Kết quả hóa trị bước một ung thư đường mật không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn bằng phác đồ gemcitabine oxaliplatin tại bệnh viện k

Gần đây, với sự ra đời cùa các thuốc mới, các phác đồ mới, cùng với đó là các phương pháp can thiệp giúp giài quyết tình trạng tắc mật mà điều trị hóa chất cho bệnh nhân ung thư đường mậ

/Eh

L HA HỘI J 2»>>-.««£

NGUYÊN THỊ KIM ANH

Chuyên ngành: Ung thư

Với lòng kinh trọng và biết om sân sắc, íôi xin gừi lời càm ơn chán thành tôi TS Trần Thắng, Trưởng khoa Nội 4 - Bệnh viện K, người thầy đà tận tình hướng dẫn và giúp dở tôi trong quá trình thực hiện dề lài nghiên cứu và hoàn thành luận văn lốt nghiệp.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn lới các thầy cô trong Hội dồng dà cho tôi nhùng nhận xél, và ỳ kiến dóng góp quý báu dê hoàn thiện luận vãn này.

Tỏi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:

- Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội.

- Phòng Đào lạo sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội.- Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội.

- Các Bộ môn trường Đại học Y Hà nội.- Ban Giám doc Bệnh viện K.

- Các khoa, phòng cùa Bệnh viện K

Cuối cùng, tôi xin trân trọng biết ơn: cúc bạn bè đồng nghiệp, những người thân trong gia dinh dà luôn dộng viên khích lệ lôi trong suốt quá trình

thực hiện luận văn này.Xin trán trọng câm ơn!

Hà Nội, ngày 31 tháng 10 nãm 2022

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Kim An 11

Tôi là Nguyền Thị Kim Anh, học viên lớp Bác sì Chuyên khoa cấp II khỏa 34 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư xin cam đoan:

I Đây là luận văn do bản thân tòi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dần cùa thầy TS Trần Thắng.

dược công bổ tại Việt Nam.

3 Các sổ liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đă dược xác nhận và chấp thuận của cơ sờ nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật VC nlnmg cam kct này.

ỉ/à Nội, ngày 3 ỉ í háng J0 năm 2022

TẤC GIẢ LUẬN VÃN

Nguyen Thị Kim Anh

5-FU 5-Fluorouracil

(Hiệp hội ung thư Mỳ)

Mạng lưới Ung thư quốc gia Hoa Kì

(Viêm xơ dường mật nguyên phát)

SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results

(Cơ quan giám sát, dịch tề và kết quà cuối cùng Hoa Kì)

(International Union for Cancer Control)

Chương 1: TÔNG QUAN 3

1.1 Dịch te học và các yểu tố nguy cơ 3

1.1.1 Dịch te học 3

1.1.2 Ycu tơ nguy cơ 3

1.2 Giài phẫu đường mật 5

1.2.1 Hệ thống đường mật trong gan và ngoài gan 5

1.3 Phân loại ung thư dường mật 6

1.4 Chần đoán ung thư dường mật 8

1.4.1 Triệu chứng lâm sàng 8

1.4.2 Triệu chứng cận lâm sàng 9

1.4.3 Dặc diem và chần đoán mô bệnh học trong ung thư đường mật 13

1.4.4 Chần đoán giai đoạn 14

1.5 Điều trị ung thư dường mật 17

1.5.1 Điều trị phẫu thuật ung thư đường mật 17

1.5.2 Điều trị hóa trị trong ung thư đường mật 20

1.5.3 Các thuốc điều trị trúng đích 24

1.5.4 Các thuốc điều trị mien dịch 24

1.5.5 Các hóa chất dược sử dụng trong nghiên cứu 26

Chương 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cừu 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: 30

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.2.1 Thiết ke nghiên cứu 31

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 31

2.2.5 Phương pháp chọn mầu 31

2.2.6 Phương pháp thu thập số liệu 32

2.2.7 Các bước triển khai nghiên cứu 32

2.2.8 Biến số và chi số nghiên cứu 37

2.3 Sai sổ và khổng ché sai số 39

2.3.1 Nhừng sai sổ có thể gặp trong quá trinh nghiên cứu 39

2.3.2 Cách khắc phục sai số 40

2.4 Quân lý và xứ lý số liệu 40

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 40

Chuông 3: KÉT QUÀ NGHIÊN cứu 3.1 Triệu chửng lâm sàng, cận lâm sàng 42

3.1.6 Chi số toàn trang trước điều trị 45

3.1.7 VỊ trí ung thư dường mật 45

3.1.8 Đặc diem trên phim chụp cắt lớp vi tinh 46

3.2.4 Một số tác dụng không mong muốn 69

4.3 Thời gian sổng thêm 79

4.3.1 Thời gian sống thêm không tiến triển 79

4.3.2 Thời gian sống thêm toàn bộ 81

4.3.3 Thời gian sống thêm với một sổ yếu tố 83

4.4 Một số tác dụng không mong muốn 88

TÀI LIỆU THAM KHÁO PHỤ LỤC

Bàng 1.1: Giai đoạn UTĐMTG theo TNM phiên bản lần thử 8-2017 15

Bàng 1.2: Giai đoạn UTĐM quanh rổn gan theo AJCC 2017 16

Bảng 1.3: Giai đoạn ƯTĐM phần thấp ống lììật chủ theo AJCC 2017 17

Báng 1.4: Bâng tóm tẳt độc tinh các thuốc thuộc nhỏm platinum 29

Bâng 3.1: Ycu tố nguy cơ 43

Bâng 3.2: Lý do vào viện 44

Bảng 3.3: Triệu chứng lâm sàng 44

Bâng 3.4: Chi sổ toàn trạng 45

Bàng 3.5 Đặc điểm trên phim chụp cắt lớp vi tính 46

Bâng 3.6: Giai đoạn bệnh 46

Bâng 3.13 Liên quan dáp ứng với một số yểu tổ 50

Bàng 3.14 Liên quan giữa thời gian STKTT với Tuổi 52

Bàng 3.15 Liên quan giừa thời gian STKTT với Giới 53

Bâng 3.16 Liên quan giũa thời gian STKTT với giai đoạn bệnh 54

Bâng 3.17 Liên quan giữa thời gian STKTT với toàn trạng trước diều trị 55

Bàng 3.18 Lien quan giữa thời gian STKTT với vị trí u đường mật 56

Bàng 3.19 Liên quan giữa thời gian STKTT với tình trạng di căn gan 57

Bàng 3.20 Liên quan giữa thời gian STKTT với tinh trạng di căn màng bụng 58

Bâng 3.21 Phân tích đa biển các ycu tố liên quan STKTT 59

Bâng 3.22 Liên quan giữa thời gian STTB với tuổi 61

Bàng 3.25 Liên quan giừa thời gian STTB với vị trí u đường mật 64

Bàng 3.26 Liên quan giừa thời gian STTB với toàn trạng trước diều trị 65

Bảng 3.27 Liên quan giữa thời gian STTB với tình trạng di căn gan 66

Bảng 3.28 Liên quan giữa thời gian STTB với tình trạng di căn màng bụng 67

Bàng 3.29 Phân tích da biển các ycu tố liên quan STTB 68

Báng 3.30 Tác dụng không mong muốn trên huyết học 69

Bâng 3.31 Tác dụng không mong muốn trên trên gan, thận 69

Bảng 3.32 Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa 70

Bàng 3.33 Tác dụng không mong muốn khác 70

Bàng 4.1 Ti lệ dáp ứng sau diều trị với một số phác dồ hỏa chất trên bệnh nhân ung thư đường mật cùa một số nghiên cứu 78

Bàng 4.2 Kết quà thời gian STKTT của một sổ nghiên cứu 81

Bâng 4.3 Bâng kết quà sống thèm toàn bộ của một số nghiên cứu 86

Bàng 4.4 Tỳ lộ độc tính độ III và IV của một số nghiên cứu 93

Biểu dồ 3.1 Phân bố tuồi 42

Biểu dồ 3.2 Phân bổ giới 43

Biểu dồ 3.3 VỊ trí ung thư đường mật 45

Biểu dồ 3.4 Tỷ lệ kiềm soát bệnh 50

Điều dồ 3.5 Thòi gian sống thêm không tiến triển 51

Biểu dồ 3.6 Liên quan thời gian sống thêm không tiến triền và tuổi 52

Biểu dồ 3.7 Liên quan thời gian sổng thêm không tiến triền và giới 53

Biếu dồ 3.8 Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển và giai đoạn bệnh54 Biều dồ 3.9 Liên quan thời gian sống thêm không tiến triền và chi số toàn

Biểu đồ 3.13 Thời gian sống thêm toàn bộ 60

Biểu đồ 3.14 Thời gian sống them toàn bộ theo tuồi 61

Biểu đồ 3.15 Thời gian sống thèm toàn bộ theo giới 62

Biểu dồ 3.16 Thời gian sống thêm toàn bộ theo giai đoạn bệnh 63

Biểu dồ 3.17 Thời gian sống thêm toàn bộ theo vị trí u dường mật 64

Biểu dồ 3.18 Thời gian sống thêm toàn bộ theo thể trạng tnrớc diều trị 65

Biểu đồ 3.19 Thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng đi căn gan 66 Biểu dồ 3.20 Thời gian sống thêm toàn bộ theo tinh trạng di căn màng bụng 67

Hình 1.1: Giới hạn vị trí UTĐM 7

Hình 1.2: Hình ảnh chụp CLVT cùa ƯTĐMTG 11

Hình 13: Các hình thái u đường mật trong gan 13

Hình 1.4: Minh họa các phương pháp điều trị hổ trợ 19

Hình 1.5: Chuyển hóa gemcitabine trong tế bào 26

Hình 1.6: Công thức hóa học Oxaliplatin 28

ĐẬT VẤN DẺ

Ung thư đường mật (cholangiocarcinoma) là bệnh lý ác tính cùa câc te bào biểu mô hệ thống đường mật từ trong gan đến ngoài gan, không bao gồm đường mật phụ (túi mật, ống túi mật) và bóng Vatcr ’.

Khác với ung thư te bào gan nguyên phát, ung thư đường mật là một bệnh ít gập hơn Theo thống kê GLOBOCAN 2020, hàng năm trên toàn the giới có 115.949 ca ung thư đường mật mắc mới và 84.695 ca từ vong; bệnh đứng hàng thứ 23 về tỷ lệ mắc mới nhưng đứng 20 về tỷ lệ tữ vong ” Theo báo cáo SEEK năm 2021, ung thư đường mật chi chiếm chưa đen 3% các bệnh ung thư tại dường tiêu hóa 3 Tại Mỹ, trung bình mỗi năm có khoảng 12.000 ca mới mắc bệnh, với tỷ lệ mắc 1,26/100.000 3 Tỷ lộ mắc và tử vong do ung thư đường mật, dặc biệt là ung thư đường mật trong gan dang gia tăng trong vòng 30 năm gần đây, tính trung bình mỗi núm tăng 9% 4 Tại Việt Nam, đen nay chưa có các nghiên cứu khảo sát về ƯTĐM trên tâm cờ quốc gia mà chi có các sổ liệu dơn le mang tinh khu vực Theo báo cáo cùa Hội nghị gan mật quốc gia năm 2021, tỷ lệ ung thư dường mật chiêm 6,98 % trong tổng số 9056 bệnh nhân có các bệnh gan mật đen khám tại bệnh viện Việt Đức giai đoạn 2015-2020 5.

Ung thư dường mật là bệnh lý ít gặp và có tiên lượng xấu Phẫu thuật là phương pháp diều trị triệt căn cơ bân Do dặc diem bệnh tiến triền nhanh, triệu chứng không đặc hiệu, chần đoán bệnh thường ờ giai đoạn muộn, có den 70- 80% bệnh nhân ung (hư đường mật den viện không còn khả năng phẫu thuật triệt cũn 6 Mặt khác, khối u đường mật nằm ờ vị trí giải phẫu khỏ khàn nên kểt quả diều trị phẫu thuật còn hạn chế với tỳ lệ sống thêm 5 năm chi đạt 20-30% 6‘8 Diều trị ung thư dường mật giai đoạn muộn và tái phát còn nhiều khỏ khăn và thách thức, phần lớn BN chi điều trị triệu chứng Xạ trị trong ung thư đường

mật ít có hiệu quá Hóa trị trước kia cũng chưa đem lại những kết quả khã quan đối với ung thư đường mật Gần đây, với sự ra đời cùa các thuốc mới, các phác đồ mới, cùng với đó là các phương pháp can thiệp giúp giài quyết tình trạng tắc mật mà điều trị hóa chất cho bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn muộn hoặc tái phát di cán đà dược nghiên cứu và áp dụng Nhiều phác dồ hóa trị dã dược sử dụng trong thực hành lâm sàng, trong dó phác đồ kết hợp gemcitabine và oxalipaltin (phác dồ GcmOX) dược xcm là phác dồ dem lại hiệu quà trong điều trị ung thư dường mật giai doạn muộn nhằm giâm nhẹ triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm "!2 Nghiên cứu GERCOR của André và cộng sự (2004), phổi hợp Gemcitabine với Oxaliplatin trong diều trị bước một đối với bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn muộn cho thấy tỳ lệ đáp ứng là 36% và thời gian sống thêm trung bình lả 15,4 tháng13 Sau này, các nghiên cứu tại các nước khác như Mỳ, Nhật Bản, Hàn Quốc, cùng báo cáo cho thấy hiệu quả điều trị cùa phác đồ GcmOx, phác đồ cùng được đưa vào hướng dần điều trị NCCN hay ESMO cùng như phác đổ Bộ Y tế Việt Nam năm 2021 Ở nước ta hiện nay, các báo cáo và nghiên cứu đã được tiến hành nhằm đánh giá kết quả diều trị hóa chất ung thư dường mật bàng các phác đồ kết hợp có gemcitabine, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào báo cáo kết quả điều trị với phác dồ kết hợp gcmcitabinc-oxaliplatin Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với hai mục tiêu:

I Mô tà một sổ đặc (liềm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư (lường mật không còn chỉ (lịnh phẫu thuật triệt căn được hóa trị bước ỉ bằng phác (lồ GemOX tạì bệnh viện K từ tháng 1)1/2019 đển tháng 10/2022.

2 Đành giá kết quả hỏa trị bước ỉ phác (lồ GemOX trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Chưong 1 TỎNG QUAN

1.1 Dịch tễ học và các yếu tổ nguy cơ

7 7.7 Dịch tễ học

Ung thư biền mô đường mật chiếm kỉioàng 3% các khổi u ác tính đường tiêu hóa ’ Tỳ lộ mắc ở Mỳ thống kê khoáng 1-2/100.000 dân Theo số liệu thống kê của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, rất khó có the biết con số chính xác tỷ lộ mắc cùa bệnh vì ung thư đường mật trong gan được xếp chung với các khối u ác tính của gan ,4 Trong khi đó ung thư đường mật ngoài gan dược phân loại riêng biệt Ỡ Mỹ, trung binh mồi năm có khoảng 12.000 ca mới mắc bệnh, với tỷ lệ mác 1,26/100.000 3 Tỷ lệ mắc và từ vong do ung thư đường mật, đặc biệt là ung thư dường mật trong gan đang gia tăng trong vòng 30 năm gần dây, tinh trung bình mỗi năm tăng 9% 4.

Cùng như các bệnh ung thư khác, tỷ lệ mắc ung thư đường mật tăng len theo tuổi Ung thư đường mật hay gặp nhất ở độ tuổi từ 50-70 tuồi '5* l6.

Ve tỷ lộ mắc bệnh theo giới, trái ngược với ung thư túi mật, tỳ lệ mắc ung thư đường mật ờ nam cao hơn ờ nữ Điều này có thề giải thích do nam có tỷ lệ mắc viêm túi mật mãn tính là cao hơn ở nữ l6.

Tại Việt Nam, chưa có các nghiên cửu thống ke đầy đủ về dịch te học cùa riêng ung thư đường mật.

7 ỉ 2 Yếu tố iiỊỊity cư

Một số yếu tố nguy cơ ung thư đường mật đã dtrợc chứng minh Tại Hoa Kỳ, Châu Âu và các nước phát triển khác, các yếu tố nguy cơ chính gây bệnh là viêm xơ đường mật nguyên phát (PSC) và các bệnh lý bẩm sinh của dường mật (u nang ống mật chù) Ngược lại, tại Việt Nam và các nước đang phát triển thì yểu tố nguy cơ chính lại lả sỏi mật và viêm nhiễm đường mật mạn tính ”•”•”.

❖ Viêm xơ dường mật nguyên phát (PSC: Primary Slcrosỉng Cholangitis) PSC là tổn thương viêm dường mật dẫn đến xơ hóa và biến đổi cấu trúc te bào niêm mạc cùa dường mật trong gan hoặc đường mật ngoài gan PSC có lien quan chặt che với viêm loét đại tràng (Ulcerative Colitis); khoảng 90% bệnh nhàn PSC có triệu chứng viêm đại tràng '° 21.

Tỷ lệ mác ung thư đường mật ờ bệnh nhãn PSC dược ước tính vào khoảng 0,6 đen 1,5% mỗi năm, nguy cơ mắc trong cả cuộc dời từ 10 đến 15% Tuy nhiên, tỹ lệ này là cao hơn nhiều (30% hoặc hơn) khi khám nghiệm tử thi các bệnh nhân tử vong do ung thư dường mật 22.

u nang ổng mật chú là một bệnh hiếm gặp, biểu hiện bời sự giàn nở nang bẩm sinh cùa ống mật Mật ứ trong nang dần đến tình trạng viêm mạn tính dường mật, lâu dẩn tiến triển thành ung thư đường mật 2\ cỏ từ 10 đen 20% bệnh nhân u nang ổng mật chù sê phát triển thành ung thư dường mật nếu như không được phẫu thuật cắt bó ’.

Ước tính trên thế giới có 17 triệu người mắc sán lá gan, chủ yếu tại Đông Nam Á và Trung Quốc Những ký sinh trùng này dẫn đen viêm mãn tính cùa ống dần mật Tỷ lệ ung thư đường mật ở các nước này dứng vào hàng cao nhất the giới (87/100.000 dân) '■ ‘9 Các loại sán lá gan liên quan nhiều nhất đen ung thư đường mật là Opisthorchìs viverrinì và Cỉonorchis sinensis l9, 2\ Trên nhưng bệnh nhân mắc sán lá gan, tồn thương gan bị hủy hoại, viêm mạn nên việc chẩn đoán dựa trên hỉnh ảnh gặp nhiều khó khăn, cần nhiều xét nghiệm phân biệt25J6.

Sòi dường mật rất hay gặp ở các nước dang phát triển và nguyên nhân chủ yếu cùng là do nhiễm sán và giun Đây cũng là một yếu tố nguy cơ của ung thư đường mật Theo báo cáo tồng kết về ung thư đường mật tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức giai đoạn 2002-2005,ung thư đường mật có sỏi kèm theo là 28,5% 27-2S.

❖ Virus viêm gan và các yếu tổ nguy CO' khác

Gần dây vai trò cùa virus viêm gan B, viêm gan c thậm tri cà HIV đã dược báo cáo ià yểu tổ nguy cơ cùa UTDM tuy nhiên chưa rõ ràng ;‘\

Bất thường nối ống mật-tụy có thề dẫn đến tình trạng viêm mạn tính trong ống mật thông qua các dịch mật tụy trào ngược vào dường mật ’.

Ngoài ra hút thuốc lá, béo phì, bệnh gan do rượu, bệnh tiểu dường có the làm tăng nguy cơ UTĐM cùng như nhiêu loại ung thư khác '°.

1.2 Giãi phẫu đường mật

ĩ 2 ĩ Hệ thống dường mật trong gan và ngoài gan

Hộ thống đường mật được ví như một cây chia nhiều nhánh với nhiều cẩp khác nhau, VC mặt giãi phẫu dựa vào vị trí và sự liên quan với gan mà phân chia thành dường mật trong gan và ngoài gan với ranh giới là chồ phàn chia thứ 2 cùa cây dường mật (tương ứng với dường mật phân thùy), ờ trên là dường mật trong gan, ớ dưới là dường mật ngoài gan Như vậy, đường mật ngoài gan bao gồm ống gan phài, ống gan trái, ống gan chung, ống túi mật, túi mật, ống mật chủ ”.

Dịch mật từ các tế bào gan tiết ra dược dồ vào dường mật Đường mật được bắt dầu từ các tiều quán mật, chúng không có thành riêng mà dược giới hạn bời 2-3 màng te bào gan lân cận, các tiều quản mật tập hợp thành những ổng lớn hơn ở ngoại vi tiều thuỳ gan, thành ổng này được cấu trúc từ các tể bào biểu mô dường mật, các ống nhỏ này hợp thành ống gan tiều thuỳ rồi thành ống hạ phân thùy Óng mật di kèm tĩnh mạch cửa, dộng mạch gan trong bộ ba thành phần khoảng cửa (ống mật, động mạch gan, tình mạch cửa) Tĩnh mạch cừa và dộng mạch gan dẫn lưu máu vào gan, cũng phân nhánh với kích thước thu nhò dần đen tận tiểu thuỳ gan Hệ thống dường mật có hướng dẫn lưu ngược lọi, hợp dần tạo thành những nhánh lớn hơn hướng về rốn gan Câ 3 thành phần này đều được bao bọc bởi bao xơ (bao Glisson) Ờ trong các hạ

phân thùy các nhánh động mạch, các nhánh đường mật thường đi trước tĩnh mạch cửa tương ứng Thông thường, các ống mật ờ hạ phân thùy trong gan phải hợp thành ổng gan phái và các ổng mật ờ hạ phân thùy trong gan trái hợp thành ống gan trái Hai ống gan này sê hợp lại với nhau ờ trước trôn vâ hơi lệch sang phài chồ chia đôi của tĩnh mạch cửa để tạo thành ổng gan chung Thành ổng mật mành, bên trong được lót bờí lởp tế bào thượng bì, ben ngoài có lóp mô xơ, sợi đàn hồi và một ít sợi cơ trơn.Do đường mật trong gan có các gấp khúc của các nhánh phân thuỳ, mặt khác đường mật trong gan chia ra các nhánh thuộc nhiều cấp chồng lên nhau theo câc mật phăng chồng lên nhau nen làm khỏ thêm cho việc phát hiện tổn thương trên hình ành xquang.

Óng gan phải và ống gan trái họp với nhau tạo nên ống gan chung Óng gan chung cùng với ống túi mật đổ xuống ống mật chủ rồi đồ xuống tá tràng Óng gan chung và ống mật chủ là đường dần mật chinh, túi mạt và ống túi mật là đường dần mật phụ Đường dần mật ngoài gan gồm có ổng gan chung, ổng mật chù, túi mật và ống túi mật Óng gan chung nằm ờ bờ tự do cùa mạc nổi nhỏ Óng này dài 2 - 4cm, đường kính khoảng 5mm.

Óng mật chủ dài trung bình 5 - 6cm, đường kính khoảng 5 - 6mm dược chia làm 4 đoạn: đoạn cuống gan, đoạn sau tá tràng, đoạn sau tuy và đoạn trong thành tá tràng Sau khi ra khỏi cuống gan, ống mật chủ đi chếch sang phái cùng với ống Wirsung đồ vào tá tràng qua bóng Vater, xung quanh là cơ trơn Oddi có vai trỏ diều tiết mật.

1.3 Phân loại ung thư dường mật

Đường mật hay hệ thống dần lưu mật bao gồm dường mật trong gan, đường mật ngoài gan (tức dường mật chính) và dường mật phụ bao gồm túi mật và ống lúi mật Ung thư dường mật hay Cholangiocarcinoma là thuật ngừ de chi tất cã các khối u phát triền từ biểu mô dường mật chính bao gồm dường mật trong gan, đường mật ngoài gan trừ lúi mật và ống túi mật (đường mật

phụ) Trong phạm vi luận văn này khi nói ung thư đường mật chúng ta hiểu là ung thư đường mật chính trừ ung thư túi mật, ống túi mật và u bỏng Vatcr.

Ưng thư đường mật được phân loại ra các thố khác nhau dựa vào vị trí giải phẫu: trong gan, rốn gan và ống mật chủ Ưng thư đường mật trong gan (intrahcpatic cholangiocarcinoma) là khối u xuất phát từ biểu mô đường mật trong gan bicu hiện là các khối ờ gan, trong khi ung thư đường mật rốn gan (hilar cholangỉocarcinoma) được biết đến với tên khác là u Klastkin bao gồm ống gan phái, ống gan trái và ống gan chung Ưng thư đường mật ống mật chủ (distal cholangiocarcinoma) là khối u xuất phát từ đường mật ngoài gan từ ống mật chù bao gồm cà đoạn chạy trong đầu tụy và đoạn sau tá tràng Trong 3 type trên thì ung thư đường mật rốn gan (U Klastkin) là type phổ biến nhất.

Nguồn s Rizvi và G J Gores (2013), "Pathogenesis, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma", Gastroenterology' 145(6), 1215-29.

1.4 Chần doán ung thư dường mật.

Với sự phát triển cùa khoa học kỷ thuật, và sự hiểu biết ngày càng đầy đủ về cơ che bệnh sinh, chẩn đoán ƯTĐM không còn là vấn de khó đối với y học ngày nay, tuy nhiên chần doán ờ giai đoạn sớm còn gặp nhiều khó khăn

I.4.J Triệu chứng lâm sàng

Ở giai đoạn sớm triệu chửng lâm sàng của UTĐMTG thường nghèo nàn và không đặc hiệu với các biểu hiện đau tức hạ sườn phải, ăn kem, gảy sút cân Đa sổ bệnh nhân đen khám bệnh có bicu hiện đau tức hạ sườn phải, gầy sút cân, hoặc trong bệnh cành của tắc mật, nhiễm trùng đường mật do sõi mật Có khi bệnh nhân đen khám có biểu hiện của hội chứng vàng da tắc mật (ăng dần trong trường hợp này thường bệnh đà ở giai đoạn muộn, khà nũng phẫu thuật triệt căn là không cao 27J2.

Triệu chửng cơ năng cùa UTĐM rất da dạng, khác nhau giữa các bệnh nhân phụ thuộc vào vị trí khối u ƯTĐM ngoài gan thường bắt đầu có triệu chứng khi khối u gây tắc nghèn dường dẫn mật Các triệu chứng cùa tắc mật bao gồm vàng da, ngứa, phân bạc màu và tiều sẫm màu Câc triệu chửng khác có thể gặp như dau bụng (từ 30-50%), sút cân (lừ 30-50%), và sốt (có nghiên cứu len tới 20%) 33’xw Triệu chứng đau bụng thường được mô tã là những cơn đau âm i dai dẳng ở phần tư bụng trên bên phải Tinh trọng suy nhược, một mòi, đổ mồ hòi vc dem có the xuất hiện Viêm đường mật thường ít gặp đi cùng.

Trong khi dó ƯTĐM trong gan (chi chiếm khoảng 10% lồng số UTĐM) lại có biểu hiện lâm sàng khác Vàng da ít xuất hiện hơn, thay vào dó các bệnh nhân thường có biểu hiện đau âm i bụng trên bên phải, gầy sút cân và tảng Alkaline Phosphatase Một vài bệnh nhân không biều hiện triệu chứng, bệnh được phát hiện lình cờ qua một số phương tiện chẩn doán hình ảnh hoặc xét nghiệm máu 36.

Khi thăm khám lâm sàng, UTĐM ngoài gan có thề thấy vàng da (90%), gan to (25-40%), khối ở mạn sườn phải (10%) hoặc sổt (2-4%) 34 Hiếm khi xuất hiện túi mật to Khi khảm thấy túi mật to trên bệnh nhân vàng da (dấu hiệu Courvoisicr) thường nghĩ đến nguyên nhàn ảc tinh cùa gan hoặc tụy hơn

là những bệnh lành tính, tất nhiên cùng có những trường họp ngoại lệ như viêm tụy mạn 37 Với bệnh nhân ung thư đường mật trong gan cỏ thề có lãng câm giác ờ mạn sườn phải, gầy sút cân hoặc hiếm hơn là sốt 34.

ì 4.2 Triệu chứng cận lâm sàngỉ 4.2 ỉ Cấc xét nghiệm sinh học

Các xct nghiệm sinh học ờ giai đoạn sớm thường chưa cỏ sự thay dồi, ở giai doạn muộn được biểu hiện bằng hội chứng vàng da tắc mật, suy chức năng gan như tăng bilirubin, ti lệ prothrombin giám, albumin máu giảm Trong trường hợp có viêm đường mật phôi hợp thi thường có số lượng bạch cầu trong máu tăng cao.

Chất chỉ điểm khối u: hầu hết các bệnh nhân ung thư đường mật có tăng CA 19-9 Với giá trị lớn hơn 100U/ml CA 19-9 có độ nhạy 89% và dộ đặc hiệu 86% trong chần đoán ung thư đường mật với viêm tco dường mật38 Các bệnh lành tính cùa dường mật cũng gây tăng CA 19-9 và cho đen nay thì diem cut-off de chần doán xác định ung thư đường mật vẫn chưa rõ ràng Một số nghiên cứu dề xuất kết hợp CA 19-9 với CEA đề tăng giá trị chần đoán nhưng kết quâ vần cỏn khác nhau giữa các nghiên cứu.

Giá trị chủ yếu và lớn nhất cùa CA 19-9 hiện nay dược áp dụng trên lâm sàng là theo dõi trong quá trình diều trị cùng như sau mổ.

Xét nghiệm khác: Một số xét nghiệm dề phân biệt khác như tìm trứng sán và sán trong phàn và hiệu giá kháng the của phàn ứng Elisa khi nghi ngờ cỏ sán trong đường mật.

ì 4.2.2 Chan đoán hình ành

Siêu âm: Trong ung thư đường mật, siêu àm có the cung cấp các thông tin về vị trí, kích thước, cấu trúc âm của khối u Ngay cà khi không phát hiện dược khối u thì siêu âm cũng cung cấp thông tin về vị trí và mức dộ tắc nghen dường mật Siêu âm còn có the phát hiện huyết khối tĩnh mạch cửa, di căn hạch và di căn các tạng Đây là ưu diem của siêu câm so với nội soi hay chụp đường mật nhờ dó các nhà lâm sàng đánh giá dầy đủ hơn về bệnh đề đưa ra phương pháp diều trị thích hợp Ngoài ra siêu âm còn hướng dần các thầy

thuốc lâm sàng tiến hành các thủ thuật như: chụp đường mật hay dần lưu đường mật qua da, siêu âm trong mồ xác định vị trí u, lien quan giữa u với các thành phần cuống cửa và tĩnh mạch trên để hạn che tai biển trong mồ.

Siêu âm có the thấy khối u chiếm tỳ lệ 21 - 47% các trường hợp Hỉnh ảnh các khối dồng âm với nhu mô gan chiếm 44 - 65% tàng âm chiếm 33 - 35%, đầu trên có hình cong lõm (hình càng cua), cấu tnìc âm này không kèm bỏng càn Thành đường mật cỏ thể bị phá huỳ và khối u phát triền ra xung quanh Hình ảnh giàn dường mật phía trên là dấu hiệu gián liếp và thường thấy Tuy nhiên, trong the thâm nhiễm lan toả đường mật có thề thấy đường mật không giàn Trường hợp u rốn gan gây giàn đường mật trong gan không gây giàn dường mật chính và không giàn lúi mật, các khối u ờ phía dưới chồ dồ vào của ống túi mật se gây giãn lúi mật.

Chụp cắt lóp vi tính: là một phương pháp thâm dò hiện đại, mới dược áp dụng trong những năm gần đây Khả năng chần doán chinh xác của chụp cắt lớp vi tính từ 65 den 90% về vị trí thì dạt 85 - 88%.Tuy nhiên chụp cát

lớp vi tính cùng gây hại bời tia X và thuốc cân quang.

- Chụp CLVT thường dược chi định trước bệnh cành lâm sàng hoặc xét nghiệm gợi ý có khối u gan mật hoặc trước khi phẫu thuật với mục đích đánh giá sự lan rộng của khối u hoặc di cản, nhất là tìm kiếm di căn hạch Thăm khám tiến hành ở hai thì trước và sau tiêm thuốc càn quang.

- Hình ảnh chụp CLVT cùa ƯTĐMTG: thường thấy một khối dồng tỳ trọng hoặc tăng tỳ trọng tương dối dồng nhất trước khi tiêm thuốc càn quang, hiếm gặp giảm tý trọng (trong bệnh lý nhiêm ký sinh trùng), khối này thường kèm theo các nốt vệ linh Sau khi tiêm thuốc khối u ít ngấm thuốc cân quang, hình ảnh ngẩm thuốc trong thì muộn gặp 25 - 55% trường hợp Đây là dấu hiệu gợi ý chẩn đoán và phân biệt với ung thư le bào gan Hiếm gặp có giàn dường mật trong gan Có thể thấy hình ảnh huyết khối TMC, ĐMG, xâm lấn hạch và hướng dần cho chọc sinh thiết u.

Khối giâm lý Irọng hỗn hợp ngấm thuôc thành viên ở ngoại vi làn (lan

UTDMTG có kèm theo sõi mật vào trung tàm

Hình ỉ.2: Hình (inh chụp CLVT của UTDMTG

Nguồn J R Ayuso M Pages và A Darnell (2013) "Imaging bile duct tumors: Slaging" Abdom Imaging 38(5) 1071-81

Chụp cộng hướng từ (MRI)

Hình ánh cộng hường từ dựa trên lý thuyết các phàn tứ trong tè bào và tố chức khác nhau có lính chầt từ tính khác nhau, khi đưa vào một từ trường cực mụnh chúng sè dao dộng và những dao động dó được ghi lọi thành hĩnh ânh khác nhau cùa mồi lố chức, mồi cơ quan khác nhau MUI cho phép thăm dò bộnh lý vùng gan như: khối u, di căn gan, lĩnh mạch cứa, gan nhiễm mờ, sỏi dường mật Chống chi định trong những tnrờng hợp bệnh nhàn mang máy lạo nhịp lim mang nguyên liộu kết hợp xương băng kim loại trong người, bệnh nhàn có thai Đây là phương pháp thăm dò hình ãnh rấi giá trị vì nhờ nó mà chúng ta thấy dược rõ vị trí khối u và hình ảnh cây đường mật một cách liên lục Phương pháp này đà dược áp dụng tại Việt Nam trong vài năm gần đày và ngây câng khùng định dược iru diem vượt trội trong chân đoán và thăm dò đánh giá cày đường mật so với các phương pháp không xâm lan khác Với giá trị cùa chụp cộng hường từ mang lại, hiện nay nó trờ thành một chân đoán hình ảnh thường quy đối với UTĐM ờ Việt Nam và trên the giới Hình ảnh đicn hình cua khối u trên phim chụp MRI là ờ thì TI khối giâm tin hiệu không đồng nhài, thi T2 tàng tin hiệu không đồng nhất và vùng trung làm giâm lín

hiệu, thì TI tiêm thuốc hình ânh ngấm thuốc mạnh không đồng nhất vùng trung tâm có vùng giâm tín hiệu.

Các phưong pháp chụp đtrông mật

Chụp dường mật qua da: cho biết rõ hình ảnh đường mật, vị trí và giới hạn của khối u, đe dự kiến ke hoạch mổ, nhằm tránh được những bất ngờ trong phẫu thuật Tuy nhiên cần được chi định chặt che trong tắc mật hoàn toàn trong UTĐM vi dây là phương pháp thăm dò có nhiều nguy Cỡ viêm phúc mạc mật và chây máu trong ồ bụng sau chụp.

Chụp mật tuy ngược dòng qua nội soi tá tràng- ERCP Cùng như chụp mật qua da, ERCP cũng cho biết được hình ảnh cây dường mật, vị trí và giới hạn khối u đường mật Nhưng nhicm trùng đường mật và viêm tuy cấp là những biến chứng thường gặp với tỷ lệ tử vong 0,5 - 1%.

Chụp dường mật trong mổ: Phương pháp này dược thực hiện lần dầu tiên bời Mirizzi vào năm 1932 Ban dầu sử dụng chắt cản quang trong dầu nên kết quả còn hạn chế, sau này sử dụng chất cân quang tan trong nước đã mang lại kết quả tốt, phương pháp này nhanh chóng được áp dụng rộng rài trong mổ mật Chụp dường mật trong mồ cho biết hình ảnh cây đường mật, vị trí và giới hạn cùa u đường mật và quan trọng hơn là giúp cho phẫu thuật viên quyết định vị trí nối và số lượng miệng nối trong các trường hợp ung thư dường mật rốn gan không còn khả năng phẫu thuật triệt căn.

Nội soi đường mật trong mổ

- Phương pháp nội soi dường mật cho phép chẩn đoán chính xác vị trí ung thư, hình thái ung thư và sinh thiết tức thời dể biết bản chất của nguyên nhân hẹp dường mật lành tính hay ác lính, đề quyết định phương pháp diều trị cho phù hợp mà các phương pháp chụp thăm dò khác không thực hiện dược.

- Từ năm 1923, Baker đă sử dụng phương pháp nội soi đường mật trong mổ bằng ống soi khí quàn Năm 1941, ĩvcn M.C soi bằng ống kính quang học, đen năm 1955 Wildcgans mới hoàn chinh soi dường mật trong mổ bằng ổng soi cứng, năm 1965 D.Shore mới sử dụng ổng soi mềm để soi đường mật.

- Ờ Việt Nam, nội soi đường mật ống mềm đà được thực hiện từ giữa nhừng năm 90 tại các trung tâm phẫu thuật lớn như bệnh viện Chợ Rầy, bệnh viện Việt Đức, bệnh viện Bình Dân.

1.4.3 Đặc điểm và chân đoán mô bệnh học trong ung thư dưỉmg mật Đại thẻ: Có nhiều cách phân loại ƯTĐM dựa theo hình thái học và các thương tổn trong mổ.

- Hiệp hội ung thư gan mật Nhật Bàn, năm 1997 đà phân 3 loại thương tồn trong ung thư đường mật trong gan dựa trên đặc điểm phát triển cùa khối u: the u, thể thâm nhiễm quanh đường mật, the trong lòng đường mật Thể u thường nhẩm với ung thư tế bào gan, giống ung thư té bào gan là cỏ xu hướng xâm lấn vào tĩnh mạch cửa thường có di càn bên gan đối diện, tuy nhiên có diem khác là ung thư dường mật trong gan thường tiến triển trên gan lành The thâm nhicm quanh dường mật thường do sỏi trong gan gây ra, có đặc diem là tổn thương lan dọc theo cuống Glisson, do vậy hay cô di căn hạch cuống gan Còn thương tổn phát triền trong lòng đường mật là thương tổn đặc biệt, khối u xuất phát từ một điểm trên cây đường mật Qua kểt quà nghiên cứu của nhiều tác giả thì là đây là loại ung thư đường mật có tiên lượng tốt nhất, thời gian sổng sau mổ dài (26-138 tháng) thậm chí dà có di càn hạch '9.

Hình ỉ.3: Cấc hình thái u dường mật trong gan

Nguồn: s Rizvi và G J Gores (2013) "Pathogenesis, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma" Gastroenterology' 145(6), 1215-29 Vi thể

■MI

Là những ung thư biều mô tuyến phát triền tìr niêm mạc đường mật u dược cẩu tạo bới một lưới xơ mà trong đó chứa nhiều tuyến có các hình ânh: ổng, nhú hoặc các te bào lự do (ung thư tế bào vảy, te bào hạt ) Người ta gọi là các u tuyến khi trong mô có sự hiện diện cùa các tuyến này (bình thường tuyến chi nằm ở lớp niêm mạc), đồng thời các te bào tuyển có hình ảnh te bào ung thư (nhân lớn, kiềm tính, mất bào tương, nhiều lớp te bào ) Khi các đặc trưng mô học của ung thư rõ ràng, sổ lượng lieu bàn đù thì việc chân đoán mô học thường de dàng Trái lại, cỏ the rất khó xác định giừa ung thư với hình ảnh viêm đường mật hay giừa ung thư với loạn sân, quả sân Trong viêm xơ đường mật mô lien kết của hệ thống đệm dày, xơ hoá cũng cho hình ảnh tương tự mỏ ung thư, lúc này những ổng tuyển nằm sâu trong thành đường mật vi thế khó phân biệt với ung thư biệt hoá cao.

Phân loại mô bệnh học UTĐM theo WHO 2019 40

- Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) chiếm hơn 90%

- Các thề hiếm gặp khác bao gồm: Ưng thư biểu mó dạng tể bào vày/ luyến vảy (Squamous/adcnosquamous cell lypc), Ung thư biều mô te bào nhày/tc bào nhẫn (Mucinous/signct ring cell), UTBM tế bào sáng (Mucinous/ signet ring cell) UTBM dạng không biệt hóa (Undifferentiated type), UTBM tuýp lympho biểu mỏ (Lymphoepithelial type).

ỉ.4.4 Chẩn đoán giai đoạn

ỉ 4.4 ì Phân /oai giai đoạn ưng í hư đường mật trong gan

Theo phân loại TNM cùa AJCC 2017 41 T (tumor): u nguyên phát

Tx: không xác định được tình trạng của khối u nguyên phát TO: không có bàng chứng về u nguyên phát

Tis: ung thư biểu mô tại chỗ

TI: cỏ 1 khối u dặc không xâm lấn mạch máu T2a: cỏ 1 khối u đặc có xâm lẳn mạch máu

T2b: có nhiều khối u cỏ hoặc không xàm lấn mạch

T3: khối u phá vở lá tạng (bao gan) hoặc xâm lấn trực tiếp ra ngoài các cơ quan làn cận gan.

T4: khối u xâm lấn quanh ống dẫn mật N (Regional lympho nodes):

1.4.4.2 Phân loại ang thư đường mật (pianh rắn gan (perihìlar bile ducts)

Phân loại của AJCC 2017 42 T (Tumor):

Tx: không xâc định dược u nguyên phát TO: không có bàng chứng VC u nguyên phát Tis: ung thư tại chỗ

TI: khối u còn giừ dược trong lòng dường mật, xâm lấn tới lóp cơ hoặc mô xơ.

T2a: khối u xâm lấn qua thành túi mật tới mô mỡ xung quanh T2b: khối u xầm lấn ngay nhu mô gan liền kề

T3: khối u xâm lấn nhánh ở I bên của tĩnh mạch cửa hoặc động mạch gan

T4: khối u xâm lấn tĩnh mạch cửa hoặc nhánh cùa nó ờ 2 bên; hoặc động mạch gan chính; hoặc ống gan bên còn lại; hoặc nhánh tĩnh mạch cửa, dộng mạch gan bẽn đối diện.

N (Regional lymph nodes)

Nx: không xác định được tinh trạng hạch NO: không có di cân hạch vùng

Bảng ĩ.2: Giai đoạn UTDM quanh rốn gan theo AJCC 2017

ỉ.4A3 Phân /oại giai đoạn ung thư đường mật đoạn thấp ong một chù

Phân loại của AJCC 2017 43

Tx: không xác định dược u nguyên phát TO: không có băng chứng u nguyên phát Tis: ung thư tại chỗ

TI: khối u khu trú trong thành ổng mật chù

T2: khối u xâm lấn qua thành ổng mật chú

T3: khối u xâm lấn vào túi mật, tụy, tá tràng, hoặc các cơ quan lân cận nhưng không bao gồm dộng mạch thân tạng, dộng mạch mạc treo tràng trên

T4: khối u xâm lấn động mạch thân tạng hoặc động mạch mạc treo tràng trên

N (Regional Lymph Nodes) NO: không di căn hạch NI: di cãn hạch M (Distant metastasis)

MO: không di căn xa Ml: di căn xa

Bủng ỉ.3ĩ Giai đoạn UTDMphần thấp ống mật chủ theo AJCC 20J7

Diều trị phẫu thuật triệt căn là cắt bỏ toàn bộ u, đàm bào diện cat không còn ung thư và nạo vét hạch vùng Theo nghiên cứu cùa Đoàn Thanh Tùng và cộng sự, tỷ lệ phẫu thuật triệt cản tại bệnh viện Hữu nghị Việt Đức là 34,7%, với các tác giá khác là từ 15% đen 70% 3’.

ị mỡ VIỆN - TRƯÓNG DẠI HỌC Y HÃ NỘI

1.5 Diều trị ung thưđuòng mật

1.5 ỉ 1 Phẫu thuật triệt căn

■MIữịrhjctM

Nhìn chung, UTĐM cỏ tiên lượng xẩu, kề cà với các trường hợp được phẫu thuật triệt cân Tỳ lệ sống thêm 5 năm sau phẫu thuật triệt càn dao động 20-50% tỷ lệ sống thêm giâm nhiều đối với bệnh nhân có hạch di căn (dưới

10% sống trên 5 năm).

Ưng thư dường mật ống mật chù (phần xa-distal cholangiocarcinoma) cỏ khà nũng phẫu thuật cao nhất, sau đó là đen ung thư đường mật trọng gan u rốn gan khả năng phẫu thuật triệt căn ngay từ đầu rất thấp M Ke cà trong những trường hợp phẫu thuật dược, diện cắt âm tính chi đạt 20-50% tùy theo vị trí u nguyên phát dường mật theo báo cáo cùa một số tác giả nước ngoài Hiện nay, tỷ lệ phẫu thuật triệt cãn càng ngày càng dược câi thiện với sự tiến bộ ve kĩ thuật và cách tiếp cận trong ngoại khoa Tuy nhiên, chi định phẫu thuật triệt căn vần cần phải dược đánh giá một cách rất thận trọng.

- Ưng thư đường mật có khả năng phẫu thuật cắt bõ được:

+ Chưa có bàng chửng di cản phúc mạc hoặc di căn xa bằng các đánh giá kỳ lưỡng trên chẩn đoán hình ảnh.

+ Chưa cỏ bằng chứng của xâm lấn mạch máu (thể hiện trên chần đoán hình ảnh: còn ranh giới lớp mờ quanh dộng mạch thân tạng, động mạch mạc treo tràng trên, dộng mạch gan; không có hình ánh huyết khối, biển dạng, hẹp lòng mạch hoặc u phát triển bao quanh ờ tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch mạc treo tràng trên).

+ Khối u ờ ranh giới có khá năng phẫu thuật, dược xem là những khối u có khả năng không dạt được phẫu thuật hoàn toàn (R0), mà có thể chi phẫu thuật không hoàn toàn (RI - diện cắt trên vi thể còn tế bào ung thư hoặc R2 - diện cắt trên đại the còn te bào ung thư).

- Khối u không có khà năng phẫu thuật cẳt bỏ dược: + Ung thư đường mật dà có di căn phúc mạc, di căn xa.

dộng mạch bụng, hạch sau tụy, hạch quanh động mạch thân tạng.

+ ư xârn lấn động mạch gan, tĩnh mạch cửa trên các phương tiện chẩn đoán hình ânh.

+ Ư xâm lẩn các cơ quan lân cận ngoài gan Các phương pháp phẫu thuật triệt căn

+ Đổi với ung thư đường mật trong gan: phẫu thuật cắt gan.

+ Đối với ung thư đường mật rốn gan: Phẫu thuật dựa trên phân loại của Bismuth-CorlcUlc; tuýp I, II, III, IV.

+ Đối với ung thư đường mật ổng mật chủ: PT cắt khối tá-tụy.

ỉ.5 ì.2 Các hiện pháp can thiệp tạm thời

Mục đích cùa các phẫu thuật này là dần lưu đường mật tránh tắc mật, bao gồm các phương pháp sau ^

- Dẩn lưu đường mật bằng Kchr, hoặc ổng chất deo - Nối gan- ruột.

- Dần lưu dường mật qua da.

- Dần lưu đường mật qua nội soi mật - tụy ngược dòng.

Dần hai đường mật qua tỉa Đột stent dần lưu mộtHình 1.4 Minh họa các phương pháp diều trị hỗ trợ

Nguồn: V Ị ỉ Paik và các cộng sự (2009), "Palliative treatment with self- expandable metallic stents in patients with advanced type 111 or IV hilar

cholangiocarcinoma: a percutaneous versus endoscopic approach", Gastrointest Endosc 69(1), tr 55-62

ĩ 5.2 Diều trị hóa trị trong ung thư dường mật ỉ.5.2 ĩ Hóa trị bố trợ trong ung thư dường mật.

Ung thư biểu mô đường mật thường có tiên lượng xấu ngay cả khi đã được phẫu thuật triệt căn Hóa tộ hoặc hóa xạ kết họp sau phẫu thuật nhằm cài thiện khả năng chừa khói Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng của NCCN V3.2022 thì ung thư đường mật sau khi đà phẫu thuật cắt bỏ khối u cỏ chi định hóa xạ đồng thời khi diện cắt dưoiig tính (RI hoặc R2) và khi có di căn hạch NI 46.

Theo nghiên cứu phân tích da trung tâm của Horgan AM và cộng sự (2010) hóa chất và hóa xạ bồ trợ cho thấy vai trò về sống thêm với bệnh nhân ung thư dường mật, đậc biệt là các bệnh nhân có hạch dương tinh 47 Tuy nhiên, vần chưa có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phase III nào dưa ra một phương pháp điều trị bổ trợ tối tru cho ung thư đường mật46 cỏ nhiều nghiên cứu phase II ùng hộ cho việc dùng phác đồ bổ trợ sau phẫu thuật với phác đồ Gcmcitabin - Cisplastin, Gcmcitabin - Oxaliplatin hoặc Capccitabin (5FU)/ Cisplastin, Capccitabin(5FƯ) / Oxaliplatin 9.

Có 2 nghiên cứu thừ nghiệm lâm sàng phase III chứng minh vai trỏ cùa điều trị bổ trợ trong UTĐM Thử nghiệm BILCAP cho thấy việc điều trị capccitabinc bồ trợ cải thiện thời gian song thêm toàn bộ ờ những bệnh nhàn UTĐM sau phẫu thuật triệt căn48 Theo phân tích da trung tâm cùa Robin R Rodriguez và cộng sự, hỏa trị và hóa xạ đồng thời cho thấy vai trò ve sống thèm với bệnh nhân UTĐM, dặc biệt là bệnh nhân còn diện cắt dương tính hoặc có hạch dương tính49.

ỉ 5.2.2 Hòa trị ung thư dường mật giai doạn tiến triển tại chồ, tải phát, di cân

Phẫu thuật Là phương pháp căn bàn điều trị khỏi ung thư đường mật Tuy nhiên bệnh nhân thường đen viện ờ giai đoạn muộn, không còn khả năng phẫu thuật triệt căn Ở các nước phát triển, tỳ lệ BN đến viện được phẫu thuật triệt căn dao dộng từ 30-50% ^ Ờ nước ta, tỳ lệ bệnh nhân được phẫu thuật triệt căn còn thấp hơn, chi khoáng 20-30% Theo nghiên cứu cùa Nguyền

Đãng Bào và cs 2008, chi có khoáng 20,5% bệnh nhân ung thư đường mật có khả năng phẫu thuật triệt căn tại thời diem chẩn doán 51 Mặt khác, khi bệnh tái phát, khả năng phẫu thuật lại càng hạn che Chính vì các lý do trên mà ngày nay hỏa trị ngày càng cỏ vai trỏ quan trọng trong điều trị ung thư đường mật Ngoài vai trỏ diều trị bổ trợ sau mổ ung thư dường mật nhàm giâm tỳ lệ tái phát, tăng thời gian sổng thêm cho bệnh nhân thì hóa trị còn cỏ vai trò quan trọng hom trong diều trị ung thư dường mật giai đoạn tiến triển tại chồ và di cân 47 Từ năm 1996, Glimclius và cộng sự đã chửng minh 5-Flouracil là hóa chất dầu tiên mang lại lợi ích VC song thêm và cãi thiện triệu chứng cho bệnh nhân ung thư dường mật và ung thư tụy giai đoạn tiến triền tại chồ và di căn 52 Những năm sau đỏ hàng loạt các thứ nghiệm lâm sàng được tiến hành riêng trên ƯTĐM tiến triền và di căn với nhiều loại hóa chất khác nhau từ đơn trị liệu cho đen kết hợp Nhìn chung, các nghiên cứu này dều mang lại kết quà về sống them cùng như cãi thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân so với chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần.

Sau đỏ, nhiều nghiên cứu đà được tiến hành nhăm xác định phác đồ hỏa chắt có hiệu quà nhất với ung thư dường mật bao gồm: các phác dồ dựa trên nền tàng Gemcitabine (GEMCITABINE - Cisplatin, GEMCITABINE- ỡxaliplatin, GEMCITABlNE-irinotecan, ); các phác dồ dựa trên nen tàng Capccitabinc (CAPEClTABINE-oxaliplatin, CAPEC1TABINE — Cisplatin, .); các phác đồ trên nền tảng platiuin (5-FU-Cisplatin).

Phác dồ dựa trên nền tàng 5-FU (Capccitabin): Tỳ lệ đáp ứng của các phác đồ cỏ 5FƯ (đơn hóa trị liệu hoặc da hóa trị liệu) theo các nghiên cứu rái rác tử 0-34%, và sổng thêm trung bình thường ngắn dưới 6 tháng Tuy có báo cáo đưa ra tỷ lệ đáp ứng cao hơn của phác đồ 5FU - leucovorin nhưng chưa rõ ràng Vì những lý do không rõ ràng ncn 5FU ngày càng ít được sừ dụng trong điều trị ung thư đường mật giai đoạn tiến xa (trừ kết hợp với gcmcitabin hoặc oxaliplatin)5 ■5

Phác đồ dựa (rên nền tàng Gcmcitabin: nhìn chung các nghiên cứu cho thấy tỳ lệ đáp ứng của Gcmcitabin đơn thuần từ 20-27% nhưng thời gian sống thêm trung bình cao hơn phác đồ có 5FU mà độc tinh ít gặp hơn Các thừ nghiệm ngẫu nhiên không cho thấy lợi ích hơn từ việc dùng kết hợp gcmcitabin/5FƯ so với gcmcitabin đơn thuần Tuy nhiên, một thừ nghiệm lâm sàng (the ABC trial) cho kết quà tổt hơn ve sống thêm khi kết hợp gcmcitabin với cisplatin so với gcmcitabin đơn thuần ™.

Phác đồ Gcm/Cisplatin: có tác dụng và độc tính chấp nhận dược trong hầu hết các nghiên cứu "■S6’57 Sự vượt trội của phác đồ Gcm/Cis so với phác dồ Gcm đơn thuần được chứng minh rõ trong thừ nghiệm da trung tâm ABC- 02, với 410 bệnh nhân UTĐM ờ giai đoạn tiến triển hoặc di căn xa Các bệnh nhân được chia ngáu nhiên điều trị hóa chất 6 chu kì với phác dồ Cisplatin (25mg/m2) kết hợp với Gem (1000mg/m2) ngày 1, ngày 8 chu kì 21 ngày hoặc phác dồ Gcm đơn thuần (1000mg/m2) ngày l,ngày 8, ngày 15 chu kì 28 ngày Với thời gian theo dõi trung bình 8,2 tháng, thời gian sống them toàn bộ (OS) lớn hơn có ý nghĩa thống kè ờ nhóm có kết hợp với Cisplatin (11,7 tháng với 8,1 tháng); tương tự với thời gian tiến triền không bệnh (8 tháng so với 5 tháng) Độc tính chấp nhận được ớ cả 2 nhóm, tuy nhiên ở nhóm kểt hợp Gcm/Cis cao hơn nhóm Gcm dơn thuần với tý lệ hạ bạch cầu độ 3, 4 là 25% và 17% 5S Các tác giá đều kết luận rằng phác đồ Gcni/Cis nen được ưu tiên trong ung thư dường mật giai đoạn tiến xa Tuy nhiên, phác đồ Gcm/Cis chưa được so sánh trực tiếp với phác đó Gcm kểt hợp khác như GcmOx trong các nghiên cứu phase III.

Phác dồ dựa trên nền tàng Oxaliplatin: sự kểt hợp của oxaliplatin với 5FU hoặc gemcitabin cho thấy nhiều hứa hẹn trong điều trị ung thư đường mật giai đoạn tiên xa.

Phác đồ Oxaliplatin/Capccitabin: trong một nghiên cứu gồm 56 bệnh nhân ung thư dường mật được điều trị phác dồ capccitabin 1000mg/m2 2 ngày I lần từ ngày 1-14 và oxaliplatin 130mg/m2 truyền trong 1 giờ ngày 1 cho

thấy bệnh đáp ứng 16% và 1 lượng lớn bệnh nhân bệnh ổn định Thời gian sống them không được báo cáo Độc tinh trong quá trinh điều trị được ghi nhận chù yếu trên hệ huyết học nhẹ; độ III và IV ít gặp.

Phác đồ Oxaliplatin/Gcmcitabin: trong nghiên cứu GERCOR phase II của GEMOX, tỷ lệ đáp ứng là 36%, thời gian sống them không tiến triển là 7,2 tháng, thời gian sống thêm trung bình toàn bộ là 15,4 tháng Kct quà kém thuận lợi hơn trong I nghiên cứu khác với nhóm bệnh nhân có chức năng gan bắt đầu suy giâm (Bilirubin> 2,5 lần giới hạn trên) tỷ lệ đáp ứng 22% sống thêm trung bình 7,6 tháng '°-58-59.

Phác dồ cỏ Docctaccl: hiệu quả còn hạn chế, đang được nghiên cửu thèm Một số phác dồ dưọc sừ dụng diều tộ

Gemcitabine (lơn thuần: liều 1000 mg/m2, truyền tĩnh mạch liên tục trong 30 phút, truyền hàng tuần trong 7 tuần liên tiếp, nghi một tuần sau dó truyền hàng tuần trong 3 tuần lien licp với chu ki 28 ngày.

Gemcitabine với capecitabìne:

+ Gcmcitabin 1000 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch 30 phút, ngày 1+ ngày 8 + Capccitabinc 650 mg/m2 da, uống 2 lần/ngày, liên tục từ ngày 1 tới ngày 14

Chu kì 3 tuần.

Gemcitabine với cisplatin:

+ Gemcitabine 1000 mg/m2 da, truyền lình mạch 30 phút, ngày 1+ ngày 15 + Cisplatin 50 mg/m2 da, truyền lĩnh mạch 60 phút, ngày 1 + ngày 15 Chu kì 4 tuần

Gemcitabine với oxaliplatin:

+ Gemcitabine 1000mg/m2 da, truyền tĩnh mạch 100 phút, ngày 1 + Oxaliplatin 100mg/m2 da, truyền lĩnh mạch 120 phút, ngày 2 Chu kì 2 tuần.

Các dữ liệu từ các nghiên cứu trên the giới đã chứng minh phác đồ cỏ Gemcitabine là lựa chọn hàng dầu cho UTĐM giai đoạn tiến triển và di căn.

Nghiên cửu phân tích cộng gộp dựa trên 104 thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh phác dồ GEM kết họp nhóm platinum đcm lại hiệu quả cao nhất đổi với bệnh nhân ung thư dường mật giai đoạn tiến triển và di cãn 9,í0 Chính vì vậy, câc phác dồ Gemcitabine hiện nay đà dược đưa vào hướng dẫn diều trị cùa NCCN hay cúa ESMO trong điều trị bỏ trợ cùng như điều trị ớ giai đoạn muộn ung thư đường mật.

1.5.3 Các thuốc diều trị trúng dích.

thư dường mật giai đoạn muộn như Erlotinib Bcvacizumab, Cetuximab nhưng kết quả chưa khả quan Chinh vì vậy, các thuốc này hiện cùng chưa dược chấp thuận sử dụng trong các hướng dần điều trị NCCN hay ESMO.

Các thuốc điều trị đích khác cũng dang được lien hành nghiên cứu bao gồm các thuốc đích với đột biến FGFR hay các dột biển Her-2 và đột biến IDH1 Trong đó các thuốc kháng họ FGGF1-4 đà dược chắp thuận sử dụng trong điều trị bao gồm các thuốc: Pcmigatinib, InGgratinib, hay gần đây nhất Futibatinib dà dược FDA chấp thuận sử dụng trong diều trị ung thư dường mật cỏ dột bicn FGGF Theo kết quà nghiên cứu mới nhất - nghiên cửu FOENIX-CCA2, tại thời diem theo dõi 25 tháng, dáp ứng thu được là 41,7%; PFS dạt 9,5 tháng và sống còn toàn bộ dạt 20 tháng60.

Các thuốc nhăm đích khác cùng đang dược nghiên cứu dối với ung thư dường mật bao gồm: dột biến IDH - isocitrate dehydrogenase; dột biển NTRK; BRAF V600E; dột biến RET hay bộc lộ HER-2 quá mức Tuy nhiên hiện nay chi đang dừng ờ các nghiên cứu pha 11 Các nghiên cứu pha HI đang được tiến hành de nhằm xác định hiệu quà diều trị với các nhỏm thuốc đích này.

ỉ 5.4 Các thuốc diều trị miễn dịch

Hiện nay, diều trị mien dịch dang là xu hướng điều trị mới, đã và dang

góp phần nàng cao hiệu quà điều trị trong một số bệnh ung thư Đổi với ung thư đường mật, liệu pháp miền dịch với các thuốc ức chế diem kiểm soát mien dịch dà dược nghiên cứu và áp dụng trong diều trị Nghiên cứu pha II sừ dụng Nivolumab - thuốc ức che PD-1 điều trị trên 54 bệnh nhàn ung thư dường mật đã thất bại từ 1-3 phác dồ hoá tri trước đó6* Kct quả ban đầu cho thấy hiệu quả khá khả quan vôi tỷ lệ đáp ứng là 22%, then gian sống them bệnh không tiến triền là 3,5 tháng và thời gian sống thêm toàn bộ là 14,2 tháng Nghiên cứu cùng nhận thấy, mức dộ bộc lộ PD-L1 có liên quan đến thời gian sống thêm Các nghiên cứu pha III với nivolumab cũng đang được tiến hành.

Gần dây nhất, kết quâ từ nghiên cứu TOPAZ-1 với phác đồ kết hợp Gcmcintabinc-Cisplatin với durvalumab giúp cải thiện tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với phác đồ hoá trị (26,7% so với 18,7%); tỳ lệ sổng them toàn bộ tại thời diem 2 năm cùng được cài thiện gấp dôi (24,9% so với 10,4%), thời gian sổng thêm bệnh không liến triền cùng được cái thiện so với hoá trị 62 Đồng thời, phác đồ điều trị kct hợp thuốc mien dịch cùng không làm lãng tác dụng không mong muốn, 13% có lác dụng không mong muốn liên quan den miền dịch, 2,4% bệnh nhân xuất hiện tác dụng không mong muốn ờ độ III, IV Chính từ kct quà nghiên cửu này, FDA đă chấp thuận việc sử dụng durvalumab điều trị kcl hợp với phác đồ Gcmcitabinc-Cisplatin trong điều trị bước 1 ung thư dường mật giai đoạn lien triền hoặc di căn xa không còn chi định phẫu thuật.

Một sổ báo cáo gần dây áp dụng điều trị thuốc miễn dịch Pembrolizumab trên các bệnh nhân ung thư đường mật cỏ bất ổn định vi vệ tính - MMR deficncy cho thấy hiệu quá rất cao Trong nghiên cứu KEYNOTE-16 với 20 bệnh nhân ung thư đường mật có bất ồn định vi vệ tinh báo cáo kết quà đáp ứng đạt dén 53%; đáp tog hoán toàn đến 21% “ Vì vậy, pcmbrolizumab cũng được chi định diều trị cho các trường hợp ung thư đường mật có bất ồn định vi vệ tinh.

ỉ 5.5 Các hóa chất được sữ dụng trong nghiên cứu

ỉĩình 1.5: Chuyển hóa gemcitabine trong tể bào

Nguồn: Bruce A.Chabner và Dan L.Longo (2011) Cancer Chemotherapy and Bio therapy: Priciples and Practice 5 th Edition Chapter 10: Cytydine Analogue':

Cơchc tác dụng 64

Gemcitabine được vận chuyển vào trong tể bào thông qua hộ thống vận chuyền nucleotid Khi vào trong tế bào, nhờ hoạt động cùa enzyme dcoxycytidinc kinase, gemcitabine sc được chuyến thành dạng hoạt động là gemcitabine triphosphate (dF-dCTP) Cơ chế gây độc tế bào của gemcitabine triphosphate trong tế bào bao gồm:

chế quá trình tổng hợp và chức nàng cùa AND.

- ức chc enzyme ADN polymerases a, p, and Y từ đó dần tới ức che quá trình kéo dài chuỗi, tổng hợp và sửa chừa của ADN.

- ức chế enzyme ribonucleotide reductase, từ đó ức chế chức năng tháo xoăn, phiên mã của AND

chu trinh tể bào, đặc biệt tại pha SI.

2.2 Phuong pháp nghiên cứu

2.2.1 Thict kể nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tà, hồi cứu kct họp tiến cứu.

2.2.2 Thòi gian nghiên cứu

Từ tháng 01/2019 đen tháng 10/2022

2.2.3 Dịa điểm nghiên cứu

Khoa Nội 4 - Bệnh viện K

2.2.4 Cỡ mẫu nghiên cửu

Căn cứ vào công thức tính cờ mẫu mô tà tỷ lộ :

lì =

2 p^-p}

Zl-a/l , 2

Trong đó: n là sỗ bệnh nhân tối thiều cần đạl được

p là tỷ lệ sổng them bệnh không lien triền tại thời điềm 6 tháng của bệnh nhân ung thư biểu mỏ đường mật giai đoạn tiến triền hoặc di cản dược diều trị bằng phác đồ gemcitabine ket họp oxaliplatin trước đó là 44,6% w.

a là mức ý nghĩa thống kê chọn = 0,05

Zi-a/2 tè hệ số giới hạn dộ tin cậy 95%, tra bảng = 1,96 £ là giá trị tương dôi được chọn trong khoảng 0,1 - 0,4 Trong nghiền cứu này vì số lượng bệnh nhân ung thư đường mật ít gặp nen chọn E = 0.3

Cờ mầu tối thiều trong nghiên cứu cần đạt được là 53 bệnh nhân.

2.2.5 Phương pháp chọn mẫu

Áp dụng phương pháp lấy mẫu ngẫu nhiên thuận tiện, không xác suất Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu được thu thập thông tin, đủ điều kiện sỏ dược tham gia nghiên cứu và tiến hành điều trị theo phác đồ.

2.2.6 Phương pháp thu thập số liệu

- Đối với nhóm bệnh nhân hồi cứu: Thu thập thông tin theo mầu bệnh án nghiên cứu dựa trên hồ sơ bệnh án.

- Đối với nhóm bệnh nhàn tiến cứu: Thu thập thông tin nghiên cứu bằng khám lâm sàng, theo dõi bệnh nhân trong quá trình diều trị.

- Đành giá thời gian sổng thêm bằng gửi thư mời bệnh nhân đen khám lại và đánh giá kết quả diều trị theo mẫu in săn hoặc trao đổi với bệnh nhân, gia đình bệnh nhân qua diện thoại.

2.2.7 Các bước triền khai nghiên cứu2.2.7 Ị Quy trinh chắn đoán

Nhóm bệnh nhân:

- Nhóm giai đoạn tiến triển tại chỗ không còn khả năng phẫu thuật triệt căn - Nhỏm bệnh nhân dà có di căn xa.

Đặc diem lâm sàng, cận lâm sàng

♦ Đăc điềm lâm sàng

+ Tên, tuổi, giới, nghề nghiệp + Tiền sử bân thân và gia đình.

Tiền sử bàn thân: hút thuốc lá, uống rượu, các bệnh gan mật, bệnh khác Tien sir gia dinh: bệnh ung thư, bệnh cỏ tính chất gia đinh.

+ Lý do vào viện: đau bụng, gầy sút càn, vàng da, sờ thấy gan to, khám định kỳ + Thời gian phát hiện bệnh (đổi với nhóm giai đoạn muộn): là khoảng thời gian từ lúc có triệu chứng đâu tiên của bệnh đốn khi vào viện, tinh theo tháng.

+ Thời gian phát hiện lái phát bệnh (đổi với nhóm tái phát di căn): là khoáng thời gian từ lúc được phẫu thuật lần đâu đến khi vào viện do tái phát bệnh, tính theo tháng.

+ Triệu chứng lâm sàng:

- Gầy sút cân: là mất đi 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng