bài giảng thiết kế công thức p2 qbd và tối ưu hóa công thức

➢ Độ ổn định của thuốc✓ Dược chất kém bền, tuổi thọ ngắn,✓ Dược chất kém bền trong đường tiêu hóa, cần bao hoặc tá dược đệm để đảm bảo độ ổn định và hấp thu.➢ Dạng bào chế: Dạng khác nha

THIẾT KẾ CÔNG THỨC:

PHẦN 2 QbD và TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC

GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Viện CNDPQuốc Gia –

Khoa Bào chế - Công nghệ Dược phẩm Trường Đại học Dược Hà Nội

➢ Độ ổn định của thuốc

✓ Dược chất kém bền, tuổi thọ ngắn,

✓ Dược chất kém bền trong đường tiêu hóa, cần bao hoặc tá dược đệm để đảm bảo độ ổn định và hấp thu

➢ Dạng bào chế: Dạng khác nhau, ảnh hưởng khác nhau.

✓ Chú ý viên nén, nang: Thành phẩm có tỷ lệ TD:DC cao (VD,

>5:1)

✓ Một số TD đặc biệt (VD: TD thân nước, hoặc thân dầu và TD trơn)

cần thiết để hấp thu dược chất.

➢ Quy trình

2.2.3 Yếu tố dược học khác

Tumbling mixers /blenders

Quy trình dập thẳng

Quy trình tạo hạt ướt

Quy trình tạo hạt khô

Tá dược độn, rã trong, (dính khô) trơn

KẾT LUẬN: YẾU TỐ DƯỢC HỌC

✓ KTBC:

❖ Phương pháp, quy trình, thiết bị,

❖ Thông số KT:

Levels of simulation of luminal composition

Figure 15.3 Overview of the concept for the Levels of dissolution media complexity [48].

CÔNG CỤ TÌM RLS: In vitro dissolution tests

2.3 MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN

Các biện cải thiện độ tan của dược chất như sau:

(a) Sử dụng dạng kết tinh khác độ tan tốt hơn (Using an alternative polymorph,

dạng kết tinh, solvat, desolvat)

(b) Sử dụng dạng vô định hình

(c) Giảm kích thước tiểu phân: Milling of a particle into the micron size range

(e.g., less than 10 μm) is often referred to as micronization (Dry milling; Wet milling; Nanocrystal; High pressure homogenization; Cryomilling; Nanoedge technology)

(d) Hệ phân tán rắn

(f) Tiền dược chất (Produg): gồm cả dạng muối, muối in Situ.

(g) Các phương pháp khác:

✓ Sử dụng phức cyclodextrins

✓ Sử hệ lipid (lipid-based formulations (LBFs) include simple lipid solutions, self-emulsifying and self microemulsifying drug delivery systems

(SEDDS and SMEDDS), and surfactant cosolvent solutions

✓ Sử dụng kỹ thuật đùn nóng chảy (melt extrusion)

✓ Sử dụng kỹ thuật phun – sấy (spray-drying technology)…

2.3 MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN

✓ Chuyển dạng kết tinh DC sang vô định hình…

➢ Dựa vào trạng thái phân tử (molecular state) của thuốc trong chất mang, phân loại HPTR thành:

(a) Hệ phân tán rắn tinh thể (Crystalline solid dispersions)

(b) Hệ phân tán rắn vô định hình (Amorphous solid dispersions)

a Hệ phân tán rắn

➢ HPTR tinh thể:

✓ Cấu trúc: Tinh thể DC được phân tán trong chất mang vô định hình (the

crystalline form of the drug is dispersed in an amorphous carrier matrix)

✓ Đặc điểm: Đặc trưng bởi 1 pic thu nhiệt của dược chất trong phổ DSC (a

melting endotherm – Tm)

✓ Ứng dụng: HPTR tinh thể dùng để kiểm soát giải phóng DC tan tốt trong

nước.

a Hệ phân tán rắn

➢ HPTR vô định hình:

✓ Cấu trúc: DC ở trạng thái vô định hình được phân bố trong hệ thống 1 pha (a single-phase system - a solid solution) hoặc 2 pha (a two-phase system - a solid dispersion) với một chất rắn khác (cụ thể polyme).

✓ Đặc điểm: Không xuất hiện pic thu nhiệt của dược chất trong phổ DSC

✓ Ứng dụng: dùng để tăng độ tan/tốc độ hòa tan DC kém tan.

✓ Bào chế : Bốc hơi dung môi (hòa tan DC+chất mang/dung môi, sau đó bốc hơi dung môi , VD phun sấy) hoặc phương pháp nóng chảy (đun nóng chảy hỗn

HPTR tinh thể HPTR vô định hình Dung dịch rắn vô định

hình

Các tá dược dùng bào chế hệ phân tán rắn

a Hệ phân tán rắn

➢ HPTR vô định hình:

➢ HPTR vô định hình được dùng để tăng SKD của DC tan kém do tăng độ

tan, cải thiện tính thấm nước và độ hòa tan DC

➢ Dạng vô định hình được hòa tan nhanh hơn dạng kết tinh do không cần

năng lượng để phá vỡ mạng lưới tinh thể (crystal lattice) và do các hệ thống

này có hoạt tính nhiệt động học cao hơn dạng tinh thể (a higher

thermodynamic activity)

➢ Tuy nhiên, dạng vô định hình kém ổn định vật lý, chuyển lại dạng kết tinh,

bền hơn

“Nhảy dù” - Spring and Parachute Concept

➢ Khái niệm “spring and parachute” được dùng để mô tả quá trình hòa tan

mong muốn của DC ít tan từ HPRT:

(a) Tạo ra 1 dung dịch quá bão hòa của DC trong đường tiêu hóa [Generation

of a supersaturated solution of drug within the intestinal lumen(spring)]

(b) Duy trì được dung dịch quá bão hòa của DC trong dịch tiêu hóa

[Maintenance of a supersaturated solution of drug within the intestinal lumen (parachute)]

➢ Đây là một phương pháp hữu ích dùng để tăng sự hấp thu DC kém tan từ

đường tiêu hóa, đặc biệt đối với DC thuộc nhóm 2 (BCS Class 2 drugs)

Spring and Parachute Concept

➢ Dung dịch quá bão hòa thu được từ dạng năng lượng cao của DC với độ tan

biểu kiến cao hơn (higher apparent solubility), như dạng vô định (called “spring”)

➢ Tuy nhiên, dung dịch quá bão hòa không ổn định về nhiệt động học, nó có xu hướng quay ngược lại độ tan trạng thái cân bằng (equilibrium solubility) làm kết

tủa DC

➢ Để ngăn cản kết tủa DC trước khi hấp thu, một dù “parachute” (đó là tá dược) trong công thức (in the form of an excipient) ức chế sự kết tinh do can thiệp đến

tạo và phát triển tinh thể (crystal formation and growth)

➢ Các tá dược dùng để làm “parachute” gồm: polymers (Hypromellose),

c Phun sấy (Spray Drying)

➢ Kỹ thuật khác để bào chế HPTR vô định hình

➢ Nguyên tắc: Phun dung dịch DC và chất mang trong thiết bị sấy phun - sấy

nhanh, tạo thành bột rắn (rapidly drying an atomized spray)

➢ Quá trình bay hơi nhanh của dung môi khi phun “bẫy” DC trong cốt chất mang và tạo HPTR

Fig 3.13 A schematic of the spray

drying process is shown

✓ Spray formation occurs via

atomization of the liquid feed,

followed by exposure of droplets to

heated air or gas in the drying

chamber, which results in the

formation of solid particles

✓ Solid particles are separated from

the wet drying gas in the cyclone,

and the dried particles are collected

2.3.1 AMLODIPIN

1 Tính chất lý hóa:

➢ Độ ổn định:

Amlodipin besylat bị phân hủy nhiều bởi pH acid và tia UV, ngoài

ra còn bị phân hủy bởi pH base và nhiệt [13]

2.4.1 AMLODIPIN

➢ Nguyên liệu:

Amlodipin besylat là một hỗn hợp racemic của cả 2 đồng phân (1:1) đáp

ứng tất cả các yêu cầu về độ hòa tan tốt, độ ổn định tốt:

amlodipine besylat dihydrat

● Amlodipin besylat khan

- Thứ tự xếp hạng độ hòa tan ở 37 °C trong nước được tìm thấy là dạng

khan > monohydrat > dihydrat, dihydrat được coi là dạng ổn định nhất.

2.4 VÍ DỤ

2.4.1 AMLODIPIN

2.4.1 AMLODIPIN

2.4.1 AMLODIPIN

2.4.1 AMLODIPIN

348.27 ±15.46 mg/mL

>100 mg/ml

Độ tan ở 25 0 C

pKa =12,4

Độ ổn định:

- Trạng thái rắn, metformin rất ổn định và chỉ bị phân hủy nhiệt ở nhiệt

độ trên 230°C Tuy nhiên, khi tiếp xúc với dung dịch kiềm, nó bị phânhủy tạo thành amoniac và dimethylamine

- Dung dịch metformin hydrochloride 0,1 mg/mL trong khoảng pH từ

2,5 đến 8,2: ổn định trong 6 ngày ở nhiệt độ phòng

- Metformin có tính hút ẩm khá cao

Phân loại BCS : Nhóm III (Tan tốt, thấm kém)

2.4.2 METFORMIN

CÔNG THỨC KỸ THUẬT BÀO CHẾ

1.Tạo hạt hỗn hợp các mục từ 1 đến 3 với dung dịch của mục 4 và 5 Trộn các hạt này với mục 6 và 7, cho qua rây 0,8 mm và nén với lực nén trung bình.

2.Nén thành viên nén 650 mg, sử dụng chày hai mặt 12 mm Nếu có vấn đề

về độ cứng, giảm lượng Kollidon® 90F.

2.4.2 METFORMIN

Metformin Hydrochloride Tablets, GPKD (500 mg)

Manufacturing Directions: Dập thẳng

1 Pass items 1 to 4 through a 250-µm mesh, and charge in a

suitable blender Mix these materials for 15 minutes.

2 Add item 5, and mix for 3 to 7 minutes.

2.4.2 METFORMIN

-2-propylbenzimidazol-1-➢Dạng nguyên liệu:

✓Acid telmisartan

✓Muối natri telmisartan

➢Tuy nhiên trong danh mục cấp phấp lưu hành ở Việt Nam chỉ có dạng acid

telmisartan

➢Trung Quốc có cả dạng muối natri telmisartan.

➢Dạng muối có khả năng hòa tan trong nước tốt hơn dạng acid tự do

2.4.3 TELMISARTAN

trong môi trường kiềm mạnh.

➢Phân loại BCS: nhóm II (tan kém, thấm tốt); Log P: 7.7

➢Độ ổn định: Các thông số được thử nghiệm không thay đổi khi bảo quản,

2.4.3 TELMISARTAN

Công thức bào chế viên nén

1 TD dính: Hoà tan Povidon K-30, natri

hydroxyd và Telmisartan trong nước tinh

khiết (vừa đủ)

2 Manitol được rây qua rây thích hợp và đưa vào máy tạo hạt tầng sôi và được gia nhiệt đến nhiệt độ mong muốn.

3 Tá dược dính lỏng được phun trên manitol.

4 Các hạt được sấy khô, sửa hạt, xát hạt qua rây thích hợp để đạt được sự đồng đều về kích thước.

5 Các hạt được trộn đều với magnesi stearat bằng máy thích hợp.

2.4.3 TELMISARTAN

1 Hoà tan Natri hydroxyd và meglumin

vào nước: dung dịch A.

2 Hoà tan telmisartan vào ethanol + dd A, sấy khô ở 40 độ C dưới áp suất giảm thu được chất rắn màu vàng, nghiền thành bột mịn Rây qua rây 200 mesh, thu được bột muối telmisartan.

3 Nghiền sorbitol, calci hydro phosphat, dialcium biphosphat và polyvidon sau đó rây qua rây 100 mesh Rây magnesi

2.4.3 TELMISARTAN

3 CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD3.1 Giới thiệu

3.1.1 Khái niệm

➢ Chất lượng theo thiết kế - Quality by Design (QbD) :

Một cách tiếp cận có hệ thống của quá trình phát triển sản phẩm, bắt đầu bằng việc xác định rõ các mục tiêu và chú trọng vào việc hiểu rõ và kiểm soát quá

trình, dựa trên các cơ sở khoa học và quản lý rủi ro về chất lượng.

➢ Chất lượng theo đánh giá (Quality by testing - QbT): Phát triển sản phẩm theo lối kinh nghiệm, lịch sử là hệ thuyết quản lý (regulatory paradigm)

Chất lượng theo đánh giá (Quality by testing - QbT):

➢ Ngắn gọn, QbT chiến lược đảm bảo chất lượng sản phẩm thông qua:

✓ Kiểm nghiệm nguyên liệu đầu vào (raw material testing),

✓ Tiêu chuẩn chất lượng dược chất

✓ Quy trình sản xuất thuốc cố định,

✓ IPC và đặc biệt kiểm nghiệm sản phẩm cuối

➢ Triết lý ẩn sau chiến lược này là tất cả các yếu tố được chuẩn hóa, quy trình chạy hằng định qua suốt vòng đời của nó.

➢ Tuy nhiên, thành công của phương pháp này khi sự dao động trong quy trình

được kiểm soát bởi kiểm nghiệm thành phẩm cuối (end-product testing)

➢ Lý tưởng, theo thuyết QbD, chất lượng dược phẩm được đảm bảo bằng:

✓ Hiểu và kiểm soát các tham số công thức và quy trình;

✓ Kiểm nghiệm cuối (end-product testing) chỉ là xác nhận chất lượng của sản phẩm.

➢ Các tiêu chuẩn chất lượng nên dựa vào:

✓ hiệu quả in vivo (in vivo performance), và

✓ các dao động nằm trong không gian thiết kế của quy trình và công thức đã

thông qua/chấp thuận

➢ Những thay đổi nằm trong không gian thiết kế này không cần xin phép

3 CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

3 CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

➢ Chất lượng theo thiết kế - Quality by Design (QbD):

✓ Hướng đi và mục tiêu của phương pháp này là:

❖ thiết kế một quy trình sản xuất mạnh giúp đạt được một sản phẩm có các thông số kỹ thuật và đặc điểm được định trước,

❖ sự biến thiên và khuyết điểm của sản phẩm giảm đi và

❖ tránh được việc triệu hồi và từ chối

✓ Chất lượng từ thiết kế là một phương pháp hệ thống hóa:

❖ phát triển bắt đầu với một mục tiêu đã được định trước

❖ nhấn mạnh vào việc hiểu biết về sản phẩm và quy trình và

Tính năng Cách tiếp cận truyền thống Cách tiếp tiếp cận QbD

Thông tin sản phẩm Thông tin rời rạc cần nhiều dữ

liệu

Cung cấp thông tin về sản phẩm và hiểu biết về quy trình

Phát triển sản phẩm Thực nghiệm, ngẫu nhiên và đơn

biến

Tính hệ thống và đa biến

Đảm bảo chất lượng Đảm bảo chất lượng bằng thử

nghiệm và kiểm tra

Xây dựng chất lượng sản phẩm và quy trình bằng thiết kế, dựa trên sự hiểu biết có tính khoa học

Kĩ thuật sản phẩm Dựa trên lịch sử lô Dựa trên đặc tính-tiêu chuẩn sản phẩm (an toàn và hiệu quả)

Tính linh hoạt của sản

phẩm

Quá trình không linh hoạt không khuyến kích thay đổi

Quy trình linh hoạt với không gian thiết kế cho phép thay đổi

Tiêu điểm Tập trung vào tái sản xuất Tập trung vào sự bền vững

Quy trình sản xuất Đã sửa Có thể điều chỉnh trong không gian thiết kế và cơ hội cho sự đổi

mới Kiểm soát quy trình Quá trình thử nghiệm và phân tích

trực tuyến với phản hồi chậm

Sử dụng phản hồi và chuyển tiếp dữ liệu liệu theo thời gian thực

Chiến lược kiểm soát Chủ yếu thử nghiệm khoảng giữa

và cuối cùng

Dựa trên rủi ro, các biện pháp kiểm soát được chuyển ngược dòng, giảm tính biến động của sản phẩm và phát hành theo thời gian thực

3 CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

3.1.2 Các yếu tố cơ bản của QbD

- Mục tiêu chất lượng sản phẩm (QTPP):

- Các thuộc tính chất lượng trọng yếu (CQA):

- Các tham số trọng yếu của quy trình (CPP):

QTPP Mô tả tổng hợp cuối cùng về các đặc điểm chất lượng cần được đạt được để đưa sản

phẩm đến các thông số kỹ thuật mong muốn

Đóng vai trò quan trọng khi xác định CQA và tạo nền tảng cho việc phát triển thiết kế

CQA Các tham số có thể ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến chất lượng của sản phẩm

và có thể gây trở ngại trong việc đạt được mục tiêu cuối cùng

Gồm các thuộc tính vật lý, hóa học, sinh học và vi sinh vật của sản phẩm

Quality by Design: (QbD) Principles in the Development of Transdermal Drug Delivery Products

3.1.3 Một số ứng dụng QbD trong bào chế và sản xuất

QbD đã được ứng dụng trong nghiên cứu độ ổn đỉnh bằng Phương pháp RP-HPLC để xác định Ambrisentan và Tadalafil trong dạng bào chế

QbD đã được ứng dụng trong nghiên cứu xác định độ tinh khiết bất đối của dexmedetomidine bằng phương pháp điện di mao quản

Năm 2016

Xác định độ tinh khiết Năm 2018

Nghiên cứu tối ưu hóa quy trình dựa trên (QbD) để phát triển

Tại ICIIP '16 tại Hội nghị quốc tế lần thứ nhất về xử lý thông tin thông minh đã có nghiên cứu ứng dụng kết hợp giữa các công cụ chất lượng theo thiết kế (QbD) và quản lý rủi ro chất lượng (QRM) với mục tiêu quản lý rủi ro quy trình và đạt được mức độ kiểm soát chất lượng cao trong quá trình phát triển quy trình tạo hạt ướt sử dụng máy nhào cao tốc (HSWG)

Quản lý rủi ro quy trình

3 CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

Tối ưu hoá công thức

Tiếp cận hiệu quả về mặt chi phí (QbD) trong việc phát triển

và tối ưu hóa viên nén phóng thích kéo dài chứa Rosiglitazon maleat

Năm 2019

Chuẩn bị phương pháp vận chuyển thuốc mới

3 CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD3.1.3 Một số ứng dụng QbD trong bào chế và sản xuất

3.1.4 Ưu điểm

QbD có ý nghĩa hơn so với phương pháp truyền thống, và đã được chứng minh là hiệu quả cho đến thời điểm hiện tại

➢ Hoạt động với mục tiêu được định trước

➢ Tập trung thiết lập Hồ sơ Mục tiêu Phân tích (ATP)

➢ Phương pháp QbD sử dụng đánh giá hệ thống về các biến số đơn và tương tác

hơn so với hiểu biết hạn chế về các biến phân tích như trong phương pháp truyền thống

➢ QbD mang lại chất lượng sản phẩm nhất quán với ít quá trình xử lý lại và làm lại và với lượng lãng phí giảm đi

3 CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

3.2.1 Mục tiêu chất lượng của sản phẩm - Quality Target Product Profile

(QTPP):

➢ QTPP có thể được định nghĩa là bản tóm tắt các đặc tính của sản phẩm cần đạt

được để đảm bảo chất lượng, hiệu quả, và độ an toàn mong muốn

➢ QTPP là thành phần thiết yếu của phương pháp QbD và đóng vai trò như nền tảng cơ bản để phát triển sản phẩm

➢ QTPP được thiết lập theo:

✓ yêu cầu bệnh nhân, nhu cầu điều trị

✓ đặc tính sản phẩm và

✓ điều kiện sản xuất và

✓ yêu cầu khác

3.2 Các đặc điểm chính

3.2.1 Mục tiêu chất lượng của sản phẩm - (QTPP):

➢ Các thông tin được sử dụng để xây dựng Mục tiêu chất lượng sản phẩm gồm:

Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm QTPP viên nén Clarithromycin

Dạng bào chế Viên nén Yêu cầu tương đương bào chế: cùng dạng bào chế

Đường sử dụng Uống Yêu cầu tương đương bào chế: cùng đường dùng

Liều lượng 500mg Yêu cầu tương đương bào chế: cùng hàm lượng

Dược động học Thông số PK: AUC, Cmax phải nằm

trong giới hạn tương đương sinh học

Yêu cầu tương đương sinh học Nồng độ trong huyết tương 2 giờ đầu mang lại hiệu quả điều trị có ý nghĩa lâm sàng Sau đó là nồng độ trong huyết tương

để duy trì hiệu quả điều trị

Độ ổn định Thời hạn sử dụng 36 tháng kể từ ngày

sản xuất tại nhiệt độ phòng

Tương đương hoặc tốt hơn thời hạn sử dụng của viên đối chiếu

Thuộc tính chất

lượng sản phẩm

Thuộc tính vật lý, hình thức, hàm lượng,

độ đồng đều khối lượng, …

Yêu cầu tương đương về bào chế: đáp ứng các tiêu chuẩn tóm tắt tương tự hoặc các tiêu chuẩn (chất lượng) hiện hành khác