nguyễn văn thắng phân tích thực trạng quản lý biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại bệnh viện đa khoa quốc tế vinmec times city

Do số lượng BN được chỉ định thuốc ICI ngày càng tăng, đặc biệt có cả những trường hợp sử dụng thuốc trong giai đoạn sớm của bệnh, nên việc có các dữ liệu về phát hiện và xử trí các biến

TỔNG QUAN

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong ung thư

1.1.1 Điểm kiểm soát miễn dịch và thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch 1.1.1.1 Điểm kiểm soát miễn dịch Điểm kiểm soát miễn dịch là các protein trên bề mặt tế bào miễn dịch, có chức năng kiểm soát sự khởi đầu, mức độ và độ dài của đáp ứng miễn dịch [13], ngăn ngừa phản ứng quá mức của tế bào T [14] Hai điểm kiểm soát miễn dịch chính kiểm soát hoạt động của tế bào T gồm kháng nguyên liên kết tế bào lympho T độc số 4 (CTLA- 4) và protein chết tế bào theo chương trình 1 (PD-1) [14]

CTLA-4 biểu hiện chủ yếu trên bề mặt các tế bào T hoạt hóa và là phần cấu trúc của T điều hòa CTLA-4 làm giảm sự kích hoạt tế bào T thông qua cạnh tranh với yếu tố đồng kích thích CD28 để liên kết với phối tử B7 của tế bào trình diện kháng nguyên Ở tế bào T điều hòa, sự biểu hiện của CTLA-4 làm giảm các phối tử B7, giảm yếu tố đồng kích thích CD28, từ đó kiểm soát T chức năng [14]

PD-1 là điểm kiểm soát miễn dịch thứ hai, hoạt động thông qua tương tác với phối tử PD-L1 và PD-L2, truyền tín hiệu ức chế miễn dịch đến tế bào T, dẫn đến trạng thái “bất hoạt” của tế bào này [14]

1.1.1.2 Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Các tế bào ung thư là tác nhân lạ đối với cơ thể và thường sẽ bị hệ miễn dịch tiêu diệt [15] Tuy nhiên, tế bào ung thư lẩn trốn hệ miễn dịch bằng cách làm tăng biểu hiện CTLA-4 và PD-1 trong vi môi trường của khối u, qua đó, làm giảm đáp ứng của tế bào T hoạt hóa [16], [17] Đồng thời, chúng cũng tăng biểu hiện PD-L1 lên bề mặt, gắn với PD-1 của tế bào T khiến bất hoạt chức năng tế bào T, tạo điều kiện cho tế bào ung thư phát triển (hình 1.1) [18], [19]

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) gồm thuốc ức chế CTLA-4, ức chế PD-1 và ức chế PD-L1 Thuốc ức chế CTLA-4 gắn với CTLA-4 trên tế bào T, khiến chúng không gắn được với các phối tử B7, từ đó, giảm tín hiệu ức chế (hình 1.1) [14], [19] Các thuốc ức chế PD-1 khôi phục chức năng miễn dịch của tế bào T ở ngoại vi (trước đó bị mất do tiếp xúc với kháng nguyên ở nồng độ cao hoặc kéo dài như trong bệnh ung thư tiến triển) [20], [21] Thuốc ức chế PD-L1 cạnh tranh với tế

4 bào T gắn với phối tử PD-L1 biểu hiện trên các tế bào ung thư, ngăn chặn việc tế bào

T bị bất hoạt, giúp duy trì hiệu quả tiêu diệt tế bào ung thư [14], [19], [22]

Hình 1.1 Cơ chế tác động của thuốc ức chế CTLA-4 và ức chế PD-1/PD-L1 [19]

1.1.2 Sử dụng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong điều trị ung thư

Ipilimumab là thuốc ức chế CTLA-4 đầu tiên được nghiên cứu và chứng minh kéo dài thời gian sống sót toàn bộ ở BN ung thư hắc tố tiến triển [23] Sau đó, các thuốc ức chế PD-1 cũng cho thấy cải thiện thời gian sống toàn bộ và thời gian sống bệnh không tiến triển ở BN ung thư hắc tố di căn và BN ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn [24], [25], [26] Cho đến nay, rất nhiều thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) đã được phê duyệt và sử dụng trong lâm sàng (Bảng 1.1)

Tế bào T bị bất hoạt Tế bào ung thư phát triển

Tế bào ung thư bị tiêu diệt

Tế bào T được hoạt hóa trở lại

5 Bảng 1.1 Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và chỉ định được phê duyệt

Liều thường dùng Chỉ định được Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ phê duyệt Ức chế

Ung thư thận, hắc tố, thực quản, biểu mô tế bào gan, NSCLC, u trung biểu mô màng phổi ác tính Ức chế

(Libtayo ® ) [28] 2018 - 350 mg mỗi 3 tuần NSCLC, ung thư da (tế bào vảy), ung thư tế bào đáy

Ung thư hắc tố, thận, đầu và cổ, đường niệu, đại trực tràng, dạ dày, thực quản, gan, u trung biểu mô màng phổi ác tính, NSCLC, u lympho Hodgkin cổ điển

Ung thư hắc tố, đường niệu, đầu và cổ (tế bào vày), biểu mô tế bào Merkel, gan, cổ tử cung, dạ dày, thực quản, thận, da (tế bào vảy), vú bộ ba âm tính, NSCLC, ung thư có mất ổn định vi vệ tinh cao hoặc khiếm khuyết trong sửa chữa bắt cặp sai, u lympho Hodgkin cổ điển, u lympho tế bào

B lớn nguyên phát tại trung thất

Liều thường dùng Chỉ định được Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ phê duyệt Ức chế

(Tecentriq ® ) [31] 2016 2018 1200 mg mỗi 3 tuần Ung thư đường niệu, NSCLC

(Bavencio ® ) [32] 2017 - 800 mg mỗi 2 tuần Ung thư đường niệu, biểu mô tế bào

(Imfinzi ® ) [33] 2017 2021 10 mg/kg mỗi 2 tuần

Ung thư đường niệu, NSCLC giai đoạn III không thể phẫu thuật, phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn, đường mật, gan

Biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

1.2.1 Định nghĩa biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Biến cố bất lợi là bất kỳ biến cố không mong muốn nào xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc, vắc xin và sinh phẩm khi điều trị nhưng không nhất thiết là do phác đồ điều trị gây ra [34]

Dựa trên cơ chế tác dụng, các AE gặp phải trong quá trình sử dụng thuốc ICI thường được chia thành 2 loại: AE liên quan đến miễn dịch (irAE – immune-related adverse event) và AE không liên quan đến miễn dịch Trong khi các AE không liên quan đến miễn dịch như mệt mỏi, phản ứng tiêm truyền… có thể tương tự các nhóm thuốc điều trị ung thư khác thì các irAE, với bản chất tự miễn, lại thường gặp hơn và khác biệt hoàn toàn [35], [36], [37] Bên cạnh đó, một số irAE có thể tiến triển nặng rất nhanh, đe dọa tính mạng hoặc để lại hậu quả lâu dài, giảm chất lượng cuộc sống Chính vì vậy, nghiên cứu sẽ tập trung vào các irAE và thuật ngữ “biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch” trong nghiên cứu được hiểu tương đồng với irAE

Cơ chế chính xác của các irAE vẫn chưa được hiểu biết một cách đầy đủ Dựa trên cơ chế miễn dịch, một số giả thuyết đã được đề xuất bao gồm:

(1) Hoạt hóa quá mức tế bào T, tăng độc tính tế bào trên cả tế bào ung thư và các tế bào bình thường

(2) Hoạt hóa tế bào B tự phản ứng, tăng tổng hợp các tự kháng thể Các tự kháng thể này gắn với các kháng nguyên mục tiêu và truyền tín hiệu gây tổn thương (3) Thuốc ICI gắn vào các protein kiểm soát miễn dịch tương đồng biểu lộ trên tế bào nội sinh của cơ thể (ví dụ, thuốc ức chế CTLA-4 gắn vào protein CTLA-

4 biểu lộ trên các tế bào tuyến yên bình thường thay vì trên tế bào T) và gây tổn thương

(4) Tổng hợp bất thường các cytokin liên kết với các tế bào miễn dịch và kích hoạt các con đường truyền tín hiệu nội bào (ví dụ: JAK-STAT và PI3K-AKT- mTOR), dẫn đến phản ứng tiền viêm, rối loạn điều hòa

8 (5) Ảnh hưởng của các yếu tố môi trường, như rối loạn hệ vi khuẩn đường ruột và tổng hợp các dẫn chất của hệ vi khuẩn gây ra sự kích hoạt bất thường hệ thống miễn dịch [38], [39]

❖ Theo thời gian o irAE khởi phát chậm/muộn: khởi phát sau 3 tháng từ khi ngừng thuốc ICI o irAE mạn tính: kéo dài quá 3 tháng sau khi ngừng thuốc ICI [40]

Phần lớn các hướng dẫn điều trị cũng như các nghiên cứu đều phân loại các irAE theo hệ cơ quan [36], [41], [42] Chi tiết phân loại tại bảng 1.2

Mức độ nặng của irAE chủ yếu được phân loại theo hệ thống tiêu chuẩn độc tính của Viện ung thư quốc gia Mỹ - CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [43], bao gồm: o Độ 1 - Nhẹ, không có triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ, chỉ theo dõi bằng quan sát trên lâm sàng hoặc cận lâm sàng, không có chỉ định can thiệp o Độ 2 - Trung bình, được chỉ định can thiệp tối thiểu, tại chỗ hoặc không xâm lấn, gây hạn chế hoạt động hàng ngày theo lứa tuổi o Độ 3 - Nặng, có ý nghĩa về mặt y tế nhưng không đe dọa tính mạng ngay lập tức, được chỉ định nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, gây hạn chế hoạt động tự chăm sóc bản thân hàng ngày o Độ 4 - đe dọa tính mạng, cần can thiệp khẩn cấp o Độ 5 - tử vong

Chi tiết hệ phân loại tại phụ lục 1

9 Bảng 1.2 Phân loại irAE theo hệ cơ quan [36], [41], [42]

Biến cố bất lợi Thường được báo cáo Ít hoặc hiếm khi được báo cáo

Da Ban da (dạng dát sẩn, dạng lichen), ngứa, bạch biến

Ban dạng trứng cá, rụng tóc, pemphigoid bọng nước, vẩy nến, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, DRESS, hội chứng Sweet

Tiêu chảy, viêm đại tràng Viêm ruột, viêm dạ dày, viêm tụy

Suy giáp, nhiễm độc giáp, viêm giáp, viêm tuyến yên Đái tháo đường, suy thượng thận nguyên phát

Phổi Viêm phổi Viêm màng phổi, bệnh sarcoidosis

Khớp Đau khớp, viêm khớp Viêm da cơ, viêm cơ, hội chứng đau đa cơ, hội chứng Sjửgren, viờm mạch

Mắt - Viêm màng bồ đào, viêm kết mạc, viêm củng mạc, viêm thượng củng mạc, viêm bờ mi, viêm võng mạc

Bệnh thần kinh vận động cảm giác

Viêm màng não vô khuẩn, bệnh thần kinh tự chủ, viêm não, liệt dây thần kinh mặt, hội chứng Guillain–Barré, bệnh nhược cơ, bệnh não chất trắng có hồi phục, viêm tủy ngang

- Thiếu máu bất sản, thiếu máu tán huyết, ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn, giảm bạch cầu lympho, bệnh máu khó đông

- Bệnh cơ tim, viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim

1.2.4 Đặc điểm của các irAE

Hầu hết các irAE xảy ra trong vòng 3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị Tuy nhiên, cũng có những irAE xuất hiện sớm trong vòng 24 giờ sau khi sử dụng thuốc và ngược lại, một số irAE khởi phát muộn sau vài tháng đến vài năm sau khi ngừng điều trị [44], [45], [46] Nguy cơ khởi phát irAE trong 4 tuần đầu điều trị cao hơn gấp

3 lần so với trong khoảng thời gian sau đó [47].Việc kết hợp ức chế CTLA-4 với PD-

1 hoặc PD-L1 có liên quan đến khởi phát irAE sớm hơn so với đơn trị liệu, trung vị thời gian khởi phát ngắn hơn khoảng 5 lần (32 ngày so với 146 ngày) [47]

1.2.4.2 Tỷ lệ, biểu hiện lâm sàng và mức độ nặng

Tỷ lệ gặp irAE có thể lên tới 90% ở bệnh nhân điều trị thuốc ức chế CTLA-4 và 70% ở bệnh nhân điều trị thuốc ức chế PD-1/PD-L1 [48] Tỷ lệ gặp irAE từ độ 3 trở lên với ipilimumab (ức chế CTLA-4) trong thử nghiệm lâm sàng pha 3 là khoảng 50% [23], cao hơn so với các thuốc ức chế PD-1/PD-L1 (10-15%) [49] Tỷ lệ và mức độ nặng của irAE tăng lên theo liều của thuốc ức chế CTLA-4 nhưng lại không phụ thuộc vào liều ở nhóm ức chế PD-1/PD-L1 [50] Các irAE độ 3 đến 5 thường bao gồm tiêu chảy nặng, phản ứng trên da nặng (tổn thương > 30% diện tích da), viêm phổi, viêm tụy, ngừng tim, đái tháo đường, viêm màng não, hội chứng Guillain–Barré và bệnh thần kinh [50], [51]

Dưới đây là chi tiết về một số loại irAE thường gặp:

(1) irAE trên da Độc tính trên da là irAE phổ biến nhất ở BN điều trị thuốc ICI [52] Tỷ lệ gặp irAE trên da ở tất cả các mức độ là 30% đến 40% BN điều trị với ức chế PD-1/PD- L1 và 50% ở BN điều trị với ipilimumab, tuy nhiên, phần lớn irAE ở mức độ 1 hoặc

2 [52], [53] Các biểu hiện trên da khá đa dạng, thường liên quan đến vùng thân người, chi trên và có thể lan lên vùng mặt [36], [53], [54] Ngứa có thể xuất hiện đồng thời với ban da hoặc trước khi có những thay đổi trên da Tỷ lệ ngứa gặp ở khoảng 14 – 21% BN sử dụng ức chế PD-1 và cao hơn ở BN sử dụng ức chế CTLA-4 [55], [56]

Tiêu chảy/viêm đại tràng xảy ra phổ biến ở BN sử dụng ức chế CTLA-4 với tỷ lệ 30 – 40% [23] Tỷ lệ tiêu chảy độ 3 và 4 ở nhóm sử dụng thuốc ức chế PD-1/PD- L1 thấp hơn so với ức chế CLTA-4 (1 – 2% so với 10%) [50] Tiêu chảy có thể biểu hiện nhẹ và tự khỏi nhưng cũng có thể nặng và đe dọa tính mạng Các triệu chứng của viêm đại tràng bao gồm tăng tần suất đi ngoài (có thể lên tới 20 lần/ngày), đau bụng, buồn nôn, nôn, sốt, đau hậu môn [57]

Tỷ lệ irAE trên gan ước tính từ các nghiên cứu lâm sàng là 3% đến 9% với ipilimumab và 1% đến 2% với thuốc ức chế PD-1/PD-L1 [58] Các thuốc ức chế PD-

Thực trạng các nghiên cứu về irAE và quản lý irAE

1.3.1 Các nghiên cứu về irAE

Cùng với việc sử dụng rộng rãi các thuốc ICI, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để tổng kết và phân tích các irAE (Bảng 1.6) Đa số các nghiên cứu đều tiến hành hồi cứu với khoảng thời gian theo dõi từ 2 năm trở lên Tỷ lệ BN gặp irAE trong các nghiên cứu dao động từ 23,7% đến 52,5%; phổ biến là irAE trên da, viêm phổi, suy giáp, tiêu chảy và tăng men gan Hầu hết BN hồi phục sau xử trí Tỷ lệ BN tái sử dụng thuốc ICI thấp và có ghi nhận trường hợp irAE tái xuất hiện

Tại Việt Nam, mặc dù chưa có nghiên cứu về irAE, một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc ICI cũng cung cấp thông tin ban đầu về irAE Nghiên cứu của Đỗ Hùng Kiên và Nguyễn Thị Bích Phượng trên 22 BN ung thư phổi sử dụng pembrolizumab đơn trị ghi nhận 6 irAE (2 suy giáp, 2 cường giáp, 1 viêm ruột và 1 phản ứng trên da) và tất cả đều ở độ 1 [12] Một nghiên cứu hồi cứu khác trên 41 BN ung thư phổi điều trị pembrolizumab kết hợp hóa trị ghi nhận 2 BN viêm phổi kẽ (4,9%), trong đó 1 BN ở độ 4 (2,4%) [69] Các tác giả cũng bàn luận về việc không ghi nhận được irAE suy giáp, cường giáp, suy thượng thận có thể do BN không được theo dõi nồng độ hormon Nghiên cứu của Lê Huy Thắng và Phạm Văn Thái trên BN điều trị atezolizumab đơn trị ghi nhận các biến cố nổi bật gồm hạ huyết sắc tố (24,2%), tiêu chảy (11,1%), viêm đại tràng (2,2%), tăng đường huyết (2,2%) [70] Đặc điểm về thời gian khởi phát các irAE chưa được ghi nhận trong các nghiên cứu này

21 Bảng 1.6 Một số nghiên cứu về biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

STT Tác giả, quốc gia, năm

Phương pháp nghiên cứu Kết quả chính

1 Masaki K và cộng sự, Nhật

Nghiên cứu hồi cứu trong thời gian 5 năm (từ 1/4/2016 đến tháng 31/3/2020)

Thời gian quan sát kéo dài đến tháng 3/2022

Có 27/80 BN (33,8%) xuất hiện irAE

Viêm phổi là irAE có tỷ lệ cao nhất (12,5%), tiếp đến là trên da (8,8%) và suy giáp (6,3%) Thời gian khởi phát sớm nhất của irAE là sau 1 chu kỳ và muộn nhất là sau 66 chu kỳ

75,9% irAE độ 2 trở xuống, còn lại là độ 3 Có 19/29 BN ngừng thuốc ICI tạm thời, 25/29 trường hợp cần điều trị với thuốc để xử trí irAE

Nghiên cứu hồi cứu từ tháng 9/2014 đến tháng 1/2021

Các irAE được chẩn đoán bởi bác sĩ điều trị

Phân loại irAE theo CTCAE 5.0

27,0% BN gặp irAE ở mức độ bất kỳ; 10,7% gặp irAE độ 3 trở lên Các irAE phổ biến nhất: tổn thương gan (6,6%), suy giáp (6,2%), viêm phổi kẽ (6,0%), ban da (3,9%), suy thượng thận (2,6%), viêm đại tràng và tiêu chảy (2,1%), đái tháo đường tự miễn (0,4%)

Tỷ lệ gặp irAE cao nhất ở nhóm kết hợp ức chế PD-1/PD-L1 với ức chế CTLA-4 (77,8%), tiếp đến ức chế CTLA-4 (47,4%), ức chế PD-1 (25,2%) và thấp nhất với ức chế PD- L1 (15,9%)

Hiệu quả điều trị ở nhóm gặp irAE có xu hướng tốt hơn, thời gian sống thêm toàn bộ (OS) dài hơn so với nhóm không gặp irAE

STT Tác giả, quốc gia, năm

Phương pháp nghiên cứu Kết quả chính

Nghiên cứu hồi cứu từ tháng 11/2013 đến tháng 12/2019

Phân loại irAE theo CTCAE 4.0

98/414 (23,7%) gặp irAE, phổ biến nhất là suy giáp (7,5%), viêm gan (6,5%) và ban dị ứng (4,8%) Tỷ lệ AE từ độ 3 trở lên là 5,6%

Trung vị thời gian khởi phát các irAE là 63 ngày (dao động 1-526)

28/98 BN ngừng điều trị thuốc ICI vĩnh viễn 85,7% irAE hồi phục hoàn toàn Thuốc ICI được tái sử dụng ở 68/98 (69,4%) BN và 11 trong số đó tái xuất hiện irAE

Trong phân tích đa biến, tiền sử suy giáp, sử dụng ICI trong thử nghiệm lâm sàng và kết hợp các ICI là yếu tố độc lập dự báo gặp irAE

4 Owen D H và cộng sự, Mỹ,

Nghiên cứu hồi cứu từ 9/2014 đến 6/2016

Các irAE được xác định bằng chẩn đoán của bác sĩ điều trị, quy kết và can thiệp lâm sàng

Các irAE được phân loại theo CTCAE 4.0 của lần thăm khám cuối cùng

27/90 BN (30%) có ít nhất 1 irAE, trong đó: viêm phổi 10), viêm đại tràng 3%, irAE trên da 7%, irAE trên tuyến giáp 8% Ngoài ra, có 1

BN đái tháo đường, 1 BN viêm gan và 1 BN suy tụy

Thời gian trung bình khởi phát irAE là 3 tháng (dao động 0,4 – 41,9 tháng), khởi phát viêm phổi là 1,6 tháng (dao động 0,4 – 11,4 tháng)

8 bệnh nhân được điều trị với steroid và chỉ 1 bệnh nhân tái sử dụng ICI

1.3.2 Các nghiên cứu về quản lý irAE

1.3.2.1 Các nghiên cứu về thực hiện xét nghiệm nhằm phát hiện irAE

Việc thực hiện xét nghiệm nhằm phát hiện irAE ngày càng được quan tâm trong những năm gần đây, đặc biệt với sự tham gia của dược sĩ lâm sàng Các nghiên cứu tập trung vào giải pháp nhằm nâng cao tỷ lệ thực hiện xét nghiệm Trong thử nghiệm của Sonny Le và cộng sự, các dược sĩ tham gia vào chỉ định và đánh giá các kết quả xét nghiệm cũng như việc quản lý các irAE (phối hợp với bác sĩ chỉ định thuốc, lập kế hoạch theo dõi và trao đổi các thông tin thay đổi thuốc với bác sĩ ung bướu điều trị chính) [75] Kết quả cho thấy trong vòng 5 tháng tiến hành thử nghiệm, có 172 can thiệp dược liên quan đến giám sát xét nghiệm, phát hiện 9 trường hợp irAE tuyến giáp, 4 trường hợp viêm gan Việc tham gia của dược sĩ cũng mang lại sự hài lòng ở 100% bác sĩ, giảm 1 giờ trong quản lý irAE của bác sĩ so với trước Ikesue và cộng sự lại tiến hành thử nghiệm việc triển khai chương trình dược sĩ giám sát xét nghiệm theo quy trình [76] Trong thử nghiệm, dược sĩ và bác sĩ đồng thuận về các xét nghiệm giám sát cho BN dùng thuốc ICI, bao gồm các xét nghiệm cần tiến hành và thời gian tiến hành Trước ngày BN sử dụng thuốc, dược sĩ kiểm tra kết quả xét nghiệm và sẽ tiến hành bổ sung thêm nếu thiếu Kết quả cho thấy trước can thiệp, dược sĩ đã khuyến cáo bác sĩ bổ sung 649 xét nghiệm và chỉ có 34,5% được chỉ định trong khoảng thời gian phù hợp Sau can thiệp, dược sĩ đã chủ động bổ sung 231 xét nghiệm (12,7%) Tỷ lệ thực hiện đầy đủ xét nghiệm tăng từ 91,1% lên 99,2%, tỷ lệ chỉ định thừa xét nghiệm giảm từ gần 10% xuống còn 0,8% Các kết quả này bước đầu cho thấy vai trò của dược sĩ lâm sàng trong việc đảm bảo thực hiện các xét nghiệm nhằm phát hiện irAE

1.3.2.2 Các nghiên cứu về xử trí irAE

Xử trí các irAE hiện vẫn là một thách thức lớn trong thực hành lâm sàng, bởi thuốc ICI vẫn là một nhóm thuốc mới, các dữ liệu về việc xử trí biến cố bất lợi liên quan đến nhóm thuốc này vẫn còn hạn chế Các hướng điều trị chủ yếu được xây dựng dựa trên đồng thuận và tổng hợp dữ liệu từ các nghiên cứu hồi cứu, báo cáo ca [35], [36], [41], nên còn có những khác biệt trong thực hành xử trí irAE với hướng

24 dẫn điều trị Nghiên cứu của Teimouri và cộng sự (2021) đánh giá việc tuân thủ hướng dẫn điều trị trong quản lý 5 irAE gồm tiêu chảy/viêm đại tràng, viêm gan, viêm phổi, irAE trên thận và irAE trên tim cho thấy chỉ có 46,9% phù hợp với hướng dẫn điều trị [8] Tỷ lệ tuân thủ hướng dẫn điều trị là cao nhất đối với viêm phổi (76,9%) và thấp nhất là với irAE trên thận (25,0%)

Trong xử trí irAE, việc sử dụng corticoid hợp lý về liều và giảm liều phù hợp có vai trò quan trọng trong hồi phục của BN gặp irAE, ngăn ngừa irAE nặng trở lại và hạn chế các tác dụng không mong muốn của corticoid Tuy nhiên, việc sử dụng corticoid trong xử trí irAE phần lớn ngoại suy từ điều trị các bệnh lý tự miễn và dựa trên ý kiến chuyên gia và cũng có nhiều vấn đề trong thực hành Các nghiên cứu gần đây cho thấy thực tế sử dụng corticoid còn nhiều điểm chưa phù hợp với hướng dẫn điều trị như: liều khởi đầu không phù hợp, thời điểm bắt đầu giảm liều và độ dài đợt giảm liều khác khuyến cáo (bảng 1.7) [9], [10] Yakymenko và cộng sự chia sử kinh nghiệm về điều trị viêm phổi do thuốc ICI cho thấy thời gian sử dụng corticoid thực tế khá dài (trung vị 12 tuần với viêm phổi độ 2, 20 tuần với viêm phổi độ 3 – 4) trong khi khuyến cáo thường từ 4 – 6 tuần và có thể 8 tuần với viêm phổi độ 3 [77] Điều này cũng tương tự trong báo cáo của Zhang và cộng sự, với thời gian giảm liều corticoid trong viêm phổi độ 3 trung bình là 16,4 ± 14,6 tuần [78] Các kết quả này cho thấy việc sử dụng corticoid vẫn là một khoảng trống trong thực hành, cần có thêm các nghiên cứu nhằm góp phần sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả

Ngoài ra, một khó khăn khác trong thực hành sử dụng corticoid là các hướng dẫn điều trị không đưa ra chế độ giảm liều corticoid cụ thể cho từng loại irAE Xuất phát từ thực tế đó, một số nghiên cứu đã được tiến hành với mục tiêu tìm ra được chế độ giảm liều corticoid hiệu quả và an toàn nhất Nổi bật là nghiên cứu về chế độ giảm liều trong 6 tuần của Karayama và cộng sự [79] và chế độ giảm liều “nhanh ban đầu – chậm về sau” của Gui và cộng sự [80] Chi tiết 2 được trình bày trong bảng 1.8

25 Bảng 1.7 Một số nghiên cứu về thực trạng xử trí irAE

STT Tác giả, quốc gia, năm

Phương pháp nghiên cứu Kết quả chính

Nghiên cứu hồi cứu Đánh giá tuân thủ điều trị một số loại irAE với các hướng dẫn điều trị Đánh giá phù hợp với hướng dẫn điều trị: 46,9% phù hợp, 14,3% không phù hợp, 38,8% không ghi nhận điều trị

Việc điều trị các irAE từ mức độ 2 trở lên có xu hướng không phù hợp với hướng dẫn hơn: 68,9% phù hợp; 22,2% không phù hợp, 8.9% không ghi nhận điều trị

2 Tsui, A và cộng sự, Mỹ,

Hồi cứu bệnh án trong khoảng thời gian từ tháng 2/2016 đến tháng 7/2018

62% sử dụng corticoid khác với khuyến cáo của ASCO và NCCN: 64% liều khởi đầu không phù hợp, 38% bắt đầu giảm liều corticoid khi irAE chưa hồi phục về độ 1, 74% có độ dài đợt giảm liều corticoid ngắn hơn khuyến cáo, 8% bắt đầu lại ICI trước khi liều corticoid dưới 10 mg prednison

94% BN hồi phục, 54% tái sử dụng ICI và chỉ có 34% tái xuất hiện irAE

Nghiên cứu hồi cứu, trong khoảng thời gian từ

Liều khởi đầu của corticoid: 0,88 mg/kg (dao động 0,07 – 17,0 mg/kg) Ghi nhận nhiều trường hợp sử dụng liều cố định, không theo cân nặng

Thời điểm bắt đầu giảm liều là 9,2 ngày kể từ khi dùng corticoid (khoảng

0 – 89 ngày), tổng thời gian sử dụng corticoid: 84,2 ngày (dao động từ 3 đến

68,6% BN tái sử dụng ICI khi ở mức liều 30,4 mg prednison (dao động

26 Bảng 1.8 Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giảm liều corticoid trong xử trí irAE

Nội dung Nghiên cứu của Karayama và cộng sự [79]

Nghiên cứu của Gui và cộng sự [80]

Loại nghiên cứu Pha 2, đơn nhóm (n = 56) Hồi cứu (n = 96) Đặc điểm irAE Viêm phổi: 62,5% độ 2; 37,5% độ 3 irAE độ 3, 4 (viêm phổi: 36,5%)

Liều corticoid khởi đầu 1 mg/kg/ngày prednisolon 1 – 2 mg/kg/ngày methylprednisolon

Thời điểm bắt đầu giảm liều 2 tuần 3 ngày

Chế độ giảm liều corticoid

Giảm liều hàng tuần về các mức liều: 0,7; 0,5; 0,2; 0,1; 0 mg/kg/ngày

Giảm 25% ngày 4 – 6; giảm 50% ngày 7 – 9; chuyển uống liều 25- 35% liều khởi đầu từ ngày 10 (ra viện), giảm dần 5 mg prednisolon mỗi 5 ngày

62,5% cải thiện một phần, 1,8% nặng trở lại Tỷ lệ kiểm soát viêm phổi (tiêu chí chính) là 91,1%

Tại 12 tuần: 8,9% BN đáp ứng hoàn toàn, 48,2% cải thiện một phần, 26,8% BN viêm phổi nặng trở lại Tỷ lệ kiểm soát viêm phổi (tiêu chí phụ): 57,1%

87 BN (90,6%) hồi phục (trở về độ 0 hoặc 1 và không nặng trở lại trong vòng 3 tháng hoặc cho tới khi tái sử dụng thuốc ICI)

6 BN nặng trở lại sau đợt cải thiện ngắn

3 BN irAE nặng trở lại trong

1 tháng sau khi kết thúc toàn bộ đợt điều trị corticoid.

Vài nét về thực trạng sử dụng thuốc ICI và quản lý irAE tại Bệnh viện ĐKQT

1.4.1 Vài nét về sử dụng thuốc ICI

Kể từ năm 2019, Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City tiến hành hợp tác với Đại học Pennsylvania – Mỹ để xây dựng mô hình chăm sóc đa chuyên khoa trong chẩn đoán và điều trị các bệnh lý ung thư Với mô hình này, sau khi được chẩn đoán, bệnh nhân sẽ được bởi hội chẩn Hội đồng ung bướu đa chuyên khoa để có kế hoạch

27 điều trị tổng thể phù hợp nhất Dựa trên khuyến cáo của Hội đồng, bác sĩ điều trị sẽ trao đổi trực tiếp và thống nhất kế hoạch điều trị cụ thể với bệnh nhân và/hoặc gia đình bệnh nhân

Trong trường hợp chỉ định sử dụng thuốc ICI, bệnh nhân sẽ được điều trị tại khu vực chăm sóc trong ngày thuộc Khoa Ung bướu – Huyết học của Bệnh viện Từ tháng 12/2017, các thuốc ICI bắt đầu được đưa vào sử dụng với pembrolizumab là thuốc ICI đầu tiên Tính đến nay, có tổng số 4 thuốc ICI được sử dụng, bao gồm: pembrolizumab (Keytruda®), atezolizumab (Tecentriq®), durvalumab (Imfinzi®) và nivolumab (Opdivo®) Số lượng BN sử dụng ICI tăng dần theo các năm, từ 7 BN năm 2017 và lên đến hơn 100 BN năm 2022

1.4.2 Vài nét về hoạt động quản lý irAE

Trước khi điều trị với thuốc ICI, bệnh nhân được bác sĩ và điều dưỡng viên đánh giá tình trạng ban đầu theo quy định của bệnh viện Các kết quả đánh giá được ghi chép đầy đủ theo các mẫu phiếu trong hồ sơ bệnh án Tại chu kỳ sử dụng thuốc ICI đầu tiên, bệnh nhân được các dược sĩ lâm sàng tư vấn về thuốc Nội dung tư vấn bao gồm: giới thiệu chung về thuốc và cách sử dụng (thời gian truyền, khoảng cách giữa các liều), lưu ý khi sử dụng thuốc, các tác dụng không mong muốn, cách xử trí khi gặp phải các tác dụng không mong muốn bao gồm cả việc thông báo ngay lập tức với bác sĩ, dược sĩ về những triệu chứng bất thường Cuối buổi tư vấn, BN được phát tài liệu tư vấn bao gồm đầy đủ các nội dung đã tư vấn

Tại những lần sử dụng thuốc tiếp theo, bác sĩ điều trị thăm khám, chỉ định thực hiện các xét nghiệm cũng như chẩn đoán hình ảnh (nếu cần) cho BN trước khi sử dụng thuốc Điều dưỡng viên cũng thực hiện đánh giá BN độc lập trước mỗi lần truyền thuốc Các kết quả đánh giá được ghi chép lại đầy đủ trong hồ sơ bệnh án Dược sĩ lâm sàng căn cứ trên các kết quả đánh giá BN để tiến hành thẩm định y lệnh thuốc ICI trước khi pha chế Trong trường hợp phát hiện hoặc nghi ngờ BN gặp các tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc, dược sĩ lâm sàng có thể đánh giá độc lập BN để phục vụ cho việc quản lý bệnh nhân Bác sĩ, điều dưỡng và dược sĩ lâm sàng cùng nhau thảo luận để thống nhất cách thức xử trí với các tác dụng không mong muốn phát hiện được Mọi thông tin đều được ghi chép lại trong hồ sơ bệnh

28 án của BN, bao gồm cả những can thiệp hoặc thay đổi kế hoạch điều trị (nếu có) theo quy định của bệnh viện Các dược sỹ lâm sàng trong quá trình thẩm định y lệnh có trách nhiệm trao đổi với bác sĩ những vấn đề phát hiện trên BN, ghi chép những trao đổi, thay đổi liên quan đến kê đơn và sử dụng thuốc của BN

Mặc dù các thuốc ICI đã đưa vào sử dụng tại Bệnh viện hơn 7 năm, việc phát hiện và xử trí các biến cố của nhóm thuốc này vẫn còn nhiều khó khăn và thách thức bởi chưa có hướng dẫn điều trị chuẩn của Bộ Y tế cũng như đây là nhóm thuốc mới, các dữ liệu về việc quản lý các biến cố này còn hạn chế

Chính vì vậy, việc tiến hành nghiên cứu về thực trạng và thực tế xử trí các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch sẽ cung cấp các thông tin hữu ích, toàn diện về độ an toàn khi sử dụng thuốc Từ đó, làm cơ sở triển khai các hoạt động nhằm phát hiện sớm và xử trí kịp thời, hiệu quả các irAE, góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng thuốc cũng như kéo dài thời gian sống của BN điều trị tại bệnh viện

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của bệnh nhân bắt đầu sử dụng thuốc ICI trong khoảng thời gian từ 01/01/2020 đến 31/12/2023 tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:

Hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân thỏa mãn đồng thời: o Từ 18 tuổi trở lên o Được chẩn đoán mắc ung thư tạng đặc (phổi, vú, đại trực tràng…) o Sử dụng ít nhất 1 thuốc ICI trong danh mục thuốc bệnh viện bao gồm: pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab

Hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân có ít nhất một trong các tiêu chuẩn: o Được chẩn đoán mắc đồng thời ung thư hệ tạo máu o Đã từng điều trị với thuốc ICI tại các cơ sở y tế khác trước khi điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City o Nghiên cứu viên không tiếp cận được hồ sơ bệnh án.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu quan sát, thông qua mô tả hồ sơ bệnh án của tất cả các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

2.2.2 Phương pháp thu thập dữ liệu

Bước 1 Từ phần mềm quản lý thuốc của bệnh viện, trích xuất danh sách bệnh nhân bắt đầu được chỉ định thuốc ICI tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City trong khoảng thời gian 01/01/2020 đến 31/12/2023

Bước 2 Từ danh sách bệnh nhân thu được, tiến hành tra cứu bệnh án điện tử trên phần mềm quản lý bệnh án của bệnh viện, lập danh sách bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu Với trường hợp chưa có bệnh án điện tử, tiến hành tra cứu bệnh án lưu trữ tại phòng kế hoạch tổng hợp

30 Bước 3 Thu thập thông tin theo Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 3) Tiến hành thu thập các irAE được ghi chép trong hồ sơ bệnh án của BN ở tất cả những lần sử dụng thuốc ICI, tái khám ngoại trú, khám cấp cứu và/hoặc nhập viện điều trị Thu thập thông tin các irAE (nếu có) cả sau khi BN ngừng sử dụng thuốc ICI (do một số irAE xuất hiện muộn) Thời gian thu thập thông tin từ lúc BN bắt đầu sử dụng thuốc ICI cho đến thời điểm cuối cùng BN tới khám/điều trị tại bệnh viện hoặc tới thời điểm kết thúc thu thập dữ liệu (31/12/2023), tùy thời điểm nào đến sớm hơn.

Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

❖ Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu o Đặc điểm chung: tuổi, giới o Đặc điểm về bệnh lý ung thư: loại bệnh ung thư, giai đoạn bệnh, các liệu pháp điều trị đã sử dụng

❖ Đặc điểm sử dụng thuốc ICI o Số lượng, tỷ lệ BN sử dụng từng loại thuốc ICI, loại phác đồ thuốc ICI được sử dụng (đơn độc hay kết hợp) o Số chu kỳ (số lần) và tổng thời gian sử dụng thuốc ICI (kể từ khi bắt đầu đến thời điểm cuối cùng sử dụng thuốc ICI)

❖ Mô tả đặc điểm irAE o Tỷ lệ BN gặp irAE theo hệ cơ quan o Tỷ lệ BN gặp irAE theo từng thuốc ICI o Đặc điểm của irAE tại thời điểm khởi phát: thời gian khởi phát, đặc điểm lâm sàng o Mức độ nặng của irAE: tại thời điểm khởi phát irAE và tại thời điểm irAE đạt mức độ nặng nhất o Hồi phục và tái xuất hiện irAE

2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích việc quản lý biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

2.3.2.1 Phân tích việc thực hiện các xét nghiệm nhằm phát hiện irAE

❖ Trước khi điều trị với thuốc ICI o Tỷ lệ BN được thực hiện các xét nghiệm trước khi điều trị

❖ Trong quá trình điều trị với thuốc ICI o Tỷ lệ BN được thực hiện các xét nghiệm theo dõi ít nhất 1 lần trong quá trình điều trị o Tỷ lệ BN thực hiện các xét nghiệm theo dõi với tần suất phù hợp trong quá trình điều trị

2.3.2.2 Phân tích việc xử trí irAE

❖ Các biện pháp xử trí irAE o Tỷ lệ BN tạm ngừng thuốc ICI o Tỷ lệ BN có sử dụng thuốc xử trí irAE: thuốc ức chế miễn dịch và các thuốc khác

❖ Phân tích việc xử trí tiếp tục/tạm ngừng thuốc ICI o Tỷ lệ BN xử trí tiếp tục/tạm ngừng thuốc ICI phù hợp với khuyến cáo

❖ Phân tích sử dụng thuốc corticoid đường toàn thân trong xử trí irAE o Đặc điểm sử dụng corticoid: liều khởi đầu, độ dài điều trị o Tỷ lệ BN xử trí corticoid với liều khởi đầu và giảm liều phù hợp với khuyến cáo o Xu hướng ảnh hưởng của liều corticoid khởi đầu phù hợp tới đáp ứng ban đầu của BN o Xu hướng ảnh hưởng của việc giảm liều corticoid phù hợp tới irAE nặng trở lại

❖ Phân tích sử dụng các thuốc khác trong xử trí irAE o Đặc điểm sử dụng các thuốc khác: loại thuốc, liều khởi đầu

32 o Tỷ lệ BN xử trí thuốc khác với chỉ định và liều khởi đầu phù hợp với khuyến cáo

Một số quy ước trong nghiên cứu

Các irAE được ghi nhận từ hồ sơ bệnh án của BN được quy kết mối liên quan với thuốc ICI bởi nhóm chuyên gia Nhóm chuyên gia được xây dựng dựa trên tham khảo mô hình Hội đồng đánh giá độc tính của liệu pháp miễn dịch ImmunoTOX [81] bao gồm: dược sĩ lâm sàng chuyên khoa ung bướu, bác sĩ chuyên khoa Ung bướu – huyết học, bác sĩ chẩn đoán hình ảnh và bác sĩ chuyên khoa liên quan

Nguyên tắc làm việc của nhóm chuyên gia: thảo luận tập trung, quy kết mối quan hệ theo phương pháp quy kết quan hệ nhân quả giữa biến cố và thuốc nghi ngờ của Tổ chức Y tế thế giới [34], [81], [82] Theo đó, bản chất của mối quan hệ giữa thuốc ICI và AE được đánh giá là “chắc chắn”, “có khả năng”, “có thể”, “không chắc chắn”, “không phân loại”, “không thể đánh giá” (phụ lục 4) Các biến cố có mối quan hệ “chắc chắn”, “có khả năng” hoặc “có thể” sẽ được xác định là irAE

2.4.1.2 Xác định mức độ nặng của irAE

Mức độ nặng của irAE được đánh giá theo tiêu chuẩn độc tính của Viện ung thư quốc gia Mỹ (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE 5) (phụ lục 1) Mức độ nặng của irAE được ghi nhận trong hồ sơ bệnh án hoặc đánh giá bởi nhóm chuyên gia nghiên cứu trong trường hợp chưa có phân loại theo CTCAE trong hồ sơ bệnh án

Mức độ nặng nhất của irAE trên một BN được quy ước là mức độ độc tính cao nhất của AE đó trong cả quá trình điều trị

2.4.1.3 Một số thuật ngữ liên quan đến irAE trong nghiên cứu

❖ Thời gian khởi phát irAE

Thời gian khởi phát của các irAE được xác định là khoảng thời gian kể từ thời điểm bắt đầu sử dụng thuốc ICI cho tới thời điểm đầu tiên phát hiện ra bất thường

33 trên lâm sàng và/hoặc trên kết quả xét nghiệm/chẩn đoán hình ảnh có liên quan đến irAE đó

❖ irAE hồi phục irAE được xem là hồi phục khi trở về dưới mức 1 và không cần thêm bất kỳ điều trị đặc hiệu nào (corticoid, levothyroxin, thuốc kháng giáp trạng tổng hợp, …) [73]

❖ irAE nặng trở lại (relapse) irAE nặng trở lại được xác định khi các triệu chứng và/hoặc các xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh liên quan đến irAE xấu đi so với thời điểm ngay trước đó của

BN, xảy ra trong hoặc sau khi giảm liều corticoid

❖ irAE tái xuất hiện (recurrent irAE) irAE tái xuất hiện được xác định khi irAE xuất hiện trở lại khi tái sử dụng thuốc ICI ở BN đã hồi phục sau xử trí irAE

2.4.2 Các quy ước trong phân tích thực hiện xét nghiệm và xử trí irAE

Hiện nay, Bộ Y tế Việt Nam chưa có hướng dẫn cụ thể về việc quản lý các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Vì vậy, nghiên cứu tiến hành phân tích dựa trên các hướng dẫn điều trị tham chiếu xây dựng bởi các hội, hiệp hội uy tín trên thế giới, bao gồm: Hướng dẫn của ASCO [36], NCCN [37], ESMO [35] và SITC [41]

2.4.2.1 Về việc thực hiện các xét nghiệm trước và trong quá trình sử dụng thuốc

Tiến hành phân tích việc thực hiện các xét nghiệm được khuyến cáo bởi ít nhất 2 trong 4 hướng dẫn điều trị tham chiếu Việc thực hiện xét nghiệm được coi là phù hợp khuyến cáo khi BN được thực hiện các xét nghiệm (với đúng tần suất, nếu có) như trong bảng 1.9

Bảng 1.9 Xét nghiệm và tần suất xét nghiệm được khuyến cáo

Trước điều trị Trong điều trị

Loại xét nghiệm Tần suất

Công thức máu Công thức máu

AST, ALT, Bilirubin toàn phần, ALP, GGT

AST, ALT, Bilirubin toàn phần, ALP, GGT

TSH, FT4 TSH, FT4 Mỗi 4-6 tuần

2.4.2.2 Phân tích việc xử trí irAE

Với các trường hợp gặp nhiều irAE đồng thời, mỗi irAE sẽ được phân tích độc lập Nghiên cứu chỉ tiến hành phân tích việc xử trí irAE trong lần đầu tiên, không xét các trường hợp tái xuất hiện, do việc xử trí các trường hợp irAE tái xuất hiện cần cá thể hóa, phụ thuộc vào đáp ứng đợt trước của BN

Việc xử trí irAE (chỉ định dùng thuốc, liều khởi đầu, độ dài đợt giảm liều) được xem là phù hợp khi phù hợp với khuyến cáo của ít nhất 1 trong 4 hướng dẫn điều trị tham chiếu (ở tất cả các mức độ của irAE, nếu có) (phụ lục 2) Nghiên cứu chỉ thực hiện phân tích với các nhóm thuốc khác có đề cập chi tiết trong hướng dẫn điều trị tham chiếu.

Phương pháp xử lý số liệu

Số liệu được nhập vào, lưu trữ, quản lý và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel

Thống kê mô tả: Các biến liên tục biểu diễn dưới dạng trung bình độ lệch chuẩn (nếu phân phối chuẩn), dưới dạng trung vị và khoảng tứ phân vị hoặc khoảng dao động (nếu phân phối không chuẩn) Các biến không liên tục được mô tả theo tỷ lệ phần trăm

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Nghiên cứu tiến hành thu thập được 118 hồ sơ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Quá trình này được thể hiện trong hình 3.1

Hình 3.1 Lưu đồ quá trình thu thập mẫu nghiên cứu Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1 HSBA của 146 BN thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn

HSBA của 154 BN bắt đầu sử dụng thuốc ICI trong khoảng thời gian từ 01/01/2020 đến 31/12/2023

• 8 BN không có chẩn đoán ung thư tạng đặc

HSBA của 118 BN thỏa mãn tiêu chuẩn loại trừ, đưa vào mẫu nghiên cứu

• 27 BN đã từng điều trị

ICI tại các cơ sở y tế khác

• 1 BN không tiếp cận được HSBA

36 Bảng 3.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu Đặc điểm Số bệnh nhân (%) (N8)

Tuổi < 65 Trung vị (khoảng tuổi)

Ung thư phổi Ung thư vùng đầu – cổ Ung thư gan và đường mật trong gan Ung thư thực quản

Ung thư cổ tử cung Ung thư dạ dày Ung thư khác

17 (14,4) Giai đoạn bệnh ung thư

101 (85,6) Liệu pháp điều trị đã sử dụng

Hơn một nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu có độ tuổi dưới 65 (chiếm 55,9%), khoảng dao động của độ tuổi rộng, từ 24 đến 83 tuổi Nam giới chiếm phần lớn mẫu nghiên cứu (72,9%) Ung thư phổi và ung thư vùng đầu – cổ là 2 loại ung thư phổ biến nhất, chiếm lần lượt 46,6% và 10,2% Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu có di căn, thể hiện qua 85,6% ở giai đoạn IV Hóa trị là phương pháp điều trị

37 từng sử dụng phổ biến nhất (47,4%), xạ trị và phẫu thuật từng được tiến hành ở khoảng 1/3 số bệnh nhân

3.1.2 Đặc điểm sử dụng thuốc ICI Đặc điểm về sử dụng thuốc ICI được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Một số đặc điểm về sử dụng thuốc ICI Đặc điểm Ức chế PD-L1 Ức chế PD-1

Số chu kỳ sử dụng – trung vị (khoảng)

6 (1 – 50) Tổng thời gian điều trị (ngày)* - trung vị

#: Có 2 BN sử dụng 2 loại ICI khác nhau do đổi phác đồ điều trị

*: Tính từ thời điểm bắt đầu cho tới thời điểm cuối cùng sử dụng thuốc

Có 4 loại thuốc ICI được sử dụng trong nghiên cứu Pembrolizumab là thuốc ICI được sử dụng nhiều nhất (chiếm 72,0%), tiếp đến là atezolizumab (17,8%), durvalumab và nivolumab chỉ được sử dụng trên số ít BN Có 2 BN sử dụng 2 loại ICI khác nhau do đổi phác đồ điều trị (1 BN chuyển từ atezolizumab sang durvalumab và 1 BN chuyển từ nivolumab sang pembrolizumab) Phần lớn BN sử dụng ICI kết hợp với thuốc điều trị ung thư khác (62,7%) Không có BN nào sử dụng

38 phác đồ kết hợp đồng thời 2 thuốc ICI Hầu hết BN sử dụng chế độ liều theo chu kỳ mỗi 21 ngày (94,9%) Trung vị số chu kỳ BN sử dụng thuốc ICI là 6 và tương đối đồng đều giữa các thuốc ICI Pembrolizumab là thuốc được sử dụng dài nhất trong nghiên cứu (lên tới 50 chu kỳ), tiếp đến là atezolizumab (38 chu kỳ), durvalumab (24 chu kỳ) và nivolumab ngắn nhất (10 chu kỳ) Tổng thời gian điều trị với thuốc ICI có trung vị là 107 ngày, dao động từ 1 ngày đến 1382 ngày (khoảng 3,8 năm)

3.1.3 Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ICI

Thu thập các irAE từ HSBA, nghiên cứu ghi nhận được 37 trường hợp gặp irAE Thông qua đánh giá bởi nhóm chuyên gia, 30 trường hợp được quy kết mối quan hệ giữa thuốc và AE ở mức “có thể”, “có khả năng”, chắc chắn” và được xác định là irAE (phụ lục 5) Đặc điểm của 30 trường hợp irAE này được mô tả chi tiết dưới đây

Tỷ lệ gặp irAE trong nghiên cứu được thể hiện trong hình 3.2

Hình 3.2 Tỷ lệ gặp irAE theo hệ cơ quan Kết quả nghiên cứu cho thấy có 29 BN gặp irAE (tỷ lệ 24,6%) với tổng số 30 irAE ghi nhận được Viêm phổi là irAE gặp phổ biến nhất với tỷ lệ 6,8%, tiếp đến là suy giáp (5,9%) và các irAE trên da (5,1%) Viêm gan gặp ở 2 trường hợp, chiếm tỷ

Trên da Viêm gan Nhiễm độc giáp

Suy giáp Suy thượng thận

Viêm phổi Trên thần kinh

Tỷ lệ % BN gặp irAE (N = 118)

39 lệ 1,7% Suy thượng thận và irAE trên thần kinh (bệnh thần kinh ngoại biên) chỉ gặp ở 1 BN, chiếm tỷ lệ dưới 1%

Tỷ lệ gặp irAE tương đối khác nhau giữa các thuốc ICI, cao nhất đối với nivolumab (57,1%), sau đó đến durvalumab (42,9%), pembrolizumab (23,5%), và thấp nhất với atezolizumab (14,3%) (hình 3.3) Các irAE của 2 thuốc ức chế PD-1 (pembrolizumab và nivolumab) liên quan đến nhiều hệ cơ quan hơn so với 2 thuốc ức chế PD-L1 (atezolizumab và durvalumab) Pembrolizumab là thuốc ICI ghi nhận irAE trên nhiều hệ cơ quan nhất Xét theo từng loại irAE, viêm gan chỉ ghi nhận được ở BN sử dụng atezolizumab (tỷ lệ 9,5%), irAE trên thần kinh và suy giáp chỉ ghi nhận được với pembrolizumab (1,2% và 8,2%, tương ứng) Tỷ lệ gặp irAE trên da cao hơn gấp 3 lần ở BN sử dụng nivolumab và durvalumab so với pembrolizumab (14,3% so với 4,7%) và không ghi nhận được với atezolizumab Viêm phổi xảy ra ở

BN sử dụng durvalumab và pembrolizumab (tỷ lệ 28,6% và 7,1%, tương ứng), nhưng không ghi nhận được trên BN sử dụng atezolizumab hoặc nivolumab

Hình 3.3 Tỷ lệ gặp irAE theo từng thuốc ICI

Tỷ lệ % BN gặp irAE

Trên da Viêm gan Nhiễm độc giáp Suy giáp

Suy thượng thận Viêm phổi Trên thần kinh

23.5 Ức chế PD-L1 Ức chế PD-1

3.1.3.2 Đặc điểm của irAE tại thời điểm khởi phát a Thời gian khởi phát

Thời gian khởi phát irAE được xác định là khoảng thời gian kể từ thời điểm bắt đầu sử dụng thuốc ICI cho tới thời điểm đầu tiên phát hiện ra bất thường trên lâm sàng và/hoặc trên kết quả xét nghiệm/chẩn đoán hình ảnh có liên quan đến irAE đó Đặc điểm về thời gian khởi phát các irAE trong nghiên cứu được thể hiện trong hình 3.4

Các irAE có trung vị thời gian khởi phát là 82 ngày, dao động từ 12 ngày (gần

2 tuần) cho đến 337 ngày (gần 1 năm) Trung vị thời gian khởi phát irAE nhỏ nhất với suy giáp (81 ngày) và irAE trên da (82 ngày), lớn nhất với viêm phổi (125 ngày) và viêm gan (192,5 ngày) Các irAE xuất hiện sớm bao gồm: viêm phổi (sớm nhất là

12 ngày), irAE trên da (sớm nhất là 21 ngày) và trên tuyến giáp (sớm nhất là 22 ngày) Các irAE viêm gan xuất hiện muộn hơn và muộn nhất có thể lên tới 337 ngày Suy thượng thận và bệnh thần kinh ngoại biên mặc dù hiếm gặp nhưng cũng được ghi nhận với khoảng thời gian khởi phát dưới 60 ngày (44 ngày và 54 ngày, tương ứng)

Hình 3.4 Thời gian khởi phát các irAE

Triệu chứng lâm sàng của các irAE tại thời điểm khởi phát được tổng hợp trong bảng 3.3

Trong số các BN gặp irAE, 53,3% BN có triệu chứng lâm sàng tại thời điểm khởi phát irAE Các irAE trên da khởi phát với các triệu chứng chủ yếu gồm ban da, nổi mụn nhỏ, có thể kèm hoặc không kèm ngứa Vùng da bị ảnh hưởng có thể bao gồm mặt, trán, đầu, cổ, vùng thân, tay và chân Các triệu chứng của viêm phổi khá đa dạng, phổ biến là ho, khó thở, tăng tiết đờm, một số trường hợp có kèm theo sốt và/hoặc đau tức ngực Trường hợp gặp irAE trên thần kinh khởi phát đột ngột với các triệu chứng yếu chi, rối loạn cảm giác ngoại biên Hầu hết các irAE trên nội tiết không có biểu hiện lâm sàng tại thời điểm khởi phát và chủ yếu được phát hiện thông qua bất thường về xét nghiệm Chỉ có duy nhất 1 BN suy giáp có dấu hiệu lâm sàng: mệt mỏi, tăng cân không kiểm soát

Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng của irAE tại thời điểm khởi phát

Loại irAE Có triệu chứng

(n,%) Triệu chứng cụ thể (số lượng BN)

Ngứa (4) Ban da (6) Mụn nhỏ (3) Suy giáp (n=7) 1 (14,3) Mệt mỏi, tăng cân (1)

Ho (7) Tăng tiết đờm (7) Khó thở (6) Sốt (3) Đau tức ngực (1) Trên thần kinh (n=1) 1 (100) Yếu chi, rối loạn cảm giác (1)

3.1.3.3 Mức độ nặng của irAE

Mức độ nặng của irAE tại thời điểm khởi phát và mức độ nặng nhất của mỗi

BN gặp irAE trong toàn bộ quá trình điều trị được thể hiện trong hình 3.5

(A) Biểu diễn theo tỷ lệ %

(B) Biểu diễn theo số lượng BN và loại irAE

Hình 3.5 So sánh mức độ nặng của irAE tại thời điểm khởi phát và thời điểm đạt mức độ nặng nhất

Tỷ lệ BN gặp irAE

KP NN KP NN KP NN KP NN KP NN KP NN KP NN

Số bệnh nhân gặp irAE Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4

Suy giáp Nhiễm độc giáp

Viết tắt: KP: tại thời điểm khởi phát, NN: tại thời điểm nặng nhất

43 Tại thời điểm khởi phát, phần lớn các irAE ở độ 1 và 2 (tương ứng 12,7% và 8,5%) Tuy nhiên, cũng ghi nhận 5 trường hợp từ độ 3 trở lên, chiếm 4,2% Đây là những trường hợp nặng và cần xử trí tích cực từ đầu

Xét ở mức độ nặng nhất trong cả quá trình điều trị, có 5 BN thay đổi mức độ nặng so với khi khởi phát: 1 BN gặp irAE trên da (từ độ 1 lên độ 3), 1 BN suy giáp (từ độ 1 lên độ 2), 2 BN viêm gan (từ độ 1 lên độ 3) và 1 BN viêm phổi (từ độ 2 lên độ 3) Sự thay đổi này khiến tỷ lệ BN gặp irAE độ 3 trở lên tăng hơn một chút so với ban đầu (7,6% so với 4,2%) Tất cả các irAE trên nội tiết đều chỉ ở độ 1 và 2 Viêm phổi là irAE ghi nhận nhiều trường hợp nặng nhất và là irAE duy nhất ghi nhận các trường hợp độ 4

Trường hợp irAE tiến triển về mức độ nặng đáng chú ý nhất trong nghiên cứu là trường hợp irAE trên da từ độ 1 lên độ 3 Ban đầu, BN xuất hiện ban da độ 1 với các mảng tổn thương nhỏ vùng mặt và lưng Sau đó tổn thương da tiến triển lên độ 3 với các biểu hiện của hội chứng Sweet: các tổn thương dạng vòng (đồng xu) rải rác toàn thân, tập trung chủ yếu ở lưng, ít hơn ở bụng và mặt, ngứa ít, kèm theo sốt, đau khớp và tăng bạch cầu trung tính

3.1.3.4 Hồi phục và tái xuất hiện irAE

Bảng 3.4 Tỷ lệ hồi phục theo từng loại irAE

Loại irAE Số trường hợp (n, %)

Hồi phục Chưa hồi phục Không rõ

Phân tích việc quản lý biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

3.2.1 Thực hiện các xét nghiệm nhằm phát hiện irAE

Tỷ lệ thực hiện xét nghiệm trước khi điều trị thuốc ICI của 118 BN trong nghiên cứu được thể hiện trong hình 3.7

Hình 3.7 Tỷ lệ BN thực hiện các xét nghiệm trước điều trị theo khuyến cáo

Tỷ lệ BN được thực hiện các xét nghiệm được khuyến cáo bởi cả 4 hiệp hội chuyên môn tương đối cao, đều đạt trên 85%, ngoại trừ xét nghiệm calci (73,7%) và ALP (33,9%) Với các xét nghiệm chỉ được khuyến cáo bởi 2 trong 4 hiệp hội chuyên môn, albumin và ure được thực hiện với tỷ lệ cao, 83,1% và 96,6%, tương ứng Rất ít BN được thực hiện xét nghiệm GGT (7,6%) và CK (1,7%) trước khi điều trị với thuốc ICI

Tỷ lệ % BN xét nghiệm (N = 118)

Xét nghiệm được khuyến cáo bởi cả 4 hiệp hội chuyên môn

Xét nghiệm được khuyến cáo bởi

2 trong 4 hiệp hội chuyên môn

46 Trong quá trình sử dụng thuốc ICI, BN cần được thực hiện các xét nghiệm định kỳ nhằm phát hiện sớm các irAE Căn cứ vào yêu cầu về tần suất lặp lại xét nghiệm, nghiên cứu tiến hành phân tích việc thực hiện xét nghiệm trong quá trình sử dụng thuốc ICI với những BN sử dụng từ 3 chu kỳ trở lên với TSH, FT4 và từ 2 chu kỳ trở lên với các xét nghiệm còn lại Kết quả được thể hiện trong hình 3.8

Hình 3.8 Tỷ lệ thực hiện xét nghiệm trong quá trình sử dụng thuốc ICI

Có 5 loại xét nghiệm được thực hiện ít nhất 1 lần ở 100% các BN trong quá trình sử dụng ICI bao gồm: công thức máu, AST/ALT, bilirubin toàn phần, creatinin và glucose Tỷ lệ thực hiện các xét nghiệm nhằm giám sát irAE trên tuyến giáp ít nhất

1 lần cũng tương đối cao (95,2%) Ngược lại, chỉ có 1/3 BN (33,3%) được xét nghiệm ALP và rất ít BN (5,2%) được xét nghiệm GGT trong quá trình điều trị Về tần suất thực hiện xét nghiệm, công thức máu, AST/ALT và creatinin đều được thực hiện với tỷ lệ phù hợp cao (đều gần 100%), trong khi tỷ lệ BN được thực hiện xét nghiệm TSH, FT4 và ALP phù hợp tương đối thấp (chỉ đạt 39,6%; 36,9% và 17,7% tương ứng) Không có BN thực hiện xét nghiệm GGT định kỳ trước mỗi lần truyền ICI

Tỷ lệ % BN được xét nghiệm

Loại xét nghiệm thực hiện

Thực hiện XN ít nhất 1 lần Thực hiện XN với tần suất phù hợp

3.2.2.1 Các biện pháp xử trí irAE

Các trường hợp gặp irAE được xử trí với một hoặc nhiều biện pháp: tạm ngừng sử dụng thuốc ICI, sử dụng thuốc ức chế miễn dịch để điều trị irAE và sử dụng các thuốc khác Chi tiết được trình bày trong bảng 3.5

Bảng 3.5 Các biện pháp xử trí irAE được áp dụng trong nghiên cứu

Có sử dụng thuốc để xử trí irAE

Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch Sử dụng thuốc khác Corticoid toàn thân Infliximab

*: 5 trường hợp ngừng ICI trước khi gặp irAE (1 trường hợp nhiễm độc giáp, 3 viêm phổi và 1 viêm gan) nên không xét việc tạm ngừng ICI để xử trí irAE

Có 10 trường hợp (chiếm 40,0%) tạm ngừng sử dụng thuốc ICI do gặp irAE Các trường hợp không tạm ngừng thuốc ICI bao gồm các trường hợp gặp irAE trên nội tiết (độ 1 và 2) và irAE trên da độ 1

Có 22 trường hợp có sử dụng thuốc để điều trị irAE, chiếm tỷ lệ 73,3% Corticoid là thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng phổ biến nhất (36,7%) Chỉ có 1

48 trường hợp sử dụng thuốc ức chế miễn dịch thứ hai (infliximab) (chiếm 3,3%) Tỷ lệ

BN phải sử dụng các thuốc khác để xử trí irAE là 43,3%

3.2.2.2 Phân tích việc tiếp tục/tạm ngừng sử dụng thuốc ICI

Nghiên cứu tiến hành phân tích việc tiếp tục hoặc tạm ngừng thuốc ICI của 25 trường hợp irAE (loại 5 BN ngừng thuốc ICI trước khi gặp irAE) Tỷ lệ phù hợp với khuyến cáo được thể hiện trong bảng 3.6

Bảng 3.6 Phù hợp về xử trí tiếp tục/tạm ngừng thuốc ICI với khuyến cáo

Xử trí Số trường hợp Phù hợp khuyến cáo (n, %)

Kết quả trong bảng 3.6 cho thấy tất cả các BN đều được xử trí tiếp tục hoặc tạm ngừng thuốc ICI phù hợp với khuyến cáo

3.2.2.3 Phân tích sử dụng corticoid đường toàn thân trong xử trí irAE

Có 11 BN sử dụng corticoid đường toàn thân để xử trí irAE Vì viêm phổi là irAE có nhiều BN sử dụng corticoid đường toàn thân nhất (8 BN) nên nghiên cứu tập trung phân tích việc sử dụng corticoid trong xử trí irAE này a Đặc điểm sử dụng corticoid đường toàn thân trong xử trí viêm phổi

Quá trình sử dụng corticoid trong xử trí irAE ở 8 BN viêm phổi được mô tả trong hình 3.9

Trong số 8 BN viêm phổi sử dụng corticoid, tất cả đều đáp ứng với corticoid (bao gồm cả 1 BN cần tăng liều khởi đầu) Có 7 BN sau đó được tiến hành giảm liều corticoid Nghiên cứu ghi nhận 3 BN irAE nặng trở lại khi đang giảm liều, 4 trường hợp còn lại hoàn thành đợt giảm liều nhưng sau đó, 1 trong 4 BN này irAE nặng trở lại sau khoảng 2 tuần ngừng corticoid Với 3 BN irAE nặng trở lại khi đang giảm liều, 2 BN đáp ứng với tăng liều corticoid, 1 BN đáp ứng kém và phải dùng thuốc ức chế miễn dịch thứ hai (infliximab) BN này sau đó không tiếp tục điều trị nữa

49 Hình 3.9 Sử dụng corticoid trong xử trí viêm phổi

Sử dụng corticoid điều trị viêm phổi (8) Đáp ứng (8) Đang duy trì liều khởi đầu (1)

Giảm liều corticoid (7) Đã hoàn thành đợt giảm liều (4) Độ dài không phù hợp

(1) irAE kiểm soát, kết thúc điều trị corticoid

(2) Độ dài phù hợp (2) irAE không nặng trở lại, kết thúc điều trị corticoid (2)

Chưa hoàn thành đợt giảm liều (3) irAE nặng trở lại khi đang giảm liều (3)

Tăng liều corticoid trở lại (3) irAE kiểm soát, kết thúc điều trị corticoid (2)

Không tiếp tục điều trị (1) Tốc độ giảm liều phù hợp: 0% Độ dài giảm liều phù hợp: 50%

50 Một số đặc điểm về sử dụng corticoid trong xử trí viêm phổi do thuốc ICI được tổng hợp trong bảng 3.7

Bảng 3.7 Đặc điểm sử dụng corticoid trong xử trí viêm phổi Đặc điểm

Mức độ viêm phổi tại thời điểm bắt đầu sử dụng corticoid Độ 2 (n = 3) Độ 3 và 4 (n=5)

Tổng (N=8) Liều corticoid khởi đầu # – trung vị

Tổng độ dài điều trị corticoid 38

#: quy đổi theo mg/kg/ngày prednison

Liều khởi đầu của corticoid trong điều trị viêm phổi có trung vị là 1,14 mg/kg/ngày prednison hoặc tương đương, dao động từ 0,36 đến 3,19 mg/kg/ngày Mức liều khởi đầu ở BN viêm phổi độ 3 và 4 cao hơn so với BN viêm phổi độ 2 (1,65 mg/kg/ngày so với 1,06 mg/kg/ngày tính theo prednison) Tổng thời gian điều trị corticoid có trung vị là 53 ngày, dao động từ 31 ngày (khoảng 4,5 tuần) đến 105 ngày (15 tuần) BN viêm phổi độ 3 có trung vị thời gian điều trị với corticoid gần gấp đôi so với BN viêm phổi độ 2 b Phân tích sự phù hợp của việc sử dụng corticoid với khuyến cáo

So sánh việc sử dụng corticoid trong xử trí viêm phổi với các hướng dẫn điều trị tham chiếu Kết quả được trình bày trong bảng 3.8

Chỉ có 50,0% trường hợp viêm phổi sử dụng corticoid toàn thân với mức liều khởi đầu phù hợp với khuyến cáo, 37,5% sử dụng liều thấp hơn khuyến cáo và 12,5% sử dụng liều cao hơn Không có BN nào được giảm liều với tốc độ phù hợp với khuyến cáo và chỉ có 50,0% trường hợp có độ dài đợt giảm liều phù hợp với khuyến cáo Các trường hợp còn lại đều ngắn hơn so với khuyến cáo

51 Bảng 3.8 Phù hợp về sử dụng corticoid theo khuyến cáo

So sánh với khuyến cáo Số trường hợp (n,%) Liều khởi đầu (n=8)

Phù hợp Cao hơn Thấp hơn

Phù hợp 0 (0) Độ dài đợt giảm liều (n=4)

2 (50,0) c Phân tích xu hướng ảnh hưởng của liều corticoid khởi đầu phù hợp tới đáp ứng ban đầu của BN

Kết quả đánh giá đáp ứng cho thấy 100% trường hợp sử dụng liều khởi đầu phù hợp hoặc cao hơn khuyến cáo có đáp ứng với corticoid khởi đầu và không cần xử trí thêm Với nhóm có liều khởi đầu thấp hơn khuyến cáo, một trong 3 trường hợp (33,3%) không đáp ứng và cần tăng liều corticoid sau đó (bảng 3.9)

Bảng 3.9 Đáp ứng với corticoid khởi đầu

Số trường hợp (n, %) Liều khởi đầu phù hợp (n=4)

Tổng (N = 8) Đáp ứng với corticoid khởi đầu 4 (100) 2 (66,7) 1 (100) 7 (87,5) d Phân tích xu hướng ảnh hưởng của việc giảm liều corticoid phù hợp tới irAE nặng trở lại

Nghiên cứu xem xét ảnh hưởng của tốc độ giảm liều và độ dài giảm liều tới việc irAE bị nặng trở lại trong hoặc sau khi giảm liều Kết quả tại bảng 3.10 cho thấy với 100% trường hợp tốc độ giảm liều corticoid không phù hợp với khuyến cáo thì

52 57,1% irAE nặng trở lại Xét về phương diện độ dài đợt giảm liều, tỷ lệ irAE nặng trở lại ở nhóm có độ dài giảm liều corticoid phù hợp khuyến cáo là 0%, trong khi ở nhóm có độ dài không phù hợp là 50,0% Đáng lưu ý là trường hợp irAE nặng trở lại này, tổng độ dài đợt giảm liều là 11 ngày, ngắn hơn nhiều so với khuyến cáo (trên 4 tuần) Trong khi đó, trường hợp còn lại (irAE không nặng trở lại) thì độ dài khá gần với khuyến cáo (24 ngày so với 28 ngày của khuyến cáo)

Bảng 3.10 Ảnh hưởng giảm liều corticoid phù hợp tới irAE nặng trở lại

Yếu tố irAE nặng trở lại (n,%)

Tốc độ giảm liều Phù hợp (n=0) -

Không phù hợp (n=7) 4 (57,1) Độ dài giảm liều Phù hợp (n=2) 0 (0)

3.2.2.4 Phân tích việc sử dụng các thuốc khác trong xử trí irAE a Đặc điểm sử dụng các thuốc khác trong xử trí irAE

Tỷ lệ BN sử dụng và liều khởi đầu của một số thuốc khác trong xử trí irAE được thể hiện trong bảng 3.11

Kết quả cho thấy với irAE trên da, tất cả các trường hợp đều được chỉ định corticoid bôi, 50% trường hợp sử dụng kem dưỡng ẩm và 16,7% sử dụng kháng histamin uống Với irAE suy giáp, 4 trường hợp (57,1%) được chỉ định levothyroxin Liều khởi đầu của levothyroxin chủ yếu là 25 mcg/ngày (3/4 trường hợp), chỉ 1 trường hợp có triệu chứng được khởi đầu với liều 50 mcg/ngày Trường hợp suy thượng thận cũng được sử dụng hormon thay thế, với liều khởi đầu 15 mg hydrocortison/ngày Cả hai trường hợp viêm gan đều được sử dụng thuốc sylimarin và ursodeoxycholic acid

53 Bảng 3.11 Đặc điểm sử dụng các thuốc khác trong xử trí irAE

Loại irAE/Loại thuốc sử dụng Số trường hợp (n, %) irAE trên da (N=6)

Liều khởi đầu 25 mcg/ngày

Liều khởi đầu 50 mcg/ngày

Liều khởi đầu 15 mg/ngày

2 (100) b Phân tích sự phù hợp trong sử dụng các thuốc khác với khuyến cáo

BÀN LUẬN

Bàn luận về đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

4.1.1 Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Nghiên cứu đã lựa chọn được 118 HSBA của BN sử dụng thuốc ICI tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Hơn một nửa số BN có độ tuổi dưới 65 tuổi (chiếm 55,9%) và phần lớn là nam giới (72,9%) Ung thư phổi chiếm tỷ lệ cao nhất (46,6%), tiếp đến ung thư vùng đầu – cổ (10,2%), còn lại là ung thư gan và đường mật trong gan, thực quản, dạ dày, cổ tử cung và các loại ung thư khác Đặc điểm này tương đồng với một số nghiên cứu khác về irAE như nghiên cứu của Ngamphaiboon và cộng sự ở Thái Lan (54,6% dưới 65 tuổi; 69,5% nam giới; ung thư phổi phổ biến nhất – 46,6%) [73]; Yoshikawa và cộng sự tại Nhật Bản (69,9% nam giới; ung thư phổi phổ biến nhất - 39,2%) [72] So sánh với các nghiên cứu thực hiện tại Việt Nam nhận thấy độ tuổi và tỷ lệ nam – nữ cũng khá tương đồng: nghiên cứu của Phạm Minh Lanh và cộng sự tại Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện K (73,2% dưới 65 tuổi và 75,6% nam giới) [69], nghiên cứu của Cấn Xuân Hạnh và cộng sự tại Bệnh viện Phổi Trung ương (độ tuổi trung bình 61,9; 77,8% nam giới) [11]

Phần lớn BN trong mẫu nghiên cứu là ung thư di căn (85,6%) Điều này cũng phù hợp vì phần lớn chỉ định của các thuốc ICI là cho giai đoạn bệnh di căn [29], [30], [31], [33] Tỷ lệ BN đã từng hóa trị và xạ trị trong mẫu nghiên cứu lần lượt là 47,4% và 38,9%, cho thấy khá nhiều BN đã từng được điều trị bằng các liệu pháp khác trước khi bắt đầu điều trị với ICI Đặc điểm này cũng tương đồng với BN trong nghiên cứu của Ngamphaiboon và cộng sự (60,4% và 40,3%, tương ứng) [73]

4.1.2 Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc ICI

Do tại thời điểm nghiên cứu, chưa có thuốc ức chế CTLA-4 nào được cấp phép lưu hành tại Việt Nam nên tất cả các BN trong nghiên cứu đều chỉ sử dụng thuốc ức chế PD-1/PD-L1 và không có BN nào sử dụng phác đồ kết hợp 2 thuốc ICI (PD-1/PD-L1 kết hợp CTLA-4) Trong các thuốc ức chế PD-1/PD-L1 được sử dụng,

56 pembrolizumab chiếm tỷ lệ cao nhất (72,0%), atezolizumab ít hơn (17,8%) và chỉ một số ít BN sử dụng Điều này được lý giải do pembrolizumab là thuốc được phê duyệt sớm nhất tại Việt Nam và có chỉ định rộng nhất trong số 4 thuốc ICI Nivolumab mặc dù cũng được chỉ định trong nhiều loại ung thư nhưng thuốc mới được phê duyệt gần đây (2022) và trong nhiều chỉ định cần kết hợp với CTLA-4 [29] nên số lượng

BN trong nghiên cứu sử dụng loại thuốc này khá ít Các nghiên cứu tại Việt Nam gần đây cũng chỉ mới tiến hành trên BN sử dụng pembrolizumab hoặc atezolizumab [11], [12]

Trung vị số chu kỳ sử dụng các thuốc ICI là 6, đáng chú ý là có những BN duy trì thuốc khá lâu, lên đến 50 chu kỳ Tổng thời gian điều trị với thuốc ICI có trung vị là 107 ngày, dao động từ 1 đến 1382 ngày, tương ứng với gần 4 năm Trong nghiên cứu của Yoshikawa và cộng sự, do khoảng thời gian thu thập dữ liệu của nghiên cứu gần gấp đôi thời gian nghiên cứu của chúng tôi (7 năm so với 4 năm) nên trung vị số chu kỳ sử dụng thuốc ICI cũng gần gấp đôi (10 chu kỳ, dao động từ 1 đến 103 chu kỳ) [72] So với các nghiên cứu tại Việt Nam, nghiên cứu của chúng tôi có những BN sử dụng thuốc ICI với thời gian dài hơn: nghiên cứu của Lê Huy Thắng và cộng sự (phần lớn BN sử dụng 3 - 5 chu kỳ, chỉ có 15,6% BN sử dụng lớn hơn 9 chu kỳ) [70], nghiên cứu của Phạm Minh Lanh và cộng sự (thời gian trung vị là 6,1 tháng, dao động từ 0,9 đến 26,1 tháng) [69]

4.1.3 Bàn luận về đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ICI

4.1.3.1 Bàn luận về tỷ lệ gặp irAE và mức độ nặng của irAE

Tỷ lệ gặp irAE của BN sử dụng ICI tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City là 24,6%, trong đó tỷ lệ gặp các irAE nặng (từ độ 3 trở lên) là 7,6% Tỷ lệ này khá tương đồng với kết quả của nghiên cứu các nghiên cứu trước đây: Masaki và cộng sự (33,8%; 8,8%) [71], Yoshikawa và cộng sự (27,0%; 10,7%) [72], Ngamphaiboon và cộng sự (23,7%; 5,6%) [73] Các irAE ghi nhận được trong nghiên cứu, xếp theo tỷ lệ từ cao xuống thấp, bao gồm: viêm phổi (6,8%), suy giáp (5,9%), trên da (5,1%), nhiễm độc giáp (4,2%), viêm gan (1,7%), suy thượng thận (0,8%) và trên thần kinh (0,8%) Kết quả này có điểm tương đồng với kết quả của một số nghiên cứu trước đây Trong nghiên cứu của Masaki và cộng sự, 3 loại irAE phổ biến nhất là viêm phổi

57 (12,5%), trên da (8,8%) và suy giáp (6,3%) [71] Nghiên cứu của Yoshikawa và cộng sự cũng ghi nhận 3 loại irAE này là những irAE gặp phổ biến hơn các irAE khác [72] Suy giáp và ban da chiếm tỷ lệ cao trong nghiên cứu của Ngamphaibon và cộng sự (lần lượt là 7,5% và 4,8%) [73] Kết quả nghiên cứu của Teimouri và cộng sự lại hơi khác biệt khi chủ yếu ghi nhận tiêu chảy (31,8%) và viêm gan (21,7%) [8] Nguyên nhân có thể do sự khác biệt về loại thuốc ICI được sử dụng trong nghiên cứu Cụ thể, trong nghiên cứu của chúng tôi cũng như nghiên cứu của Masaki chỉ bao gồm BN sử dụng thuốc ức chế PD-1 và PD-L1 (với phần lớn là ức chế PD-1), còn trong nghiên cứu của Teimouri và cộng sự thì có đến 39,5% sử dụng ức chế CLTA-4 Nhóm ức chế CTLA-4 đã được báo cáo có tỷ lệ viêm đại tràng/tiêu chảy và viêm gan cao hơn so với nhóm ức chế PD-1/PD-L1 [83], [84], [85], [86] Trong nghiên cứu của Yoshikawa, chỉ có 6,9% BN sử dụng CTLA-4 thì tỷ lệ viêm đại tràng và tiêu chảy ghi nhận được cũng thấp hơn, chỉ 2,1% [72]

4.1.3.2 Bàn luận về tỷ lệ gặp irAE giữa các thuốc ICI

Tỷ lệ gặp các loại irAE trong nghiên cứu tương đối khác nhau giữa các thuốc ICI Các irAE trên tuyến giáp được ghi nhận nhiều hơn với thuốc ức chế PD-1 (pembrolizumab: 2,4% nhiễm độc giáp, 8,2% suy giáp và nivolumab: 28,6% nhiễm độc giáp) so với thuốc ức chế PD-L1 (atezolizumab: 4,8% nhiễm độc giáp, durvalumab: 0%) Kết quả này tương đồng với kết luận từ phân tích gộp của De Filette và cộng sự [87] Các nghiên cứu tại Việt Nam cũng cho thấy xu hướng tương tự Đỗ Hùng Kiên và cộng sự ghi nhận các irAE trên tuyến giáp xảy ra với tỷ lệ 18,2% ở 22 BN ung thư phổi điều trị với pembrolizumab [12] Trong khi đó, nghiên cứu của

Lê Huy Thắng và Phạm Văn Thái trên 45 BN ung thư phổi điều trị bằng phác đồ atezolizumab đơn trị lại không ghi nhận trường hợp nào cường giáp hay suy giáp [70] Điều này cũng đưa ra gợi ý về việc có thể cân nhắc để giảm tần suất xét nghiệm TSH, FT4 nhằm phát hiện irAE ở BN sử dụng thuốc ức chế PD-L1 để tiết kiệm chi phí cho bệnh nhân

Với viêm phổi, nghiên cứu của chúng tôi chỉ ghi nhận được ở BN sử dụng pembrolizumab và durvalumab với tỷ lệ lần lượt là 7,1% và 28,5% ở mức độ bất kỳ; 5,9% và 0% với độ 3 trở lên Trong tổng quan hệ thống của Nishino và cộng sự gồm

26 nghiên cứu trên 4945 BN, tỷ lệ viêm phổi ở BN sử dụng thuốc ức chế PD-1 đơn độc (pembrolizumab hoặc nivolumab) khá thấp, chỉ 2,7% (95% khoảng tin cậy 1,9%

- 3,6%), và từ độ 3 trở lên là 0,8% (95% khoảng tin cậy 0,4% - 1,2%) [88] Các nghiên cứu tại Việt Nam báo cáo tỷ lệ viêm phổi kẽ do pembrolizumab cũng thấp hơn: 0% (N") [12]; 1,6% (Nc) [11] và 4,9% (NA) [69] Tuy nhiên, dữ liệu đời thực với thời gian nghiên cứu dài cho thấy tỷ lệ viêm phổi do thuốc ức chế PD-1/PD-L1 cao hơn, như trong nghiên cứu của Suresh và cộng sự theo dõi trong khoảng thời gian 10 năm, tỷ lệ viêm phổi ghi nhận được là 19% và từ độ 3 trở lên là 11% [89] Một điểm đáng chú ý khác trong nghiên cứu của chúng tôi là tỷ lệ viêm phổi do durvalumab (ức chế PD-L1) cao gần 4 lần so với pembrolizumab (ức chế PD-1) (28,5% so với 7,1%) Trong khi đó, kết quả từ phân tích gộp của Khunger và cộng sự cho thấy tỷ lệ viêm phổi do thuốc ức chế PD-1 cao hơn so với ức chế PD-L1 (3,6% so với 1,3% với mức độ bất kỳ và 1,1% so với 0,4% từ độ 3 trở lên) [67] Nguyên nhân có thể do 5/7 BN trong nghiên cứu sử dụng durvalumab sau hóa xạ trị đồng thời, mà xạ trị trước khi dùng ICI là một yếu tố làm tăng nguy cơ gặp viêm phổi [90] Điều này cũng phù hợp với kết quả của thử nghiệm lâm sàng PACIFIC (thử nghiệm về hiệu quả sử dụng durvalumab bổ trợ sau hóa xạ trị đồng thời), tỷ lệ gặp viêm phổi nói chung (bao gồm cả viêm phổi do ICI và do xạ trị) ở nhóm sử dụng durvalumab tương đối cao, 33,9% với mức độ bất kỳ và 3,4% ở độ 3 trở lên [91]

4.1.3.3 Bàn luận về đặc điểm khởi phát của các irAE

Trung vị thời gian khởi phát của các irAE là 82 ngày, viêm phổi là irAE xuất hiện sớm nhất (12 ngày) và viêm gan là irAE xuất hiện muộn nhất (337 ngày) Các irAE ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi có xu hướng khởi phát muộn hơn so với nghiên cứu của Ngamphaiboon và cộng sự (trung vị 63 ngày [73]) Tuy nhiên, vẫn trong khoảng thời gian đã ghi nhận trong y văn: thông thường 3 tháng và có thể lên tới 3 năm sau khi kết thúc điều trị [44], [45], [46]

Xét theo từng hệ cơ quan, thời gian khởi phát và đặc điểm lâm sàng tại thời điểm khởi phát của các irAE khá đa dạng Thời gian khởi phát viêm phổi trong nghiên cứu của chúng tôi tương đối dao dộng (tử 12 ngày đến 224 ngày), đặc biệt có 3 trường hợp xuất hiện viêm phổi sau khi đã ngừng thuốc ICI 2 – 3 tháng Đặc điểm này giống

59 với mô tả trong y văn trước đó: có thể xảy ra vài ngày, thậm chí lên tới 2 năm sau khi ngừng thuốc [92] Đây là điều rất đáng lưu ý trong thực hành lâm sàng để tránh bỏ sót việc chẩn đoán viêm phổi liên quan đến miễn dịch ở BN đang hoặc từng sử dụng thuốc ICI Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm khởi phát của BN viêm phổi trong nghiên cứu cũng tương tự như trong các nghiên cứu khác trên thế giới [93], [94]

Bàn luận về việc quản lý biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

4.2.1 Bàn luận về việc thực hiện các xét nghiệm nhằm phát hiện irAE

Do phần lớn các irAE khởi phát không có triệu chứng lâm sàng và/hoặc với các triệu không đặc hiệu, việc thực hiện xét nghiệm trước và trong quá trình điều trị với thuốc ICI là một biện pháp hữu ích giúp phát hiện sớm và xử trí kịp thời các irAE Nghiên cứu đã tiến hành phân tích việc thực hiện các xét nghiệm trước và trong quá trình điều trị thuốc ICI được khuyến cáo bởi ít nhất 2 trong 4 hiệp hội chuyên môn uy tín trên thế giới

Tỷ lệ BN được thực hiện các xét nghiệm trước khi điều trị ICI theo khuyến cáo của cả 4 hiệp hội chuyên môn tương đối tốt Các xét nghiệm được thực hiện với tỷ lệ trên 90% bao gồm: công thức máu, điện giải đồ (Na, K, Cl), glucose, AST/ALT và creatinin Có thể nhận thấy đây cũng là những xét nghiệm thường quy cần thực hiện với BN ung thư điều trị với hóa chất Riêng với 2 xét nghiệm TSH và FT4 là những xét nghiệm đặc trưng với nhóm thuốc ICI, cũng được thực hiện trước điều trị với tỷ lệ khá cao (87,3% và 86,4%; tương ứng) Điều này cho thấy các bác sĩ đã có sự quan tâm nhất định tới các irAE Hai xét nghiệm calci và ALP mặc dù cũng được khuyến cáo bởi cả 4 hiệp hội, tuy nhiên, tỷ lệ thực hiện lại thấp hơn, chỉ đạt 73,7% và 33,9% Đây cũng là những xét nghiệm không thường quy được thực hiện trên BN điều trị hóa chất Do đó, có thể là lý do khiến các bác sĩ ít chỉ định Với các trường hợp xét nghiệm trước điều trị được khuyến cáo bởi 2 trong 4 hiệp hội cũng cho thấy xu hướng tương tự Tỷ lệ thực hiện sẽ cao hơn với các xét nghiệm thường quy với cả

BN điều trị hóa chất và thấp hơn ở những xét nghiệm mà các bác sĩ ít khi chỉ định, ví dụ GGT hoặc CK

Trong quá trình điều trị, chỉ có duy nhất xét nghiệm công thức máu là được thực hiện với tần suất phù hợp khuyến cáo ở 100% BN Với các xét nghiệm AST/ALT và creatinin tỷ lệ cũng gần đạt 100%, chỉ một số ít trường hợp không được xét nghiệm ở một hoặc một vài chu kỳ ngẫu nhiên, gợi ý liên quan đến việc chỉ định thiếu xét nghiệm khi thao tác trên phần mềm hơn là chủ ý không thực hiện Với bilirubin toàn phần và glucose, mặc dù được khuyến cáo thực hiện trước mỗi chu kỳ điều trị nhưng tỷ lệ BN không được xét nghiệm ở mỗi chu kỳ trong quá trình điều trị nhiều hơn so với AST/ALT và creatinin, đặt ra vấn đề cần thay đổi trong thực hành Tỷ lệ thực hiện xét nghiệm TSH và FT4 được thực hiện ít nhất 1 lần khá cao, đạt 95,2% mỗi loại, cho thấy các bác sĩ cũng có chủ đích thực hiện việc theo dõi Tuy nhiên, tỷ lệ thực hiện xét nghiệm với tần suất phù hợp với khuyến cáo lại chỉ đạt 39,6% và 36,9% Điều này có thể xuất phát từ việc tần suất xét nghiệm không phải trước mỗi chu kỳ mà là mỗi 4 – 6 tuần (tương đương 2 – 3 chu kỳ) khiến trong thực hành dễ bị bỏ sót Tỷ lệ thực hiện ALP và GGT trong quá trình điều trị khá thấp: ALP (33,3% thực hiện ít nhất 1 lần; 17,7% xét nghiệm đều đặn trước mỗi chu kỳ), GGT (5,2% thực hiện ít nhất 1 lần; 0% thực hiện đều đặn trước mỗi chu kỳ) Hai xét nghiệm này đều phục vụ cho việc đánh giá tình trạng ứ mật nên có thể không được xét nghiệm thường quy khi không có bằng chứng về ứ mật (biểu hiện vàng da, vàng mắt, phân bạc màu, hay bất thường về gan và đường mật trên phim chụp CT) Mặt khác, kết quả của 2 xét nghiệm này lại chủ yếu phục vụ chẩn đoán loại trừ irAE, không ảnh hưởng tới việc đánh giá mức độ nặng và xử trí irAE Do đó, cũng có thể hợp lý hơn nếu chỉ tiến hành khi nghi ngờ irAE và cần chẩn đoán xác định hoặc loại trừ

Các nghiên cứu trên thế giới cũng cho thấy việc thực hiện xét nghiệm trước và trong quá trình sử dụng thuốc ICI có nhiều điểm khác nhau và khác với khuyến cáo Trong nghiên cứu của Sonny Le và cộng sự tại Trung tâm Y khoa Kaiser Permanente San Diego Zion, Mỹ thì các xét nghiệm thường quy được giám sát bao gồm công thức máu, creatinin, chức năng gan (ALT, AST và bilirubin toàn phần), chức năng giáp (TSH và FT4), kali, natri, calci [75] Trong khi đó, trong nghiên cứu của Hiroaki

63 Ikesue và cộng sự tại Bệnh viện đa khoa thành phố Kobe, việc thực hiện xét nghiệm trước và trong điều trị lại bao gồm cả phân tích nước tiểu, phân tích cặn nước tiểu ban đầu và hàng tháng, cortisol và ACTH mỗi 3 tháng [76] Tuy nhiên, điểm nổi bật là các nghiên cứu đều cho thấy sự tham gia của dược sĩ trong việc giám sát xét nghiệm và đặc biệt, dược sĩ chỉ định xét nghiệm để giám sát irAE mang lại nhiều lợi ích: giảm tỷ lệ BN chỉ định thiếu xét nghiệm [76], [108]; giảm thời gian quản lý irAE cho bác sĩ [75] Các kết quả tích cực này có thể là một gợi ý để tiến hành triển khai các dịch vụ dược lâm sàng chuyên sâu trong lĩnh vực ung bướu tại Việt Nam

4.2.2 Bàn luận về việc xử trí irAE

4.2.2.1 Bàn luận về việc tiếp tục/tạm ngừng sử dụng ICI

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 40,0% trường hợp gặp irAE cần tạm ngừng thuốc ICI Tất cả các trường hợp này đều phù hợp với khuyến cáo Tỷ lệ BN ngừng/tạm ngừng ICI trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với nghiên cứu của Masaki và cộng sự (65,5%) [71] nhưng lại cao hơn trong nghiên cứu của nhóm tác giả Ngamphaiboon (22,5%) [73] Nguyên nhân có thể do tỷ lệ BN gặp irAE trên nội tiết trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn trong nghiên cứu của Masaki, và chủ yếu là độ 1 và độ 2 Với những trường hợp này, theo khuyến cáo vẫn có thể tiếp tục sử dụng ICI

4.2.2.2 Bàn luận về việc sử dụng corticoid đường toàn thân trong xử trí irAE

Phân tích việc sử dụng corticoid trong xử trí 8 trường hợp viêm phổi do thuốc ICI, nghiên cứu ghi nhận liều corticoid khởi đầu có trung vị là 1,14 mg/kg/ngày prednison (dao động từ 0,36 đến 3,19 mg/kg/ngày) Nghiên cứu của Cho và cộng sự báo cáo mức liều trung vị thấp hơn, chỉ 0,8 mg/kg/ngày, tuy nhiên, khoảng dao động lại rất rộng, từ 0,4 mg/kg cho đến 11,7 mg/kg [93] Mặc dù tác giả không bàn luận gì về mức liều này, tuy nhiên, có thể có BN đã được sử dụng corticoid chế độ liều cao (liều pulse) như đã được báo cáo trong y văn [109], [110] Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có BN nào được sử dụng corticoid theo chế độ liều cao như này

So sánh về liều khởi đầu của corticoid với khuyến cáo, chúng tôi cũng nhận 37,5% BN có liều khởi đầu thấp hơn so với khuyến cáo Trong đó có 1 BN (33,3%)

64 sau đó cần tăng liều corticoid lên (từ 0,36 mg/kg lên 1 mg/kg) do tình trạng không cải thiện Trong khi đó, 100% BN ở nhóm có liều khởi đầu phù hợp hoặc cao hơn khuyến cáo đều đáp ứng với corticoid khởi đầu Hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng của các mức liều khởi đầu khác nhau tới đáp ứng ban đầu của BN viêm phổi do thuốc ICI Tuy nhiên, trong báo cáo của Yakymenko và cộng sự có 6/22 trường hợp viêm phổi cần phải tăng liều corticoid để kiểm soát được triệu chứng của

Việc giảm dần liều corticoid cũng là một thách thức đối với các bác sĩ điều trị, bởi nếu giảm liều nhanh quá có thể dẫn đến tái phát các triệu chứng của irAE, nếu chậm quá thì ảnh hưởng tới kế hoạch điều trị cũng như hiệu quả của thuốc ICI, làm tăng nguy cơ tiến triển của bệnh lý ung thư ASCO khuyến cáo giảm dần 10mg prednison hoặc prednisolon mỗi 3 – 7 ngày cho tới liều 10mg/ngày thì giảm 5 mg mỗi 3 – 7 ngày Trường hợp sử dụng methylprednisolon tĩnh mạch liều ≥ 1 mg/kg/ngày thì chuyển sang 1 mg/kg/ngày prednison rồi sau đó tiếp tục giảm liều như trên Tổng độ dài của đợt giảm liều corticoid thông thường 4 tuần với độ 2 và có thể lên tới 8 tuần với irAE độ 3 Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra tất cả 7 trường hợp tiến hành giảm liều corticoid đều có tốc độ giảm > 10mg prednison/lần và tỷ lệ viêm phổi nặng trở lại là 57,1% (trong đó 42,9% nặng trở lại ngay khi đang trong quá trình giảm liều) Tỷ lệ BN viêm phổi nặng trở lại trong nghiên cứu khá cao đặt ra câu hỏi liệu giảm liều corticoid với tốc độ nhanh hơn khuyến cáo có phải là một yếu tố nguy cơ dẫn tới viêm phổi nặng trở lại hay không? Đến nay, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện để trả lời cho câu hỏi này Dẫu vậy, nghiên cứu của Gui và cộng sự sử dụng chiến lược giảm liều “nhanh ban đầu – chậm về sau” đưa ra gợi ý về việc có thể đẩy nhanh tốc độ giảm liều ban đầu mà vẫn an toàn cho BN [80] Cụ thể, nhóm nghiên cứu tiến hành hồi cứu trên 96 BN irAE độ 3 – 4, trong đó 36,5% là viêm phổi áp dụng chế độ giảm liều “nhanh ban đầu – chậm về sau” (giảm 25% liều ở ngày 4 – 6, giảm 50% liều ở ngày 7 – 9 sau đó chuyển uống liều 25 – 35% liều khởi đầu từ ngày 10 và giảm dần 5 mg prednisolon mỗi 5 ngày) cho thấy 90,6% BN hồi phục và không bị irAE nặng lại trong vòng 3 tháng hoặc tới khi tái sử dụng thuốc ICI Tuy nhiên, vẫn

65 cần có thêm các nghiên cứu để có thể đưa ra kết luận về chế độ giảm liều phù hợp cho BN gặp irAE

Bên cạnh tốc độ giảm liều, một câu hỏi khác đặt ra là giảm liều với độ dài ngắn hơn khuyến cáo có ảnh hưởng tới irAE nặng trở lại không? Xuất phát từ câu hỏi đó, nghiên cứu tiến hành phân tích ảnh hưởng của độ dài đợt giảm liều corticoid tới irAE nặng trở lại Trong 4 BN hoàn thành đợt giảm liều, cả 2 BN có độ dài đợt giảm liều corticoid phù hợp với khuyến cáo đều kết thúc đợt giảm liều an toàn, viêm phổi không bị nặng trở lại sau đó Với 2 BN có độ dài đợt giảm liều ngắn hơn khuyến cáo, 1 trường hợp có độ dài gần với khuyến cáo (24 ngày so với 28 ngày) thì BN cũng không bị viêm phổi nặng lại Trường hợp còn lại, độ dài đợt giảm liều ngắn hơn rất nhiều so với khuyến cáo (11 ngày so với trên 28 ngày) thì BN bị viêm phổi trở lại sau đó khoảng 2 tuần Mặc dù có thể còn nhiều yếu tố khác ảnh hưởng, tuy nhiên, kết quả này phần nào gợi ý thời gian giảm liều quá ngắn làm tăng nguy cơ gặp irAE nặng trở lại Nghiên cứu của Williams và cộng sự cũng chỉ ra có 28% BN irAE nặng trở lại khi sử dụng gói giảm liều corticoid ngắn hơn khuyến cáo [10]

Xét về tổng thể, mặc dù việc sử dụng corticoid trong xử trí irAE tại bệnh viện còn nhiều điểm chưa tương đồng với khuyến cáo, tuy nhiên có 75,0% BN viêm phổi hồi phục sau irAE Kết quả này tương tự như kết quả của Tsui và cộng sự với 62% khác với khuyến cáo và tỷ lệ hồi phục lên tới 94% Như vậy, phần nào cũng có thể thấy rằng việc sử dụng corticoid trong thực hành lâm sàng không hề đơn giản và còn nhiều khác biệt so với hướng dẫn điều trị

4.2.2.3 Bàn luận việc sử dụng các thuốc khác trong xử trí irAE Điểm nổi bật đáng lưu ý về việc sử dụng các thuốc khác để xử trí irAE trong nghiên cứu là sử dụng kem dưỡng ẩm ở BN gặp irAE trên da độ 1 và sử dụng levothyroxin ở BN suy giáp Có 3 trường hợp irAE trên da độ 1 trong nghiên cứu không được chỉ định kem dưỡng ẩm như khuyến cáo Các trường hợp này đều khá nhẹ, phần da tổn thương nhỏ ở dạng ban, sẩn Có lẽ vì vậy nên chủ yếu BN được xử trí với corticoid bôi tại chỗ chứ không được chỉ định kem dưỡng ẩm Theo khuyến cáo thì kem dưỡng ẩm được bổ sung chăm sóc thường quy cho BN có ban, sẩn và/hoặc ngứa, mặc dù không có nghiên cứu cụ thể so sánh hiệu quả giữa việc sử dụng

66 hay không sử dụng kem dưỡng ẩm để xử trí các irAE trên da Nhóm tác giả Vincent Sibaud thì đề xuất bôi kem dưỡng ẩm toàn thân với các tổn thương ban da từ độ 1 đến độ 3 (nếu dung nạp) [95] Ngoài ra, cũng có báo cáo về tổn thương da do thuốc ICI có thể khỏi khi chỉ sử dụng kem dưỡng ẩm [111] Do đó, nên cân nhắc sử dụng kem dưỡng ẩm cho BN viêm da do thuốc ICI

Về việc sử dụng levothyroxin, các hiệp hội chuyên môn khuyến cáo trường hợp xét nghiệm TSH > 10 mIU/L và không có triệu chứng, nên tiếp tục theo dõi TSH sau 4 tuần và chỉ định levothyroxin nếu TSH vẫn tiếp tục trên 10 mIU/L Trong nghiên cứu của chúng tôi, 3/7 BN suy giáp không triệu chứng được chỉ định levothyroxin ngay khi xét nghiệm TSH > 10 mIU/L ở lần xét nghiệm đầu tiên Đây là điểm có thể cần thay đổi trong thực hành lâm sàng Ngoài ra, liều khởi đầu của levothyroxin trong nghiên cứu chủ yếu là 25 mcg/ngày, thấp hơn so với khuyến cáo (từ 1,2 – 1,6 mcg/kg/ngày) Kristan và cộng sự dựa trên nghiên cứu về liều dùng của levothyroxin ở BN suy giáp do thuốc ICI, đề xuất mức liều khởi đầu 1,2 mcg/kg, thay vì 1,6 mcg/kg [112] Nghiên cứu của Chanjuan Ma và cộng sự cho thấy mức liều duy trì trung bình của levothyroxin ở BN suy giáp do ICI là 1,29 mcg/kg/ngày, thấp hơn mức liều 1,6 mcg/kg thường được khuyến cáo cho BN đã phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn tuyến giáp [113] Như vậy, có thể mức liều levothyroxin khởi đầu 1,2 mcg/kg/ngày nên được cân nhắc ở những BN suy giáp do ICI dưới 65 tuổi và không có bệnh lý tim mạch.

Bàn luận về ưu, nhược điểm của nghiên cứu

4.3.1 Ưu điểm của nghiên cứu

Theo hiểu biết của chúng tôi, đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam về các biến cố bất lợi liên quan của một nhóm thuốc mới trong điều trị ung thư – thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch với khoảng thời gian thu thập dữ liệu dài (4 năm, kể từ 01/01/2020 đến hết 31/12/2023) Các biến cố bất lợi cũng được quy kết quan hệ nhân quả với thuốc ICI bởi nhóm chuyên gia đa ngành, đảm bảo biến cố liên quan đến sử dụng thuốc Các dữ liệu thu được từ nghiên cứu đã góp phần cung cấp thông tin hữu ích về tỷ lệ, mức độ nặng, đặc điểm lâm sàng của các irAE cũng như thông tin về việc xử trí, hồi phục và tái xuất hiện các irAE Bên cạnh đó, trong nghiên cứu cũng ghi nhận 1 số irAE hiếm như hội chứng Sweet, bệnh thần kinh ngoại biên, chỉ được trình

67 bày trong một số ít báo cáo trên thế giới Những ghi nhận này đặc biệt có giá trị bởi đây là nhóm thuốc mới và xu hướng sử dụng ngày tăng trong khi các bác sĩ, dược sĩ tại Việt Nam chưa có nhiều kinh nghiệm trong phát hiện và xử trí các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc

4.3.2 Hạn chế của nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu là nghiên cứu quan sát, dữ liệu được thu thập hồi cứu nên có những nhược điểm của loại hình thiết kế này, đặc biệt là việc dữ liệu không đầy đủ Có thể thấy hầu hết các nghiên cứu về irAE hiện nay đều được thiết kế hồi cứu bởi khoảng thời gian khởi phát của irAE rất rộng, từ vài ngày đến vài năm sau khi ngừng thuốc, do đó, việc thực hiện tiến cứu sẽ đòi hỏi nguồn lực rất lớn Tuy nhiên, với việc ghi chép hồ sơ đầy đủ tại bệnh viện cũng như những đặc điểm đặc trưng của các irAE và yêu cầu cần ngừng thuốc với các trường hợp nặng, chúng tôi tin rằng, hầu hết các irAE đều đã được ghi nhận trong nghiên cứu

Một hạn chế khác của nghiên cứu là cỡ mẫu nhỏ (118 BN, trong đó số lượng sử dụng 2 thuốc durvalumab và nivolumab ít, chỉ 7 BN) cùng phác đồ điều trị đa dạng Chính vì vậy, cần thận trọng khi phiên giải tỷ lệ gặp irAE của các thuốc trong nghiên cứu Ngoài ra, do số lượng irAE ghi nhận còn hạn chế, nghiên cứu chưa thể tiến hành phân tích sâu để tìm ra được yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả của việc xử trí irAE cũng như yếu tố tiên lượng cho sự xuất hiện của irAE nói chung và các irAE nặng nói riêng nhằm có kế hoạch giám sát thích hợp cho từng BN Đây cũng một gợi ý cho các nghiên cứu tiếp theo trong tương lai

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

1 Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

• 24,6% BN sử dụng thuốc ICI gặp irAE với 7 loại irAE: viêm phổi (6,8%), suy giáp (5,9%), trên da (5,1%), nhiễm độc giáp (4,2%), viêm gan (1,7%), suy thượng thận (0,8%) và trên thần kinh (0,8%)

• Tỷ lệ gặp irAE cao nhất đối với nivolumab (57,1%), sau đó đến durvalumab (42,9%), pembrolizumab (23,5%), và thấp nhất là với atezolizumab (14,3%)

• Thời gian khởi phát irAE có trung vị là 82 ngày, dao động từ 12 ngày đến

337 ngày từ khi bắt đầu sử dụng thuốc ICI

• 53,3% BN gặp irAE có triệu chứng lâm sàng tại thời điểm khởi phát, hầu hết các irAE trên hệ nội tiết không có triệu chứng lâm sàng

• Phần lớn trường hợp gặp irAE ở mức độ nhẹ (độ 1 và 2), 7,6% BN gặp irAE từ độ 3 trở lên Viêm phổi là irAE ghi nhận nhiều trường hợp nặng nhất

• 60,0% BN hồi phục hoàn toàn sau xử trí irAE; 2/12 trường hợp tái xuất hiện irAE khi tiếp tục sử dụng thuốc

2 Quản lý biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City

• Hơn 90% BN được xét nghiệm điện giải đồ, glucose, AST/ALT, bilirubin toàn phần và creatinin trước điều trị và hơn 75% được thực hiện các xét nghiệm này đúng tần suất trong quá trình điều trị

• TSH, FT4, ALP và GGT là những xét nghiệm có tỷ lệ tần suất thực hiện phù hợp với khuyến cáo thấp

• 40,0% trong số BN gặp irAE được tạm ngừng điều trị ICI; 73,3% cần sử dụng thuốc điều trị, trong đó 36,7% được điều trị với corticoid

• 100% các trường hợp xử trí tiếp tục/tạm ngừng ICI phù hợp với khuyến cáo

• Có 50,0% BN viêm phổi sử dụng liều khởi đầu corticoid không phù hợp với khuyến cáo, 50,0% có độ dài đợt giảm liều ngắn hơn khuyến cáo Không có BN nào được giảm liều corticoid với tốc độ phù hợp theo khuyến cáo

• Việc sử dụng corticoid không phù hợp khuyến cáo có xu hướng làm giảm tỷ lệ đáp ứng với corticoid khởi đầu và tăng tỷ lệ irAE nặng lên khi giảm liều corticoid

• 50,0% BN gặp irAE trên da chưa được chỉ định kem dưỡng ẩm theo khuyến cáo Tỷ lệ BN chỉ định levothyroxin phù hợp khuyến cáo đạt 57,1%

• Tiếp tục theo dõi việc quản lý các irAE trên các BN sử dụng thuốc ICI tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec

• Bệnh viện nên tiến hành xây dựng hướng dẫn nội bộ về quản lý các irAE nhằm thống nhất việc phát hiện và xử trí irAE Đây cũng là cơ sở để các dược sĩ lâm sàng triển khai các can thiệp để tối ưu quản lý irAE trên BN ung thư điều trị với thuốc ICI