơ (18)

2.3.2 Rối loạn lưỡng cực:

Rối loạn lưỡng cực (Bipolar Disorde) là rối loạn đặc trưng bởi sự đan xen của hai thái cực làhưng cảm và trầm cảm Nghiên cứu chỉ ra rằng rối loạn lưỡng cực có yếu tố di truyền, thể hiệnbởi tỷ lệ gia tăng nguy cơ cấp 10 lần nếu có người thân là cha mẹ, anh chị em ruột hoặc con cháumắc bệnh so với người không có người thân nào mắc bệnh (19)

Nghiên cứu tương quan toàn bộ nhiễm sắc thể (GWAS) được thực hiện bằng cách thống kê sốliệu từ 57 đoàn hệ đã chỉ ra 64 loci liên quan đến rối loạn lưỡng cực, trong đó có 33 loci hoàntoàn mới (20) Trong các phát hiện mới, bao gồm các gen được cho là liên quan đến rối loạnlưỡng cực (nhưng chưa thực sự được chứng minh) như gen quy định kênh ion: gen CACNB2 vàgen KCNB1 Ngoài ra, trong nghiên cứu còn chỉ ra các yếu tố thúc đẩy RLLC như rối loạn giấc

ngủ (21), sử dụng chất cồn (22), và hút thuốc lá (23) Các yếu tố trên góp phần thúc đẩy sự biểuhiện của bệnh trên những bệnh nhân có gen nguy cơ.

2.3.3 Trầm cảm:

Trong các rối loạn tâm thần phổ biến và có yếu tố liên quan đến gen, trầm cảm là bệnh có tính đagen nhất (tính đa gen càng cao thể hiện càng có nhiều gen tác động vào tính trạng đang xét đến)(24) Cùng lúc đó, môi trường cũng cho thấy mức độ ảnh hưởng đến việc xuất hiện bệnh, kết hợpvới di truyền (25) Theo thống kê, có 6 gen đã được chứng minh là có ý nghĩa thống kê trongbệnh trầm cảm, bao gồm các gen: APOE, DRD4, GNB3, MTHFR, SLC6A3 và SLC6A4 (26)

III Di truyền học thần kinh của “Tâm thần phân liệt”.

3.1 Dấu hiệu di truyền và các yếu tố nguy cơ liên quan đến tâm thần phân liệt.

Các dấu hiệu di truyền của tâm thần phân liệt đã được phân tích rõ qua sự đột biến của một vàicấu trúc gen như trên Khi quan hệ giữa các thành viên có người bị mắc tâm thần phân liệt cànggắn bó với nhau thì nguy cơ mắc bệnh càng lớn:

Hình 3 1: Tỉ lệ di truyền của những người có cùng quan hệ huyết thống (27), (28).

Bên cạnh các yếu tố di truyền khó có thể thấy được bằng mắt đó, tâm thần phân liệt vẫn còn cóthể xảy ra ở người với rất nhiều các yếu tố nguy cơ Bên cạnh di truyền, các biến chứng của quátrình mang thai và sinh nở, chậm phát triển thần kinh vận động và nhận thức cũng là các yếu tốnguy cơ dẫn đến tâm thần phân liệt (29) Ngoài ra, các yếu tố sang chấn thời thơ ấu, di cư, táchbiệt khỏi xã hội, lạm dụng chất gây nghiện cũng có sự tác động đáng kể (30) Thêm vào đó, biếnchứng sản khoa cũng đã được ghi nhận là yếu tố nguy cơ của tâm thần phân liệt Các biến chứngđược chia thành bất thường trong quá trình mang thai, bất thường phát triển bào thai và biếnchứng trong quá trình sinh nở (31) Mặc dù, các biến chứng kể trên vẫn còn thiếu số liệu đểkhẳng định mối tương quan, thì biến chứng như ngạt thở khi sinh đã được thống kê làm tăng 4,4lần nguy cơ mắc bệnh (32)

Khác với hội chứng Down, trong đó tuổi của mẹ trên 35 tuổi được xem là yếu tố nguy cơ, thì vớibệnh tâm thần phân liệt, tuổi của cha trên 35 tuổi lại là yếu tố được thống kê gây tăng nguy cơmắc bệnh của con lên 27% (33) Điều này được giả thuyết rằng có sự đột biến trong nhân tinh