Tổng lượng dịch trong cơ thể con người, hai phần ba nằm bên trong tế bào (tức là dịch nội bào) và một phần ba nằm bên ngoài tế bào (tức là dịch ngoại bào [ECF]). Bệnh nhân bị phù toàn thân có quá nhiều ECF. ECF ở tại hai vị trí: trong mạch máu (dịch huyết tương) và giữa các tế bào của cơ thể, nhưng bên ngoài mạch máu (dịch kẽ). Trong mạch máu, khoảng 85% lượng nằm ở tĩnh mạch của hệ tuần hoàn và 15% ở động mạch (Bảng 1-1). Sự dư thừa dịch khoảng kẽ tạo thành phù. Khi dùng ngón tay tạo một áp lực, chất lỏng trong khoảng kẽ di chuyển khỏi khu vực có áp lực, để lại vết lõm; được gọi là phù thũng (pitting).
Trang 1Bệnh nhân Phù: Suy tim, Xơ gan và Hội chứng thận hư
David H Ellison Robert W Schrier
I Phân phối dịch trong cơ thể Tổng lượng dịch trong cơ thể con người, hai phần ba nằm bên trong
tế bào (tức là dịch nội bào) và một phần ba nằm bên ngoài tế bào (tức là dịch ngoại bào [ECF]) Bệnh nhân bị phù toàn thân có quá nhiều ECF ECF ở tại hai vị trí: trong mạch máu (dịch huyết tương) và giữa các tế bào của cơ thể, nhưng bên ngoài mạch máu (dịch kẽ) Trong mạch máu, khoảng 85% lượng nằm ở tĩnh mạch của hệ tuần hoàn và 15% ở động mạch (Bảng 1-1) Sự dư thừa dịch khoảng kẽ tạo thành phù Khi dùng ngón tay tạo một áp lực, chất lỏng trong khoảng kẽ di chuyển khỏi khu vực có áp lực, để lại vết lõm; được gọi là phù thũng (pitting) Điều này chứng tỏ rằng dịch khoảng kẽ dư thừa có thể di chuyển tự do trong không gian giữa các tế bào của cơ thể Nếu áp lực ở đầu ngón tay không tạo
ra vết lõm ở bệnh nhân phù, thì dịch kẽ không thể di chuyển tự do Phù không ấn lõm như vậy có thể xảy ra do tắc nghẽn mạch bạch huyết (tức là phù bạch huyết) hoặc xơ hóa khu trú của mô dưới da, có thể xảy ra do tình trạng ứ đọng tĩnh mạch mạn tính
Bảng 1-1 Phân phối dịch cơ thể
70kg
Dịch ngoại bào (ECF) 20% khối lượng cơ thể 14
Mặc dù phù toàn thân luôn biểu thị sự dư thừa ECF, đặc biệt là ở khoảng kẽ, thể tích nội mạch có thể giảm, bình thường hoặc tăng Bởi vì 2/3 ECF nằm trong khoảng kẽ và 1/3 trong nội mạch, sự gia tăng tổng thể tích ECF có thể xảy ra do hậu quả của dịch kẽ dư thừa (tức là phù toàn thân – generalized edema) mặc dù thể tích nội mạch giảm
A Định luật Starling phát biểu rằng tốc độ chuyển động của chất lỏng qua thành mao mạch tỷ lệ
thuận với tính thấm của mao mạch, chênh lệch áp suất thủy tĩnh xuyên mao mạch và chênh lệch áp suất keo xuyên mao mạch Như đã được thể hiện trong Hình 1-1, trong điều kiện bình thường, chất lỏng rời khỏi mao mạch ở đầu động mạch vì chênh lệch áp suất thủy tĩnh vượt qua chênh lệch áp suất keo, tạo điều kiện cho sự tái hấp thu chất lỏng Ngược lại, chất lỏng quay trở lại mao mạch ở đầu tĩnh mạch vì chênh lệch áp suất keo vượt quá chênh lệch áp suất thủy tĩnh Bởi vì albumin huyết thanh là yếu tố quyết định chính của áp suất keo mao mạch, có tác dụng duy trì chất lỏng trong mao mạch, hạ albumin máu có thể dẫn đến sự thấm quá nhiều chất lỏng từ mạch máu vào khoảng kẽ Mặc dù hạ albumin máu thường được cho là dẫn đến phù, nhưng một số yếu tố tác động làm giảm sự ảnh hưởng của hạ albumin máu đối với sự thấm dịch Đầu tiên, sự gia tăng thấm dịch qua mao mạch có xu hướng làm loãng dịch kẽ, do đó làm giảm nồng độ protein kẽ Thứ hai, tăng thể tích dịch kẽ làm tăng áp suất thủy tĩnh trong kẽ Thứ ba, lưu lượng bạch huyết để trả lại dịch vào hệ tuần hoàn thông qua các tĩnh mạch cổ cũng tăng lên Trên thực tế, trong xơ gan, nơi xơ hóa gan gây ra áp lực thủy tĩnh mao mạch cao kết hợp với giảm albumin máu, lưu lượng bạch huyết có thể tăng gấp 20 lần đến 20 L mỗi ngày,
Trang 2làm giảm tích tụ dịch kẽ Khi các yếu tố an toàn này bị lấn át, sự tích tụ dịch kẽ có thể dẫn đến phù Một yếu tố khác cần được lưu ý của nguyên nhân gây phù nề là sự gia tăng tính thấm chất lỏng của thành mao mạch (tăng độ dẫn chất lỏng) Sự gia tăng này là nguyên nhân gây phù liên quan đến các phản ứng quá mẫn và phù mạch thần kinh, và nó có thể là một yếu tố gây phù liên quan đến đái tháo đường và phù chu kỳ vô căn
Hình 1-1 Ảnh hưởng của lực Starling đến chuyển động của chất lỏng qua thành mao mạch
(ISF-Interstitial fluid: dịch kẽ.)
B Những nhận xét này đề cập đến phù toàn thân (tức là sự gia tăng tổng lượng dịch kẽ của cơ thể), nhưng cần lưu ý rằng phù toàn thân lại có thể có khuynh hướng tập trung ở các vùng cụ thể trên cơ
thể vì nhiều lý do Sự hình thành báng bụng do tăng áp tĩnh mạch cửa đã được đề cập Ở bệnh nhân đứng thẳng nhiều giờ, phù khu trú ở cẳng chân và bàn chân; ở bệnh nhân nằm nhiều, phù xuất hiện ở mông, bộ phận sinh dục, và mặt sau đùi Bác sĩ cũng phải nhận ra được sự tiềm ẩn của phù cục bộ, cần được phân biệt với phù toàn thân
C Mặc dù phù toàn thân có thể xảy ra ở một số vị trí nhất định trên cơ thể, nhưng nó vẫn là một hiện tượng toàn thân do quá nhiều dịch kẽ Mặt khác, phù cục bộ là do các yếu tố tại chỗ gây ra và do đó
không phải là hiện tượng toàn thân Tắc nghẽn tĩnh mạch, xảy ra do viêm tắc tĩnh mạch, có thể gây phù cục bộ ở một chi dưới Tắc nghẽn mạch bạch huyết (ví dụ, do bệnh ác tính) cũng có thể gây ra phù
do sự tích tụ quá nhiều dịch kẽ Do đó, việc khám lâm sàng một bệnh nhân bị phù mắt cá chân nên bao gồm việc tìm kiếm tình trạng suy tĩnh mạch (ví dụ: giãn tĩnh mạch) và tìm bằng chứng của bệnh bạch huyết Tuy nhiên, cần thừa nhận rằng bệnh tĩnh mạch sâu có thể không phát hiện được khi khám lâm sàng và do đó có thể cần các phương pháp chẩn đoán khác (ví dụ: không xâm lấn) Vì vậy, nếu bệnh tĩnh mạch ở hai bên, bác sĩ có thể nhầm lẫn khi tìm nguyên nhân gây phù toàn thân (ví dụ: suy tim và
xơ gan), trong khi thực sự phù mắt cá chân hai bên là do các yếu tố tại chỗ Tắc nghẽn mạch bạch huyết vùng chậu (ví dụ, bệnh ác tính) cũng có thể gây phù hai bên chi dưới và do đó giống như phù toàn thân Chấn thương, bỏng, viêm và viêm mô tế bào là những nguyên nhân khác gây phù cục bộ
II Điều hoà thể tích dịch cơ thể Bệnh nhân phù từ lâu đã đưa ra một thách thức trong việc hiểu về
sự điều hòa thể tích dịch cơ thể Ở người bình thường, nếu ECF được tăng thêm bằng cách truyền nước muối đẳng trương, thận sẽ bài tiết lượng natri và nước dư thừa, do đó đưa thể tích ECF trở lại bình thường Vai trò quan trọng như vậy của thận trong việc điều hòa thể tích đã được công nhận trong nhiều năm Tuy nhiên, điều chưa được hiểu rõ là tại sao thận tiếp tục giữ natri và nước ở bệnh nhân phù Có thể hiểu rằng khi có bệnh thận hiện diện và chức năng thận bị suy giảm rõ rệt (suy thận cấp
Trang 3hoặc mãn tính) thì thận vẫn tiếp tục giữ natri và nước, thậm chí đến mức gây tăng huyết áp và phù phổi Rắc rối hơn là những trường hợp trong đó thận được biết là bình thường nhưng vẫn tiếp tục giữ natri và nước bất chấp sự tăng lên của ECF và hình thành phù (ví dụ: xơ gan, suy tim sung huyết) Ví
dụ, nếu thận của một bệnh nhân xơ gan được ghép cho một bệnh nhân không mắc bệnh gan, tình trạng giữ nước và natri quá mức ở thận sẽ không còn xảy ra Do đó, đã có kết luận rằng không phải do tổng lượng dịch ECF hay do khoảng kẽ tăng lên ở bệnh nhân bị phù toàn thân, mà là yếu tố điều chỉnh bài tiết natri và nước ở thận Thay vào đó, như Peters đã đề xuất vào những năm 1950, trong các khoang dịch cơ thể thì ngoài tổng lượng dịch ECF hoặc thể tích dịch kẽ thì phải có cơ quan điều chỉnh bài tiết natri và nước ở thận
A Thuật ngữ thể tích tuần hoàn hiệu quả được đặt ra để mô tả khoang dịch cơ thể bí ẩn, không xác
định, khoang dịch này gửi tín hiệu cho thận, thông qua các con đường chưa biết rõ, để giữ lại natri và nước mặc dù tổng dịch ECF tăng lên Người ta cho rằng thận phải đáp ứng cung lượng tim, đưa ra lời giải thích cho việc giữ natri và nước trong suy tim cung lượng thấp Tuy nhiên, ý tưởng này không đưa
ra một lời giải thích chung cho phù toàn thân vì nhiều bệnh nhân xơ gan mất bù, những người thường xuyên giữ natri và nước, được phát hiện có cung lượng tim bình thường hoặc tăng
B Tổng thể tích huyết tương hoặc tổng thể tích máu sau đó được coi là một yếu tố cho thể tích tuần
hoàn hiệu quả điều chỉnh bài tiết natri và nước ở thận Tuy nhiên, người ta đã sớm thấy rõ rằng lượng huyết tương và máu tăng lên thường xuất hiện ở trạng thái giữ natri và nước ở thận, chẳng hạn như suy tim sung huyết và xơ gan Thành phần huyết tương tĩnh mạch trong hệ tuần hoàn cũng đã được đề xuất
là yếu tố điều chỉnh bài tiết natri và nước ở thận và do đó điều chỉnh thể tích, bởi vì sự gia tăng áp lực tâm nhĩ trái được biết là gây ra bài tiết nước và bài tiết natri niệu, một phần qua trung gian ức chế vasopressin và một phần qua trung gian thần kinh làm giảm sức cản mạch thận Sự gia tăng áp lực tâm nhĩ phải và tâm nhĩ trái cũng được phát hiện là gây ra sự gia tăng peptide lợi niệu natri ở tâm nhĩ Tuy nhiên, mặc dù những điều này làm giảm áp lực các tĩnh mạch của hệ tuần hoàn, nhưng tình trạng giữ natri và nước ở thận là dấu hiệu đặc trưng của suy tim sung huyết, một tình trạng trong đó áp lực trong tâm nhĩ và trong tĩnh mạch của hệ tuần hoàn thường tăng lên
C Phần động mạch của dịch cơ thể (Bảng 1-1) là thành phần còn lại có thể đóng vai trò then chốt
trong việc điều hòa bài tiết natri và nước ở thận Gần đây, mối quan hệ giữa cung lượng tim và sức cản động mạch ngoại vi [thể tích máu động mạch hiệu quả (EABV)] đã được đề xuất như một yếu tố điều chỉnh quá trình tái hấp thu natri và nước ở thận Mối quan hệ này thiết lập sự “toàn vẹn” của cây động mạch Trong bối cảnh này, giảm cung lượng tim nguyên phát hoặc giãn mạch máu ngoại vi, hoặc kết hợp cả hai, có thể gây ra tình trạng chưa lấp đầy động mạch và từ đó bắt đầu và duy trì trạng thái giữ natri và nước, dẫn đến phù Các trạng thái giữ natri và nước bắt đầu bằng sự giảm dần cung lượng tim được thể hiện trong Hình 1-2 và bao gồm (a) giảm thể tích ECF (ví dụ: tiêu chảy, nôn mửa, xuất huyết); (b) suy tim cung lượng thấp, chèn ép màng ngoài tim và viêm màng ngoài tim co thắt; và (c) giảm thể tích nội mạch thứ phát do mất protein và giảm albumin máu (ví dụ: hội chứng thận hư, bỏng hoặc các bệnh da liễu mất protein khác, bệnh lý ruột mất protein); và (d) tăng tính thấm mao mạch (hội chứng rò rỉ mao mạch) Các nguyên nhân gây tăng natri và giữ nước ở thận dẫn đến phù được bắt đầu bởi sự giãn mạch nguyên phát của động mạch ngoại vi cũng phổ biến như nhau và được thể hiện trong Hình 1-3 Thiếu máu trầm trọng, beri-beri, bệnh Paget và nhiễm độc giáp là những nguyên nhân gây suy tim cung lượng cao có thể dẫn đến giữ natri và nước Rò động tĩnh mạch, xơ gan, nhiễm trùng huyết, mang thai và thuốc giãn mạch (ví dụ: minoxidil hoặc hydralazine) là những nguyên nhân khác gây giãn mạch ngoại vi làm giảm bài tiết natri và nước ở thận
Trang 4Hình 1-2 Giảm cung lượng tim là nguyên nhân khởi phát tình trạng chưa lắp đầy động mạch (From
Schrier RW A unifying hypothesis of body fluid volume regulation J R Coll Physicians Lond
1992;26:296 Reprinted with permission.)
Hình 1-3 Giãn mạch động mạch ngoại biên là yếu tố khởi phát tình trạng chưa lắp đầy động mạch.
(From Schrier RW A unifying hypothesis of body fluid volume regulation J R Coll Physicians Lond
1992;26:296 Reprinted with permission.)
Trang 5D Hai quá trình bù trừ chính bảo vệ trước bất lợi của tình trạng chưa lấp đầy động mạch, được xác
định bởi mối liên hệ qua lại giữa cung lượng tim và kháng trở động mạch ngoại vi Một quá trình bù trừ diễn ra rất nhanh và bao gồm phản ứng thần kinh thể dịch và phản ứng huyết động toàn thân Quá trình còn lại chậm hơn và liên quan đến việc giữ natri và nước ở thận Ở bệnh nhân phù, những phản ứng bù trừ này xảy ra ở các mức độ khác nhau tùy thuộc vào thời điểm ghi nhận trong diễn tiến lâm sàng Do sự xuất hiện của các quá trình bù trừ này, huyết áp động mạch trung bình là một chỉ số kém toàn vẹn của tuần hoàn động mạch Cho dù giảm cung lượng tim nguyên phát hoặc giãn động mạch ngoại biên là yếu tố khởi đầu cho tình trạng chưa lấp đầy động mạch, nhưng các phản ứng bù trừ là khá giống nhau Như được mô tả trong Hình 1-2 và 1-3, phản ứng thần kinh thể dịch thông thường đối với việc giảm EABV sẽ liên quan đến kích thích ba con đường co mạch, đó là hệ thần kinh giao cảm, angiotensin và vasopressin Ngoài các tác động trực tiếp, hệ thống thần kinh giao cảm cũng làm tăng angiotensin và vasopressin vì tăng tín hiệu vào vùng giao cảm trung ương dưới đồi và kích thích beta-adrenergic thông qua các dây thần kinh thận,đây là những thành phần quan trọng của việc tăng phóng thích vasopressin không thẩm thấu và kích thích bài tiết renin Khi giảm cung lượng tim nguyên phát hoặc giãn động mạch ngoại vi nguyên phát, tương ứng sẽ xảy ra sự gia tăng thứ phát sức cản động mạch ngoại vi hoặc cung lượng tim để duy trì nhanh huyết áp động mạch Sự bù trừ nhanh chóng này cho phép có thêm thời gian để tình trạng giữ nước và natri ở thận diễn ra chậm hơn và tiếp tục khôi phục sự toàn vẹn của tuần hoàn động mạch Với sự giảm thể tích ECF, chẳng hạn như xảy ra mất nước cấp tính qua đường tiêu hóa, có thể xảy ra tình trạng giữ nước và natri đủ để khôi phục cung lượng tim
về bình thường và do đó chấm dứt tình trạng giữ nước và natri ở thận trước khi hình thành phù Điều này có thể không xảy ra với suy tim cung lượng thấp, bởi vì ngay cả những phản ứng bù trừ này cũng không thể phục hồi cung lượng tim trở lại bình thường
1 Do đó, cơ chế thần kinh thể dịch và cơ chế giữ nước và natri ở thận tồn tại như là các
quá trình bù trừ quan trọng trong việc duy trì EABV Đặc biệt, cả cơ chế bù trừ cấp tính và mạn tính đều không thành công trong việc khôi phục khả năng co bóp của tim, hoặc đảo ngược tình trạng chèn
ép tim hoặc chèn ép màng ngoài tim do co thắt Sự bù trừ giữ natri và nước ở thận xảy ra với sự dãn ra của tĩnh mạch khi quá trình đổ đầy động mạch được cải thiện nhưng không trở lại bình thường Kết quả của sự gia tăng áp lực tĩnh mạch là làm tăng áp lực thủy tĩnh mao mạch và do đó di chuyển dịch vào dịch kẽ, dẫn đến hình thành phù Trong giảm albumin máu và hội chứng rò rỉ mao mạch, quá nhiều chất lỏng di chuyển qua giường mao mạch và ngăn cản sự phục hồi của cung lượng tim; do đó xảy ra hiện tượng giữ natri và nước ở thận liên tục và gây ra phù
2 Giãn động mạch ngoại biên, yếu tố khởi đầu chính khác của tình trạng chưa lấp đầy động
mạch, nhìn chung cũng không thể đảo ngược hoàn toàn bằng các cơ chế bù trừ và do đó có thể dẫn đến hình thành phù Giãn động mạch ngoại vi dẫn đến giãn cơ vòng tiểu động mạch, do đó làm tăng áp suất thủy tĩnh mao mạch và tăng diện tích bề mặt mao mạch Do đó, một tỷ lệ lớn natri và nước bị giữ lại được di chuyển qua giường mao mạch vào mô kẽ trong các rối loạn phù này (xem Hình 1-3)
E Một lý do khác giải thích tại sao cung lượng tim thấp hoặc giãn mạch động mạch ngoại vi có thể dẫn đến hình thành phù là bệnh nhân mắc các rối loạn này không có khả năng thoát khỏi tác dụng giữ natri của aldosterone so với người bình thường (Hình 1-4) Ở người bình thường nhận được liều
lượng lớn aldosterone ngoại sinh hoặc hormone mineralocorticoid ngoại sinh khác, tốc độ lọc cầu thận tăng lên và giảm tái hấp thu natri và nước ở ống lượn gần dẫn đến tăng vận chuyển natri và nước đến
vị trí tác dụng của aldosterone ở ống thận xa Sự gia tăng vận chuyển natri ở xa này là yếu tố trung gian chính giúp thoát khỏi tác dụng giữ natri của mineralocorticoid ở những người bình thường, do đó tránh được sự hình thành phù Ngược lại, sự co mạch thận đi kèm với phản ứng bù trừ thần kinh thể dịch đối với tình trạng chưa lấp đầy động mạch có liên quan đến việc giảm vận chuyển natri và nước đến vị trí hoạt động của aldosterone ở ống thận xa Sự giảm vận chuyển xa này, xảy ra chủ yếu do giảm tốc độ lọc cầu thận và tăng tái hấp thu natri ở ống lượn gần, dẫn đến thất bại trong việc thoát khỏi aldosterone và do đó gây ra phù Tầm quan trọng của huyết động học thận, đặc biệt là tốc độ lọc cầu thận, trong hiện tượng thoát aldosterone được bộc lộ rõ khi quan sát thấy rằng trong thai kỳ, một tình trạng giãn mạch máu nguyên phát, thoát aldosterone xảy ra mặc dù động mạch chưa được lấp đầy
do sự gia tăng từ 30% đến 50% tốc độ lọc cầu thận Vẫn còn phải xác định lý do tại sao mang thai lại
Trang 6liên quan đến sự gia tăng lớn về tốc độ lọc cầu thận, xảy ra trong vòng 2 đến 4 tuần sau khi thụ thai.
Sự gia tăng tốc độ lọc không thể là do sự gia tăng thể tích huyết tương, bởi vì điều này không xảy ra cho đến vài tuần sau khi thụ thai Tải lượng natri được lọc cao hơn, và do đó tải lượng natri ống thận
xa trong thai kỳ, chắc chắn cho phép thoát khỏi tác dụng giữ natri của aldosterone Sự xuất hiện thoát aldosterone trong thai kỳ làm giảm sự hình thành phù khi so sánh với các rối loạn phù khác
Hình 1-4 Thoát aldosterone ở người bình thường (bên trái) và thoát aldosterone thất bại ở bệnh nhân
có tình trạng chưa lắp đầy động mạch (bên phải) (EABS, thể tích máu động mạch hữu hiệu; ECF, dịch ngoại bào; GFR, tốc độ lọc cầu thận.) (From Schrier RW Body fluid regulation in health and
disease: a unifying hypothesis Ann Intern Med 1990;113:155-59 Adapted with permission.)
III Điều trị phù bằng chế độ ăn uống và lợi tiểu: nguyên tắc chung Lượng natri tiêu thụ hàng
ngày ở quốc gia này thường là 4 đến 6 g (1 g natri chứa 43 mEq; 1 g natri clorua [NaCl] chứa 17 mEq natri) Bằng cách không thêm muối vào bữa ăn, lượng natri hàng ngày có thể giảm xuống 4 g (172 mEq), trong khi chế độ ăn "ít muối" điển hình chứa 2 g (86 mEq) Chế độ ăn kiêng có hàm lượng NaCl thấp hơn có thể được chỉ định, nhưng nhiều người cảm thấy không ngon miệng Nếu sử dụng chất thay thế muối, điều quan trọng cần nhớ là chúng có chứa kali clorua; do đó không nên sử dụng thuốc lợi tiểu giữ kali (spironolactone, eplerenone, triamterene, amiloride) cùng với các chất thay thế muối Các loại thuốc khác làm tăng nồng độ kali huyết thanh cũng phải được sử dụng thận trọng khi
có lượng muối thay thế [ví dụ: thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn beta và thuốc chống viêm không steroid (NSAID)] Khi chỉ định liệu pháp ăn kiêng cho bệnh nhân bị phù, điều quan trọng cần nhấn mạnh là cần phải hạn chế natri clorua, ngay cả khi sử dụng thuốc lợi tiểu Hiệu lực điều trị của thuốc lợi tiểu thay đổi ngược với lượng muối ăn vào Tất cả các loại thuốc lợi tiểu thường được sử dụng đều hoạt động bằng cách tăng bài tiết natri qua nước tiểu Chúng có thể được chia thành năm loại, dựa trên
vị trí hoạt động chủ yếu của chúng dọc theo nephron (Bảng 1-2) Thuốc lợi tiểu thẩm thấu (ví dụ: mannitol) và thuốc lợi tiểu ống lượn gần (ví dụ: acetazolamide) không được sử dụng làm thuốc điều trị phù Tuy nhiên, thuốc lợi tiểu quai (ví dụ: furosemide), thuốc lợi tiểu ống lượn xa (DCT; ví dụ: hydrochlorothiazide) và thuốc lợi tiểu ống góp (ví dụ: spironolactone), tất cả đều đóng vai trò quan trọng nhưng khác biệt trong điều trị bệnh nhân phù Mục tiêu điều trị phù nề bằng thuốc lợi tiểu là làm giảm thể tích dịch ngoại bào và duy trì thể tích dịch ngoại bào ở mức giảm Điều này đòi hỏi phải thải natri, nhưng, ở trạng thái ổn định, sự bài tiết natri clorua trong nước tiểu trở lại gần mức ban đầu mặc
Trang 7dù vẫn tiếp tục dùng thuốc lợi tiểu Điều quan trọng là, sự gia tăng bài tiết natri và nước không chứng
tỏ hiệu quả điều trị nếu thể tích dịch ngoại bào không giảm Ngược lại, sự bài tiết natri clorid qua nước tiểu trở lại mức "cơ bản" không cho thấy tình trạng kháng thuốc lợi tiểu Hiệu quả liên tục của thuốc lợi tiểu được ghi nhận bằng sự gia tăng thể tích ECF nhanh chóng trở lại nếu ngừng sử dụng thuốc lợi tiểu
Bảng 1-2 Phân loại theo sinh lý học thuốc lợi tiểu
Lợi tiểu thẩm thấu Lợi tiểu ống lượn gần
Carbonic anhydrase inhibitors
Acetazolamide Lợi tiểu quai (tối đa FENa = 30%)
Ức chế Na-K-2Cl
Furosemide Bumetanide Torsemide Ethacrynic Acid Lợi tiểu ống lượn gần (tối đa FENa = 9%)
Ức chế Na-Cl
Cholorothiazide Hydrochlorothiazide Metolazone
Chlorthalidone Indapamide Những thuốc khác Lợi tiểu ống góp (tối đa FENa = 3%)
Chẹn kênh Na
Amiloride Triameterene
Kháng Aldosterone
Spironolactone Eplerenone
A Khi bắt đầu dùng thuốc lợi tiểu quai để điều trị phù, điều quan trọng là phải thiết lập mục tiêu điều
trị, thường là mục tiêu cân nặng Nếu liều thấp không dẫn đến thải natri niệu, có thể tăng liều gấp đôi
cho đến khi đạt liều khuyến cáo tối đa (Bảng 1-3) Khi một thuốc lợi tiểu được sử dụng bằng đường uống, mức độ đáp ứng natri niệu được xác định bởi hiệu lực nội tại của thuốc, liều lượng, sinh khả
dụng, lượng thuốc được đưa đến thận, lượng thuốc đi vào dịch ống thận (hầu hết các thuốc lợi tiểu hoạt động từ bên trong lòng ống), và tình trạng sinh lý của mỗi người Ngoại trừ các thuốc lợi tiểu ống lượn gần, hiệu lực thải natri tối đa của thuốc lợi tiểu có thể được dự đoán từ vị trí tác dụng của nó Bảng 1-2 cho thấy thuốc lợi tiểu quai có thể tăng phân suất bài tiết natri (Na) lên 30%, thuốc lợi tiểu ống lượn xa (DCT) có thể tăng lên 9% và thuốc chẹn kênh natri có thể tăng lên 3% tải lượng được lọc Hiệu lực lợi tiểu nội tại của thuốc lợi tiểu được xác định bởi đường cong đáp ứng liều của nó, thường
là sigmoid Mối quan hệ dốc đứng sigma là lý do mà thuốc lợi tiểu quai thường được mô tả là "thuốc ngưỡng" Khi bắt đầu điều trị bằng thuốc lợi tiểu quai, đảm bảo rằng mỗi liều đạt đến phần dốc của đường cong đáp ứng liều trước khi điều chỉnh tần suất liều là rất quan trọng Vì thuốc lợi tiểu quai có tác dụng nhanh nên nhiều bệnh nhân ghi nhận lượng nước tiểu tăng lên trong vòng vài giờ sau khi dùng thuốc; điều này có thể hữu ích trong việc xác định rằng đã đạt được liều lượng thích hợp Bởi vì thuốc lợi tiểu quai có tác dụng ngắn, bất kỳ sự gia tăng lượng nước tiểu nào hơn 6 giờ sau khi dùng thuốc đều không liên quan đến tác dụng của thuốc Do đó, hầu hết các loại thuốc lợi tiểu quai nên được dùng ít nhất hai lần mỗi ngày, khi dùng bằng đường uống
Trang 8Bảng 1-3 Liều trần (Ceiling dose) của lợi tiểu quai
Suy giảm chức năng thận
GFR 20-50
GFR < 20
Suy thận
Hội chứng
Xơ gan 40-80 80-160 1 1-2 10-20 10-20
Suy tim
sung huyết 40-80 160-240 2-3 2-3 20-50 50
GFR: Độ lọc cầu thận
Chú ý: Liều trần (ceiling dose) cho biết liều tạo ra sự gia tăng tối đa trong phân suất bài tiết natri
Liều lượng lớn hơn có thể làm tăng thải natri hàng ngày bằng cách tăng thời gian thải natri mà không làm tăng tốc độ tối đa
B Sinh khả dụng của thuốc lợi tiểu rất khác nhau giữa các nhóm thuốc, giữa các thuốc khác nhau
trong cùng nhóm và thậm chí trong cùng một loại thuốc Sinh khả dụng của thuốc lợi tiểu quai dao động từ 10% đến 100% (trung bình 50% đối với furosemide; 80% đến 100% đối với bumetanide và torsemide) Giới hạn sinh khả dụng thường có thể được khắc phục bằng liều lượng thích hợp, nhưng một số loại thuốc, chẳng hạn như furosemide, được hấp thụ khác nhau bởi cùng một bệnh nhân vào những ngày khác nhau, khiến việc chuẩn độ chính xác trở nên khó khăn Việc tăng gấp đôi liều furosemide khi chuyển từ điều trị bằng đường tĩnh mạch sang đường uống là theo thói quen, nhưng mối quan hệ giữa liều tiêm tĩnh mạch và đường uống có thể khác nhau Ví dụ, lượng natri bài tiết trong 24 giờ là như nhau dù furosemide được dùng cho người bình thường qua đường uống hay tĩnh mạch, mặc dù sinh khả dụng của nó là 50% Nghịch lý này xuất phát từ thực tế là sự hấp thu furosemide qua đường uống chậm hơn so với độ thanh thải của nó, dẫn đến "giới hạn hấp thu" động học Do đó, nồng độ furosemide hiệu quả trong huyết thanh tồn tại lâu hơn khi thuốc được dùng qua đường uống, bởi vì một nguồn dự trữ trong đường tiêu hóa tiếp tục cung cấp furosemide cho cơ thể Mối quan hệ này giữ cho một cá nhân bình thường Do đó, việc dự đoán mối quan hệ chính xác giữa liều uống và liều tiêm tĩnh mạch là rất khó
IV Kháng thuốc lợi tiểu Bệnh nhân được coi là kháng thuốc lợi tiểu khi quan sát thấy sự giảm
không thoả đáng thể tích ECF mặc dù liều thuốc lợi tiểu quai gần như tối đa Một số nguyên nhân kháng thuốc có thể được xác định bằng cách xem xét các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc lợi tiểu, như đã thảo luận ở trên
A Nguyên nhân của kháng lợi tiểu
1 Chế độ ăn uống quá nhiều NaCl là một trong những nguyên nhân gây ra tình trạng kháng thuốc lợi tiểu Khi lượng NaCl đưa vào cao, có thể xảy ra hiện tượng giữ NaCl ở thận giữa các
giai đoạn bài tiết natri niệu, do đó duy trì sự gia tăng thể tích ECF Đo lượng natri bài tiết trong 24 giờ
có thể hữu ích trong việc chẩn đoán lượng ăn vào quá mức Nếu bệnh nhân ở trạng thái ổn định (cân nặng ổn định), thì natri bài tiết qua nước tiểu trong 24 giờ bằng với lượng NaCl ăn vào Nếu lượng natri bài tiết vượt quá 100 đến 120 mM (khoảng 2–3 g natri mỗi ngày), thì mức tiêu thụ NaCl trong chế độ ăn uống quá cao và nên thực hiện tư vấn về chế độ ăn uống
Trang 92 Giảm vận chuyển thuốc lợi tiểu đến vị trí hoạt động của nó trong ống thận là một
nguyên nhân khác gây ra tình trạng kháng thuốc lợi tiểu Hầu hết các thuốc lợi tiểu, bao gồm thuốc lợi tiểu quai, lợi tiểu DCT và amiloride, hoạt động từ bề mặt lòng ống thận Mặc dù thuốc lợi tiểu là các phân tử nhỏ, hầu hết lưu thông trong khi liên kết chặt chẽ với protein và đến dịch ống chủ yếu bằng cách bài tiết ở ống thận Thuốc lợi tiểu quai và DCT là các anion hữu cơ tuần hoàn bằng việc gắn với albumin và đến dịch ống chủ yếu thông qua con đường bài tiết anion hữu cơ ở ống lượn gần Mặc dù
dữ liệu thực nghiệm cho thấy kết quả kháng thuốc lợi tiểu khi nồng độ albumin huyết thanh rất thấp,
do thể tích phân bố của thuốc lợi tiểu tăng lên, nhưng hầu hết các nghiên cứu đều cho rằng tác dụng này chỉ có ý nghĩa nhỏ trên lâm sàng và chỉ được quan sát thấy khi nồng độ albumin huyết thanh giảm xuống dưới 2 g/L Nhiều chất nội sinh và ngoại sinh cạnh tranh với thuốc lợi tiểu để bài tiết vào dịch ống thận là nguyên nhân có thể hơn gây kháng thuốc lợi tiểu Anion niệu, NSAIDS, probenecid, và penicillin đều ức chế bài tiết lợi tiểu quai và DCT vào dịch ống thận Trong một số điều kiện, điều này
có thể dẫn đến kháng thuốc lợi tiểu, vì nồng độ thuốc đạt được trong dịch ống thận không vượt quá ngưỡng tác dụng của thuốc lợi tiểu Ví dụ, suy thận mạn làm dịch chuyển đường cong đáp ứng liều thuốc lợi tiểu quai sang phải, do đó cần liều cao hơn để đạt được hiệu quả tối đa
3 Thuốc lợi tiểu liên kết với protein trong dịch ống thận là một yếu tố khác có thể ảnh
hưởng đến hiệu quả của thuốc lợi tiểu Thuốc lợi tiểu thường gắn với protein trong huyết tương, chúng không được bài tiết vào dịch ống thận Điều này phản ánh nồng độ protein bình thường thấp trong dịch ống Ngược lại, khi các protein huyết thanh, chẳng hạn như albumin, được lọc với số lượng đáng kể, như trong hội chứng thận hư, thuốc lợi tiểu tương tác với chúng và mất tác dụng Mặc dù có sự ủng hộ
từ các thử nghiệm, các nghiên cứu lâm sàng gần đây đã chỉ ra rằng hiện tượng này không góp phần đáng kể vào việc kháng thuốc lợi tiểu trong hội chứng thận hư
B Điều trị kháng lợi tiểu Một vài phương pháp để đạt được sự kiểm soát hiệu quả thể tích ECF ở
những bệnh nhân không đáp ứng với liều đầy đủ của thuốc lợi tiểu quai
1 Thuốc lợi tiểu thuộc nhóm khác có thể được thêm vào phác đồ, trong đó có bao gồm thuốc
lợi tiểu quai (Liệu pháp lợi tiểu phối hợp Bảng 1-4) Chiến lược này tạo ra tác dụng hiệp đồng; sự
kết hợp của nhiều thuốc hiệu quả hơn tổng tác dụng của từng thuốc đơn lẻ Thuốc lợi tiểu DCT thường được kết hợp với thuốc lợi tiểu quai Thuốc lợi tiểu DCT ức chế những thay đổi thích nghi ở nephron
xa, những thay đổi này làm tăng khả năng tái hấp thu của ống thận và hạn chế hiệu lực của thuốc lợi tiểu quai Bởi vì, thuốc lợi tiểu DCT có thời gian bán hủy dài hơn thuốc lợi tiểu quai, chúng ngăn ngừa hoặc làm giảm khả năng giữ NaCl trong khoảng thời gian giữa các liều thuốc lợi tiểu quai, do đó làm tăng tác dụng thực của chúng Khi kết hợp hai thuốc lợi tiểu, thuốc lợi tiểu DCT thường được sử dụng một thời gian trước thuốc lợi tiểu quai (1 giờ là hợp lý) để đảm bảo rằng sự vận chuyển NaCl ở ống thận xa bị chặn khi nó tràn đến Khi chỉ định điều trị bằng đường tĩnh mạch, có thể sử dụng chlorothiazide (500–1000 mg) Metolazone là thuốc lợi tiểu DCT thường được kết hợp nhất với thuốc lợi tiểu quai, vì thời gian bán hủy của nó tương đối dài (như công thức trong Zaroxylin) và vì nó đã được báo cáo là có hiệu quả ngay cả khi có suy thận Tuy nhiên, các thuốc lợi tiểu thiazide và giống thiazide khác dường như cũng có hiệu quả tương đương, ngay cả trong trường hợp suy thận nặng Hiệu quả rõ rệt của liệu pháp phối hợp thuốc lợi tiểu đi kèm với các biến chứng đáng kể ở một số bệnh nhân Mất nhiều nước và chất điện giải đã dẫn đến suy tuần hoàn trong khi điều trị phối hợp, và bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận Liều thấp nhất có hiệu quả của thuốc lợi tiểu DCT nên được thêm vào phác đồ lợi tiểu quai; bệnh nhân thường được điều trị bằng liệu pháp phối hợp chỉ trong vài ngày
và sau đó phải được đưa trở lại chế độ điều trị bằng thuốc đơn lẻ Khi cần điều trị kết hợp liên tục, liều thấp thuốc lợi tiểu DCT (2,5 mg metolazone hoặc 25 mg hydrochlorothiazide) chỉ dùng 2 hoặc 3 lần mỗi tuần là đủ
Bảng 1-4 Liệu pháp lợi tiểu kết hợp (để thêm vào liều trần của
thuốc lợi tiểu quai)
Trang 10Lợi tiểu ống lượn xa
Metolazone 2.5-10mg uống mỗi ngày*
Hydrochlorothiazide (hoặc tương đương) 25-100mg uống mỗi ngày
Chlorothiazide 500-1000mg tĩnh mạch
Lợi tiểu ống lượn gần
Acetazolamide 250-375mg mỗi ngày hoặc lên đên 500mg tiêm tĩnh mạch
Lợi tiểu ống góp
Spironolacton 100-200mg mỗi ngày Amiloride 5-10mg mỗi ngày
*Metolazone thường được dùng tốt nhất một vài ngày (3-5 ngày) hoặc nên giảm tần suất xuống 3 lần mỗi tuần khi thể tích dịch ngoại bào đã giảm xuống mức mục tiêu Chỉ ở những bệnh nhân vẫn tăng thể tích mới nên tiếp tục dùng liều đầy đủ vô thời hạn, dựa trên cân nặng mục tiêu
2 Đối với những bệnh nhân nhập viện kháng với liệu pháp lợi tiểu, truyền liên tục thuốc lợi tiểu quai là một phương pháp thay thế Truyền thuốc lợi tiểu liên tục (Bảng 1-5) có một số ưu điểm
so với dùng thuốc lợi tiểu bolus Đầu tiên, vì chúng tránh được các đỉnh và đáy của nồng độ thuốc lợi tiểu, nên việc truyền liên tục sẽ ngăn cản các giai đoạn cân bằng NaCl dương (giữ lại NaCl sau lợi tiểu) xảy ra Thứ hai, truyền liên tục hiệu quả hơn liệu pháp bolus (lượng NaCl bài tiết trên mỗi mg thuốc sử dụng lớn hơn) Thứ ba, một số bệnh nhân đề kháng với liều lượng lớn thuốc lợi tiểu khi tiêm bolus đáp ứng với việc truyền liên tục Thứ tư, đáp ứng lợi tiểu có thể được chuẩn độ; trong phòng chăm sóc đặc biệt, nơi mà việc truyền dịch bắt buộc phải được cân bằng với việc bài tiết dịch, bài tiết NaCl và nước có thể được kiểm soát chặt chẽ Cuối cùng, các biến chứng liên quan đến liều cao thuốc lợi tiểu quai, chẳng hạn như nhiễm độc tai, dường như ít gặp hơn khi truyền liều lớn liên tục Tổng liều furosemide hàng ngày vượt quá 1 g được dung nạp tốt khi dùng trong 24 giờ Một cách tiếp cận là
sử dụng liều nạp 20 mg furosemide, sau đó truyền liên tục với tốc độ 4 đến 60 mg mỗi giờ Ở những bệnh nhân có chức năng thận bảo tồn, điều trị ở khoảng liều thấp Khi có suy thận, có thể sử dụng liều cao hơn, nhưng bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận về các tác dụng phụ, chẳng hạn như suy giảm thể tích ECF và nhiễm độc tai
Bảng 1-5 Truyền liên tục thuốc Lợi tiểu quai
Tốc độ truyền (mg/giờ) Lợi tiểu Liều boluskhởi đầu GFR <25 ml/ph GFR 25-75ml/ph >75ml/minGFR
3 Khi điều trị bằng thuốc lợi tiểu không thành công, siêu lọc sử dụng thiết bị chạy thận nhân
tạo hoặc thiết bị siêu lọc chuyên dụng được dùng đến Mặc dù cách tiếp cận này không được khuyến cáo sử dụng thường quy, nhưng trong một nghiên cứu có đối chứng, đáp ứng của việc loại bỏ thể tích qua siêu lọc được duy trì tốt hơn so với thuốc lợi tiểu sau khi loại bỏ thể tích tương đương Trong nghiên cứu đó, thuốc lợi tiểu quai gây ra sự gia tăng lớn trong bài tiết renin và angiotensin, có thể bằng cách kích thích trực tiếp cơ chế macula densa Điều này có thể giải thích các kết quả có lợi thường được quan sát thấy sau khi loại bỏ thể tích bằng cách không dùng thuốc
V Suy tim sung huyết
A Các triệu chứng lâm sàng sớm của suy tim xảy ra trước khi có các dấu hiệu thực thể rõ ràng về
phù chân và sung huyết phổi Những triệu chứng này liên quan đến việc bù trừ giữ natri và nước ở