Điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống

Estrogen trong bệnh sinh SLETế bào B•↑ biệt hóa tb B và làm tăng sản xuất KT anti-dsDNA ở BN SLE và người khỏe mạnh•↓ Chết chương trình tb PBMCs và ↓ sản xuất TNF-α ở bn SLE, không phải

TS.BS Huỳnh Văn Khoa – khoa Nội Khớp, BVCR

Nội dung

 Khuyến cáo điều trị SLE hiện nay

Cơ chế bệnh sinh SLE

Gene liên quan đến SLE

• Complement genes (C2, C4, C1q)

Non-HLA genes • Mannose binding lectin polymorphisms

• Tumour necrosis factor α

• T cell receptor

• Interleukin 6

• CR1

• Immunoglobulin Gm and Km

• Fc γRIIA (IgG Fc receptor)

• Fc γRIIIA (IgG Fc receptor)

• PARP (poly-ADP ribose polymerase)

• Heat shock protein 70

• Humhr 3005

J Clin Pathol 2003 Jul; 56(7): 481–490

Estrogen trong bệnh sinh SLE

Tế bào B • ↑ biệt hóa tb B và làm tăng sản xuất KT

anti-dsDNA (ở BN SLE và người khỏe mạnh)

• ↓ Chết chương trình tb PBMCs và ↓ sản xuất TNF- α (ở bn SLE, không phải người khỏe mạnh)

Sinh lý

Tế bào T • Giảm đáp ứng MD đối với các kháng ngyên

• ↓IL-2R và giảm sản xuất IL-2 ở tb T hoạt hóa ở máu ngoại vi (người khỏe mạnh)

• ↑Calcineurin mRNA ở các td T nuôi cấy (SLE, bệnh thấp khớp khác)

• ↑ CD40L tb T máu ngoại vi (SLE, không phải người khỏe mạnh)

Liều cao Liều cao

Liều phụ thuộc Sinh lý

Monocytes • ↑ Sản xuất IL-10 (SLE và người khỏe mạnh) Sinh lý Khác • ↑ Kết dính các phân tử ở tế bào nội mô Liều cao

Cytokine trong bệnh sinh SLE

IL2 ↑IL-2 sản xuất bỡi PBMCs

↑IL-2 mRNA sản xuất bỡi lymphocytes

↑Serum sIL-2 receptor

↓IL-2 sản xuất được kích thích bỡi tế bào T

IL6 ↑IL-6 mRNA được sản xuất bỡi PBMCs

↑IL-6 được kích thích bỡi tế bào máu nuôi cấy

↑ nồng độ IL-6 IL10 ↑Spontaneous IL-10 sản xuất bỡi PBMCs

↑Ratio of IL-10:IFN-γ sản xuất bỡi PBMCs

↑IL-10 mRNA sản xuất bới PBMCs

↑ nồng độ IL-10 có liên quan đến hoạt động của bệnh IL12 Sản xuất IL-12 bị suy giảm do PBMC kích thích

Bổ sung IL-12 ức chế sản xuất Ig và chống DNA của PBMC IL- 12 ức chế hoạt động của IL-10 trên PBMC

Cytokine khác ↑ nồng đô IL-15, IL-16, IL-18

↑IFN-γ mRNA sản xuất bỡi PBMCs

↑ IFN-γ

Tiến triển bệnh SLE

inhibitors

Giảm đợt tiến triển TT thận

Có lợi trong chuyển hóa lipide máuGiảm nguy cơ hoại tử đầu xươngGiảm nguy cơ trọn đời về ung thư

Rất thấp Giảm nguy cơ xơ vữa động mạch

Fessler et al, Arthritis Rheum 2005 Peri et al, Arthritis Rheum 2005 Kasitanon et al, Lupus 2006 Lasksminarayanan, J Rheumatol, 2006

• Nhóm thuốc quan trọng nhất, lựa chọn first-line cho hầu hết bệnh nhân SLE

• Tối quan trọng cho các trường hợp nặng, đe dọa tính mạng

• Liều lượng tùy mức độ bệnh, tổn thương cơ quan nội tạng

• Đa số bệnh nhân phải dùng kéo dài

• Việt Nam (chuyên khoa cơ xương khớp): Chủ yếu dùng

methylprednisolone (uống, TM)

Kuhn A, Bonsmann G, Anders HJ, Herzer P, Tenbrock K, Schneider M The Diagnosis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus Dtsch Arztebl Int

2015;112(25):423-432 doi:10.3238/arztebl.2015.0423

CORTICOSTEROID và SLE

1 Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosusAnnals of the Rheumatic Diseases 2019;78:736-745.

2 Kuhn A, Bonsmann G, Anders HJ, Herzer P, Tenbrock K, Schneider M The Diagnosis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus Dtsch Arztebl Int 2015;112(25):423-432

doi:10.3238/arztebl.2015.0423

CORTICOSTEROID và SLE

KHUYẾN CÁO EULAR 2019

ACR – điều trị SLE TT thận

ACR – điều trị SLE TT thận (tt)

Waldman M, Appel GB Update on the treatment of lupus nephritis Kidney Int 2006 Oct;70(8):1403-12 doi:

10.1038/sj.ki.5001777.

ACR – điều trị SLE TT thận (tt)

Hiệu quả Cyclophosphamide và MMF

 NC trong lupus TT thận nặng

 Hiệu quả tương tự trong đáp ứng hoàn toàn

hoặc đáp ứng một phần

 Hiệu quả lâu dài của MMF cần phải NC thêm

 Khuyến cáo CĐ giai đoạn bệnh thận GĐ III và IV

Calcineurin inhibitors TT thận kháng trị

 Các thử nghiệm ngẫu nhiên Tacrolimus (TAC) kết hợp và MMF cũng

đã được chứng minh là vượt trội hơn ĐT xung CYC ở bn TT thậnlupus

 Các chất ức chế calcineurin ở liều thấp là một thay thế quan trọng đểđiều trị bn Lupus TT thận kháng trị với trị liệu thông thường

 TAC không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và tương đối an toàntrong thai kỳ

chế miễn dịch thông thường,TAC là một lựa chọn thay thế

 Bằng chứng hiện tại về TAC trong TT thận lupus chỉ giới hạn trong 6tháng và sự an toàn lâu dài của nó khi điều trị duy trì SLE vẫn chưađược xác định

 NC về TAC trong SLE còn đang tiếp tục thử nghiệm

Best Pract Res Clin Rheumatol 2017 Jun;31(3):429-438.

Calcineurin inhibitors TT thận

http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-eular.5010

Calcineurin inhibitors TT thận

http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-eular.5010

Calcineurin inhibitors TT thận

http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-eular.5010

FDA approves Voclosporin for lupus nephritis 25/2/2021

Điều trị SLE

Thuốc ức chế MD (Endoxan, AZA, MMF)

Thuốc sinh học, Calcineurin

inhibitors

PP khác

Điều trị dự phòng tái phát, chống tắc mạch, điều trị dự phòng xơ vữa mạch máu, dự phòng nhiễm trùng, chống loãng xương, các biện pháp KT – XH…

Cơ chế điều trị sinh học điều trị SLE

Thuốc sinh học điều trị SLE

Rituximab với TT thận lupus

Anti-CD20 (Rituximab)

Xuất huyết giảm TC, Tán huyết tự miễn…

(ACR2012)

Gracia-Tello B, Ezeonyeji A, Isenberg D Lupus Science & Medicine 2017

Rituximab trong điều trị SLE

 NC LUNAR: lupus TT thận

 Khuyến cáo ACR 2012 điều trị cho lupus TT thận kháng trị với CYC và MMF

 Hiệu quả của Rituximab trong SLE có TT thận

Nephrol Dial Transplant 2013 Jan;28(1):106-11 Nephron Clin Pract 2014;128:250–254

Rituximab trong điều trị SLE

chứng minh hiệu quả lâm sàng và tính an toàn

hơn được tiếp tục nghiên cứu

Alshaiki et al Rituximab for refractory lupus

eurjrheum.2018.17096

Belimumab (anti-BlyS)

 BLISS-52, BLISS-76

 Có hiệu quả cải thiện chỉ số lâm sàng

 Giảm các chỉ số đánh giá tiến triển

 Giảm được các chỉ số miễn dịch như C3, C4, anti- ds DNA

 Dung nạp tốt

 Nguy cơ nhiễm trùng nặng cần lưu ý

 Không gia tăng nguy cơ ung thư

 Chưa đánh giá hiệu quả trên lupus nặng

 FDA công nhận điều trị SLE năm 2011: cho điều trị lupus nhẹ đến trung bình không TT thận

Lancet 2011 Feb 26;377(9767):721-31 Arthritis Rheum 2011 Dec; 63(12): 3918–3930.

Belimumab (anti-BlyS)

n engl j med 383;12 nejm.org September 17, 2020

FDA approves Benlysta, first treatment for lupus nephritis 12/2020

Killing the B Cell

3-4: 40% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn ở tuần thứ 52 (18% placebo, nhóm MMF + corticoid), đáp ứng một phần 41% so với 23% ở tuần thứ 104

thể lựa chọn trong trường hợp thất bại với RTX

Thuốc ức chế tb T

 Abatacept (Orencia®) phase 3: cải thiện nhanh chóng về mức độprotein trong nước tiểu từ ba tháng sau khi bắt đầu điều trị bằngabatacept và tiếp tục cải thiện trong ba năm.

 Ustekinumab (Stelara®) NCphase 2: so với giả dược ở những bệnhnhân bị lupus hoạt động: Sự cải thiện lớn hơn với Stelara® so vớigiả dược về chỉ số hoạt động của bệnh trong vòng sáu tháng – 1năm (ACR 2018) Phase 3 đang được tiến hành NC

 Baricitinib:(Phase 2)

Một nghiên cứu được kiểm soát trong toàn cầu 24 tuần (tuần), mù đôi, mù đôi, giả dược (PBO) ở những bệnh nhân mắc SLE được

điều trị chuẩn cho thấy sự cải thiện từ điều trị bằng baricitinib với liều

4 mg so với giả dược

Một số thuốc sinh học khác

ACR|ARHP News on Potential New Lupus Treatments, October 25, 2018

Plasmapheresis (Lọc huyết tương – Lọc KT)

giảm TC, cryoglobulinemia, tăng cô đặc máu)

bùng phát bệnh.

Lupus 2005;14(11):871-7 Indian J Crit Care Med 2013 Nov-Dec; 17(6): 385–387

Intravenous Immunoglobulin (IVIg)

 Viêm khớp Lupus , sốt không kiểm soát (không

phải NN nhiễm trùng), giảm tiểu cầu.

 TT thần kinh Lupus, co giật, viêm đa rễ thần

kinh, viêm tủy, TT phổi do Lupus, Lupus TT thận

Clinical Reviews in Allergy & Immunology · January 2006

Autoimmune Dis 2012; 2012: 589359.

IL-17….

cholesterol, đạm niệu…

South Med J 2016 Nov;109(11):705-711.

Hilda J I de Jong et al., Ann Rheum Dis, 2018

Antioxidants: N-acetylysteine,

Cysteamine

 Clinical trial?

Lupus 2001;10(4):258-65 Journal of Biomedical Science, December 2014, 21:23

NC Khác?

Kết luận

 Vai trò một số yếu tố ( yếu tố kích hoạt, cytokine, tb B, tb T)

trong cơ chế bệnh sinh SLE

 Điều trị SLE phụ thuộc vào thể lâm sàng và mức độ hoạt tính

TRÂN TRỌNG CẢM ƠN!