Kết quả hóa trị trước phẫu thuật bệnh ung thư vú giai đoạn ii, iii bằng phác đồ tch

Các phác dồ tân bổ trợ cùng như bổ trợ dều dựa trên nền tàng hoá chất nhóm anthracyclinc, taxan, kết hợp với các thuốc diều trị đích trastuzumab, pertuzumab trong trường hợp có I ler-2 n

ĐÕ THỊ THANH MAI

Chuyên ngành : ưng thu Mả sổ :CK 62722301

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CÁP II

Người hướng dẫn khoa học

TS Nguyễn Tiến Quang THƯ VÒ TRUÔNG OẠI HOC Y HA NỘI Ị

V Ị>.ỹ-NHÀ NỘI-202k ữí Ẵ.LĨ.10.;.

thành bàn luận vãn này, tôi xin được bây tò lỏng biết ơn sâu sac nhất tới:Ban giâm hiệu, Phòng Dào tạo sau Dại học, Bộ món Ung thư Trường Dại học y Hà Nội Ban Giám đắc cùng các Khoa Phòng Bệnh viện K đã giúp dở và tạo mọi diều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành câm ơn TS BS Nguyễn Tiến Quang, trường khoa Diều trị A bệnh viện K, thầy đà trực tiếp hướng dẫn luận văn, dâ tợn tình giúp dở, chi bào và dộng viên tói trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận vãn Thầy dạy tôi kháng chi kiên thức chuyên môn mà cà đạo dức nghề nghiệp, phương pháp luận khoa học.

Tôi xin gừì lời càm ơn tới Ban lành dạo khoa Diêu trị A, bệnh viện K cùng tập thề các khoa, phòng dã tạo diều kiện thuận lợi cho tôi trong suổt quá trình học tập những năm qua.

Xin chán thành càm ơn công sình thành, dường dục cùa cha mẹ; câm ơn chong con và những người thân trong gia dinh dà sát cánh cùng tỏi giúp dỡ dộng viên và tạo mọi diều kiện cho tói trong những nãm học vừa qua.

Tói xin càm ơn bạn bè, dồng nghiệp dà giúp đờ, dộng viên để tôi có thể hoàn thành luận văn này.

Hà Nội, ngày 28 tháng 11 năm 2022

Đỗ Thị Thanh Mai

ngành Ung thư, Trường Đại học Y Hả Nội xin cam đoan:

I Đây là luận vùn do bân thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn cùa TS.BS Nguyễn Tiến Quang.

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cửu nào khác dã dược công bố tại Việt Nam.

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, dà dược xác nhận và chấp nhận cùa cơ sở nơi nghiên cứu cho phép lấy sổ liệu và xác nhộn.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kct này.

ỉỉà Nội, ngày 28 thảng ì ỉ năm 2022

Người viết cam đoan

Đổ Thị Thanh Mai

Left ventricular ejection fraction (Chức năng tâm thu thất trái)

MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hường từ

MRM Modified radical mastectomy

(Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biền dổi)

NCCN National Comprehensive Cancer Network Mạng lưới ung thư quốc gia

1.2.4 Chân đoán phân biệt 6

1.2.5 Chẩn đoán giai đoạn 7

1.2.6 Chân đoán mô bệnh học, hóa mô miễn dịch 10

1.3 Điều trị ung thư vú 13

1.3.1 Điều trị phẫu thuật 13

1.3.2 Điều trị xạ trị 13

1.3.3 Diều trị toàn thân 14

1.4 Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật trong ung thư vú 15

1.4.1 Ưu và nhược diem cũa hóa chất bồ trợ trước 15

1.4.2 Các công trình nghiên cứu về hóa trị bổ trợ trước 16

1.5 Các thuốc dùng trong nghiên cửu 24

1.5.1 Docetaxel 24

1.5.2 Carboplatin 24

1.5.3 Trastuzumab 25

CHUÔNG 2: DÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN củu 27

2.1 Đổi tượng nghiên cứu 27

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

2.2.3 Phương pháp liến hành 28

2.2.4 Biển số nghiên cứu 31

2.2.5 Phân tích, xử lý sổ liệu 35

2.2.6 Đạo đức nghiên cứu 35

CHƯƠNG 3: KÉT QUÀ NGHIÊN CƯU 37

3.1.5 Đặc diem hạch trước diều trị hoả chất 41

3.1.6 Giai đoạn bệnh theo lâm sàng 42

3.1.7 Đặc diem mô bệnh học 43

3.1.8 Đặc điểm hóa mô miền dịch 44

3.2 Đáp ứng và một số yếu tổ liên quan tới dáp ủng 45

3.2.1 Đáp ứng 45

3.2.2 Một sổ yểu tố liên quan tới dáp ứng 49

3.3 Độc tinh 53

3.3.1 Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học 53

3.3.2 Tác dụng không mong muốn ngoài hệ huyết học 54

4.1.6 Giai doạn bệnh theo lâm sàng 60

4.1.7 Đặc điểm mô bệnh học 61

4.1.8 Đặc điểm hóa mô miền dịch 62

4.2 Đáp ứng và một sổ yếu lổ liên quan lới dáp ứng 63

Bâng 1.2 Các ưu nhược điểm cùa hóa chất bồ trợ trước 16

Bâng 3.1 Tình trọng kinh nguyệt 37

Bâng 3.2 Đặc diem vị trí u theo phía cơ thể 38

Bàng 3.3 Tính chất tổn thương tại vú 40

Bàng 3.4 Các dặc diem về hạch vùng di căn 41

Bàng 3.5 Giai đoạn bệnh 42

Bâng 3.6 Đặc diềm mô bệnh học 43

Bàng 3.7 Tinh trạng thụ thể nội tiết 44

Bàng 3.8 Đường kính lớn nhất cùa u trước và sau diều trị hoá chất 45

Bàng 3.9 Đường kinh của hạch trước và sau diều trị hoá chất 46

Bâng 3.10 Đáp ứng lâm sàng sau 6 dợt TCH 46

Bảng 3.11 Đáp ứng mô bệnh học tại u sau 6 dợt TCH 47

Bâng 3.12 Đáp ứng mô bệnh học tại hạch sau 6 dợt TCH 48

Bàng 3.13 Đáp ứng mô bệnh học chung sau 6 dợt TCH 48

Bàng 3.14 Sự thay dổi nồng dộ CA 15-3 sau 6 dợt hóa chất 48

Bâng 3.15 Đáp ứng lâm sàng theo các dặc diem lâm sàng 49

Bâng 3.16 Đáp ứng lâm sàng theo dộ mô học 50

Bâng 3.17 Đáp ứng lâm sàng theo tình trạng thụ thể nội tiết 50

Bàng 3.18 Đáp ứng mô bệnh học theo các dặc điềm lâm sàng 51

Bàng 3.19 Đáp ứng mô bệnh học theo các dặc điềm mô bệnh học 52

Bàng 3.20 Đáp ứng mô bệnh học theo tình trạng thụ thể nội tiết 52

Bâng 3.21 Mối liên quan giữa dáp ứng mô bệnh học tại u và tình trạng hạch nách sau mổ 52

Bảng 3.22 Đổi chiếu dáp ứng trên mô bệnh học với đáp ứng lâm sàng 53 Bâng 3.23 Sir thay dổi chức năng tâm thu thất tmi (LVEF) sau chu kỳ hoá chất 54

Băng 4.2: Tỷ lệ dạt pCR của phác dồ TCH trong một số nghiên cứu 72 Bâng 4.3: Tỷ lệ dộc tính tạo huyết cùa phác dồ AC-TH và TCH nghiên cứu BC1RG 006 77

Biểu dồ 3.1 Phân bố tuổi bệnh nhân trong nghiên cứu 37

Biểu dồ 3.2: Tình trạng tiền sừ bệnh lý tim mạch 38

Biểu dồ 3.3 VỊ trí u theo góc phần tư 39

Biểu dồ 3.4 Tỷ lệ (%) giâm kích thước u trước và sau hoá chất 45

Biêu dô 3.5 Tỳ lệ chuyển phẫu thuật triệt căn sau diều trị hoá chất trước

ĐẬT VÁN DÈ

Ung (hư vú (UTV) là bệnh ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân gây từ vong thứ hai sau ung thư phổi ờ phụ nữ trên toàn thẻ giới Theo GLOBOCAN 2020, hàng năm trên the giới cỏ khoáng 2,3 triệu ca mới mắc chiếm tỷ lệ 11,7% tổng sổ cảc trường hợp ung thư mới' Tụi Việt Nam, theo sổ liệu ghi nhận cúa GLOBOCAN 2020, trong số các bệnh ung thư ờ nừ giới, tỳ lệ mắc mới cùa ung thư vú là cao nhất chiếm tới 25,8% và tỳ lệ tữ vong là 7,6% dứng hàng thứ 4 sau ung thư phổi, ung thư gan và ung thư dạ dày2.

Diều trị ung thư vú là sự phổi hợp dien hình của diều trị da mô thức, bao gồm cà phẫu thuật, tia xạ, hóa trị, nội tiết và diều trị đích Với quan điểm ung thư vú là một bệnh lý toàn thân, các phương pháp diều trị hệ thống ngày càng dóng vai trò quan trọng, dặc biệt với sự ra dời cùa thuốc diều trị dích da tạo nên những bước tiến mới trong diều trị ung thư vú.

Điều trị hoá chất bồ trợ trước hay còn gọi là hoá chat tân bổ trợ là phương pháp sử dụng hoả chất trước mổ dể làm giâm lượng tế bào u tại chồ, tại vùng tạo diều kiện thuận lợi cho phẫu thuật Các phác dồ tân bổ trợ cùng như bổ trợ dều dựa trên nền tàng hoá chất nhóm anthracyclinc, taxan, kết hợp với các thuốc diều trị đích trastuzumab, pertuzumab trong trường hợp có I ler-2 neu dương tính.

Anthracycline đã dược chứng minh là một trong các thuốc có hiệu quả cao nhất trong diều trị ung thư vú, thuốc cho tỷ lệ đáp ứng 41% khi dùng dơn dộc và 62% - 70% khi phổi hợp với các thuốc khác ờ bệnh nhân chưa diều trị hóa chấtM-5-6 Vi vậy, hầu hết các phác dồ hóa chất trong diều trị ung thư vú dều có anthracycline Tuy nhiên, phác dồ hoá chất có anthracyclỉnc làm tăng nguy cơ suy tim, dặc biệt với những bệnh nhân trên 65 tuồi, có tiền sử bệnh lý tim mạch, tăng huyết áp hoặc dái tháo dường78,9*10 Khi cùng kct hợp với thuốc diều trị dích trastuzumab, phác dồ với nền tàng hoá chất nhóm

taxan dã chứng minh có hiệu quà tương dương với phác dồ có nền tàng anthracyclinc mà lại giúp tránh dược các tác dụng phụ của nhóm này, dặc biệt là dộc tính tim mạch ờ những nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao11,12.

Phác dồ TCH (docctaxcl - carboplatin - trastuzumab) là phác dồ hoâ chất nhóm taxan kết hợp với thuốc diều trị đích trastuzumab dược NCCN khuyến cáo diều trị trước cùng như sau phẫu thuật trong ung thư vú giai doạn II, 111 có Hcr-2neu dương tinh Trên thế giới có nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quà cũng như tính an toàn cũa phác dồ này trong diều trị tân bổ trợ, như trong nghiên cứu cùa Hans-Christian Kolbcrg và cộng sự công bố năm 2016 cho thấy 43,6% dạt dáp ứng toàn bộ về mô bệnh học, DFS 48,5 tháng dạt 84,6%, OS dạt 91%‘J Trong nghiên cứu này không ghi nhộn trường hợp nào gặp phái dộc tinh suy giảm chức năng tim Ngoài ra cũng có nhiều nghiên cứu khác cho kết quà dạt pCR ở mức tương tự Tuy nhiên, lại Việt Nam có lì phác đồ đánh giá một cách dầy dù hiệu quà cùng như dộc tính cùa phác dồ TCH trong diều trị bổ trợ trước phảu thuật bệnh ung thư vú Vì vậy chúng tôi liến hành nghiên cứu: “Kct quã hoá trị trước phẫu thuật bệnh ung thư vú giai doạn II, III bằng phác dồ TCH” với hai mục tiêu:

/ Đánh giá đáp ừng cùa hoủ trị trước phẫn thuật bệnh nhân ung thư vú giai đoạn ỈI và iìỉ bằng phác dồ TCH.

2 Nhận xét một sổ tác dụng không mong muốn cùa phác dồ.

CHƯƠNG 1 TÔNG QUAN

1.1 Dịch tề học

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư phổ biền nhất và là nguyên nhân gây tir vong thứ hai sau ung thư phổi ờ phụ nữ trên toàn thế giới, rhco GLOBOCAN 2020, hàng năm trên thế giới có khoáng 2.3 triệu ca mới mắc chiếm tý Ic 1 1,7% tống sỗ các trường hợp ung thư mới Tý lộ mắc UTV có sự khác biệt nhau theo các vùng địa lý khác nhau trên toàn the giói Tỳ lộ mắc UTV thấp nhất ờ vùng trung lâm của Nam Ả với 26,2/100.000 dân cao nhất ờ Australia/New Zealand với tý lộ 95,5/100.000 dàn”.

Female Breast

Hie!t dồ ĩ ĩ: Tỳ ỉệ mắc, tỳ lệ chềt ung thư vú theo vùng dịu lý Nguồn: GLOBOCAN 2020'

Tại Việt Nam theo số liệu ghi nhận cùa GLOBOCAN 2020, trong sổ các bệnh ung thư ờ nừ giới, tỳ mẳc mới của ung thư vú là cao nhất chiếm tới 25.8% và tý lộ tư vong là 7.6% dứng hãng thứ 4 sau ung thư phối, ung thư

gan và ung thư dạ dày2 Trong khi dó, theo số liệu của 6 trung tâm ghi nhận ung thư (I là Nội, Hãi Phòng, Thái Nguyên, Huế, TP Hồ Chí Minh và cần Thơ) trong giai doọn 2004 - 2008: ung thư vú dứng đầu ờ nữ giới tại tất cà các vùng ghi nhộn, ờ Hà Nội có tỷ lộ mới mắc cao nhất 39,4/100.000'5.

1.2 Chẩn đoán ung thư vú

Ị 2 ỉ Lâm sàng

❖ Triệu chứng cơ nâng:

- Đau vùng vú: bệnh nhân có thề có câm giác dau dấm dứt không thường xuyên, dau kiểu kim châm.

- Chây dịch dầu vú: một sổ bệnh nhân biểu hiện chày dịch dầu vú, có thể chày dịch máu.

- Bệnh nhân có thể tự sờ thấy u cục vùng vú hoặc hạch nách.

❖ Triệu chứng thực thể:

- Khám vú có thể phát hiện khối u vú có tính chat chác, cứng, ranh giới không rõ, có thể dinh da, cơ Quan sát hai vú có thể thấy mất cân xứng hai vú, nổi tình mạch dưới da Khi khối u ờ gần núm vú có thỏ gây tụt núm vú, lệch núm vú, loét núm vú.

- Hạch nách cùng bên: giai đoạn dầu cỏ thể chưa sờ thấy hạch, giai doạn muộn hơn có thể sờ thấy hạch nách to, cứng chắc dôi khi dính nhau, dính tổ chức xung quanh, di dộng hạn ché.

- Có thể khám thấy hạch thượng đòn.

- Biểu hiện ung thư vú giai doạn muộn: tại chồ có thể xâm lấn gây lờ loét, hoại tử ra ngoài da gây chây dịch, mùi hôi thối, xâm lấn thành ngực gây đau nhiêu Có thể di căn xa như xương, nâo, phôi, gan Bệnh nhân có thê gầy sút mệt mỏi, dau nhiều.

/.2.2 Cận lâm sàng

- Chụp X quang luyến vú (mammography):

+ Đây ià phương pháp hữu hiệu với độ chính xác lìr 80-90% cần chụp cà vú đối bên dể phái hiện các lổn thương nếu có.

+ Các hình ảnh ung thư vú trên phim: dám mờ bờ không dều với duôi sao, co kéo tổ chức xung quanh, vi lẳng dọng canxi.

- Chụp X quang ngực: phát hiện di căn phổi, màng phổi.

- Chụp cộng hưởng tìr tuyến vú (MRI): dược chi định trong các trường hợp như ung thư vú nhiều ồ, sarcom tuyến vú và bổ sung cho chụp X quang vú trong những trường hợp khỏ như mật dộ tuyển vú dạc, sau dặt túi ngực

- Chụp cắt lớp vi tính ngực, bụng: phát hiện các tốn thương di cãn - Siêu âm luyến vú: có giá trị trong chần doán các khối u nang vú Siêu âm có giá trị bổ sung và kểl hợp chẩn đoán X quang vú trong những trường hợp phụ nừ trè tuổi, mật dộ tuyến vú dặc Siêu âm giúp định hướng cho sinh thiết hoặc chọc tố bào với các khối u nhỏ.

- Siêu âm ổ bụng: phát hiện di cân các tạng trong ổ bụng (gan, buồng trứng )

- Xạ hình xương: chi làm khi nghi ngờ di cãn xương hoặc tăng phosphatase kiềm.

- Te bào học:

+ Là một trong 3 phương pháp chẩn đoán xác dịnh bệnh ung thư vú + Chọc hút khối u, hạch nách bằng kim nhỏ hoặc lay dịch tiết núm vú lỉm tế bào ác lính.

- Sinh thiết:

+ Sinh thiết là một phương pháp quan trọng giúp chân doán mô bệnh học.

+ Có thể sử dụng sinh thiết kim cỏ hoặc không có hướng dần siêu âm, có thể sinh thiết mở lấy khối u hoặc có the mổ lấy khối u làm sinh thiết tức thì.

- Các xét nghiệm khác:

+ Chất chi điểm u CA 153 và CEA: có giá trị trong theo dõi diễn biến bệnh trong vả sau điều trị.

+ Phân ứng lai tại chồ huỳnh quang (fluoresccne in situ hybridization- FISH) hoặc lai tại chỗ gắn bạc (dual in situ hybridization - Dual ISH) xác định khuycch dại gen HER-2/ncu nếu cơ sở cỏ diều kiện Được chi định khi nhuộm hóa mô miễn dịch kết quà HER-2/neu (++) Nêu FISH (+) hoặc Dual ISH (+) thì khẳng định có bộc lộ quá mức HER-2/ncu.

+ Các xét nghiệm thường quy đánh giá bilan toàn thân trước diều trị.

1.2.4 Chẩn íhưin phân biệt

- Viêm Xơ tuyến vú - Viêm giàn tuyến vú - Áp xe tuyến vú - Lao tuyển vú - u nang.

- u xơ tuyến vú - u phyloidc.

- Ung thư thứ phát tại vú.

- u lympho ác tính biểu hiện tại vú.

1.2.5 Chẩn đoán giai doạn

Chấn đoán giai đoạn theo Hiệp hội ung thư ỉ loa Kỳ (AJCC) phiên bân số 8 năm 201716.

••• T (U nguyên phát)

Tx: Không xác định dược u nguyên phát TO: Không có dấu hiệu u nguyên phát.

Tis: Ung thư biểu mô tại chồ: ung thư biểu mỏ ống tại chồ; ung thư biểu mô tiếu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget cùa núm vú nhưng không có u

T4; u với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực hoặc da (thành ngực bao gồm xương sườn, cơ liên sườn, cơ râng trước không tính cơ ngực lớn).

T4a: u xâm lấn tới thành ngực.

T4b: Thâm nhicm sần da cam, loét da vú hoặc cỏ nhiều u nhỏ dạng vệ tinh ờ vú cùng bên.

T4c: Bao gồm cá T4a và T4b T4d: Ung thư vú dạng viêm * cN (Hạch vùng theo lâm sàng)

cNx: Không xác định được hạch vùng cNO: Không di căn hạch vùng.

cNI: Di căn hạch nách cùng ben di dộng.

cN2 : Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào mô xung quanh hoặc lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng ben nhưng không có di căn hạch nách.

cN2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào mô xung quanh.

cN2b: Lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có di căn hạch nách.

cN3: Di cân hạch hạ đòn hoặc di cãn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên hoặc di cản hạch thượng đòn pNO: Không di căn hạch vùng.

pNI: Vi di căn; di cãn 1-3 hạch nách cùng bên, di căn hạch vú trong cùng bên trên sinh thiết hạch cửa.

pNImỉ: Vi di căn hạch (hạch từ 0.2 - 2mm).

pNla: Di căn 1-3 hạch nách, kích thước hạch lớn hơn 2mm.

pNl b: Đi căn hạch vú trong cùng bên trên sinh thiết hạch cửa pN 1 c: cả pN 1 a và pN I b.

pN2 : Đi cân 4-9 hạch nách hoặc di cân hạch vú trong cùng bên không cỏ di căn hạch nách.

pN2a: Di cân 4-9 hạch nách.

pN2b: Di căn hạch vú trong cùng bên, không có di căn hạch nách pN3: Di căn từ 10 hạch nách trờ lên; hoặc di căn hạch hạ dòn; di cân hạch vú trong cùng bên trên lâm sàng cùng với 1 hay nhiêu hạch nách (lương tinh; hoặc di căn > 3 hạch nách và hạch vú trong di càn vi the xác định bởi sinh thiết hạch cửa nhưng không sở thây trên lâm sàng; di cân hạch thượng đòn cùng bên.

pN3a: Di căn từ 10 hạch nách trớ len; hoặc di cân hạch hạ dòn.

pN3b: Di cân hạch vú trong cùng bên trên lâm sàng cùng với 1 hay nhiều hạch nách dương tính; hoặc di căn > 3 hạch nách vả hạch vú trong di căn vi thể xác dinh bời sinh thiết hạch cửa nhimg không sờ thấy trên lâm sàng.

pN3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên.

❖ M (Di căn xa)

Mx: Không xác dinh dược di căn xa ở thời diêm chẩn đoán.

MO: Không di căn xa MI: Di căn xa.

❖ Giai đoạn

Giai doạn 0: risNOMO

Giai doạn I: T1N0M0 (bao gồm cà Tlmic)

Giai doạn 11A: T0.1N1M0; T2N0M0 (bao gồm cả Tlmic) Giai đoạn IIB: T2N1M0; T3N0M0 (bao gồm cả Tlmic)

Giai doạn IIIA: 10J.2N2M0; T3NI.2M0 (bao gồm cà Tlmic) Giai doạn IIỈB: T4N0J.2 MO

Giai đoạn IHC: mọi T N3M0 Giai doạn IV: mọi 1* mọi N M1

1.2.6 Chẩn đoán mô bệnh học, hóa mô miễn (lịch - Carcinom tiểu thùy Lại chỗ Ưng thư xâm nhập:

- Carcỉnom xâm nhập tip không dậc biệt: o Carcinom ống xàm nhập NOS o Carcinom te bào ái toan o Carcinom giàu lipid o Carcinom giàu glycogen.

- Carcinom vi nhú xâm nhập - Carcinom biệt hoá apocrine - Carcinom dị sàn.

u cơ- biểu mô ác tính Các khối u trung mô ác tính: - Sarcom huyết quán.

- Sarcom mờ - Sarcom cơ vân - Sarcom cơ trơn.

- Độ I: biệt hóa cao - Độ 2: biệt hóa trung gian - Độ 3: kém biệt hỏa.

< • Nhuộm hóa mô miễn dịch

Nhuộm hóa mô miễn dịch phát hiện các thụ thế nội tict ER, PR trong nhân tê bào, xét nghiệm tình trạng Her-2 và chi số tăng sinh KÌ67 giúp phân chia ung thư vú thành 4 nhóm lớn Đây là phân loại có ý nghĩa giúp các nhà lãm sàng lập kế hoạch diều trị và tiên lượng bệnh.

w.rt* ụrnKYmny

lỉãnịĩ J J- Ph (in ioại ‘tlỊgthư v" tl,eo St- Gaỉỉen 20/3

Phân loại Tiêu chuẩn

- PR âm tính hoặc dương tinh dưới 20% - Yểu tố nguy cơ cao dựa trên xét nghiệm bộc lộ gen (ncu làm dược)

1.3 Điều trị ung thư vú

Điều trị UTV là điển hình cùa sự phối hợp các phương pháp: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, nội tiết và diều trị sinh học.

1.3.1 Điều trị phẫu thuật

- Phẫu thuật bào tồn: chi cẳt rộng vùng mô có u và vét hạch nách bên vú tổn thương Phẫu thuật bào tồn chi được thực hiện khi khối u nhỏ, dơn ổ, không ờ vùng trung tâm Phương pháp này giúp giừ lại dược tuyển vú, có ý nghĩa về thẩm mỹ.

- Phẫu thuật cẳt tuyến vú triệt căn cài biên: cốt toàn bộ luyến vú, dể lại cơ ngực, vét hạch nách bên vú tổn thương Phương pháp này hạn chế tàn phá so với phẫu thuật cắt tuyển vú triệt căn theo Halsted trước dây (cắt cà cơ ngực tới sát xương sườn).

- Phẫu thuật tạo hỉnh: tái tạo lại luyến vú sau cát bỏ bằng các phương pháp khác nhau (vạl cơ, dặl túi ngực ).

- Phẫu thuật sạch sè: loại bớt tổn thương tại vú ờ giai đoạn muộn, dặc biệt các lổn thương u vú vỡ, loét, chây máu ánh hường dển chất lượng cuộc sổng của bệnh nhân.

1.3.2 Diều trị xụ trị

Fisher (1928) và F Keynes (1938) là những tác già dầu tiên đe xuất xạ trị trong UTV Đây là phương pháp diều trị tại chồ, tại vùng đóng vai trò quan trọng trong việc phòng ngừa tái phát tại cho.

Chi định xạ trị trong UTV: - Sau phẫu thuật bảo tôn - Diện cắt sau mổ dương tính - Khối u từ giai doạn 13 trở len - Đi cân hạch.

- Xạ trị triệu chứng: chống đau, chống cháy máu.

1.3.3 Diều trị toàn thần

Ban đầu diều trị (oàn thân được áp dụng dổi với các trường hợp bệnh di cãn mà diều trị tại chỗ không còn khả năng kiểm soát Sau này nhiều nghiên cứu dã cho thấy các ổ vi di căn tồn tại ngay cà UTV giai doạn sớm Do vậy hiện nay diều trị toàn thân dược áp dụng cho hầu het các giai đoạn.

/.3.3.1 Diều trị hóa chắt

Sứ dụng các thuốc gây dộc tế bào nham tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ thể người bệnh Hóa chất có the dược sừ dụng theo nhùng cách sau:

- Hóa chất bồ trợ trước phảu thuật: sử dụng hóa chất bổ trợ trước mổ nhầm làm giâm lượng tế bào u tại cho, tại vùng và cả các vị trí ở xa (vi di căn xa) Kct quả ỉà khối u và hạch tại chỗ tụi vùng thoái lui, làm cho phẫu thuật dề dàng hơn Bên cạnh dó cũng giám nguy cơ tải phát, di căn, lãng thời gian sống cho bệnh nhân nhờ tiêu diệt cac VI di căn.

- Hóa chất bổ trợ sau phảu thuật: giúp tiêu diệt các vi di căn còn tồn tại trên cơ thể bệnh nhân, làm giảm nguy cơ tái phát, di căn sau này, giúp tăng ti lệ sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh cho bệnh nhân UTV.

- Hóa chất trong ung thư vú di căn: giâm lượng tể bào u trên cơ thể bệnh nhân, giâm kích thước các tổn thương, do dó làm chậm quá trình tiến triển cùa bệnh I lóa chất giai doạn này với mục đích diều trị triệu chửng, cải thiện chất lượng cuộc sống và thời gian sống của bệnh nhân.

/.3.3.2 Diều trị nội tiết

Từ cuối thế kỷ XIX phương pháp phẫu thuật cắt buồng trứng dề điều trị UTV dà dược áp dụng Bcatson là người dầu tiên tiến hãnh quan sát kết quả diều trị bệnh nhân UTV có kèm theo cắt buồng trứng” Ngày nay có khoảng 70% bênh nhân UTV dược chi định diều trị nội tiết, dây là các bệnh nhân có

thụ thể nội tiết dương tính Nội tiết có thê sir dụng diều trị bổ trợ sau mổ, trirớc mổ và cho bệnh di căn Điều trị nội tiết cỏ thố bằng hai phương pháp:

- Loại bó các nội tiết tố nữ: cắt buông trứng băng phẫu thuật hoặc xạ trị, hoặc dùng các chất dồng vận hoặc đôi vận GnRH (Gonadotropin releasing hormone) dể ức che buồng trứng hoặc dùng các thuốc ức chế aromatase Trước dây người ta còn cẳt tuyến yen, cat tuyến thượng thận dề dạt dược loại bò nội tiết to nừ.

- Dùng các thuốc cạnh tranh với thụ the estrogen trên te bào u.

ỉ 3.3.3 Điều trị sinh học

Cùng với sự phát triển hiểu biết về sinh học cũa ung thư vú, một sổ thuốc trong diều trị đích UTV dà dược dưa vào sư dụng như trastuzumab, lapatinib, pertuzumab trong dó trastuzumab dược sữ dụng rộng rãi trong diều trị bổ trợ UTV giai doạn sớm sau phẫu thuật hoặc diều trị giai doạn di căn ờ bệnh nhân có Hcr-2 dương tính làm tăng thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ20-21 Gần dây nhất, pertuzumab dà chứng minh dược hiệu quà với các bệnh nhân ung thư vú cà giai đoạn di cân, bổ trợ và tanlriti^WM

1.4 Hóa trị bổ trự trước phẫu thuật trong ung thư vú

í.4.1 ưu và nhược điểnt cùa hóa chất bồ trự trước

Điều trị hóa chất bổ trợ trước có cà ưu điểm và nhược điềm, dược trình bày trong bàng 1.2 Nhiều nghiên cứu dà chứng minh hỏa chất bồ trợ trước hay sau phẫu thuật không làm tăng biến chứng hay tác dụng không mong muổn cùa phác dồ, đặc biệt thời gian sổng thêm toàn bộ không khác

biệt2627-28

Bàng /.2 Các ưu nhược điềm của hỏa chất bổ trợ trưởc

u’u điềm Nil trực diem - Bắt dầu điểu trị hệ thông sớm.

- Ngân hiện tượng bùng phát bệnh sau phẫu thuật.

- Đưa hóa chất tới u, hạch qua hệ

- Là mô hình sinh học tốt dê đánh giá các tác dụng cùa hóa chât lên khối u.

- Làm chậm diều trị tại chồ với nhũng người không dáp ứng.

- Sinh ra hiện tượng kháng thuốc - Phải dùng hóa chất cho một

ỉ 4.2 Các công trinh nghiên cứa về hóa trị hổ trự trước1.4.2 / Ung thư vú không mổ được

Các thử nghiệm lâm sàng dầu tiên VC hóa trị bố trợ trước dược bát dầu từ nhùng năm 1970 Trước thời diem đó các bệnh nhân UTV không mổ được, còn gọi là UTV giai đoạn tiến triển tại chồ được diều trị băng tia xạ và phẫu thuật mặc dù kiểm soát tại chỗ, tại vùng có thổ dạt được nhưng hầu het đều thất

bại do di căn.

Năm 1978, De Lena và cs tiến hành nghiên cứu trên 110 bệnh nhân UTV giai doạn T3b-T4, sử dụng phác đồ AV (adriamycin- vincristin) 4 chu kỳ bổ trợ trước cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ tới 70%, trong dó dáp ứng

hoàn toàn (ĐƯHT) 15,5%, dâp ứng một phần (ĐƯMP) 54,5%29 Nghiên cứu cùng chì ra điều trị hóa chất phôi hợp làm tăng thời gian sổng thêm so với chi diều trị xạ trị dơn thuần Từ dó, hóa chat bồ trợ trước dược coi là diều trị chuẩn cho những bệnh nhân UTV giai doạn tiến triển tại chồ.

Đa phần các nghiên cứu đều sứ dụng các phác dồ điều trị bổ trợ trước với nền tàng là adriamycin (doxorubicin) Năm 1987, Swaim và cs tiến hành diều trị hóa chất bổ trợ trước với cyclophosphamid- doxorubicin-mcthotrcxat- 5 fluorouracil trên 76 bệnh nhân UTV giai đoạn tiến triển Lại chồ (1I1A-11IB) theo phân loại AJCC 1983 Kêt quà nghiên cứu cho thấy tỳ lộ dáp ứng toàn bộ hay còn gọi là dáp ứng khách quan lên tới 93%, trong dó ĐƯHT 49%, DUMP đạt 44%’°.

Hortobagyi và cs (1988) dà lien hành diều trị hóa chất bổ trợ trước 3 dợt FAC cho 174 bệnh nhân UTV giai đoạn III, sau dỏ bệnh nhân dược phẫu thuật hoặc xạ trị tại chỗ hoặc diều trị bằng cá hai phương pháp Tỷ lệ dáp ứng toàn bộ với hóa chắt bổ trợ trước 87,4%, trong dó ĐƯHT ở 16,7% bệnh nhân, dump 70.7%”.

Năm 2001, Favret và cs nghiên cứu diều trị hóa chất bồ trợ trước phẫu thuật 6 dợt CAF (các thuốc tương tự phác dô FAC nhưng liều và liệu trình khác) trên 62 bệnh nhân UTV giai đoạn III và IV (với giai đoạn IV chi lấy nhùng bệnh nhân di cũn hạch thượng đòn cùng bên- theo cách phân loại cù) Tiếp theo, bệnh nhân dược xạ trị tại chỗ Những bệnh nhân dáp ứng kém với hóa chất và/ hoặc xạ trị được phẫu thuật Sau dó, tất cà các bệnh nhân được diều trị phác dồ hóa chất củng cố phác dồ CMF từ 4 đến 8 đạt Kết quả dáp ứng toàn bộ với hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật tới 92% trong dó ĐU1IT ờ 45% bệnh nhân Có mối liên quan giữa ĐƯHT với giai đoạn bệnh Tỷ lệ ĐƯHT ờ bệnh nhân giai đoạn IIIA là 61% so với giai doạn II1B chi có 45% và giai đoạn IV 25% Tý lệ sổng thêm không bệnh 5 năm là 58% và sống thêm toàn bộ 5 năm là 75%

THƯ VIỆN • TRƯỜNG DẠI HỌC Y HÀ NỘI

Ticu chí chính, dầu tiên của các nghiên cứu trước dây về hóa chất bổ trợ trước là tỷ lộ dáp ứng trên lâm sàng Tuy nhiên, các nghiên cứu sau này dà chi ra đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (pCR) mới là tiêu chi chính cuối cùng cùa các nghiên cứu VC hóa trị bô trợ trước pCR là yêu tố dự báo tương đối chính xác VC thời gian sông thêm của bệnh nhân ' Năm 1999, Kucrer và

cs tiến hành nghiên cứu trên 327 bệnh nhân UTV giai doạn tiến triển tụi chồ Các bệnh nhân trong nghiên cứu dược diều trị hỏa chất bồ trợ trước 4 chu kỳ hóa chất có adriamycin, sau dó phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn hoặc phẫu thuật bào tồn và vét hạch nách Ket quả nghiên cứu có 16% bệnh nhân dạt dáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học tại khôi u rỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trẽn mỏ bệnh học ở cả u và hạch nách la 12% Nhom bệnh nhân có ER âm tính có tỳ lệ dáp ứng trên mô bệnh học cao hom với p<0,01 Nghiên cứu cùng chi ra thời gian sống thêm toàn bộ va sông thêm không bệnh 5 năm cao hơn ớ nhóm bệnh nhân dạt dược dáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học so với nhóm không dáp ứng: sống thêm toàn bộ 89% so với 64% và sống thèm không bệnh 87% so với 58% với p<0,01” pCR dược coi là yếu tố tiên lượng dộc lập với thời gian sống thêm không bệnh cùng như toàn bộ trên bệnh nhân UTV điều trị hóa chất bổ trợ trước35.

Sự ra dời của hóa chất nhóm taxan (paclitaxel và docetaxel) là cách mọng hóa trị liệu trong ung thư vú Ban dầu taxan dược sừ dụng trong UTV di căn, sau dó bắt dầu có những nghiên cứu pha II về diều trị bổ trợ trước docetaxel dơn chất trong ung thư vú Năm 1997, Gradishar đà tiên hành diều trị hóa chất bồ trợ trước docetaxel dơn thuần 4 chu kỳ trên 33 bệnh nhân UTV giai đoạn III Đáp ứng loàn bộ trên lâm sàng đạt 85%, trong đó ĐƯHT 18%, dump dạt 67%36.

Năm 2002, Smith và cs lien hành nghiên cứu pha III trên 162 bệnh nhân UTV giai doạn tiến triển tại chồ (T3, T4- NxN2) dược diều trị 4 dợt hóa trị

CVAP (Cyclophosphamid- Vincristin- Adriamycin- Prednisolone), đánh giá đáp ứng lâm sàng sau 4 dợt Nhừng bệnh nhân không đáp ứng 4 đợt CVAP được diều trị tiếp 4 dợt docetaxel, những bệnh nhân đáp ứng một phần hoặc hoàn toàn sau 4 đạt CVAP dược chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm, một nhóm tiếp tục diều trị 4 dợt CVAP, một nhóm diều trị 4 dợt docetaxel Kết quà nghiên cứu cho thấy nhóm diều trị 4 CVAP- 4 docetaxel cho tỷ lệ dáp ứng toàn bộ trên lâm sàng cao hơn nhóm diều trị 8 CVAP, 94% so với 66%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p 0,001; ĐU UI trên mô bệnh học cùng cao hơn ở nhóm diều trị với docetaxel, 34% so với 16% và sự khác biệt cùng có ý nghĩa thống kê với p= 0,04 '7.

Trong nước, nghiên cứu của Lê 7 hanh Đưc ticn hành hoá chất tân bổ trợ cho 137 bệnh nhân ung thư vú giai doạn III không mồ dược bằng phác dồ AP, tỳ lệ dạt đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng la 31,4%, tỷ lệ dạt dáp ứng một phần lả 60,6%3’ Trong nghiên cứu này có 94,2% sổ bệnh nhân dược chuyển sang phẫu thuật triệt căn, trong dó có 25,6% dạt pCR Nghiên cứu cùng ghi nhận yêu tô kích thước u, tinh trạng di dọng, dinh da là yêu tô dự báo khã năng dáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng; dộ mô học, tình trạng TTNT là các yểu tổ dự báo dáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học.

Như vậy đối với UTV giai doạn tiến triên tại chồ, hóa chất bổ trợ trước có vai trò làm giâm giai đoạn bệnh, chuyền từ không mồ dược thành mồ dược thậm chí có thể bão tồn Các nghiên cửu cùng cho thấy việc thêm hóa chất bổ trợ trước giúp cho bệnh nhân ƯTV giai đoạn tiến triển tại chỏ cỏ thời gian sông dài hơn cùng như cho két quà diều trị tại chồ tụi vùng lốt hơn

/.4.2.2 Ung thư vù mổ được

Nếu như mục đích cùa hóa chất bổ trợ trước trong ung thư vú giai đoạn tiến triền tại chồ lả chuyển từ giai đoạn không phảu thuật được sang phầu thuật triệt căn, thì hóa trị bổ trợ trước ung thư vú giai đoạn sớm là nhằm mục

đích phẫu thuật bão tồn Đồng thời, đánh giá tỷ lệ dáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học pCR giúp dự báo kct quà diều trị, thời gian sống thêm cho bệnh nhân Tìr các kết quà thu dược cùa hóa trị bô trợ trước phẫu thuật cho UTV không mổ dược, các nghiên cứu sau này dà mở rộng cho các giai doạn mồ dược nhảm mục dích thu nhỏ khôi u, tạo thuận lợi cho phâu thuật bão tồn.

Tổng kết của Bonadonna và cs (1998) tụi viện ung thư Milan trên 536 bệnh nhân UTV mồ dược, kích thước u > 2,5 cm dược hỏa trị bồ trợ trtrớc mổ bảng các phác dồ khác nhau Mục tiêu chính cùa nghiên cứu là đánh giá khả năng phẫu thuật bào tồn trong khi không làm giảm tỳ lệ kiểm soát tại chồ tại vùng Kct quá nghiên cứu cho thấy 85% bệnh nhân dà có thể dược phẫu thuật bảo tồn, 14 bệnh nhân (3%) không còn tế bào ung thư trên bệnh phẩm sau phẫu thuật3

Năm 1997, nghiên cứu từ NSABP - B18 dánh giá hiệu quà của hóa trị bổ trợ trước phác dồ doxorubicin và cyclophosphamid (AC) trên 1523 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn phẫu thuật dược Mục dích chính cùa nghiên cứu là đánh giá tỷ lệ BN dược phẫu thuật bào tồn vả giám tỷ lệ hạch nách dương tính 1523 bệnh nhân này dược chia thành hai nhóm, một nhóm diều trị hóa chất bồ trợ trước phẫu thuật, một nhóm bỏ trợ sau phẵu thuật Kết quà nghiên cứu cho thấy tỳ lệ đáp ứng toàn bộ trên lâm sàng 91% irong dó ĐƯHT là 36% Tỷ lệ bệnh nhân dược phâu thuật bảo tôn ờ nhóm dược diều trị hóa chất bổ trợ trước là 67%, cao hơn so với nhóm phẫu thuật ngay là 60% với = 0 002 Tỷ lệ BN được phẫu thuật bào tồn dặc biệt cao hơn ớ nhóm bệnh nhân có khối u > 5,1 cm tnrớc phẫu thuật, 22% ờ nhóm điều trị hóa chất bổ trợ trước so với 8% nhóm điều trị bổ trợ sau Phảu thuật bảo tồn được cùng cao hơn ờ nhóm bệnh nhân có hạch nách âm tinh trước phẫu thuật dược diều trị hóa chắt

bổ trợ trước35.

Các nghiên cứu cũng nồ lực tìm ra phác đồ hóa chất bổ trợ trước ung thư vú mang lọi hiệu quà cao Đặc biệt với những nhân có xét nghiệm Her-2 ncu dương tính thi việc kết hợp thêm các thuốc diều trị đích như trastuzumab, pcrtuzumab làm tâng dáng ke hiệu quả diêu trị tân bỗ trợ cùng như bổ trợ Như trong nghiên cứu BC1RG 006 tiên hành trên 3222 bệnh nhân giúp dánh giá hiệu quả của việc them trastuzumab vào điều trị bổ trợ với những bệnh nhân Her-2 ncu dương tính Kết quà cho thấy việc thêm thuốc diều trị đích làm tâng cả sổng thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ cho bệnh nhân*0 Một phân tích tống hợp tiên hành năm 2012 trên 2000 bệnh nhân dược điều trị tân bổ trợ kết hợp với trastuzumab cho tỷ lệ pCR tảng từ 23% lên 40%“ Đen năm 2014 nghiên cứu NOAH tiến hành trên 235 bệnh nhân, cùng cho thấy tỳ lộ đạt pCR ở nhóm bệnh nhân dược diều trị bổ trợ trước có kết hợp với trastuzmab tăng lên từ 19% dển 38%, tỳ lệ sống thêm không bệnh (DFS) 5 tâng lên từ 43% - 58%’? 43.

Hầu hểt các nghiên cứu lớn về hoá chất tân bổ trợ với những bệnh nhân cỏ Her-2 neu dương tính dều dựa trên nền tâng hoá chất anthracycin và taxan Nhìn chung các nghiên cứu này cho thấy tỳ lệ đáp ứng hoàn toàn pCR dạt gần 50% ờ những bệnh nhân dược điều trị phác dồ dựa trên nền tảng anthracycin - taxan - trastuzumab Nghiên cửu NSABP B -41 tiến hành trên 177 bệnh nhân ung thư vú có thề mổ dtrợc, có Hcr-2 neu dương tính dược diều trị hoá chất bố trợ trước 4 chu kỳ doxorubicin - cyclophosphamide mồi 3 tuần, sau dó paclitaxel - trastuzumab hàng tuần cho tỷ lệ pCR dạt 49%u Nghiên cứu GeparQuinto dánh giá hiệu quả cùa phác dồ epirubicin - cyclophosphamide - trastuzumab 4 chu kỳ, theo sau bởi docetaxel - trastuzumab 4 chu kỳ (ECH - TH), cho thấy tỳ lệ dạt pCR cùng lên tới 45%’5 Các nghiên cứu trên cũng cho thây rằng, tỷ lộ dạt dáp úng hoàn toàn cao hơn ờ nhóm bệnh nhân có thụ thê nội tict âm tính so với nhóm dương tinh.

Nghiên cứu TRAIN-2 tiến hành trên 438 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn 11-111 có Her-2 ncu dương tính, phân nhóm ngầu nhiên điều trị tân bồ trợ phác dồ nền tâng Anthacyclin (3 chu kỳ 5FU - cpirubicin - cyclophosphamide theo sau bời 6 chu kỳ paclitaxel - carboplatin) hoặc phác đồ với nền tàng không có anthracylin (9 chu kỳ paclitaxel - carboplatin), cà 2 phác đổ trên dều phổi hợp với trastuzumab - pertuzumab Kết quà cho thấy tỷ lệ dạt pCR là 67% và 68%, không khác nhau giữa 2 nhóm" Tỳ lệ sống thêm không bệnh vả sông thêm toàn bộ 3 năm cũng không khác biệt giữa 2 nhóm, tương ứng tỷ lệ sổng thêm không bệnh là 67% và 68%, sổng thêm toàn bộ của cà 2 nhóm là 98% I uy nhiên tỷ lệ tác dụng phụ nhóm bệnh nhân diều trị tân bổ trợ với nền tàng anthracyclinc cao hơn, trong dó hay gập là sốt hạ bạch cầu (tương ưng giữa 2 nhóm là 10% và 1%) và giâm phân sổ tống máu (36% và 22%) Nghiên cứu NcoCARH tiên hành trên 140 bệnh nhân giai đoạn 11, III có Hcr-2 neu dương tính dược chia làm 2 nhóm, I nhóm diều trị bố trợ trước với phác dồ EC-TH (4 chu kỳ cpirubicin - cyclophosphomide theo sau bới 4 chu kỳ docetaxel - trastuzumab), I nhỏm dược diều trị với phác dồ TCH Kct quà nghiên cứu cho thấy tỷ lệ dạt pCR của 2 nhóm tương ứng là 38,5% và 56,1% với p=0,044; tỳ lệ độc tính hạ bạch cầu, thiếu máu, giảm tiếu cầu là tương dương giữa 2 nhóm46 Trong nghiên cứu cùa Kolberg H.c công bố năm 2016 tiên hành trên 78 bệnh nhân Hcr-2 neu dương tính dược diều trị hoá chất trước phẫu thuật bằng phác dồ TCH, cho kết quả dạt pCR 43,6%, theo dõi sau 48,5 tháng DFS dạt 84,6%, OS đal 91 %'3 Đo dó phác đồ TCH có thê dược coi là lựa chọn thay thế trong diều trị tân bổ trợ, giúp tránh dược các tác dụng phụ của hoá chất nhóm anlhracyclinc.

Trong nước có ít nghiên cứu đánh giá riêng hiệu quà cùa hoá chất tân bổ trợ với bệnh nhân UTV giai doạn mổ dược Nghiên cứu của Nguyền Việt Cưởng tiến hành trên 30 bệnh nhân ung thư vú giai doạn II, HI dược diều trị

tân bồ trợ bằng phác đồ AC-TH hoặc TCH tại bệnh viện K, 100% bệnh nhân dược phẫu thuật triệt căn, không ghi nhận trường hợp nào tiến triển, tỷ lệ dáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng là 46,7% Tỷ lệ dạt pCR trong nghiên cứu ờ toàn bộ nhóm bệnh nhân là 63,3%, với nhỏm diều trị AC- TII có 25 bệnh nhân, tỷ lệ pCR dạt 64%; nhóm điều trị TCH có 5 bệnh nhân, tỷ lệ dạt pCR 60%4 7.

Cũng tương tự các nghiên cứu VC hóa chất bổ trợ trước trong UTV giai đoạn không phẫu thuật dược, tỷ lệ dáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học trong các nghiên cứu hóa chât bó trợ trước UI V giai doạn mô dược cùng là yếu tố dự báo sổng thêm tương đối chính xác Năm 2008, Rastogi và cs

phân tích thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân từ hai thừ nghiệm lớn NSABP B-18 và NSABP B-27 cho thấy: diều trị hóa chất bổ trợ trước hay sau phẫu thuật thi OS hay DFS đều không khác biệt Tuy nhiên, khi phân tích 13% bệnh nhân dạt dược dáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (pCR) trong thừ nghiệm NSABP B-18, OS và DFS ở nhỏm bệnh nhân này đều cao hơn ở nhóm không dạt dược dáp ứng hoàn toàn với p có ý nghĩa thống kê Sau 16 năm theo dõi, những bệnh nhân này tiếp tục cài thiện DFS (HR: 0,47 với p < 0.0001) vá OS (HR: 0,32 với p < 0,0001)“.

Tóm lại cho dển thời điểm hiện tại, ưu diem chính của hóa trị bồ trợ trước phẫu thuật cho UTV mổ dược là tảng khà nâng phảu thuật bào tồn tuyến vú trong khi không tăng nguy cơ tái phát tại chỏ Ưu điềm thứ hai là đánh giá dược bệnh nhân đó có đáp ứng với phác dồ hóa trị dược sử dụng hay không và tính dược tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (pCR), là yếu tổ dự báo tương dổi chính xác thời gian sổng thêm toàn bộ cùng như sống thêm không bệnh cho bệnh nhân.

í.5 Các thuốc dùng trong nghiên cứu

ỉ 5 Ị Docetaxel

Docetaxel đà dược cấp bằng sáng chế vào năm 1986 và dược chấp thuôn cho sử dụng y tể vào năm 1995.

Tên biệt duoc: Taxotere, Docetaxel ebewe, Tadoccl Chi định:

- Ung thư vú.

- Ung thư phối không phải tế bào nhỏ - Ung thư tuyến tiền liệt.

- Ung thư dạ dày - Ung thư dầu - cỗ Tác dụng phụ:

- Rối loạn máu và hệ tạo huyết: hay gặp nhắt là giâm bạch cầu trung tính - Rổi loạn hộ thống miền dịch: các triệu chứng được báo cáo phố biển nhât là cơn nóng bừng mặt, phát ban kèm và không kèm theo ngứa.

- Rối loạn hệ thần kinh: từ nhẹ đến trung binh dược dặc trưng bằng dị càm, loạn càm, hoặc đau bao gồm rát bỏng.

- Rối loạn da và mô dưới da: dậc trưng bời ban da bao gồm bóng nước khu trú chủ yếu ớ bàn tay và bàn chân.

- Các rối loạn toàn thân và tại vị trí dùng thuốc: các phân ứng tại vị trí liêm truyền, ứ dịch.

1.5.2 Carboplatin

Carboplatin là dẫn xuất của cisplatin, hợp chất dược phát hiện vào những năm 1960 Carboplatin dà dược cấp bằng sáng chế năm 1972 và chấp thuận sữ dụng trong y tế vâo năm 1986

-Tên biệt dtrọc: Carboplatin, Bocartin Chỉ định:

- Ung thu buồng trứng (từ giai đoạn ĩc dến giai doạn IV, sau phẫu thuật, lái phát, di căn sau diều trị).

- Ung thư phổi (cả ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào nhỏ) - Ung thư vú.

- Ung thư đẩu và co.

- Ung thư tinh hoàn, ung thư bàng quang, u nguyên bào vòng mạc tiến triển và tái phát ớ trc cm.

- u Wilms, u nào, u nguyên bào thần kinh.

Tác dụng phụ: Carboplatin thường gây ra các tai biến rất nặng Suy tuỷ xương là tai biến quan trọng nhất, thường dễ xày ra ớ người trước dó dà diều trị ung thư (ví du Cisplatin) hoặc xạ trị hoặc suy thận.

- Máu: suy tuỷ xương, dầu tiên là giâm tiểu cầu, rồi đến giảm bạch cầu, thiếu máu (70-90%).

- Tiêu hoá: nôn, buồn nôn (80-90%), dau bụng, ỉa chảy, táo bón, loét tiêu hoá do thuốc.

- Thần kinh: dị cảm dầu chi, rung giật cơ, yếu cơ, mất vị giác, chuột rút, co giật, độ tính thần kinh ngoại biên, đau người, dau chỏ u.

- Rụng tóc: thường xảy ra khi phối hợp với cyclophosphamide.

- Giâm thính lực, ù tai, tâng crcatinin máu, tâng bilirubin, mất diện giải, suy tim, hoại từ ổng thận, phù kỗ

/ 5.3 Trastuzumab

Trastuzumab dược chấp thuận cho sir dụng y tế vào năm 1998.

Tên biệt dưọc: Herceptin hàm lượng 150mg, 300mg, 600mg/5ml se Nhà sàn xuất: F Hoffmann La Roche Ltd, Thuỵ Sỳ.

Dưọ-C lý và CO’ che tác dụng: trastuzumab có khuynh hướng găn với ái lực cao và đặc hiệu vào phân vùng IV, một vùng cận màng của phần ngoại bào của Hcr-2 ncu Sự gắn kết cùa trastuzumab vào Her2 ức chế tín hiệu Her-2 dộc lập với phối từ và ngăn chận sự phân cắt phần ngoại bào bằng ly giải protein, một cơ chế hoạt hoá Hcr-2 Do dó trastuzumab ức chê sự sinh

sàn cún tế bào khối u có bộc lộ I ỉer-2 quá mức trên cà in vitro và trên động vật Thêm vào đó, trastuzumab là một chất trung gian cỏ tác dụng gây dộc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thê.

Chi dinh:

- Ung thư biểu mô tuyến vú có bộc lộ quá mức Her-2 ncu - Ung thư dạ dày, thực quàn có bộc lộ quá mức Hcr-2 neu Tác dụng phụ:

- Rối loạn chức năng tim: suy tim xung huyết hoặc giâm phân số tống máu, dặc biệt khi diều trị dồng thời với anthracyclin cần theo dõi chặt chè phân sổ tong máu trong quá trinh đicu trj

- Độc tính huyết học: hiếm khi gây ức chế tuý xương - Buồn nôn và nôn: hay gặp ở lân truyên dâu tiền - Da và niêm mạc: ngứa, nồi rát hoặc mề day có thể gặp - Phàn ứng tiêm truyền, phàn ứng giống dị ứng vả quả mẫn.

CHƯƠNG 2

ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cửu

2 1 Đối tượng nghiên cứu

33 bệnh nhân UTV giai đoạn II, III có Her-2 dương tính, được hỏa trị bô trợ trước phẫu thuật báng phác dồ TCH tại bệnh viện K từ tháng 1/2010 đến tháng 5/2022.

2 ỉ./ Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân nữ dược chẩn đoán xác định UTV bằng mô bệnh học là ung thư biêu mô tuyến vú xâm lấn trên bệnh phầm sinh thiết u vú trước hoá chất

- Tình trạng Her-2 ncu dương tính trên hoá mô miền dịch hoặc lai lại chồ (ISH).

- Giai doạn II, 111 theo hệ thống phân loại giai đoạn của AJCC 201 7 - Được diều trị hoá chất trước phẫu thuật phác dồ TCH (docctaxcl- carboplatin-trastuzumab).

- Chi số toàn trạng <2 theo thang điểm ECOG.

- Chức nâng túy xương, gan, thận trong giới hạn binh thường - Có dầy dù hồ sơ bệnh án lưu trừ.

2.J.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân dang mang thai.

- Bệnh nhân có diều trị kết hợp thềm với pertuzumab - Có các bệnh ung thư khác kèm theo.

- Mắc các bệnh khác có nguy cơ tử vong trong thời gian gần - Bệnh nhân ung thư vú 2 bên.

- Không theo đầy dủ, đúng (hời gian diều trị cùa phác dồ.

2.2 Phuong pháp nghiên cứu

2.2 ỉ Thiết kể nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hói cưu kêt họp với tiên cứu tất câ những trường hợp bệnh nhân có hồ sơ bệnh án dầy đù tiêu chuẩn nghiên cứu.

2.2.2 Cữ malt nghiên cứu Cỗ mẫu thuận tiện.

2.2.3 Phương pháp tiến hành

Bệnh nhân dược chẩn đoán UTV dù tiêu chuẩn nghiên tiến hành:

cứu trên sè dược

2.2.3.1 Thu thập các thông tin về đặc (liếm bệnh nhân

Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước diều trị hoá chất - Tuổi.

- Thời gian kể từ khi có triệu chứng đến khi vào viện - Lý do vào viện.

- Chi số toàn trạng bệnh nhân theo thang điểm ECOG - Tinh trạng kinh nguyệt: còn kinh nguyệt, dã màn kinh - Đặc điềm u nguyên phát: vị trí, kích thước, tinh chất di động - Đặc điểm hạch nách, hạch cổ.

- Giai đoạn bệnh trước điêu trị.

- Đặc diểm mô bệnh học: loại mô bệnh học, độ mô học.

- Dậc diểm hóa mô miền dịch hoặc xét nghiệm Dual ISH hoặc HSH

2.2.3.2 Tiến hành điều trị

Ghi nhận thông tin về chiều cao, cân nặng của bệnh nhân Tinh diện tích da theo công thức.

Thuốc diều trị: 6 chu kỷ phác đồ TCH.

Thuốc chuẩn bị trước truyền hoá chất bao gồm dcxamcthason 20mg diphenhydramine 50mg, thuốc kháng histamin H2 Tiêm tĩnh mạch trước truyền 30 phút Bệnh nhân dược sứ dụng thuốc chổng nôn ondasetron 8mg hoặc palonosetron tuỳ theo mức độ nôn cùa môi bệnh nhân.

+ Docetaxel 75 mg/m2 diện tích da, pha với 250ml dung dịch natriclorưa 0,9% truyền tĩnh mạch trên 60 phút, ngày I.

+ Carboplatin AUC 6 pha với 250ml dung dịch natriclorua 0,9% truyền tĩnh mạch từ 30 - 60 phút, truyền ngày 1.

+ Trastuzumab lieu tấn công ờ chu kỳ đầu tiên 8mg/kg pha với 250ml natriclorua 0,9% truyền tình mạch trong thời gian trên 90 phút Từ chu kỳ thứ 2 trở di nếu dung nạp tổt bệnh nhân dược truyền trastuzumab với liều duy trì 6mg/kg pha với 250ml natriclorua 0,9% truyền tĩnh mạch trong thời gian trên 30 phút.

I ỉoặc trastuzumab 600mg/5ml tiêm dưới da mỗi 3 tuần Chu kỳ 21 ngày.

Sau khi kết thúc hoá chất trên 24h mỗi chu kỳ tiêm filgrasti 300mcg/ml dưới da, liều lượng tuỳ thuộc vảo dung nạp mồi bệnh nhân

2.2.3.3 Đánh giá và theo dõi trong quá trình điều trị TClỉ

Trước mỗi dợt diều trị bệnh nhân dược khám lâm sàng: đánh giá tinh trạng sức khoe chung, khám đánh giá kích thước u vú, hạch nách hạch thượng dòn 2 bên, u vú dổi bên nêu có, và các vị trí khác khi có dấu hiệu lâm sàng nghi ngờ Khám tim mạch, nghe tim, đếm nhịp tim và các triệu chứng bất thường tại tim nếu cỏ.

Bệnh nhân dược lâm các xét nghiệm huyết học, sinh hoá đánh giá chức năng gan, thận, rối loạn diện giải nếu có trước mồi chu kỳ hóa chất Đánh giá tác dụng không mong muốn từng chu kỳ theo tiêu chuẩn CTCAE phiên bân sổ 5.0 cùa Viện Ung thư quốc gia Mỹ (NCI- National Cancer Insitute)5’ (phần phụ lục).

+ Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học: hạ bạch cầu, hạ bạch cầu hạt, hạ tiểu cầu, hạ huyết sẳc tố.

+ Tác dựng không mong muốn ngoài hệ huyết học: dộc tính trên gan thận, nôn, buồn nôn, dộc tính thần kinh, tim mạch.

Bệnh nhân dược hỏi và ghi nhận các tác dụng không mong muốn của chu kỳ điều trị trước, ghi nhận các dộc tính qua dó đánh giá khả nàng dung nạp thuốc de quyết định duy trì phác đồ, thay dồi liều, hoặc dổi phác dồ khác.

Bệnh nhân khi có tác dụng phụ hạ bạch cầu, sốt, tiêu chây dược xử lý thuốc tăng bạch cầu, kháng sinh, thuốc giâm tiêu chày, bù nước diện giải theo phác dồ Bệnh nhân có phàn ứng khi truyền docetaxel hoặc trastuzumab dược xử lý theo mức dộ phân ứng Nếu bệnh nhân có phản ứng nhẹ như cảm giác nôn, buồn nôn, chóng mật, hôi hộp tạm ngừng truyền thuốc, sữ dụng các thuốc kháng hislamin, corticoid và theo dõi, bệnh nhân hết triệu chứng có thề tiến hành truyền lại với tốc dộ chậm hơn và theo dõi sát Nếu bệnh nhân có biểu hiện sốc thuốc thì ngừng truyền ngày và diều trị theo phác đồ hướng dẫn cắp cứu sốc phản vệ.

Đánh giá tổng thề sau 3,6 dợt hoá chất: các xét nghiệm bao gồm siêu âm vú dánh giá kích thước khối u, kích thước hạch nách, hạch cổ nếu có siêu âm Ổ bụng, chụp xọ ngực, chi điểm u CA 15-3 và các xét nghiệm khác nếu lâm sàng nghi ngờ Đánh giá chức năng tim (chi sổ tống máu thất trái - LVEF) trước diều trị hoá chất, và sau mỗi 3 chu kỳ Bệnh nhân sè ngừng diều trị tạm thời hoặc vĩnh viễn với Trastuzumab nếu LVEF giâm trên 15% hoặc giâm trên

10% kèm theo mức LVEF dưới ngưỡng binh thường (dưới 50%)52.

Bệnh nhân dược dánh giá dáp ứng him sàng theo “Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khôi đặc” - RECIST 1 r”(phần phụ lục).

2.2.3.4 Đánh giá và theo dõi sau phau thuật

Sau 6 đợt TCH bệnh nhân dược đánh giá dáp ứng dựa vào lâm sàng và