bài giảng thiết kế công thức p1 nghiên cứu tiền công thức

Đặc tính lý hóa được tách ra thành:➢ Đặc tính liên quan đến Bản chất/tính chất nội tại phân tử✓ Tính chất này gắn liền với một phân tử và chỉ có thể thay đổi bởi biến đổi hóa học.➢ Các t

THIẾT KẾ CÔNG THỨC:

P1 NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC

GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Viện CNDPQuốc Gia –

Khoa Bào chế - Công nghệ Dược phẩm Trường Đại học Dược Hà Nội

✓ Đánh giá các đặc tính lý hóa của chỉ riêng dược chất ,

✓ Đánh giá các đặc tính lý hóa của hỗn hợp dược chất và tá dược

✓ (Đánh giá các biến đổi sinh học)

1 NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC

5/21/2024

Đặc tính lý hóa được tách ra thành:

➢ Đặc tính liên quan đến Bản chất/tính chất nội tại phân tử

✓ Tính chất này gắn liền với một phân tử và chỉ có thể thay đổi bởi biến đổi hóa học.

➢ Các tính chất lý-hóa liên quan đến bản chất phân tử thuốc, gồm:

➢ Cổ điển, nghiên cứu tiền công thức gồm (Classical preformulation studies

involve the investigation of):

✓ Dạng thù hình [the physical form: kết tinh, đa hình, vô định hình, muối]

✓ Độ tan,

✓ Hằng số phân ly (dissociation constant - pKa),

✓ Tính thân lipid [lipophilicity [the partition coefficient between octanol and

water (log P) or the pH dependent partition coefficient (log D)],

✓ Độ ổn định thuốc (stability of the drug),

✓ Các tính chất vật lý cơ học (mechanical properties)

✓ Tương hợp với tá dược.

➢ Hiện có thêm nghiên cứu về tính thấm và sự chuyển hóa thuốc

4

1 NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC

5/21/2024

IR &

MR

MR

Figure 5.3: preformulation stage and early formulation testing of modified-release (MR) formulations Mechanism

and profile (sustained, controlled), intestinal regional permeability, and stability in the microbiota of the colon:

Tính chất liên quan

đến các đặc tính tiểu

phân dược chất

(those that are derived

from bulk behaviour)

1.1 Độ tan (Solubility)

➢ Độ tan: A saturated solution at a given temperature and pressure

➢ Supersaturated solution (Under certain conditions): the solution contains a greater amount of solute than it contains at its equilibrium solubility.

5/21/2024

1.1 Độ tan (Solubility)

➢ Độ tan là một trong những tính chất quan trọng nhất của dược chất (regardless

of the route of administration)

➢ Đối với thuốc uống, cần biết độ tan ở các pH khác nhau (the pH-dependent

solubility profile)

➢ Tan kém dẫn đến giới hạn hấp thu, cần kỹ thuật/công nghệ tăng độ tan

➢ Phương pháp xác định độ tan:

✓ Lắc (The pure crystalline compound is added to a flask or vial together with the

relevant fluid, shaken, and)

✓ Để ổn định 1-vài ngày (left to equilibrate for 24 hours up to several days)

✓ Nhiệt độ phòng hoặc 37 °C

1.1 Độ tan (Solubility)

➢ Phương pháp xác định độ tan (tiếp):

✓ Sử dụng môi trường pH khác nhau

✓ Có thể sử dụng dịch mô phỏng dịch dạ dày ruột điều kiện đói, no (both the fasted and fed state, and as temperature may affect the colloidal structures

these are measured at 37 °C)

✓ Có thể thêm micell thành phần muối mật (mixed micelles composed of bile

components facilitate solubilization)

✓ Có thể dung mô phỏng dịch đại tràng.

10 5/21/2024

1.2 Tính thân lipid (Lipophilicity)

➢ When the dissolved drug in the aqueous solution comes into contact with a

nonaqueous liquid, the solute partitions between the two phases

provides a measure of the hydrophilic/lipophilic balance of the compound)

➢ Giá trị lop P chỉ ra mối tương quan tốt đối với tính thấm thụ động qua màng sinh

học (The logP value has shown a good correlation to passive permeability of biological

membranes)

➢ Log P < 0,5: Rất thân nước; > 2 thân dầu; 0,5 <log P < 2: khả năng hấp thu thụ động tốt

Log P = [𝐷𝑟𝑢𝑔]𝑛−𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙

[𝐷𝑟𝑢𝑔]𝑛ướ𝑐

1.2 Tính thân lipid (Lipophilicity)

➢ Log P được xác định khi dược chất KHÔNG phân ly ion hóa, sử dụng n-octanol

(pha dầu) và nước, log P xác định tỷ lệ chất không phân ly ở 1 pH không tạo sự phân ly

(is determined at a pH where the compound is uncharged)

➢ Log D thay cho Log P khi DC phân ly ion hóa ở 1 pH (The logD is determined at a

pH in the aqueous phase where a fraction of the compound is ionized)

➢ Log D phải được báo cáo cùng với 1 pH xác định

➢ Do ảnh hưởng ý nghĩa của pKa và pH lên sự phân ly, logP và logD có thể khác nhau

vài mức độ và The logP > the logD (luôn luôn)

12

Log D = [𝐷𝑟𝑢𝑔]𝑛−𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙

[𝐷𝑟𝑢𝑔]𝑛ướ𝑐+[𝐷𝑟𝑢𝑔]𝑛ướ𝑐+/−

5/21/2024

➢ Cách xác định Log P (tự đọc): chú ý điều kiện, ví dụ 25 ± 0.5°C

✓ Bão hòa pha nước với pha octanol và ngược lại: VD lắc đồng thể tích pha octanol và nước trên máy lắc ngang 24h

✓ Phân tán thừa 1 lượng DC vào hỗn hợp n-octanol và nước, khuấy kỹ/lắc 50-200

v/phút trong 48 h

✓ Ly tâm tách 2 pha (12000 rpm, 10 min)

✓ Pha loãng pha octanol và nước thích hợp

1.3 Ionization Constant – pKa

➢Nhiều thuốc có thể là acid yếu hoặc base yếu, ở pH nhất định tồn tại ion hóa và không (which is why their distribution between neutral and ionized species

depends upon the prevailing pH value of the solution)

➢Loại không ion hóa tan kém trong nước so với ion hóa, nhưng thấm qua

thành ruột tốt hơn (but more readily permeates the intestinal membrane ), nhanh hơn, thời gian khởi đầu tác dụng ngắn hơn

➢Xác định qua phương trình Henderson-Hasselbalch:

14

5/21/2024

1.3 Ionization Constant – pKa

➢The acid dissociation constant, Ka, is defined as the equilibrium point at which half of an ionizable compound is unionized and half is ionized

➢The dissociation constant is commonly expressed as its negative base-10

logarithmic form, pKa, which corresponds to the pH at which the two forms of

the molecule, ionized and unionized, are present in equal amounts

➢Thuốc ion hóa xu hướng tan trong nước tốt hơn do tính phân cực tang, do

vậy hòa tan nhanh

➢ Một vài phân tử thuốc (are

1.4 Độ hòa tan

➢ Độ hòa tan: là một quá trình phụ thuộc thời gian của một thuốc hòa tan vào

một dung môi tạo một dung dịch

➢ Thuốc có độ tan trong nước kém, độ hòa tan là bước giới hạn hấp thu limiting step for absorption)

(extrinsic property); có nghĩa có thể biến đổi được

➢ Độ hòa tan được mô tả bời phương trình toán học Noyes-Whitney equation:

dm/dt = Tốc độ hòa tan

D = Hệ số khuếch tán của thuốc/chất tan

S = diện tích bề mặt của thuốc (surface area of the drug)

h = độ dày của lớp khuếch tán

Cs = Độ tan

C = concentration of the drug in solution at a specific time

1.5 Độ ổn định hóa học (Chemical Stability)

➢ Dược chất không ổn định có thể được khắc phục bằng cách sử dụng tá dược phù hợp hoặc hạn chế giải phóng, ví dụ ở dạ dày

➢ Cách thử: Đánh giá độ ổn định dung dịch dược chất ở pH khác nhau, tác nhân oxy hóa, ánh sáng, ở nhiệt độ cao trong 2–4 tuần

➢ Điều kiện khắc nghiệt dùng để chỉ ra vấn đề tiềm tàng về độ ổn định của dược chất

và thành phẩm, độ ổn định cuối vẫn phải tiến hành theo hướng dẫn của ICH.

18 5/21/2024

1.5.1 Thủy phân (Degradation by Hydrolysis)

➢ Thủy phân xảy ra khi phân tử thuốc tiếp xúc với nước và bị phân hủy

(Hydrolysis occurs when a drug molecule interacts with water and breaks down) Các nhóm dễ bị thủy phân, gồm:

(a) Ester

(b) Nhóm amid

(c) Lacton và lactam

Fig 2.9 Examples of functional

groups susceptible to hydrolysis

Nhóm chức dễ bị

thủy phân:

1.5.1 Phân hủy thuốc do thủy phân (Nguyên nhân số 1)

➢ Nguyên nhân:

✓ Sử dụng dung môi nước (an aqueous solvent is used),

✓ Hấp thụ nước từ không khí (adsorption of water from the atmosphere onto the

solid drug surface)

➢ Giải pháp:

✓ Chống ẩm: The use of waterproof coatings, desiccants, and/or tightly sealed

containers can reduce the risk of hydrolysis,

✓ Thay dung môi khan nước: Glycerin, propylene glycol, or alcohol

✓ Để tủ lạnh: Refrigeration of the drug product may also reduce hydrolysis.

✓ Sử dụng chất diện hoạt: tạo micell (Surfactants: As might be expected, the

presence of surfactants in micellar form has a modifying effect on the rate of

hydrolysis of drugs)

1.5.2 Phân hủy do oxi hóa (Degradation by Oxidation): Số 2

22

➢ Oxidation is the process of electron loss The process may occur through

interaction of the drug with atmospheric oxygen and can lead to a loss of

therapeutic efficacy

Các nhóm nhạy cảm với quá trình oxi hóa gồm:

(a) Aldehydes

(b) Alcohols

(c) Phenols

(d) Sugars

(e) Các chất béo chưa bão hòa (Unsaturated fats)

5/21/2024

Fig 2.10 Examples of molecules

susceptible to oxidation

Các nhóm nhạy cảm với quá

trình oxi hóa

24

Một số chất chống oxi hóa

Alexander T Florence; David Attwood;

Physicochemical Principles Of Pharmacy; Fourth

Edition; pp 104

1.5.3 Phân hủy phụ thuộc pH (pH-Dependent Degradation)

➢ Thuốc phân ly bản chất acid/base yếu, có thể kết tủa hoặc mất ổn định

khi thay đổi pH môi trường (Variations in the pH of a drug formulation

may lead to loss of stability or precipitation of the drug, particularly in the

case of ionized acidic or basic drugs in solution)

✓ acetates,

✓ citrates, or

✓ phosphates ….

Sản phẩm phân hủy của kali clavulanat xúc tác cho phản ứng thủy phân

chính nó, xúc tác phân hủy Amoxicillin

Tá dược của viên Augmentin 1g Nguồn gốc

Magnesium stearate Hà Lan

Sodium starch glycolate Đức

Microcrystalline cellulose (to 100%) Ai-len

Dịch bao (Titanium dioxide;

Hypromellose 5 cp; Hypromellose 15 cp;

Macrogol 4000; Macrogol 6000)

Anh

Vỉ nhôm - PVC, đặt trong túi nhôm;

Hàm lượng Amo sau 6 tháng từ 102,9%

phân hủy Amoxicillin

phân hủy kali clavulanat

1.5.4 Phân hủy do quang hóa (Degradation by Photolysis)

UV (Photolysis is a process of degradation catalyzed by absorption of light in the

1.5.5 Háo ẩm (Hygroscopicity)

30

refers to the tendency of a substance to take up water from the atmosphere at varying relative humidity)

✓ Hấp thụ lên bề mặt tiểu phân thuốc (adsorbed onto the surface of the drug particle),

✓ Hấp thụ vào chất rắn (absorbed into the solid),

✓ Hóa lỏng và dẫn đến hòa tan thuốc (or liquefy onto the surface of the drug and lead to dissolution of the drug)

5/21/2024

1.5.5 Háo ẩm (Hygroscopicity)

✓ Khả năng chảy (powder flow),

✓ Khả năng chịu nén (compaction),

✓ Khả năng trơn bóng (lubricity),

✓ Tốc độ hòa tan (dissolution rate),

✓ Tính thấm màng film polyme (polymer film permeability)

✓ Thuốc hút nước từ vỏ nang, làm vỏ nang dòn và dễ vỡ (Additionally, if

encapsulated (i.e., enclosed within a capsule), a hygroscopic drug may absorb water from a capsule shell, causing the capsule to become brittle and break)

➢ Giải pháp:

✓ Lựa chọn tá dược

✓ Sử dụng bao bì đặc biệt: Foil nhôm + chất hút ẩm

1.5.6 Chuyển dạng đồng phân (Epimerization)

32

by which an epimer (one of a pair of stereoisomers) is transformed into its

counterpart).

➢ Quá trình này được coi là phân hủy khi tác dụng chỉ chọn lọc trên 1 đồng phân

(This process is considered degradation in cases in which the action of a drug on a receptor is stereoselective)

➢ Quá trình chuyển đổi đồng phân có thể diễn ra tự phát hoặc xúc tác bởi enzyme

(Epimerization may occur spontaneously or through catalyzation by an enzyme).

5/21/2024

1.5.6 Đồng phân hình học (Stereoisomers)

➢ Khái niệm:

have identical atomic composition and bonding but exhibit differing

three-dimensional arrangement of their atoms)

stereoisomers that are mirror images of each other, but nonsuperimposable

(similar to your right and left hand) This property is referred to as chirality

➢ Ảnh hưởng:

✓ Khác nhau về phân bố, tác dụng do khác nhau về liên kết protein, receptor.

1.6 Tiền dược chất (Prodrugs)

✓ Tan kém (poor aqueous solubility),

✓ Chuyển hóa nhanh,

✓ Kém bền hóa học (chemical instability),

✓ Thấm kém qua hàng rào máu não (poor blood–brain barrier penetration),

✓ Kích ứng (and irritating effects on tissue).

5/21/2024

1.7 Đặc tính tiểu phân (Solid State Characterization)

➢ Nên sử dụng dạng muối do độ tan và độ ổn định phù hợp với đặc tính sản phẩm (The

salt should be selected so that solubility and stability fit the product profile):

✓ Có độ tan cần thiết,

✓ Có tốc độ tan khá nhanh,

✓ Không có xu hướng tạo hydrat (have no or limited tendency to form a hydrate),

✓ Không háo ẩm (be nonhygroscopic),

✓ Nhiệt độ nóng chảy khá cao phù hợp quá trình sản xuất (and have a sufficiently high melting point to allow secondary processing).

1.7 Đặc tính tiểu phân và của khối bột

36

Đặc tính tiểu phân và khối bột thuốc được đánh giá trong nghiên cứu tiền công thức (Particle and powder characteristics of a drug that are commonly analyzed as part of preformulation studies include):

(a) Hình dạng tiểu phân (Particle shape)

(b) Năng lượng bề mặt (Surface energy)

(c) Diện tích bề mặt (Brunaer, Emmett, and Tell (BET ) gas adsorption)

(d) Tỷ trọng thô/không gõ (Bulk density)

(e) Tỷ trọng biểu kiến/gõ (Tapped density)

(f) Tính háo ẩm (Hygroscopicity)

5/21/2024

1.7.1 Kích thước và phân bố KTTP (Particle Size and Distribution)

✓ The particle size is defined as the dimensions of a particle and is commonly

reported as the particle size distribution (PSD) , which describes the amount of each size of particle present in the population

1.7.1 Kích thước và phân bố KTTP

38

➢ Phân bố KTTP (The PSD is commonly reported in terms of):

which 10% of the particles are smaller than this diameter),

✓ the D50, or median diameter: Đường kính trung vị/50% tiểu phân có

đường kính nhỏ hơn

✓ the D90: 90% tiểu phân có đường kính nhỏ hơn

➢ When measured using laser diffraction, the PSD is typically reported as a

volume-weighted distribution, where the particles with a larger volume are given a

greater weight in the distribution.

5/21/2024

1.7.2 Kết tinh và vô định hình (Amorphous and Crystalline Morphology)

Kết tinh Vô định hình (Amorphous) Đa hình (Polymorph)

Phân tử sắp xếp

trật tự trong 1 chất

rắn

Không trật tự, rối loạn (e.g., disordered) Chất rắn tồn tại nhiều hơn 1

dạng kết tinh (more than one crystalline form)

transition from a hard, glassy state into a rubbery state)

Nhiệt độ tại đó xảy ra chuyển dịch gọi là

nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (glass

Fig 2.3 The molecules that make up a crystal are arranged in a structured order In contrast, the molecules of

amorphous solids exist in a disordered state As a result of this disorder, amorphous solids have higher

thermodynamic energy and exhibit an increased dissolution extent and propensity toward a supersaturated solubility state compared to crystalline solids5/21/2024

1.7.2 Kết tinh và vô định hình

different physical properties):

✓ Độ tan

✓ Điểm chảy

factors such as):

✓ Điều kiện phản ứng (processing conditions),

✓ Tạp trong dược chất (impurities in the drug substance),

✓ Mức độ siêu bão hòa trong quá trình kết tinh (or level of supersaturation

during crystallization)

1.7.2 Kết tinh và vô định hình

42

dạng khác

năng lượng tự do cao

✓ Dạng năng lượng tự do Gibbs cao có xu hướng chuyển về dạng có năng lượng

thấp, việc này dẫn đến thành phẩm thuốc không ổn định về lý hóa

✓ Tốt nhất lựa chọn dạng ổn định nhất về nhiệt động học để tránh chuyển dạng (most thermodynamically stable )

5/21/2024

✓ Solvates: Đôi khi được đề cập đến dạng giả đa hình (pseudopolymorphs), gồm các

phân tử dung môi tạo phức vào cấu trúc tinh thể của thuốc (complexed into the

crystalline structure of the drug)

❖ Solvates: có thể được tạo ra trong quá trình bào chế

❖ Việc Solvate hóa có thể thay đổi tính chất lý hóa của thuốc.

crystalline structure)

✓ Các phương pháp dùng để xác định trạng thái kết tinh và vô định hình, bao gồm:

(a) Phổ nhiễu xạ tia X: X-Ray diffraction (XRD)

(b) Phân tích nhiệt tỷ khối/khối lượng/nhiệt trọng khối): Thermogravimetric

analysis (TGA)

(c) Phân tích quét nhiệt vi sai: Differential scanning calorimetry (DSC)

1.7.2 Kết tinh và vô định hình