cập nhật điều trị nhiễm nấm xâm lấn

Nhiễm Candida xâm lấnBiểu hiện LS của nhiễm Candida xâm lấn không đặc hiệu, có thể gồm:⚫ Sốt và NKH tiến triển với suy đa tạng mặc dù có Rx KS.⚫ Nhiễm candida xâm lấn IC liên quan đến nh

Cập Nhật Điều Trị Nhiễm Nấm Xâm lấn

Update on Invasive Fungal Infection Treatment

HNHSCC Đà Nẵng 14/12/2018

PGS.TS Trần Quang Bính

Nghiên cứu về nhiễm Candida máu tại Việt Nam

T Y Tan et al Medical Mycology 2016, 0 , 1-7

VIỆT NAM ASIA PACIFIC

SO SÁNH PHÂN BỐ CHỦNG

Nghiên cứu về nhiễm Candida máu tại Việt Nam

⚫ Candida tropicalis chiếm tỉ lệ 39%, nhạy fluconazol 61,7% và voriconazol 46,7%.

Thean Yen Tan et al Medical Mycology 2016; 54:47-7.

Nghiên cứu về nhiễm Candida máu tại Việt Nam

Kết quả cấy & phân lập nấm tại BV Chợ Rẫy

Loại nấm 2008

(n=116)

2009 (n-197)

2010 (n=214)

2012 (n=588)

2013-201

4 (n=812)

2015 (n=1270)

8/2016-4/

2017 (n=766)

Tần suất nhiễm Candida máu

tại ICU, BV Chợ Rẫy

Tần suất nhiễm Candida máu

Number of blood isolates per 1,000 admissions/discharges

*

* Daniel H Kett Fungal epidemiology today 2015

B H Tan Clin Microbiol Infect 2015; 21: 946–953

Phân bố các chủng vi nấm trên bệnh phẩm máu tại Việt Nam

Giang Thục Anh, Khoa HSTC, BV Bạch Mai

n=117 n=111

BV Bạch mai

Phan Thị Xuân, Khoa HSTC, BV Chợ Rẫy

BV Chợ Rẫy, BV Nguyễn Tri Phương

BV Bạch Mai, BV Nhân Dân Gia Định

Nhiễm nấm xâm lấn:

Tình hình và thách thức hiện tại

Candida kháng với Azoles ngày càng ưu thế.

Sử dụng rộng rãi

và không thích hợp các thuốc kháng nấm làm gia tăng “áp lực chọn lọc” các

chủng Candida

kháng thuốc.

Kullberg BJ NEJM 2015;373

Tỉ lệ mắc nhiễm nấm máu tùy thuộc bệnh lý ác tính nền

Patient Group Incidence [% (95%

CI)]

Patients With Fungemia per Observed Group; N/N Overall 0.23% (.21–.26) 333/145 030

Solid tumor without

HSCT 0.42% (.35–.50) 114/27 195 ALL 0.64% (.38–1.01) 18/2801 AML 0.89% (.63–1.21) 39/4403 CLL 0.29% (.09–.67) 5/1738 CML 0.37% (.04–1.32) 2/543 MDS 0.57% (.19–1.33) 5/875 Lymphoma 0.29% (.21–.40) 38/12 933 Multiple myeloma 0.15% (.05–.35) 5/3356 Other 0.37% (.04–1.32) 2/546 Hematological malignancies with

HSCT 1.46% (1.06–1.97) 42/2871 Allogeneic HSCT – related donor 2.10% (1.18–3.44) 15/715 Allogeneic HSCT – unrelated donor 1.99% (1.00–3.54) 11/552 Autologous HSCT 1.00% (.57–1.61) 16/1604 HSCT without associated

malignancies 1/24 Cornely O Clin Infect Dis Aug 2015

Trên BN bệnh máu ác tính và ghép TB gốc TLTV vẫn rất cao dù đã

có nhiều cải thiện trong Dx và Rx IFI

Nghiên cứu Dân số BN Kết cục

Upton , 2007 405 HSCT (94% dị ghép

, chẩn đoán nhiễm Aspergillus xâm lấn (IA)

Tử vong 90 ngày do tất cả nguyên nhân sau khi chẩn đoán IA

IFI chiếm 65% tất cả nguyên nhân gây tử vong

- 72% nhóm BN HSCT dị ghép và 35% nhóm đồng ghép

- 72% tử vong do Aspergillus, 50% do Candida Pagano, 2010 152 BN AML chẩn đoán

Thay đổi trong 10 năm qua ở BN bệnh máu ác tính

Bệnh nhân hóa trị liệu

12/4/2018

Pagano L Haematologica Oct 2017

Thay đổi trong 10 năm qua ở BN bệnh lý huyết học ác tính

Bệnh nhân ghép tế bào máu gốc

Pagano L Haematologica Oct 2017

Thay đổi trong 10 năm qua ở BN bệnh máu ác tính

⚫ NC hồi cứu, đa trung tâm so sánh tỉ suất mắc và tử vong do nhiễm candida máu

ở BN bệnh máu ác tính và ghép TB gốc tại 23 trung tâm/ Ý

⚫ Tỉ lệ nhiễm candida máu và TV liên quan giảm đáng kể, đặc biệt ở nhóm BN AML,

ALL và ghép TB máu gốc tự thân (Auto-HSCT)

⚫ Dự phòng đã góp phần giảm tỉ lệ nhiễm Candida máu và TV liên quan

⚫ Việc chuyển dự phòng từ Fluconazole/ Itraconazole sang Posaconazole ở nhóm

bệnh nhân AML (~90%) đã góp phần làm giảm đáng kể tỉ lệ nhiễm Candida máu và

TV liên quan ở nhóm BN này.

Pagano L Haematologica Oct 2017

Tổng quan về nhiễm nấm Candida xâm lấn

Peter G Pappas, et al Clinical Infectious Diseases 2016;62(4):409 – 17

Nhiễm Candida:

▪ Candida là tác nhân đứng hàng thứ 4 tại Hoa Kỳ và thứ 6 tại châu

Âu, trong số các tác nhân gây HAI

▪ Candida vẫn là tác nhân gây bệnh hàng đầu của nhiễm nấm xâm lấn, chiếm 70 – 90% trường hợp một trong những nguyên nhân chính gây bệnh tật – tử vong tại ICU

Có 15 chủng gây bệnh ở người, thường gặp nhất (>90%): C

albicans, C glabrata, C tropicalis, C parapsilosis, và C krusei

Nhiễm Candida niêm mạc (hầu họng, thực quản, sinh dục nữ)

(trước đây không xếp là IFI, nay được đề cập đến trong guideline 2016)

Gia tăng tỉ lệ nhiễm Candida non-albicans liên quan đến sử dụng Fluconazol và gia tăng các thủ thuật xấm lấn.

Nhiễm Candida xâm lấn

Biểu hiện LS của nhiễm Candida xâm lấn không đặc hiệu, có thể gồm:

⚫ Sốt và NKH tiến triển với suy đa tạng mặc dù có Rx KS

⚫ Nhiễm candida xâm lấn (IC) liên quan đến những tổn thương da

Nổi rash dạng nốt lớn thường nhầm với dị ứng thuốc Sinh thiết lớp sâu của da đặc biệt những vùng mạch máu và lớp bì quan

trọng

⚫ Tổn thương mắt (Viêm nội nhãn do Candida)

Đánh giá đáy mắt tìm sự hiện diện của viêm nội nhãn do Candida

nên được thực hiện ở những BN nhiễm candida máu

Chẩn đoán nhiễm nấm candida xâm lấn

Nhiễm Candida

lan truyền bằng đường máu Nhiều hình ành mờ dạng nốt đặc trưng cho các vi áp xe phổi

(micro-abscesses)

Chẩn đoán hình ảnh

Oropharyngeal candidiasis Esophageal candidiasis

Ý NGHĨA CỦA CANDIDA SP TRONG BỆNH PHẨM

Nhiều hình ành mờ dạng nốt đặc trưng cho các vi áp xe phổi (micro-abscesses)

Thâm nhiễm mịn bên phổi (P) trên BN viêm phổi hít sau đó tiến triển nhiễm nấm máu

Lan truyền bằng đường máu

Viêm phổi hít

HÌNH ẢNH HỌC Nhiễm Candida xâm lấn

HÌNH ẢNH HỌC Nhiễm Candida xâm lấn

Candidal pyomyositis Candidal brain abscess

Hepatosplenic candidiasis

Chẩn đoán nhiễm nấm candida xâm lấn

Loại xét nghiệm : máu

(Aspegillus, Pneumocystis jiovecii hay Candida) Mỗi tuần cần làm tối thiểu 2 mẫu XN Có thể bị ảnh hưởng : Bn lọc máu với màng lọc cellulose,

hoặc dùng các chế phẩm máu Một số thuốc: Amoxicillin /clavunate, Pip-Taz, nhiễm khuẩn nặng, phẫu thuật có sử dụng gạc nhiễm glucan

Vẫn còn tỉ lệ âm tính giả

Chẩn đoán nhiễm nấm candida xâm lấn

Xét nghiệm: máu

hoặc dịch não tủy

KN mannan và KT kháng – mannan của Candida

Độ nhạy 83% (79-87%), tùy loại bệnh phẩm 62% (55-68%)

Độ đặc hiệu 86% (82-90%), tùy loại bệnh phẩm 96 (94-98%)

Kết quả từ các NC • Độ nhạy và độ đặc hiệu tùy từng BN và loại bệnh phẩm

• Độ nhạy phụ thuộc từng loài

• Độ nhạy thấp với C parapsilosis và C krusei (40-50%) so với C albicans, C glabrata và C tropicalis (80-100%)

Nhận xét • Kết hợp xét nghiệm KN – KT để cho KQ tối ưu

• Dùng để phát hiện nhiễm nấm gan- lách khi cấy máu âm tính

• Không phát hiện được C parapsilosis và C guillermondii

Chẩn đoán nhiễm nấm candida xâm lấn

trong không khí và DNA nấm

• Nhìn chung, độ nhạy tương tự như cấy máu đối với nhiễm candida máu, nhiễm candida sâu XN sớm có thể làm giảm

Chẩn đoán nhiễm nấm candida xâm lấn

Độ nhạy 48-72%

Độ đặc hiệu 99%

Kết quả từ các nghiên cứu KQ từ các phân tích gộp

Nhận xét • Phát hiện C albicans, C glabrata, C krusei, C parapsilosis,

C tropicalis & A fumigatus

• Nguy cơ dương tính giả với Aspergillus

Đánh giá hiệu quả định danh bằng MALDI-TOF MS với PP truyền thống

(Matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry)

Định danh vi khuẩn – Vi nấm kết quả trong 2 giờ

Phương pháp chẩn đoán phân tử - PCR

(Polymerase chain reaction)

⚫ PCR: độ nhạy cảm và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán xác định nấm,

với bệnh phẩm khác nhau (huyết thanh, huyết tương và dịch BAL)

⚫ Tuy nhiên: cần có những tiêu chuẩn đồng thuận trong chẩn đoán IFI

⚫ NC gần đây: PCR cùng với GM và CT scan thực hiện trên những BN

bệnh máu, độ nhạy và độ đặc hiệu có thể chấp nhận được trong chẩn đoán IAI:

⚫ NC kết hợp PCR hàng loạt và 100% trường hợp Aspergillus phát hiện

GM, với giá trị dự đoán dương tính 75,1%

⚫ NC Meta analysis của PCR Aspergillus trong chẩn đoán IAI:

⚫ PCR đơn thuần âm tính đủ để loại trừ chẩn đoán IAI,

⚫ 2 kết quả PCR dương tính đòi hỏi cần khẳng định bệnh

⚫ PCR Candida: nói chung tốt, với độ nhạy và độ đặc hiệu ổn định >90%,

⚫ PCR có thể phát hiện nhiều loại Candida.

Candida auris

1 Satoh K et al Microbiol Immunol 2009;53(1):41-4

2 Lee WG et al J Clin Microbiol 2011

3 PHE (27 June 2016); 4 Schelenz et al Abstract: 5179; FIS/HIS 2016.

(12/2016 của CDC châu âu).

• Đa kháng thuốc (MDR) (azoles, AmB, echino.)

⚫ Thường không ‘được xác định’ hoặc nhận diện sai 3

CHROMagar (Mast)

Rapid global emergence of C auris

Pakistan Venezuela Israel

U.K.

Germany

S Africa Kenya Kuwait Japan

2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Colombia Panama Canada U.S.

Spain Norway Brazil

2016

2017

CDC October 2017

Oman

Những thách thức chẩn đoán

CMN Vol 39, No 13 July 1, 2017

Commercial assays for Candida ID C auris Identified as: Correct

C auris ID

API 20C-AUX bioMerieux C sake, Rhodotorula glutinis, C famata No

Vitek 2 Yst (Ver <8) bioMerieux C haemulonii, C famata, Rhodotorula glutinis,

AuxaColor 2 (BioRad) Saccharomyces cerevisiae

Vitek 2 YST card version

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

NHIỄM NÂM CANDIDA XÂM LẤN

Leon C et al Crit Care Med 2006, 34: 730-737 Eggimann et al Annals of Intensive Care 2011, 1:37

CHỈ SỐ KHÚM NẤM

COLONIZATION INDEX

THANG ĐIỂM CANDIDA

CANDIDA SCORE • Dinh dưỡng toàn phần đường TM (1đ)

• Phẫu thuật lúc nhập Hồi sức (1đ)

• Nhiễm trùng huyết nặng (2đ)

• Hiện diện khúm Candida ≥ 2 vị trí (1đ)

QUY TẮC DỰ ĐOÁN

PREDICTIVE RULES • Dinh dưỡng toàn phần đường TM (N1-3)

Nằm Hồi sức ≥ 4 ngày: nhiễm khuẩn huyết + CVC + Thở máy + một trong các tiêu chuẩn sau:

• Lọc máu (ngày 1-3)

• Viêm tụy (trong vòng 7 ngày)

• Ức chế miễn dịch/steroid ( trong vòng 7 ngày)

BẮT ĐẦU ĐIỀU TRỊ KHÁNG NẤM THEO KINH NGHỆM

Số vùng cơ thế (+) / số vùng được tầm soát >0.5

CS≥ 3 nguy cơ cao nhiễm nấm

candida (RR=7.75)

CI ≥ 0.5 hoặc corrected CI ≥0.4

“ Non

culture based DDx”

Khó khăn trong Dx & BN nào cần Rx theo kinh nghiệm

kháng nấm

• Sốt kéo dài trên BN giảm bạch cầu hạt (< 500 /ml ).

• Sốt hoặc NK huyết ở BN phẫu thuật bụng có rò miệng nối hoặc viêm tụy

hoại tử có nguy cơ cao nhiễm nấm candida xâm lấn (>25%)

• NK huyết mới không rõ nguồn trên BN ung thư.

• NK huyết trên BN Rx tại ICU có thông khí cơ học 1,2-4

CHẨN ĐOÁN:

• Cấy máu đặc hiệu nhưng trễ.

• Khó thực hiện lấy mẫu không tạp nhiễm

• 1-3 Beta D glucan nhạy cảm nhưng không đặc hiệu, có thể dương tính giả

• Mannan và anti-mannan đặc hiệu cho Candida nhưng kết quả muộn

Galactomannan đặc hiệu cho Aspergillus và nấm mốc khác, đặc hiệu nhưng

độ nhạy tương đối

• PCR hoặc sinh học phân tử có nhiều hứa hẹn nhưng chưa thường qui

ĐIỀU TRỊ :

Bow EJ Hematol 2006;1:361-7.

Điều trị nhiễm nấm xâm lấn

BN có nguy cơ/ không có

T/C LS

Không T/C + khúm nấm hoặc có chẩn đoán mới

Nguy cơ cao: KS + sốt

Bằng chứng nhiễm nấm + T/C bệnh lâm sàng

Clinical Infectious Diseases 2012;54(12):1739—46

Septic Shock Attributed to Candida Infection: Importance of

Empiric Therapy and Source Control

Marin Kollef,1 Scott Micek,2 Nicholas Hampton,3 Joshua A Doherty,3 and Anand Kumar4

'Pulmonary and Critica* Care Division, Washington University School of Medicine, z Pharmacy Department, Barnes-Newish Hospital, 3 Hospital hformatics Group, BJC Healthcare, St Louis, Missouri; and 'Sections of Critical Care Medicine and Infectious Diseases, University of Manitoba, Winnipeg, Canada

Điều trị kháng nấm trong vòng 24 giờ* & Kiểm soát nguồn lây Điều trị kháng nấm sớm và thích hợp: làm giảm 50% tử vong

Điều trị kháng nấm thích hợp & Kiểm soát nguồn lây Giảm 50% tử vong

Nhiễm nấm candida ở bệnh nhân nặng

Hướng dẫn điều trị nhiễm candida xâm lấn theo IDSA 2016

28 Rx kháng nấm theo kinh nghiệm nên được xem xét trên Bn nặng có yếu tố nguy cơ nhiễm nấm candida xâm lấn và không có nguyên nhân khác gây sốt và phải căn cứ vào yếu tố nguy cơ, các marker của nhiễm candida xâm lấn, và/hoặc kết quả cấy từ các vi trí không

Rx kháng nấm theo kinh nghiệm phải

Điều trị nhiễm Candida máu

Bệnh nhân không giảm BCTT

fluconazole (vd, C albicans), và lặp lại các kết

quả cấy máu âm tính

Tất cả BN: cần được kiểm tra đáy mắt, trong tuần đầu tiên sau khi chẩn đoán

Cấy máu kiểm tra mỗi ngày hoặc mỗi 2 ngày, để

xác định thời điểm “làm sạch” Candida máu

Điều trị nhiễm Candida máu

Bệnh nhân giảm BCTT

IDSA Guideline 2016 Lựa chọn khởi đầu:

Echinocandin (Strong-Moderate)

Lựa chọn thay thế:

LF-AmB (hiệu quả, nhưng độc tính)

Fluconazole (bệnh ít nặng, không tiếp xúc azole)

Thời gian điều trị là 2 tuần, sau khi có bằng chứng “sạch” Candida máu, và giải

quyết được các triệu chứng

Ở BN giảm BCTT: có thể nguồn nhiễm khác CVC, vd từ đường dạ dày ruột

Cân nhắc loại bỏ catheter tùy từng trường hợp BN (Strong – Low)

C krusei: echinocandin, LFAmB, voriconazole

Điều trị nhiễm candida xâm lấn theo IDSA 2016

4 Khuyến cáo chuyển từ Echinocandin sang Fluconazole (trong vòng 5-7 ngày)

đối với BN có lâm sàng ổn định, phân lập

nhạy với fluconazole (vd C albicans), và

cấy máu lặp lại âm tính sau khi đã được điều trị khởi đầu với thuốc kháng nấm (SR-MQE)

5 Đối với trường hợp nhiễm C glabrata,

KC chuyển sang liều cao fluconazole 800mg (12mg/kg) hoặc voriconazole 200-300mg (3-4mg/kg) ngày 2 lần cho những BN có phân lập nhạy với

fluconazole hoặc voriconazole (SR-LQE)

LIỆU PHÁP XUỐNG THANG KHÁNG NẤM

không làm tăng tỉ lệ tử vong ngày 28, NHƯNG giảm tiêu thụ thuốc

Những BN này cần cân nhắc cẩn thận khi quyết định xuống thang

Trước khi xuống thang Rx: cần đánh giá các yếu tố nguy cơ

Rx thất bại hoặc khả năng tái phát

Nếu Bn có:

• Suy giảm miễn dịch: giảm bạch cầu, dùng thuốc ức chế miễn dịch hoặc liều cao corticosteroid, BN ghép tạng, đang sử dụng corticosteroid liều thông thường, đái tháo đường

• NK nguyên phát hoặc thứ phát chưa được kiểm soát đầy đủ, hoặc BN vẫn còn đặt các thiết bị y khoa hoặc catherter

Cân nhắc điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm

& Cân nhắc lựa chọn thuốc

Sử dụng thuốc kháng nấm rộng rãi cần cân bằng với: chi phí, nguy cơ độc tính, và làm gia tăng đề kháng thuốc

1. Huyết động học không ổn định

2 Tiếp xúc azole trước đây

Echinocandins trong điều trị Candida spp.

Peter G Pappas, et al Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 & 2016 Update by the Infectious Diseases

Society of America 1 Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35 2 Clinical Infectious Diseases 2016;62(4):409 – 17

Echinocandins tác động vào β (1-3) glucan synthase, MICs thấp, phổ

rộng trên Candida spp., kể cả C krusei (cần chú ý C glabrata & C

parapsilosis)

Khẳng định hiệu quả trong nhiễm nấm Candida thực quản, nhiễm nấm Candida xâm lấn

Có rất ít tác dụng phụ, dùng dạng tiêm truyền 1 lần/ngày

Thoái biến tự nhiên không qua enzym

Không cần chỉnh liều khi BN suy thận hay lọc thận

BN suy gan vừa – nặng: giảm liều CASPOFUNGIN

Đạt nồng độ điều trị trong nhiễm nấm các vùng, ngoại trừ: mắt, hệ TKTƯ và đường tiết niệu

Caspofungin liều tải 70mg ngày đầu tiên, và 50mg mỗi ngày tiếp theo

Khuyến cáo về Amphotericin B

Peter G Pappas, et al Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 & 2016 Update by the Infectious Diseases

Society of America 1 Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35 2 Clinical Infectious Diseases 2016;62(4):409 – 17

Rx theo kinh nghiệm: AmB-deoxycholate (cổ điển), 3 dạng AmB lipid (LFAmB) là ABLC, ABCD & liposomal-AmB có đặc tính dược lực và tác dụng phụ khác nhau

Nhiễm Candida xâm lấn, AmB-d: liều 0.5-0.7mg/kg/ngày, cần dùng 1mg/kg/ngày với chủng kém nhạy là C glabrata và C krusei; LF-AmB:

3-5mg/kg/ngày

Độc thận: B/C thường gặp với AmB-d, suy thận cấp ở 50% trường hợp, làm tăng gấp 6.6 lần tỉ lệ tử vong

AmB dạng lipid: đắt tiền, ít độc thận, ít phản ứng tiêm truyền (trừ ABCD)

Không khẳng định LFAmB hơn AmB-d về hiệu quả lâm sàng