ung dịch thuốc nhỏ mắt bauschlomb minims

Nó được phát minh bởi Otto Eisleb vào năm 1930, có nguồn gốc là tổng hợp hóa học theo 3 phương pháp điển hnh gồm một số phản ứng như trao đổi ester, ankyl hóa amine, khử hóa nhóm carbon

Giảng viên phụ trách: PGS TS Phan Thị Phương Dung

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Tuấn Anh

Trần Thị Lan Anh2Nguyễn Ngọc Hòa2

Hà Khánh Linh2

Hà Nội, tháng 12 năm 2023

Bộ môn Hóa Dược, Khoa CNHD, Trường ĐH Dược Hà Nội.

Phụ lục 1: DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] O Eisleb, "Beta-dimethylaminoethyl ester of para-butylamino-benzoic acid" United States Patent US1889645, 1932

[2] T Gordh, " Xylocain - A new Local Analgesic," Anaesthesia, no 4, pp 4-9,

1949

[3] Marco M Bezerra et al, "A brief history behind the most used local

anesthetics," Tetrahedron, vol 76, no 47, p 131628, 2020

[4] M Yuan et al, "Boron Lewis Acid Promoted Ruthenium‐Catalyzed

Hydrogenation of Amides: An Efficient Approach to Secondary Amines,"

ChemCatChem, no 8, pp 3036-3040, 2016

[5] Y Pan et al, "B(C6F5)3 - Catalyzed Deoxygenative Reduction of Amides to

Amines with Ammonia Borane," Adv Synth Catal., no 361, pp 2301-2308, 2019

[6] B Y Park et al, "Visible light-mediated (hetero) aryl amination using Ni (II)

salts and photoredox catalysis in flow: a synthesis of Tetracaine," J Org Chem, no 85, pp 3234-3244, 2020

[7] EUROPEAN PHARMACOPOEIA 11.0

[8] "Chemical Book," [Online] Available: https://www.chemicalbook.com/ [Accessed 29 11 2023]

[9] M.A Nouairi et al, "Experimental and Theoretical Study of

Tetracaine-Hydrochloride β-Cyclodextrin Complexation," Journal of Materials and Environmental Sciences, vol 8, no 5, pp 1589-1598, 2017

[10] BỘ Y TẾ, DƯỢC THƯ QUỐC GIA VIỆT NAM, vol 1

[11] Samuel Kyei et al, "Effect of the Clinical Usage of Tetracaine Hydrochloride Ophthalmic Solution on Multiple Antibiotic Resistant Staphylococcus Aureus," IHRJ, vol 1, pp 1-6, 2023

[12] "PubChem," [Online] Available: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov [Accessed 29 11 2023]

[13] T T An, HÓA PHÂN TÍCH, vol 2, NXB Y học

[14] S Aldrich, "Mayer's reagent," 08 02 2012 [Online]

[15] US Pharmacopeia, Test Solutions, 2012

[16] Obouayeba AP et al, "Phytochemical Analysis, Purification and Identification

of Hibiscus Anthocyanins," Journal of Pharmaceutical, Chemical and Biological Science, vol 2, no 3, pp 156-168, 2015

Phụ lục 2: DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hnh 1 Dung dịch thuốc nhỏ mắt Bausch&Lomb Minims 6

Hnh 3 Phổ UV-Vis của dung dịch nước tetracaine HCl ở các nồng độ khác nhau [9] 12

Hnh 5 Dung dịch thuốc nhỏ mắt Bausch&Lomb Minims 22

Hnh 7 Bài báo "Effect of the Clinical Usage of Tetracaine Hydrochloride

Ophthalmic Solution on Multiple Antibiotic Resistant Staphylococcus" 24

Phụ lục 3: DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1 Tổng hợp ban đầu của tetracaine được mô tả bởi Otto Eisleb 9

Sơ đồ 2 Điều chế tetracaine bằng phương pháp xúc tác hydro hóa amide 10

Sơ đồ 3 Tổng hợp tetracaine bằng cách quang amine hóa aryl halide 10

Phụ lục 4: DANH MỤC BẢNG

Bảng 2 Tính chất vật lý của tetracaine và ứng dụng 11Bảng 3 Tính chất hóa học của tetracaine và ứng dụng 14

Phụ lụ c 5: DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VÀ KÍ KIỆU VIẾT TẮT

ADR: Adverse Drug Reactions (tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc)IR: Infrared Radiation (tia hồng ngoại)

UV: Ultraviolet (tia cực tím/tia tử ngoại)

Vis: visible (tia khả ki n)ế

DME: Dimethyl ether

DMSO: Dimethyl sulfoxide

Et: EthylMe: methylPr: n-PropylTHF: TetrahydrofuranTs: Tosyl (Toluenesunfunyl)

Trong tiểu luận này, chúng ta sẽ tm hiểu về tetracaine, bao gồm thông tin chung, tính chất lý hóa, phương pháp kiểm nghiệm và các khía cạnh liên quan khác

Bng 1 Vai trò của các thành viên trong nhóm

1 Nguyễn Tuấn Anh 2101033 I.4; II; III

2 Trần Thị Lan Anh 2101043 I.1; I.2; I.3; IV.1; IV.2

3 Nguyễn Ngọc Hòa 2101240 II.1; IV.3; IV.4

Từ khóa: tetracaine, tetracaine hydrochloride, amethocaine, thuốc giảm đau, thuốc

gây tê, anesthetics

T

Hnh 1 Dung dịch thuốc nhỏ mắt Bausch&Lomb Minims

TÓM TẮT TIỂU LUẬN

Tetracaine hydrochloride còn được biết đến với tên gọi amethocaine hydrochloride, là một thuốc gây tê cục bộ thuộc nhóm ester của anestheics Nó được phát minh bởi Otto Eisleb vào năm 1930, có nguồn gốc là tổng hợp hóa học theo 3 phương pháp điển hnh gồm một số phản ứng như trao đổi ester, ankyl hóa amine, khử hóa nhóm carbonyl… Một số tính chất lý hóa của tetracaine hydrochloride có thể được ứng dụng trong định tính, định lượng, bảo quản như tính acid, tính base, khả năng hấp thụ ánh sáng vùng hồng ngoại, vùng tử ngoại… Trong dược điển của các quốc gia như Việt Nam, Anh, Mỹ, Nhật,… có đề cập nhiều phương pháp khác nhau để kiểm nghiệm tetracaine hydrochloride Tetracaine hydochloride có tác dụng gây tê rất mạnh, chậm, kéo dài và độc hơn procain, được chỉ định trong các trường hợp gây tê Ngoài ra, có một số tác dụng không mong muốn của tetracaine hydrochloride như gây ngừng tim và tử vong nếu không được điều trị kịp thời và thích hợp V vậy, chống chỉ định tetracaine hydrochloride với người mẫn cảm với tetracain hoặc các thuốc gây tê loại este khác, acid para-aminobenzoic hoặc dẫn chất

I THÔNG TIN CƠ BẢN

2-(dimethylamino)ethyl 4-(butylamino)benzoate hydrochloride

▪ Tên thương mại:

Pontocaine, Ametop, Dicaine, v.v…

Công thứ 1 Tetracaine hydochloride c

3 Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Tetracaine là một dẫn xuất của acid 4-aminobenzoic, được phát minh bởi Otto Eisleb vào năm 1930 [1] Cấu trúc của nó được lấy cảm hứng từ Procaine, với hai điểm khác biệt chính: tetracaine có nhóm dimethylamino, thay v diethylamino; và quan trọng nhất, tetracaine có nhóm n-butyl gắn với nitơ thơm Những khía cạnh này đã làm cho tetracaine trở thành loại thuốc gây tê cục bộ có tác dụng lâu dài hơn vào thời điểm đó Tuy nhiên, nó rất độc hại Đặc biệt nguy hiểm trong các ca phẫu thuật cần lượng thuốc gây mê lớn hơn [2] [3]

4 Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính

nó đảm bảo rằng chất dược được sản xuất đạt đủ ất lượng và hiệu quả để sử dụch ng trong điều trị bệnh

Quá trnh tổng hợp một dược chất bắt đầu bằng việc nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính của chất này Các nhà nghiên cứu sẽ ến hành các thí nghiệm và phân tích ti

để ểu rõ về tính chất và tác dụng của chất dược trong cơ thể Sau đó, họ sẽ xác hiđịnh các phương pháp tổng hợp có thể được sử dụng để sản xuất chất dược này

Có nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau được sử dụng trong quá trnh này, bao gồm phả ứng hóa học, kỹ thuật sinh học và kỹ n thuật lượng tử Mỗi phương pháp có những ưu điểm và hạn chế riêng, và sự lựa chọn phương pháp sẽ ụ thuộph c vào tính chất của chất dược và mục tiêu của quá trnh tổng hợp

Khi đã xác định được phương pháp tổng hợp, các nhà nghiên cứu sẽ tiến hành các thí nghiệm để xác minh tính khả thi và hiệu quả của quy trnh Họ sẽ ểm tra kicác điều kiện phả ứng, tối ưu hóa quy trnh và đánh giá hiệu suất sản xuất Mụn c tiêu là tạo ra một quy trnh tổng hợp đáng tin cậy và hiệu quả để sản xuất chất dược trong quy mô lớn

Việc tm hiểu về phương pháp tổng hợp một dược chất có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các loại thuốc mới và cải thiện quy trnh sản xuất thuốc hiện có

Nó giúp đảm bảo rằng chất dược được sản xuất đạt đủ ất lượng và an toàn để sử chdụng trong điều trị bệnh Ngoài ra, việc nghiên cứu và cải tiến quy trnh tổng hợp cũng có thể dẫn đến việc giảm chi phí sản xuất và tăng cường khả năng tiếp cận của các loại thuốc cho người dùng

Tóm lại, việc tm hiểu về phương pháp tổng hợp một dược chất là một quá trnh quan trọng trong lĩnh vực dược học và y học Nó đảm bảo rằng chất dược được sản xuất đạt đủ ất lượng và hiệu quả, từ đó mang lại lợi ích cho người bệnh và chcộng đồng y tế nói chung

Trong bài tiểu luận này, chúng ta sẽ tm hiểu về một số phương pháp tổng hợp tetracaine hydrochloride

4.2.1 Tổng hợp ban đầu

Theo tổng hợp ban đầu, Eisleb đã điều chế tetracaine (1) theo hai bước, bắt đầu từ natri 4-aminobenzoate (2): bước đầu tiên là quá trnh ankyl hóa amine bằng cách sử dụng 1-bromobutane (3) thu được chất trung gian là acid 4-(butylamino)benzoic (4); bước thứ hai là quá trnh ester hóa với dimethyletanolamine (5), thu được tetracaine (1) (Sơ đồ 1) [1]

Sơ đồ 1 ổng hợp ban đầu của tetracaine được mô t bởi Otto Eisleb T

4.2.2 Xúc tác hydro hóa amide

Yuan đã phát triển một phương pháp xúc tác hydro hóa amide thành amine bằng cách sử dụng chất xúc tác [Ru(H) (CO)(Triphos)] Các tác giả đã tổng hợ2 p tetracaine (1) theo hai bước: đầu tiên là quá trnh hydro hóa xúc tác ethyl 4-butyramidobenzoate (6), thu được chất trung gian ethyl 4-(pent-1-en-2-ylamino)benzoate (7) với hiệu suất 89%; sau đó là phả ứng trao đổi ester vớn i dimethyletanolamine (5) thu được tetracaine (1) với hiệu suất 85% (Sơ đồ 2) [4] Phương pháp này là một phương pháp thay thế cho phương pháp N-ankyl hóa cổ điển sử dụng 1-bromobutane nhưng yêu cầu thêm một bước phản ứng

Sơ đồ 2 Điều chế tetracaine bằng phương pháp xúc tác hydro hóa amide

Một phương pháp tương tự ợc phát triển bởi Pan, trong đó bước khử đư tiền chất amide thành amine sử dụng xúc tác B(C6F )5 3 thay cho chất xúc tác Ruthenium Hiệu suất tổng thể đạt được là 83% [5]

4.2.3 Quá trình quang amine hóa liên tục hợp chất aryl halide

Trong công trnh mới đây, Park đã phát triển một quá trnh quang amine hóa liên tục của các hợp chất aryl halide sử dụng muối Ni(II) và Ru(bpy)3(PF6)2 như là chất xúc tác Tác giả đã thu được tetracaine (1) với hiệu suất 84% chỉ trong một bước, bắt đầu từ 2-(dimetylamin)ethyl 4-bromobenzoate (8) (Sơ đồ 3); [6] ời gian th phản ứng ắn chỉ 10 phút và lượng nhỏ ất xúc tác Ru cần thiế - ỉ 0,02% - cho thấng ch t ch y tính khả thi về mặt kinh tế của quá trnh này

Sơ đồ 3 ổng hợp tetracaine bằng cách quang amine hóa aryl halide T

II TÍNH CHẤT

1 Tính chất vật lý

Tính chất vật lý của các chất hóa học, như độ tan, độ nóng chảy, độ dẫn điện,

và khối lượng riêng, rất quan trọng trong quá trnh kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm Các phương pháp kiểm nghiệm dựa trên tính chất vật lý này có độ ạy và độ chính nhxác cao hơn so với các phương pháp dựa trên tính chất hóa học

Để định tính một chất, các phương pháp kiểm nghiệm sử dụng tính chất vật

lý như màu sắc, mùi vị, và cấu trúc tinh thể Ví dụ, phương pháp phân tích quang phổ sử dụng tính chất hấp thụ ánh sáng của các phân tử để xác định thành phần của một mẫu Các phương pháp này có độ ạy cao và cho kết quả chính xác.nh

Để định lượng một chất, các phương pháp kiểm nghiệm sử dụng tính chất vật

lý như khối lượng riêng, độ dẫn điện và độ tan Ví dụ, phương pháp cân bằng điện

tử sử dụng tính chất điện trở của dung dịch để xác định nồng độ của một chất Các phương pháp này có độ chính xác cao và cho kết quả đáng tin cậy

Ngoài ra, tính chất vật lý cũng được sử dụng để ểm tra tinh khiết của mộki t chất Ví dụ, điểm nóng chảy của một chất có thể được so sánh với giá trị tham chiếu

để xác định tinh khiết của nó Các phương pháp này cho kết quả nhanh chóng và chính xác

Tóm lại, tính chất vật lý của các chất hóa học rất quan trọng trong quá trnh kiểm nghiệm và đánh giá chất lượng sản phẩm Các phương pháp kiểm nghiệm dựa trên tính chất vật lý này có độ nhạy và độ chính xác cao hơn so với các phương pháp dựa trên tính chất hóa học, và do đó đượ ứng dụng rộng rãi trong các ngành công c nghiệp và y tế

Dưới đây chúng tôi trnh bày một số tính chất vật lý quan trọng của tetracaine hydrochloride và ứng dụng của những tính chất này trong kiểm nghiệm và bảo quản

Bng 2 ính chất vật lý của tetracaine v ứng dụ T à ng

1 Trọng lượng phân tử: 300,82 g/mol [7]

2 Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng,

hơi hút ẩm [7]

3 Độ tan: tan trong nước, tan trong ethanol (96%), gần như

không tan trong heptane [7]

4 Nhiệt độ nóng chảy không xác đị (v nó đa hnh): 134 nh

◦C – 150 ◦C [7]

Hấp thụ IR:

Hnh 2 Phổ IR của tetracaine hydrochloride [8]

Định tính bằng cách quét phổ

IR của chế phẩm, so sánh với phổ của tetracaine hydrochloride chuẩn

UV, so sánh với phổ chuẩn hoặc

đo độ hấp thụ riêng 𝐴1 ở bước sóng xác định.Định lượng bằng cách đo quang ở bước sóng xác định (thường là bước sóng hấp thụ cực đại

𝜆𝑚𝑎𝑥), sau đó sử dụng phương pháp đường chuẩn hoặc so sánh điểm

2 Tính chất hóa học

Tính chất hóa học của các chất hóa học, như pH, khả năng tác dụng với các chất khác, và khả năng tạo thành liên kết hóa học, đóng vai trò quan trọng trong quá trnh kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm Các phương pháp kiểm nghiệm dựa trên

tính chất hóa học này cung cấp thông tin về thành phần và tính chất của một chất, giúp đảm bảo chất lượng và an toàn.

Để định tính một chất, các phương pháp kiểm nghiệm sử dụng tính chất hóa học như sự tác dụng với các chất chỉ thị và sự thay đổi màu sắc Ví dụ, phương pháp kiểm tra acid-base sử dụng chỉ ị pH để xác định tính axit hoặc bazơ của một chất thCác phương pháp này cho phép xác định tính chất cơ bản của một chất một cách nhanh chóng và dễ dàng

Để định lượng một chất, các phương pháp kiểm nghiệm sử dụng tính chất hóa học như sự tạo thành liên kết hóa học với các chất khác Ví dụ, phương pháp titration

sử dụng sự tác dụng hoá học giữa một chất và một dung dịch chuẩn để xác định nồng

độ của một chất Các phương pháp này cho phép xác định độ chính xác của một chất

và giúp kiểm tra sự tương tác giữa các thành phần

Tính chất hóa học cũng được sử dụng để kiểm tra tính tinh khiết của một chất

Ví dụ, phân tích sắc ký sử dụng khả năng tương tác giữa một chất và một pha tĩnh

để xác định thành phần của một mẫu Các phương pháp này cho phép xác định sự hiện diện của các chất phụ gia hoặc tạp chất trong một mẫu

Tóm lại, tính chất hóa học là một yếu tố quan trọng trong quá trnh kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm Các phương pháp kiểm nghiệm dựa trên tính chất hóa học cung cấp thông tin quan trọng về thành phần, tính chất và tinh khiết của các chất, đồng thời đảm bảo chất lượng và an toàn trong các ứng dụng thực tế Dướ đây li à công thức cấu tạo của tetracaine hydrochloride:

Dựa vào cấu trúc hóa học của tetracaine hydrochloride, có th thể ấy nó có những tính chất hóa học nh được liệt kê dướ đây, từ ững tính chất này, có thể ư i nhứng dụng trong kiểm nghiệm (định tính, định lượng, thử tinh khiết) và bảo quanrn tetracaine hydrochloride

Bng 3 ính chất hóa học của tetracaine v ứng dụ T à ng

▪ Định lượng bằng phương pháp đo bạc, sử dụng chỉ ị Kth 2CrO4

▪ Định lượng bằng chuẩn độ HCl kết hợp bằng dung dịch kiềm mạ (ví dụnh : NaOH, KOH…)

2 Tính base của N bậc II, III

▪ Định tính bằng thuốc thử chung của alkaloid

o Tạo tủa vàng nhạt với thuốc thử Mayer

o Tạo tủa nâu với thuốc thử Bouchardat

o Tạo tủa vàng cam với thuốc thử Dragendorff

▪ Định lượng bằng đo acid trong môi trường khan

HNO 3 giúp tạo môi trường acid, tránh kết tủa Ag 2 O.

Dựa trên các phả ứng hóa họ n c:

AgNO 3 + HCl → AgCl↓ + HNO 3

AgCl + 2NH → Ag(NH 3 3 ) 2 Cl

Phản ứng chuẩn độ:

AgNO 3 + HCl → AgCl↓ (trắng) + HNO 3

Sau khi hết HCl:

2AgNO 3 + K 2 CrO 4 → Ag 2 CrO 4 ↓ (đỏ) + 2KNO 3

Quá trnh chuẩn độ kết thúc khi xuất hiện màu hồng, bền trong khoảng 30 giây.

Thuốc thử Mayer là một thuốc thử kết tủa alkaloid, được điều chế bằng cách hòa tan hỗn hợp thủy ngân chlorid (1,36 g) và kali iodid (5,00 g) trong nước (100,0 mL) Hầu hết các alkaloid được kết tủa từ dung dịch trung tính hoặc hơi acid bốc lên từ thuốc thử Mayer để tạo ra kết tủa màu kem Thuốc thử này được phát minh bởi nhà hóa học người Đức, Julius Robert Von Mayer (1814-1878) [14] [15]

Dung dịch iodo – iodide ãng, dương tính khi xuất hiệ kết tủa màu nâu đỏ lo n [16]

Dung dịch gốc: 5,2 g bismuth carbonat + 4 g natri iodid + 5 ml acid acetic băng, đun sôi trong vài phút Sau 12 giờ,