Bối cảnh hình thành đề tài
Theo IDF [1, 2], cho biết năm 2019 thế giới có khoảng 463 triệu người (20 - 79 tuổi) mắc bệnh Đái tháo đường (ĐTĐ) chiếm tỷ lệ 9.3%, và ước tính đến năm 2030 sẽ là 578 triệu người chiếm tỷ lệ 10.2%, và đạt 700 triệu người mắc bệnh vào năm 2045 (tỷ lệ 10.9%) vượt xa dự báo của IDF năm 2003 là 333 triệu người vào năm 2025 Năm 2017, IDF [3] cũng đã báo động khẩn cấp, bệnh ĐTĐ trở thành một gánh nặng lớn ở Châu Âu, ước tính có 58 triệu người mắc bệnh ĐTĐ và chi phí điều trị y tế đã vượt hơn 145 tỉ Euro hàng năm Điều đáng chú ý là chi phí chăm sóc y tế cho bệnh ĐTĐ và các biến chứng liên quan đã đạt tới 727 tỉ USD trên chi phí chăm sóc y tế toàn cầu Để cải thiện hậu quả và giảm gánh nặng bệnh ĐTĐ cho toàn cầu, cần có nhiều nghiên cứu đa chiều và đa lĩnh vực để củng cố cơ sở bằng chứng và thu thập kiến thức lớn hơn làm cơ sở cho các phương pháp để giải quyết vấn đề bệnh ĐTĐ [1] Việt Nam là một quốc gia đang phát triển nhanh chóng về kinh tế xã hội, cùng với sự thay đổi lối sống, đã góp phần làm gia tăng tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ type 2 chung của cả thế giới [4] Năm 1990 khảo sát tại Hà Nội, Huế, Thành phố Hồ Chí Minh, tỉ lệ mắc ĐTĐ type 2 tương ứng là 1,2%, 0,96% và 2,52% Năm 2001 khảo sát tại 4 thành phố lớn Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, Hồ Chí Minh tỉ lệ mắc bệnh là 4,0%, tỉ lệ rối loạn dung nạp glucose máu là 10% [5] Chức năng chính của gan là chuyển hóa hầu hết các chất dinh dưỡng được hấp thu bởi ruột, lưu trữ chất dinh dưỡng, giải độc máu bằng cách loại bỏ các loại thuốc, rượu và các hóa chất độc hại tiềm ẩn khỏi máu và xử lý chúng để chúng có thể được bài tiết bằng hệ thống tiêu hóa hoặc tiết niệu [6] Theo WHO vào 2014, Việt Nam là nước có tỉ lệ người dân mắc bệnh xơ gan khá cao, chiếm 5% dân số Trong đó, bệnh xơ gan do virus chiếm trên 40% và bệnh xơ gan do rượu bia 18% Cũng theo WHO, Việt Nam là quốc gia Đông Nam Á tiêu thụ lượng bia lớn nhất Ước tính có đến 3/4 đàn ông Việt uống rượu, bia và cứ 4 người thì có 1 người sử dụng rượu, bia ở mức độ có hại, tương đương với 6 cốc bia hơi mỗi ngày Số liệu thống kê từ tháng 5/2014 của WHO cũng cho thấy, việc lạm dụng đồ uống có cồn gây nên khoảng 3,3 triệu ca tử vong mỗi năm ở nước ta Theo WHO, 71.7 % nam giới tử vong do xơ gan có liên quan đến việc dùng rượu bia ở mức gây hại Theo thống kê của WHO cuối năm 2015, ước tính mỗi năm trên thế giới có khoảng 1.45 triệu người tử vong do virus
2 viêm gan gây ra và số tử vong ở khu vực Tây Thái Bình Dương chiếm gần 40% số tử vong toàn cầu Con số này thống kê thấy nhiều hơn tổng số tử vong do bệnh HIV/AIDS, lao và sốt rét trong khu vực Hội Ung Thư Việt Mỹ (Vietnamese American Cancer Foundation) cũng cho biết Việt Nam là một trong những nước với tỉ lệ viêm gan B cao nhất thế giới với tỷ lệ khoảng 17% người Việt đang nhiễm vi khuẩn viêm gan B Ngoài ra giữa ĐTĐ và viêm gan có một mối quan hệ mật thiết mà hiện nay y tế ở Việt Nam chưa lưu ý tới, đề tài sẽ phân tích rõ hơn về mối quan hệ này thông qua khảo sát nhiều tài liệu liên quan trong và ngoài nước.
Mục tiêu đề tài
WHO đã nhiều lần báo động về nguy cơ của bệnh ĐTĐ, bệnh dù không lây lan nhưng lại phát tán với tiến độ vượt xa dự kiến của ngành y Khi tuyến tụy bị rối loạn sẽ dẫn đến bệnh ĐTĐ type 1 và bệnh ĐTĐ type 2, trong đó bệnh ĐTĐ type 2 chiếm 90% các trường hợp bệnh ĐTĐ nói chung Do đó hướng nghiên cứu chính của luận án quan tâm đến bệnh ĐTĐ type 2 Theo nhận định chuyên gia, cho đến nay chưa có phương pháp nào điều trị hết căn bệnh này
Do đó, hướng nghiên cứu này tập trung vào ba mục tiêu chính sau: (i) Nghiên cứu ứng dụng laser bán dẫn công suất thấp trong điều trị hạ đường huyết và duy trì được lượng đường huyết khi đói và lượng đường huyết sau khi ăn 2 tiếng về gần với giá trị bình thường, vì đối với bệnh nhân ĐTĐ type 2, lượng đường huyết không thể tự kiểm soát được; (ii) Nghiên cứu ứng dụng laser bán dẫn công suất thấp trong điều trị một số nguy cơ chính đưa đến biến chứng mạn do bệnh ĐTĐ type 2 gây nên; và (iii) Nghiên cứu ứng dụng laser bán dẫn công suất thấp trong điều trị phục hồi chức năng gan bị rối loạn ở người ĐTĐ type 2
Những vấn đề đặt ra của đề tài đã được Phòng thí nghiệm Công nghệ laser trường Đại học Bách khoa TP.HCM nghiên cứu trong một thời gian dài với nhiều cải tiến về kỹ thuật thiết bị cũng như công nghệ điều trị, đặc biệt sự phối hợp chọn lọc của nhiều phương thức điều trị, trong đó liệu pháp laser nội tĩnh mạch được bổ sung trong thời gian gần đây đã mang lại hiệu quả cải thiện đáng kể Phương pháp phối hợp được đề cập ở đây là hoàn toàn mới và có ý nghĩa đáng kể về học thuật cũng như thực tiễn
TỔNG QUAN CÁC VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU
TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN
1.1.1 Tổng quan về đái tháo đường và các biến chứng của bệnh đái tháo đường
Tổng quan về đái tháo đường Đái tháo đường xuất hiện do rối loạn chuyển hóa đường trong máu Khi hocmon insulin do tuyến tụy sản sinh bị thiếu hoặc không làm được nhiệm vụ chuyển hóa đường, làm cho lượng đường trong máu luôn ở mức cao, và các tế bào bị thiếu năng lượng để hoạt động, có yếu tố di truyền, do hậu quả từ tình trạng thiếu insulin tuyệt đối hay tương đối Tuyến tụy là một tuyến kép dài khoảng 15cm, có hình tam giác thuôn dài, nằm phía sau dạ dày sát thành sau ổ bụng, một đầu nằm ở đường cong của tá tràng, đầu kia vào lách Insulin là kích thích tố do tụy tạng tiết ra, đóng vai trò then chốt trong việc điều hòa lượng đường trong máu [7]
Insulin có tác dụng làm giảm đường huyết Nếu thiếu sẽ gây rối loạn trao đổi Glucid, làm tăng đường huyết, gây bệnh ĐTĐ [8] Insulin giúp tăng tính thẩm thấu glucose vào cơ, bình thường sau bữa ăn lượng glucose trong máu cao sẽ kích thích tăng tiết insulin dẫn đến tăng vận chuyển glucose vào tế bào, nếu cơ không hoạt động, phần lớn glucose được chuyển sang dự trữ dưới dạng glycogen, chất này sau đó được sử dụng để cung cấp năng lượng cho hoạt động của cơ [8] Một trong tác dụng quan trọng của insulin chuyển phần lớn glucose về gan sau khi ăn chuyển sang dạng glycogen dự trữ Khi dự trữ lượng glycogen có thể đạt 6% trọng lượng của gan tương đương 100g Lượng glucose còn lại trong thức ăn sẽ tổng hợp chất béo dự trữ
4 Insulin tổng hợp acid béo từ glucid và vận chuyển nó tới mô mỡ, làm tăng tổng hợp và dự trữ protein ở hầu hết các tế bào cơ thể
Insulin tăng vận chuyển tích cực acid amin vào tế bào Tác dụng này phối hợp với hormone tăng trưởng của tuyến yên Insulin có tác dụng trực tiếp lên riboson trong việc dịch mã thông tin tổng hợp protein Insulin phối hợp với hormone tăng trưởng tuyến yên tăng vận chuyển axit amin vào tế bào, tổng hợp protein phát triển cơ thể Ở người đái tháo đường, hệ thống này không còn hoạt động bình thường nửa Tụy tạng không còn sản xuất được insulin hay cơ thể không còn khả năng sử dụng insulin để đưa đường vào bên trong tế bào Đường không vào được bên trong tế bào, ở lại trong máu và đưa đường huyết (hay lượng đường trong máu) lên cao gây ra bệnh đái tháo đường Khi đường huyết vượt quá một độ cao nào đó, thận không giữ được nữa và đường sẽ theo nước tiểu đi ra ngoài [9]
Triệu chứng bệnh đái tháo đường âm thầm, gây suy giảm nhanh sức khoẻ cũng như khả năng lao động bởi các biến chứng nguy hiểm của bệnh trên nhiều cơ quan, làm ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống, hiệu quả lao động và tuổi thọ của bệnh nhân Một điều đáng lo là 50% người bệnh đái tháo đường không biết mình bị bệnh
Bệnh có những thuộc tính sau: tăng glucose máu, kết hợp với những bất thường về chuyển hoá carbohydrat, lipid và protein, bệnh luôn gắn liền với xu hướng phát triển các bệnh lý về thận, đáy mắt, thần kinh và các bệnh tim mạch do hậu quả của xơ vữa động mạch Biểu hiện đặc trưng của bệnh là tình trạng tăng đường huyết cùng với các rối loạn về chuyển hóa đường, đạm, mỡ, khoáng chất Các rối loạn này có thể đưa đến các biến chứng cấp
Hình 1.1 Cấu trúc cơ sở của tuyến tụy [91]
5 tính, các tình trạng dễ bị nhiễm trùng và lâu dài sẽ gây ra các biến chứng ở mạch máu nhỏ và mạch máu lớn Để kiểm soát bệnh đái tháo đường, trước tiên cần xác định rõ loại đái tháo đường để có hướng chăm sóc thích hợp và kiểm soát bệnh hiệu quả hơn
Bệnh đái tháo đường có thể chia làm 3 loại chính: đái tháo đường type 1, đái tháo đường type 2 và đái tháo đường trong thai kỳ Đái tháo đường type 1 diễn ra khi tuyến tụy không thể sản xuất được insulin và cơ thể bị thiếu insulin Khi thiếu insulin, đường không được chuyển hóa dẫn đến ứ đọng trong máu Do có nguyên nhân bẩm sinh hoặc di truyền, phần đông trẻ em và người trẻ tuổi thường bị loại bệnh này, nhưng người lớn tuổi cũng có thể mắc phải Đái tháo đường type 2 xảy ra khi cơ thể vẫn sản xuất được insulin, nhưng ngày càng ít đi và insulin sản xuất không còn hoạt động đúng mức nửa, còn được gọi là kháng insulin, không chuyển hóa được đường trong máu Phần đông những người bệnh đái tháo đường type 2 thường thừa cân hoặc béo phì ở người lớn
Một vài nguyên nhân gây ra sự rối loạn chuyển hóa này bao gồm yếu tố di truyền, béo phì, tế bào beta trong tuyến tụy bị tổn thương Tình trạng thừa cân, béo phì, ít hoạt động thể lực, là những đặc điểm thường thấy ở người đái tháo đường type 2 có kháng insulin Tăng insulin máu, kháng insulin còn gặp ở người tiền đái tháo đường, tăng huyết áp vô căn, người mắc hội chứng chuyển hóa … Người đái tháo đường type 2 bên cạnh kháng insulin còn có thiếu insulin- đặc biệt khi lượng glucose huyết tương khi đói trên 10,0 mmol/l
Triệu chứng bệnh đái tháo đường âm thầm, gây suy giảm nhanh sức khỏe cũng như khả năng lao động bởi biến chứng nguy hiểm của bệnh trên nhiều cơ quan, làm ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống, hiệu quả lao động và tuổi thọ bệnh nhân Một điều đáng lo là 50% người bệnh đái tháo đường không biết mình bị bệnh Một số triệu chứng của bệnh đái tháo đường thường gặp gồm: ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, sụt cân, mệt mỏi, Khi có các triệu chứng này, cần phải tiến hành xét nghiệm đường huyết để chẩn đoán Đái tháo đường thai kỳ là trường hợp bệnh đái tháo đường chỉ xảy ra ở phụ nữ trong giai đoạn mang thai, mà trước khi mang thai người này chưa bao giờ bị đái tháo đường Đái tháo đường thai kỳ thường ngắn hạn và sẽ hết khi bạn kết thúc thai kỳ Tuy nhiên tỷ
6 lệ bị đái tháo đường về sau của phụ nữ bị đái tháo đường khi mang thai sẽ cao hơn những người khác Vì thế, bệnh nhân có kế hoạch sống cân bằng hơn qua chế độ dinh dưỡng hợp lý kết hợp cùng lối sống vận động lành mạnh để giảm thiểu khả năng bị đái tháo đường trong tương lai
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường [10] và mức đường huyết bình thường được tóm tắt minh họa trong bảng 1.1
Các biến chứng của bệnh đái tháo đường type 2
Các biến chứng mạn của bệnh đái tháo đường type 2
Các biến chứng mạn của bệnh đái tháo đường type 2 gia tăng theo tình trạng đường huyết cao kéo dài vì bệnh đái tháo đường type 2 có một thời gian dài không có triệu chứng và nhiều bệnh đái tháo đường type 2 đã có các biến chứng ngay tại thời điểm chẩn đoán [7]
Việc điều trị dù được tuân thủ và theo dõi nghiêm ngặt cũng khó lòng đạt được mục đích kiểm soát đường huyết tối ưu lâu dài Do vậy, sự xuất hiện của một hoặc nhiều biến chứng mạn trong quá trình diễn tiến bệnh là điều khó tránh khỏi Các biến chứng mạn của bệnh đái tháo đường type 2 được phân chia thành hai loại: (i) các biến chứng liên quan mạch máu bao gồm biến chứng mạch máu nhỏ (mắt, thận, thần kinh) và biến chứng mạch máu lớn (bệnh mạch vành, bệnh mạch máu ngoại biên và mạch máu não); và (ii) các biến
Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường [10]
Tên xét nghiệm Đường huyết bình thường
Giai đoạn tiền đái tháo đường
Chẩn đoán bệnh đái tháo đường Đường huyết ngẫu nhiên
(200 mg/dL) Đường huyết lúc đói
(126 mg/dL) Nghiệm pháp dung nạp glucose
7 chứng không liên quan mạch máu bao gồm rối loạn tiêu hóa, rối loạn tình dục, nhiễm trùng và những thay đổi ở da
Biến chứng cấp tính của bệnh đái tháo đường
Một số biến chứng cấp tính đáng lưu ý do bệnh ĐTĐ gây ra là hôn mê do nhiễm acid ceton, hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu máu, hôn mê do acid lactic tăng cao trong máu,,,
Chẩn đoán theo y học hiện đại
Tiêu chí chẩn đoán đái tháo đường
Theo khuyến cáo của Bộ Y tế hiện nay, tiêu chuẩn đái tháo đường dựa trên 1 trong các tiêu chuẩn sau đây:
- Một mẫu huyết tương bất kỳ ≥ 200 mg/dl kết hợp với các triệu chứng lâm sàng của tăng đường huyết
- Đường huyết lúc đói ≥ 126 mg/dl (sau 8 giờ không ăn)
- Đường huyết 2 giờ sau khi uống 75g glucose ≥ 200 mg/dl
Ngoài ra còn tham chiếu các triệu chứng lâm sàng như thường biểu hiện bởi nhóm triệu chứng khát nước và uống nước nhiều, tiểu nhiều, ăn nhiều, sụt cân
Xét nghiệm cận lâm sàng Đường huyết:
Theo Bộ Y Tế đưa cách thử HbA1c thử máu trong phòng thí nghiệm vào tiêu chuẩn, và lấy tiêu chuẩn HbA1c là cao hơn hay bằng 6,5%, đó là cách thử Glycohemoglobin Nhưng không áp dụng cho trường hợp có bệnh thiếu máu, bệnh hồng cầu, vì kết quả sẽ không chính xác, nên lại phải dựa vào tiêu chuẩn đói và no Lúc đói cao hơn 126mg/dL (7.3mmol/l), lúc no cao hơn 200mg/dL (11.0mmol./l) là có bệnh đái tháo đường
Theo tiêu chí chẩn đoán mới nhất được WHO công nhận năm 2017, các loại đường huyết dùng để chẩn đoán bao gồm:
Đường huyết lúc đói: ít nhất phải thử 2 lần liên tiếp khi đói, lấy ở tĩnh mạch:
- Đường huyết lúc đói < 100 mg/dL: bình thường
MỐI QUAN HỆ GIỮA ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 VÀ RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN
Theo những nghiên cứu lớn và lâu dài cho biết bệnh ĐTĐ type 2 có thể làm tăng nguy cơ ung thư gan gấp 2-3 lần Ung thư gan thường là do nhiễm virus viêm gan mạn tính và các bệnh về gan, chẳng hạn như xơ gan gây ra Các trường hợp mắc
13 mới của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) đã tăng lên trong những năm qua Đồng thời, trong thời gian đó, bệnh ĐTĐ type 2 cũng ngày càng phổ biến [12]
Khảo sát của hai tác giả Nguyễn Thị Thanh Thủy và Bành Vũ Điền (2011) lên tỉ lệ ĐTĐ type 2 trên bệnh nhân nhiễm vi rut viêm gan C Nghiên cứu được thực hiện trên 83 bệnh nhân trên 30 tuổi, có nhiễm viêm gan C mãn tính, điều trị tại khoa Viêm gan- Bệnh viện Chợ Rẫy Kết quả nghiên cứu cho thấy viêm gan C mãn tính có thể là yếu tố nguy cơ của ĐTĐ type 2, bệnh nhân càng lớn tuổi thì nguy cơ ĐTĐ càng cao Cơ chế gây ĐTĐ của viêm gan C chưa rõ mặc dù nghiên cứu thấy rằng nhiễm HCV giai đoạn sớm có sự rối loạn của tế bào β tuyến tụy và sau một thời gian có viêm gan mãn, xơ gan thì sẽ xuất hiện ĐTĐ Bên cạnh đó sự hiện hữu và nhân đôi của HCV không chỉ được tìm thấy ở mô gan mà còn ở mô khác (như mô tụy) cũng có thể là nguyên nhân gây ĐTĐ Ngoài ra, theo một số tác giả thì ĐTĐ là biểu hiện ngoài gan của viêm gan C mãn tuy cơ chế chưa được xác định rõ [13]
Kết quả nghiên cứu của tác giả Mathur và cộng sự năm 2016 [14] đã làm trên 2 nhóm: nhóm nghiên cứu - 30 bệnh nhân bệnh ĐTĐ type 2, và nhóm đối chứng - 30 người bình thường Những bệnh nhân bị những bệnh khác, bệnh viêm gan, viêm gan do rượu được loại trừ khỏi nghiên cứu Nghiên cứu này cho thấy ở bệnh ĐTĐ type 2, tình trạng mất tác dụng trực tiếp của insulin đã ngăn chặn sự sản sinh glucose và xảy ra sự phân hủy glycogen ở gan gây ra hiện tượng phải gia tăng lượng glucose nạp vào gan Mathur đã so sánh hoạt tính của men gan alanine aminotransferase (ALT), men gan aspartate aminotransferase (AST), và huyết thanh alkaline phosphatase (ALP) ở 2 nhóm Kết quả của nghiên cứu này cho thấy enzym gan (ALT, AST, và ALP) có hoạt tính cao hơn ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 so với nhóm đối chứng Men gan bất thường nhất là AST
Hsieh và cộng sự [15] đã nghiên cứu đoàn hệ trên toàn quốc, họ sử dụng cơ sở dữ liệu nghiên cứu bảo hiểm y tế của Bệnh viện quốc gia Đài Loan Các bệnh nhân xơ gan và nhóm so sánh đối chứng đã được xác định từ năm 2001-2008 Tổng cộng có 9.313 bệnh nhân xơ gan từ 20 tuổi trở lên được so khớp theo tuổi, giới tính, và ngày có chỉ số với những người không xơ gan (n = 37,252) Xơ gan được phân loại thành xơ gan do rượu và xơ gan mà không do rượu ĐTĐ type 2 được xác định từ tháng 1 năm 2001 đến tháng 12 năm 2011 Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ type 2 (trên 1.000
14 người/tháng) như sau: 1,14 (95% CI: 1,09-1,20) ở nhóm không xơ gan, 1,88 (CI 1,76- 2,01) ở bệnh nhân xơ gan, 1,62 (CI 1,48-1,78) ở bệnh nhân xơ gan không uống rượu, và 2,92 (CI 2,64-3,23) ở bệnh nhân xơ gan cồn Tỉ lệ bệnh nhân đái tháo đường type 2 được điều chỉnh theo tỉ lệ (aHR) ở những người bị xơ gan là 0,774 (CI: 0,715-0,8934) Tỉ lệ bệnh nhân ĐTĐ type 2 được điều chỉnh (aHR) ở những người bị xơ gan là 0.774 (CI: 0.715-0.8934) Những người đàn ông bị xơ gan do rượu có nguy cơ cao mắc bệnh ĐTĐ type 2 (aHR 1.182, CI: 1.046-1.335) so với những người không xơ gan Nguy cơ gia tăng ở nam giới (aHR 1.690, CI: 1.455-1.963) và phụ nữ (aHR 1.715, CI: 1.113-2.645) với xơ gan do rượu so với những người xơ gan không rượu Nghiên cứu kết luận rằng xơ gan do rượu là một yếu tố nguy cơ đáng kể đối với bệnh ĐTĐ type 2 so với xơ gan mà không do rượu
Công trình của tác giả Acharya và cộng sự [12] trên các cơ sở dữ liệu khác nhau để nghiên cứu các vấn đề về gan và bệnh ĐTĐ Mục đích của nghiên cứu này là tìm hiểu thêm về mối liên quan giữa bệnh ĐTĐ với gan Nghiên cứu này cho thấy bệnh ĐTĐ thực sự có ảnh hưởng đến gan
Tương tự, các vấn đề về gan như bệnh gan mạn tính sẽ dẫn đến bệnh ĐTĐ được biết đến như là bệnh ĐTĐ do gan Các vấn đề chung về gan thường thấy ở bệnh nhân ĐTĐ bao gồm như gan nhiễm mỡ, giảm glycogen, nguy cơ ung thư gan Qua tổng quan tài liệu, có thể nhận thấy, tổn thương ở tụy dẫn đến bệnh ĐTĐ và cuối cùng dẫn đến các vấn đề về gan như gan nhiễm mỡ (cuối cùng dẫn đến xơ gan) Tuy nhiên, trong bệnh đái tháo đường gan, bệnh gan mãn tính (xơ gan) dẫn đến tổn thương tuyến tụy do bù kháng insulin (Hình 1.2)
Kawaguchi và cộng sự [16] , 2011 đã khảo sát các tính năng của kháng insulin trong mối quan hệ với bệnh gan mãn tính Nghiên cứu này cho thấy rằng bệnh ĐTĐ do gan gây ra do tăng sức đề kháng insulin mà thường liên quan đến bệnh gan mãn tính Các yếu tố liên quan dẫn đến sự phát triển của bệnh ĐTĐ do gan là tổn thương tế bào nhu mô gan, ống dẫn hệ thống tĩnh mạch và nhiễm virut viêm gan C Suy gan, ung thư biểu mô tế bào gan và xuất huyết tiêu hóa là nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân xơ gan có bệnh ĐTĐ Insulin ngoại sinh hoặc sulfonylureas có thể thúc đẩy quá trình sinh ung thư gan ở bệnh nhân ĐTĐ Bệnh ĐTĐ do gan khác với loại bệnh ĐTĐ loại 2 do lối sống ở những điểm: bệnh sinh, nguyên nhân gây tử vong, đánh giá và chiến lược điều trị [17] Bệnh
15 ĐTĐ do gan được phát triển trên khoảng 30% bệnh nhân gan mãn tính Có những nghiên cứu khác được tiến hành về bệnh đái tháo đường do gan [17, 18]
Hình 1.2 Biểu đồ thể hiện bản chất chu kỳ mối quan hệ giữa Gan và ĐTĐ [12]
Các nghiên cứu từ Hickman [19] cho thấy sự phát triển của bệnh gan mãn tính và xơ gan xảy ra sau khi ĐTĐ và ĐTĐ là yếu tố khởi đầu và phát triển thương tổn gan Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ vẫn chưa nhận ra bệnh ĐTĐ do gan, và chưa có biện pháp điều trị nào được đề xuất chính thức cho vấn đề này Tuy nhiên, ghép gan đã được mô tả như một phương thức điều trị thành công trong một nghiên cứu [20] Do đó, còn sớm để đề xuất hoặc nhận xét về cách điều trị tốt nhất có thể cho bệnh gan do ĐTĐ
Tác giả Iovanescu [21]cho biết không có mối liên quan giữa ĐTĐ và ung thư biểu mô tế bào gan Mặt khác, có một sự tương quan của bệnh nhiễm sắc tố sắt mô của ĐTĐ nghiên cứu bởi Adams [22], và bệnh nhiễm sắc tố sắt mô là một nguyên nhân gây ung thư gan
Do đó, điều này cho thấy một mối liên hệ gián tiếp của bệnh ĐTĐ với các vấn đề về gan
16 Tác giả La Vechia cũng đã đưa ra những nghiên cứu đáng ngạc nhiên Họ nghiên cứu mối quan hệ giữa ĐTĐ và ung thư gan nguyên phát ở một số cư dân nhất định Phát hiện trong nghiên cứu này, toàn bộ dân số có tiền sử ĐTĐ có thể chiếm khoảng 8% các ca ung thư gan [23] Trái ngược với điều này, một nghiên cứu của Adami và cộng sự cho thấy bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ phát triển ung thư gan nguyên phát và ung thư đường mật [24] Điều này cho thấy, cần có các nghiên cứu bổ sung để xác định xem bệnh nhân ĐTĐ phụ thuộc insulin hay không và những người ĐTĐ không phụ thuộc insulin khác nhau về nguy cơ ung thư gan nguyên phát thế nào
Một số tài liệu đã đưa ra những phát hiện thú vị và cung cấp một cái nhìn sâu sắc mới về mối quan hệ của gan với bệnh ĐTĐ Một nghiên cứu gần đây của Hodson và cộng sự vào năm 2016, cho biết có sự tập trung tích lũy triacylglycerol gan ở phụ nữ mắc ĐTĐ thai kỳ Các tác giả hướng tới một phát hiện rằng những phụ nữ không mang thai có tiền sử ĐTĐ thai kỳ, đã tăng triacylglycerol gan, trong khi triacylglycerol ở phụ nữ hiện đang bị ĐTĐ thai kỳ không được nâng lên [25] Hơn nửa, những phụ nữ có tiền sử ĐTĐ thai kỳ có nguy cơ cao hơn đối với bệnh gan nhiễm mỡ không cồn (NAFLD) Một nghiên cứu khác chứng minh rằng đề kháng insulin và chu vi vòng eo lớn được liên kết độc lập với sự hiện diện của gan nhiễm mỡ không cồn [26] ĐTĐ và gan cũng đã được nghiên cứu liên quan đến axit Gallic (một chất chống oxy hóa mạnh) De Oliveira và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của Axit Gallic lên sinh hóa, mô học và ứng suất oxy hóa ở gan và thận của chuột ĐTĐ Kết quả cho thấy Axit Gallic thực sự có tác dụng bảo vệ chống lại các thông số được đánh giá trên Hơn nữa, Axit Gallic cũng có thể làm giảm Catalase và Glutathione S-Transferase, và nồng độ vitamin C trong gan của chuột đái tháo đường Axit Gallic cũng làm giảm số lượng nhân và tăng cường vùng lõi trong mô gan Hơn nửa, sự tăng cường vùng cầu thận cũng được quan sát thấy trong mô thận Vì vậy, nghiên cứu kết luận rằng Axit Gallic có tác dụng bảo vệ chống lại sự phá hủy do ứng suất oxy hóa ở tình trạng ĐTĐ [27]
Từ những dữ liệu nghiên cứu trên dẫn đến một kết luận chính xác là giữa bệnh ĐTĐ và viêm gan có một mối quan hệ bệnh lý rất lớn Những thay đổi được thấy trong gan của bệnh nhân ĐTĐ bao gồm gan nhiễm mỡ, giảm glycogen, giảm gluconeogenesis, tăng nguy cơ ung thư gan và ung thư đường mật Có thể còn có nhiều vấn đề về gan khác liên
17 quan đến ĐTĐ Đã có những chứng minh khá rõ ràng từ các nghiên cứu ở trên, một trong hai vấn đề về gan dẫn đến bệnh ĐTĐ hoặc ngược lại Do đó, việc đề xuất và thực hiện phương pháp hỗ trợ điều trị ĐTĐ liên quan đến phục hồi chức năng gan và tuyến tụy của nhóm nghiên cứu là hoàn toàn có cơ sở vững chắc để thực hiện và triển khai.
SỰ TƯƠNG TÁC CỦA CHÙM TIA LASER BÁN DẪN CÔNG SUẤT THẤP LÊN MÔ SỐNG
1.3.1 Sự tương tác của laser bán dẫn công suất thấp lên mô sinh học
Nghiên cứu ở [28] cho biết sự tương tác của ánh sáng lên mô sinh học là một khía cạnh quan trọng của laser bán dẫn công suất thấp trong trị liệu Laser công suất thấp (LCST) là tên gọi chung của nhiều loại laser trị liệu với công suất 10 – 500mW tác động lên mô sinh học dựa vào các quá trình quang hoá – quang sinh, gây ra sự biến đổi cấu trúc chức năng sinh học của mô do sự tương tác của photon với các nguyên tử hay phân tử của môi trường chất Phổ biến hiện nay là quy trình chiếu chùm laser LCST đến trực tiếp vị trí tổn thương để điều chỉnh quá trình biến đổi tế bào dẫn đến việc làm lành, giảm viêm và giảm đau tốt hơn Hầu hết các phương pháp điều trị đều được thực hiện với ánh sáng đỏ hay ánh sáng hồng ngoại gần (600–1100 nm), với công suất đầu ra 1–500 mW và mật độ năng lượng quang 0,1 - 100 J/cm 2 Các tác vụ chiếu laser này không xâm lấn, vì ánh sáng có thể đi qua các mô để đến mô đích mà không tạo ra các cơ chế gây hại tổn thương thực thể
Sự phân bố ánh sáng của laser trong mô sinh học [29] dựa trên lý thuyết về sự vận chuyển bức xạ điện từ Lý thuyết về sự vận chuyển bức xạ mô tả sự lan truyền năng lượng ánh sáng trong một môi trường được đặc trưng bởi các thông số quang học của nó (các hệ số hấp thu và tán xạ mô tả tính chất hấp thu và tán xạ ở mô mà ta đang xét)
Phương trình vận chuyển bức xạ L ( r , s ) là:
là độ chói ở vị trí 𝑟⃗ theo phương 𝑠⃗ [W m -2 sr -1 ] à 𝑠 hệ số hấp thu [m -1 ] à 𝑠 hệ số tỏn xạ [m -1 ]
18 Hàm số phase áp dụng cho mô sống là hàm Henyey – Greenstein:
Phương pháp vận chuyển bức xạ điện từ cho phép xác định sự phân bố ánh sáng trong mô, khi các thông số quang học của mô đã được biết Nhiều phương pháp gần đúng cho phép giải phương trình vận chuyển trong những trường hợp riêng biệt, việc lựa chọn phương pháp gần đúng phụ thuộc vào bài toán được xét, đó là thực hiện sự dịch chuyển của photon trong mô: phương pháp Monte Carlo [29] Ánh sáng xuyên qua phần bên trong của mô tương tác sinh học, về cơ bản, theo hai cách: hấp thụ và tán xạ Sự hấp thụ xảy ra khi một photon tương tác với một nguyên tử hoặc phân tử và toàn bộ năng lượng của photon được chuyển tới nguyên tử hoặc phân tử đó Các tương tác tán xạ có thể thay đổi cả hướng và năng lượng của photon (không đàn hồi), hoặc chỉ thay đổi về hướng (tán xạ đàn hồi) Trong vùng ánh sáng nhìn thấy và hồng ngoại gần, tương tác với mô sinh học chủ yếu là tán xạ đàn hồi Sự tán xạ phụ thuộc vào kích thước, hình dạng của đối tượng được chiếu cũng như năng lượng của ánh sáng chiếu tới Thông tin về sự thẩm thấu và phân bố ánh sáng bên trong các mô sinh học là một vấn đề phức tạp vì phụ thuộc nhiều sự hấp thụ và tán xạ trong môi trường chất, phụ thuộc vào bước sóng và cấu hình chùm tia laser, phụ thuộc vào cả tính chất sinh hóa và cấu trúc giải phẫu của đối tượng chiếu
Tác dụng của LCST liên một cách chặt chẽ và hữu cơ với lượng ánh sáng đạt ở mô đích Định lượng LCST với việc xác định các tham số có thể được chia thành hai phần: các thông số chiếu xạ (nguồn) và cách ánh sáng phân bố (liều) Các thông số bức xạ như bước sóng (nm), công suất (W), khu vực chùm tia (cm 2 ), chế độ xung hoặc liên tục có liên quan với sự chọn nguồn sáng các thông số về liều như năng lượng (J), mật độ năng lượng (J / cm 2 ), thời gian xử lý và thời gian chiếu xạ và diện tích (cm 2 ) được tính toán, đo đạc chi tiết, qua đó người sử dụng có thể điều chỉnh tùy theo mục đích sử dụng Ánh sáng cường độ thấp có thể tạo ra sự sinh khối do phản ứng quang hóa trong tế bào, chỉ xảy ra khi ánh sáng được hấp thụ Chromophore là các phân tử có khả năng phát ra bức xạ thường trong vùng hồng ngoại khả kiến sau khi được kích hoạt bởi bức xạ năng lượng cao hơn Các tác dụng của LCST được ghi nhận là hấp thụ ánh sáng bởi một (hoặc
19 nhiều) chromophore dẫn đến thay đổi sinh lý, và thậm chí điều chế quang sinh Cách tiếp cận được sử dụng, chủ yếu bởi Karu và cộng tác viên trong nhiều thập kỷ qua, để xác định sự kết nối của các chromophore và tác dụng của chúng, đã thử nghiệm phù hợp với phổ hấp thụ của một sắc ký đặc hiệu với phổ hoạt động của sự thay đổi sinh lý Loại thí nghiệm này chỉ ra rằng LCST tăng cường sản xuất ATP do hấp thụ ánh sáng hồng ngoại và hồng ngoại gần bởi cytochrome c oxidase ở bên trong ti thể và nó có thể là cơ sở các cơ chế của nhiều quang điện tử
Ngoài ATP, các sản phẩm vi thể khác như NADH, protein và RNA được tăng cường bằng ánh sáng cũng như mức tiêu thụ oxy Có một khu vực phổ điện từ được gọi là cửa sổ trị liệu bao gồm ánh sáng đỏ và hồng ngoại (600–1100 nm), trong đó ánh sáng thâm nhập sâu vào mô sinh học Nó được giải thích bởi thực tế là tán xạ mô, trong vùng quang học, là cao hơn cho bước sóng ngắn và chromophore như hemoglobin và melanin có đỉnh hấp thụ ở bước sóng ngắn hơn 600 nm Trong vùng khác của cửa sổ điều trị quang học, nước là một chất hấp thụ chính ở bước sóng lớn hơn 1150 nm Ngoài ra, flavoprotein và cytochromes có thể hoạt động giống như chromophore cho ánh sáng xanh lam và xanh lá cây tương ứng
Cơ chế hoạt động của LCST là một trong những chủ đề nghiên cứu thú vị và thời sự trong lĩnh vực y sinh học Kết quả của sự hấp thụ ánh sáng (600–100 nm) do các chromophore bên trong ty thể: khái niệm cơ bản để giải thích cơ học là năng lượng photon bị hấp thụ bởi các sắc tố ty thể và được chuyển hóa thành năng lượng hóa học được sử dụng để cấp năng lượng cho tế bào, nó được nhiều lần mô tả ATP tăng sau LCST Điểm thú vị khác là LCST có thể sử dụng các hệ thống khử oxy hóa tế bào của nó, nó được chứng minh bằng thực tế là các tế bào pro-oxidant nhạy hơn với LCST so với các tế bào bình thường
Mỗi ứng dụng LCST đặc biệt đều có liều tối ưu; nghĩa là tất cả các thông số có thể được điều chỉnh phù hợp để tạo ra điều trị hiệu quả nhất Các thông số tối ưu này phụ thuộc vào tình trạng được điều trị và thậm chí cả các đặc điểm cá nhân của bệnh nhân Khi chiếu xạ hoặc thời gian chiếu xạ quá thấp, không đủ để giảm tình trạng được xử lý Mặt khác, thời gian chiếu xạ hoặc chiếu xạ quá cao có thể gây ra phản ứng và hồi phục các hiệu ứng có thể ức chế việc điều trị hoặc thậm chí tạo ra các hậu quả không mong muốn
20 Các ứng dụng lâm sàng và y sinh của LCST
Theo tài liệu tổng quan [28], trị liệu laser công suất thấp đã được công nhận là không xâm lấn, không gây ung thư Chưa có công bố nào cho thấy liệu pháp điều trị gây ra nhiều bệnh khác và các điều kiện không mong muốn Điều kiện sinh học đạt được bởi LCST cho phép ứng dụng nó trong các tình huống có vẻ nghịch lý, vì đôi khi nó có thể kích thích trong các tình huống khác và có thể ức chế cùng một hiệu ứng sinh học Vì lý do này, LCST được giới thiệu bởi nhiều nghiên cứu như một tác nhân hiệu chỉnh (modulation), dẫn các cơ thể sinh học đến cân bằng nội môi (homeostasis) Hơn nửa, có bằng chứng về điều chỉnh hệ thống của LCST, nghĩa là tác động quang trong một phần của cơ thể có thể tạo ra một sự cải thiện tình trạng trong một phần cơ thể khác Điều này có thể được giải thích bằng cách thay đổi cục bộ có thể được chuyển đến các vị trí khác thông qua máu hoặc hệ bạch huyết, sự tắc nghẽn của sợi trục có thể giải thích sự giảm cảm giác đau sau LCST ở những điểm đặc biệt trong đường đau từ vùng đau đến trung tâm hệ thần kinh
Có nhiều cách LCST hoạt động để làm giảm đau, bao gồm các phản ứng chống viêm, phong tỏa thần kinh, kích thích hoạt động bạch huyết, sửa chữa mô và giảm co thắt cơ
Hình 1.3 Cơ chế tương tác của laser công suất thấp [94]
21 Mỗi cơ chế này đã được nghiên cứu một cách liên đới từ cấp độ tế bào đến ứng dụng lâm sàng LCST có thể làm cảm giác giảm đau và điều hoà nội tiết thần kinh bằng cách ức chế một phần dẫn truyền thần kinh và giảm kích thích, bắt chước một số chức năng tiêm thuốc gây tê cục bộ Ngoài ra, LCST có thể làm giảm đau lâu dài do khả biến thần kinh, đó là khả năng của các tế bào thần kinh trong cả hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi, được điều chỉnh bằng cách tăng hoặc giảm hoạt động từ các dây thần kinh đau
Hiệu ứng kích thích sinh học với ánh sáng màu đỏ và NIR đã được áp dụng thành công để cải thiện hệ thống tim mạch và hô hấp, cho thấy chiếu xạ laser gây ra sự gia tăng trong các mạch máu mới hình thành sáu ngày sau nhồi máu ở chuột Nhiều chức năng trong thành mạch máu được điều chỉnh bởi NO bao gồm cả ức chế phản ứng viêm, giãn mạch, tạo mạch, ức chế quá trình apoptosis và sự di chuyển tế bào.
TƯƠNG TÁC CỦA LASER CÔNG SUẤT THẤP TRONG ĐIỀU TRỊ PHỤC HỒI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Năm 2009, tác giả Campana và cộng sự ở [30] cho biết LCST giúp cơ thể bệnh nhân có thể tự làm lành và sửa chữa Tình trạng hư tổn và cuối cùng là sự mất chức năng của tế bào Beta là nguyên nhân gây ra bệnh đái tháo đường Laser bán dẫn công suất thấp được chiếu tập trung vào gan và tụy Đồng thời họ đã sử dụng phương pháp châm cứu laser lên các huyệt trên cơ thể bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường Họ nghiên cứu trên 83 bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường không thể kiểm soát
Tình trạng tê liệt của các ngón tay, ngón chân, thị lực kém và tinh thần phiền muộn được cải thiện trong 2 tuần sau khi sử dụng LCST Lượng đường huyết sau điều trị đã giảm rõ rệt
Ba bệnh nhân tiêu biểu trải qua 20 lần điều trị với LLLT cho thấy có sự cải thiện rõ rệt
Nghiên cứu này chứng minh 100% ảnh hưởng của LLLT đến đường huyết ở những bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường không kiểm soát Trải qua nhiều lần điều trị LLLT sẽ có kết quả tốt hơn Đồng thời, Irani và cộng sự ở [31] nghiên cứu ảnh hưởng của LCST lên chức năng của tiểu đảo tụy ở chuột Mục đích của nghiên cứu là đánh giá tác động của LCST lên chức năng tiểu đảo tụy đã được phân lập sau 24 giờ cấy Tiểu đảo tụy được phân lập từ chuột đực Sau đó, tiểu đảo được chiếu bằng laser với cường độ năng lượng khác nhau lần lượt là 1, 3, 5 J/cm 2 ở 2 bước sóng 810 nm và 630 nm LCST GaAlAs 810 nm - 50 mW thời gian chiếu lần lượt là 7, 20, 34 giây LCST GaAs 630 nm, 40 mW thời gian chiếu lần lượt là 8, 25, 42 giây Nồng độ Insulin được đo bằng chỉ số chức năng tiểu đảo, chiếu LCST Bảng 1.2 Tình trạng tê liệt của các ngón tay, ngón chân, thị lực kém và phiền muộn tinh thần được cải thiện trong 2 tuần sau khi sử dụng LLLT [30]
(12%) Đường huyết (mg/dl) 8 lần điều trị bằng LLLT 4 lần điều trị bằng LLLT
Bảng 1.3 Sự cải thiện tình trạng bệnh của 03 bệnh nhân tiêu biểu sau 20 lần điều trị bằng LLLT [30] Đường huyết (mg/dl) Bệnh nhân A Bệnh nhân B Bệnh nhân C
810 nm lên tiểu đảo tụy làm gia tăng đáng kể sự bài tiết insulin sau khi kiểm tra glucose (p < 0.05) Sự bài tiết Insulin xảy ra đáng kể sau khi chiếu với laser 630 nm
Nghiên cứu này đưa ra giả thuyết rằng chiếu LCST cải thiện chức năng tế bào tiểu đảo tụy Liệu pháp LCST không những kích thích gia tăng sự phát triển của nhiều loại tế bào khác nhau mà còn làm tăng sự giải phóng các sản phẩm từ các tế bào kích thích bài tiết
Vì vậy, có thể cho rằng LCST cải thiện chức năng tiểu đảo tụy và nghiên cứu này cũng Hình 1.4 Nồng độ insulin phụ thuộc vào liều chiếu giữa các nhóm sau chiếu LLLT [31]
(A): Nồng độ Insulin giữa các nhóm sau khi chiếu LLLT 810 nm, p < 0.05
(B): Nồng độ Insulin giữa các nhóm sau khi chiếu LLLT 630 nm, p < 0.001
24 chứng minh rằng LCST ở hai bước sóng 810 nm và 630 nm làm tăng sự phóng thích Insulin Năng lượng laser không làm tổn hại màng tiểu đảo hoặc sự dữ trữ insulin Ảnh hưởng của LCST lên sự gia tăng tế bào được giải thích bằng sự gia tăng ATP và sự tổng hợp DNA Bất kỳ sự thay đổi nhỏ trong tổng số ATP cũng ảnh hưởng tới cơ chế trao đổi chất của tế bào Dòng in Ca 2+ sau khi chiếu laser sẽ giải phóng các sản phẩm từ tế bào kích thích bài tiết Laser cũng bảo vệ tế bào chống lại NO- gây chết tế bào, NO ảnh hưởng tới sắc tố tế bào Mặt khác, LCST có tác dụng chống oxy hoá, chống viêm và sự tăng các chất hoá học, tác động lên ty thể
Cho đến 2014, Cornejo-Garrido [32] cũng đã sử dụng LCST ở bước sóng 650 nm và 980 nm để châm cứu cho chuột bệnh đái tháo đường Và chỉ sau 28 ngày điều trị đã cho nhiều kết quả khả quan như sau:
Đối với nhóm chuột đái tháo đường điều trị bằng LCST ở bước sóng 650 nm và
980 nm so với nhóm không điều trị: (242.0 ± 65.0 và 129.8 ± 33.2 vs 376.5 ± 10.0 mg /dL, cả p ≤ 0.05)
Đối với nhóm chuột đái tháo đường điều trị với bước sóng 980 nm so với nhóm dung thuốc để hạ đường huyết: (41.5±19.6 mg/dL vs 164.1±13.7 g/dL, p