Trang 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN ĐỨC THẮNG NỒNG ĐỘ TESTOSTERON VÀ TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN CƯƠNG DƯƠNG Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG CUSHING
TỔNG QUAN
Hội chứng Cushing do dùng glucocorticoid
1.1.1 Khái niệm hội chứng cushing do glucocorticoid
Hội chứng Cushing là một bệnh gây nên bởi sản xuất quá nhiều Cortisol hoặc dùng quá nhiều Cortisol hay các GC tương tự hormone
Khi Cortisol được tuyến thượng thận sản xuất ra quá nhiều hoặc dùng quá nhiều để điều trị các bệnh khác thi những thay đổi sẽ xảy ra ở hầu hết các mô cơ quan của cơ thể Tập hợp các thay đổi này gọi là hội chứng Cushing Bác sĩ Harvey Cushing lần đầu mô tả một phụ nữ có các biểu hiện và triệu chứng của hội chứng này do sản xuất quá nhiều ACTH của tuyến yên vào năm 1912 Nhưng đến năm 1932, ông mới tìm ra được mối liên quan giữa sự bất thường của tuyến yên với sự sản xuất quá nhiều Cortisol [60]
1.1.2 Sinh lý bệnh hội chứng Cushing do thuốc
Cơ chế gây bệnh của hội chứng Cushing cũng chính là tác dụng của GC đối với cơ thể Tác dụng của GC là:
- Tác dụng lên chuyển hóa carbonhydrat: làm tăng tạo đường mới ở gan; làm tăng tổng hợp glycogen ở gan; giảm tiêu thụ glucose ở tế bào Hậu quả làm tăng glucose máu
- Tác dụng lên chuyển hóa protein: tăng thoái hóa protid ở tất cả các tế bào trừ tế bào gan; tăng vận chuyển acid amin từ cơ vào gan để tổng hợp glucose Tại gan nó lại tăng tổng hợp protein
- Tác dụng lên chuyển hóa lipid: tăng thoái hóa lipid ở các mô do đó làm tăng nồng độ acid béo tự do trong huyết tương; tăng oxy hóa acid béo ở mô để tạo năng lượng
- Tác dụng chống stress: khi có stress như chấn thương, nhiễm khuẩn, phẫu thuật…, ngay lập tức nồng độ ACTH tăng trong máu, sau đó vài phút sự tiết cortisol cũng tăng lên, nhờ đó có thể chống lại được các stress và đây là tác dụng có tính sinh mạng Cơ chế chưa rõ ràng, nhưng người ta cho rằng cortisol huy động nhanh chóng nguồn acid amin và lipid dự trữ để cung cấp năng lượng và nguyên liệu cho tổng hợp glucose và các hợp chất khác
- Tác dụng chống viêm: cortisol làm giảm tất cả các giai đoạn của quá trình viêm nên có tác dụng chống viêm mạnh
Cortisol làm bền vững màng lysosome, làm giảm giải phóng các enzyme phân giải protein từ mô viêm
Cortisol ức chế phospholipase A2 là enzyme tham gia sinh tổng hợp prostaglandin, leukotriene, do vậy làm giảm phản ứng viêm
- Tác dụng chống dị ứng: cortisol không làm ảnh hưởng đến phản ứng kết hợp dị nguyên và kháng thể nhưng có tác dụng ức chế giải phóng histamine, do đó làm giảm hiện tượng dị ứng
- Tác dụng lên tế bào máu và hệ thống miễn dịch:
Giảm bạch cầu ái toan và bạch cầu lympho
Giảm kích thước các mô lympho trong cơ thể như hạch, tuyến ức
Làm giảm sản xuất lympho T và kháng thể, do vậy dùng cortisol kéo dài dễ gây nhiễm khuẩn Tuy nhiên dùng GC có thể giảm hiện tượng bỏ mảnh ghép trong ghép tạng
Tăng sản xuất hồng cầu
Glucocorticoid là chất điều hòa miễn dịch được sử dụng rộng rãi Chúng điều chỉnh biểu hiện gen bằng cách liên kết và kích hoạt Glucocorticoid Receptor (GR), nhưng các cơ chế phiên mã cơ bản vẫn còn là bí ẩn [67].
- Tác dụng lên mô liên kết: ức chế tế bào sợi, giảm collagen làm da mỏng dễ trầy, có vết dạn da, vết thương chậm lành
- Tác dụng lên xương và chuyển hóa calci: ức chế sự tạo xương do giảm tăng sinh tế bào, giảm tổng hợp ARN, protein, collagen, hyaluronat GC kích thích trực tiếp lên tế bào hủy xương, tăng thải hydroxyprolin qua nước tiểu Ngoài ra nó còn cộng hưởng với tác dụng của hormone tuyến cận giáp và 1,25
- dihydroxycholecalciferol, do đó góp phần gây tiêu xương GC gây tăng hấp thu calci ở ruột và tăng thải calci ra nước tiểu Nồng độ calci máu vẫn bình thường vì calci từ xương ra do tăng hủy xương Gãy xương là tác dụng phụ phổ biến nghiêm trọng nhất liên quan đến việc sử dụng glucocorticoid lâu dài Loãng xương do glucocorticoid phụ thuộc vào thời gian và liều lượng, nhưng ngay cả ở liều thấp, có thể quan sát thấy tăng nguy cơ gãy xương ngay trong tháng đầu điều trị [20].
- Tác dụng lên sự tăng trưởng: ức chế tăng trưởng, đặc biệt ở trẻ em
GC làm tăng cung lượng tim, tăng trương lực mạch máu, điều hòa biểu lộ các thụ thể giao cảm, do đó cường GC gây tăng huyết áp độc lập với tác dụng chuyển hóa muối nước Liều tích lũy của glucocorticoid đường uống có liên quan đến tăng tỷ lệ tăng huyết áp, cho thấy huyết áp nên được theo dõi chặt chẽ ở những bệnh nhân thường xuyên điều trị bằng các loại thuốc này
[57] Những người bị Cushing do thuốc nên được nhắm mục tiêu tích cực để sàng lọc sớm và quản lý các yếu tố nguy cơ tim mạch [30].
Ảnh hưởng lên điện giải qua trung gian thụ thể corticoid chuyển hóa muối nước (giữ kali, thải natri, tăng huyết áp) hoặc qua thụ thể corticoid (tăng lọc cầu thận do tăng cung lượng tim hoặc tác dụng của thận lên giữ muối nước)
Ức chế giải phóng thích TSH nhưng không gây suy giáp lâm sàng; tăng làm giảm sự chuyển T4 thành T3 và tăng chuyển ngược lại T3 thành T4 Trên sinh dục, GC ức chế gonagotropin ở nam; ức chế đáp ứng LH với GnRH làm giảm estrogen và progesterone gây ức chế rụng trứng và tắt kinh ở nữ
Tăng bài tiết HCl của dịch vị do vậy dùng glucocorticoid kéo dài dễ gây viêm loét dạ dày
Tăng nhãn áp, hưng phấn, trầm cảm, giảm trí nhớ,…
Tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa, nhiễm trùng huyết và suy tim cao nhất xảy ra trong tháng đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị bằng steroid [78]
- Bệnh nhân béo, tăng cân, có sự phân bố mỡ vào vùng trung tâm, thượng đòn, sau cổ tạo nên hình ảnh u trâu (cổ trâu), ở má làm mặt tròn như mặt trăng Bụng nhiều mỡ trong khi chân tay gầy
- Nếp rạn da tím đỏ, dài ở bụng, đùi, lưng, vú, có khi cả ngực, nách, vai, bẹn
- Dễ bị chảy máu dưới da ngay cả khi chấn thương nhẹ hay ở vị trí tiêm tĩnh mạch
- Vết thương ngoài da thường khó lành và hay bị nhiễm khuẩn
- Các cơ mỏi, yếu dần biểu hiện đầu tiên là khó leo thang gác
- Bệnh nhân có thể nhức đầu
- Đau lưng, các biểu hiện triệu chứng của loãng xương, gãy xương hoặc gù
- Có thể có đái tháo đường rõ rệt hoặc tiềm ẩn
- Các biểu hiện tâm thần như trầm cảm, thao cuồng, thay đổi nhân cách
- Các biểu hiện hay gặp hơn trong Cushing do GC đó là:
- Tăng áp lực nội sọ lành tính
- Đục thủy tinh thể dưới bao sau
- Hoại tử vô mạch của xương (điển hình là xương đùi)
- Tăng nguy cơ chảy máu dạ dày tá tràng và loét (nhưng nhiều tác giả còn bàn cãi)
- Dễ mắc các nhiễm khuẩn mới và tái hoạt động của các nhiễm khuẩn cũ đã được điều trị khỏi gồm các nhiễm khuẩn da vi khuẩn, virus, nấm
- Có thể có các biểu hiện suy thượng thận
- ACTH huyết tương buổi sáng thấp hoặc không định lượng được
- Cortisol máu buổi sáng thấp hoặc không định lượng được
- Các test đặc biệt HPLC (high performance liquid chromatography): có thể phát hiện nồng độ cao một số thuốc trong nước tiểu
- Glucose máu lúc đói tăng
- Kali máu có thể thấp bạch cầu tăng mà không có nhiễm khuẩn
- Mật độ xương thấp được đo bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép (DEXA)
- Tăng Cholesterol đặc biệt TG tăng cao và giảm HDL
Tiền sử sử dụng thuốc GC: Bệnh nhân có tiền sử sử dụng GC có thể dùng với nhiều đường dùng và thời gian kéo dài
Thuốc GC thường được chỉ định trong các bệnh sau:
- GC có thể sử dụng như một liệu pháp thay thế trong suy thượng thận tiên phát hoặc thứ phát
- Dùng trong các rối loạn nội tiết hoặc không do nội tiết để chống viêm hoặc ức chế miễn dịch như:
Nội tiết: viêm tuyến giáp bán cấp
Bệnh cơ xương khớp: thấp khớp, viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ,…
Hô hấp: hen phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính,
Bệnh dị ứng: sốc phản vệ, bệnh huyết thanh
Bệnh thận: hội chứng thận hư
Huyết học: xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát, bạch cầu cấp, thiếu máu do tan máu tự miễn, …
Tiêu hóa: viêm gan tự miễn, viêm loét đại tràng
Da liễu: pemphigus, viêm da cơ địa, một số bệnh da dị ứng
Mắt: bệnh mắt dị ứng và một số bệnh viêm mắt
Ghép tạng: ức chế miễn dịch chống thải loại mảnh ghép
- Ngoài ra còn được sử dụng trong một số bệnh cấp tính:
Chấn thương tủy - cột sống, u não, phẫu thuật thần kinh nhằm làm giảm nhiệt độ và giảm phá hủy mô thần kinh do phù và phản ứng viêm tại chỗ
Phòng ngừa hội chứng suy hô hấp cấp ở trẻ em sinh non dưới 34 tuần
Điều trị hội chứng suy hô hấp cấp ở trẻ em sinh non dưới 34 tuần
Điều trị hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), sốc nhiễm khuẩn, suy đa tạng,…
1.1.4 Hậu quả của hội chứng Cushing do thuốc
Testosteron, RLCD và hội chứng Cushing do dùng glucocorticoid
- Sự sản xuất hormone sinh dục: nguồn nguyên liệu chủ yếu để tổng hợp các hormone sinh dục tại tế bào Leydig là cholesterol hoặc Acetyl Coenzyme
Sự tổng hợp các androgen trải qua rất nhiều giai đoạn được xúc tác bởi các enzyme thuộc họ cytochrome P450
- Các hormone sinh dục ở nam giới: Ba loại hormone sinh dục cơ bản ở nam giới là testosteron, dihydrotestosteron và estradiol Androgen quan trọng nhất là testosteron Trên 95% testosteron lưu hành được tiết ra từ các tế bào
Leydig ở tinh hoàn (3-10 mg mỗi ngày) Androgen từ thượng thận đóng góp vào dưới 5% tổng lượng testosteron của cơ thể Ngoài testosteron, tế bào Leydig còn tiết ra một lượng nhỏ androgen có hiệu lực mạnh là dihydrotestosteron (DHT) và một androgen yếu là dehydroepiandrosterone (DHEA) và androstenedione Tinh hoàn còn tiết ra một lượng nhỏ estradiol, estrone, pregnenolone, progesterone DHT và estradiol không chỉ bắt nguồn từ sự tổng hợp trực tiếp tại tinh hoàn mà còn từ sự chuyển hóa từ testosteron ở ngoại vi nhờ enzyme 5a-reductase thành DHT hoặc có thể tạo nhân thơm thành estradiol bởi enzyme CYP 19 (aromatase)
- Trong máu, testosteron tồn tại dưới 3 dạng khác nhau:
Testosteron tự do (T tự do): chỉ chiếm khoảng 2% tổng lượng testosteron nhưng nó có khả năng đi vào các mô của cơ thể và phát huy tác dụng sinh học
Testosteron gắn với albumin: chiếm khoảng 40% Testosteron gắn rất lỏng lẻo với albumin và nó có thể trở thành dạng tự do khi lưu hành trong các mạch máu nhỏ và phát huy tác dụng sinh học
Testosteron gắn với globulin gắn hormone giới tính (sex hormone binding globulin - SHBG): chiếm lượng lớn (khoảng 58%) tổng lượng testosteron Đây là mối liên kết rất bền vững nên testosteron dạng gắn SHBG không có tác dụng sinh học đối với các mô trong cơ thể
T tự do và T gắn với albumin được gọi chung là T có khả dụng sinh học (Bioavailable Testosteron) Nồng độ testosteron toàn phần là tổng của cả
3 loại T tự do, T gắn albumin và T gắn với SHBG hoặc là tổng của T có khả dụng sinh học và T gắn SHBG
1.2.1.2 Điều hòa sản xuất testosteron Ở nam giới trưởng thành, sự sản xuất testosteron phụ thuộc vào sự điều hòa của trục dưới đồi - tuyến yên - tinh hoàn
Vùng dưới đồi tổng hợp ra hormone hướng sinh dục là GnRH (Gonadotropin- Releasing Hormone) GnRH sẽ đi tới thùy trước tuyến yên và gắn với vùng sinh dục để kích thích tiết cả LH (Luteinizing Hormone) và FSH (Follicle-Stimulating Hormone) GnRH được giải phóng theo nhịp mỗi
30 phút đến 2 giờ, dẫn đến sự đáp ứng theo nhịp của LH và FSH Nhịp tiết này gây ra một sự dao động rất rộng của LH và testosteron trên cùng một cá thể Đỉnh tiết các hormone sinh dục vào sáng sớm nên người ta thường định lượng các hormone này trước 10 giờ sáng
- LH gắn với các receptor đặc hiệu trên màng các tế bào Leydig dẫn đến tổng hợp và tiết các androgen
- FSH gần với các receptor đặc hiệu tại tế bào Sertoli để điều hòa sự sản sinh tinh trùng Tuy nhiên sự trưởng thành của tinh trùng không những cần tác động của FSH mà còn cần cả testosteron FSH còn kích thích tế bào Sertoli sản xuất ra chất ức chế B có tác động ức chế chọn lọc FSH từ tuyến yên
- Sự tổng hợp testosteron lại được kiểm soát gián tiếp qua cơ chế điều hòa ngược (feedback) của testosteron lên cả vùng dưới đồi và tuyến yên Khi nồng độ androgen tăng sẽ ức chế ngược sự tiết LH của thùy trước tuyến yên thông qua tác động ức chế ngược lên tuyến yên và vùng dưới dổi
- Trong quá trình phát triển của bào thai: testosteron sản xuất từ các tế bào Leydig có tác dụng hỗ trợ sự phát triển và biệt hóa cấu trúc ống Wolffian để phát triển thành mào tinh, ống dẫn tinh và túi tinh Testosteron chuyển hóa thành DHT dẫn đến sự hình thành tuyến tiền liệt, dương vật, niệu đạo và bìu Testosteron cùng tham gia vào quá trình di chuyển xuống của tinh hoàn qua ống bẹn
- Ở giai đoạn dậy thì: testosteron tác động tới sự phát triển và hoàn thiện của bìu, mào tinh, ống dẫn tinh, túi tinh, tuyến tiền liệt và dương vật
Testosteron kích thích sự phát triển của hệ cơ, xương, sụn khớp dẫn đến tăng nhanh chiều cao ở tuổi dậy thì Testosteron kích thích sự phát triển cả lông mu, lông nách, râu, ria và sự hoạt động của các tuyến bã nhờn
- Đối với người trưởng thành: testosteron cần thiết để duy trì khả năng sinh sản, ham muốn về tinh dục, duy trì năng lượng cho các hoạt động thể lực và tinh thần [80] Testosteron giúp cho sự vững chắc của khối cơ, duy trì độ khoáng của xương [70], kích thích sự sản sinh hồng cầu Các nghiên cứu gần đây còn cho thấy vai trò của testosteron đối với các quá trình chuyển hóa glucose, lipid [47].
Vai trò của testosteron với chức năng cương
- Testosteron và sự cương dương vật: Testosteron ảnh hưởng đến phần lớn các con đường liên quan đến chức năng cương dương bình thường, bao gồm cấu trúc tế bào cơ trơn, chức năng, sự bảo tồn và duy trì tính đàn hồi dạng sợi của thể chai Người ta thường chấp nhận rằng testosteron là cần thiết để tạo ra oxit nitric thông qua quá trình điều hòa lại quá trình tổng hợp oxit nitric của tế bào thần kinh Việc sản xuất oxit nitric này có liên quan đến việc tăng áp lực trong thể hang cần thiết cho chức năng cương dương [29] Đầu tiên, nó đảm bảo cho quá trình biến đổi từ các tế bào mầm dương vật trở thành các tế bào cơ trơn toàn vẹn về cấu trúc và chức năng cần thiết cho sự cương dương Testosteron kiểm soát sự hoạt hóa của một loạt các enzyme trong vật hang Testosteron có tác dụng điều hòa nitric oxide thông qua tác động tới các men nitricoxidesynthase của nội mạc và nơ-ron Ngoài ra testosteron còn điều hòa enzyme phosphodiesterase típ 5 (PDE 5) Suy giảm testosteron gặp ở khoảng 1/3 số người bị rối loạn cương và việc bổ sung testosteron ở những bệnh nhân suy sinh dục giúp cải thiện chức năng cương Việc chỉ định bổ sung testosteron đã được đưa vào các hướng dẫn điều trị giúp cải thiện chức năng cương cũng như các rối loạn chuyển hóa ở những bệnh nhân suy sinh dục Testosteron cũng được coi là liệu pháp thay thế rất tốt ở nam giới có tuổi bị suy sinh dục [31].
- Testosteron và hành vi tình dục: Testosteron có vai trò rõ ràng đối với hành vi tình dục ở con người Nhiều vùng trong não bao gồm hạch hạnh nhân, vùng tiền thị giữa, nhân cạnh não thất của vùng dưới đồi, chất xám quanh cống đều trình diện các receptor với androgen Khi có các kích thích phù hợp, testosteron có tác động lên các hành vi tình dục dẫn đến làm tăng ham muốn và cương dương vật Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân bị rối loạn cương, nhưng người có suy giảm ham muốn tình dục thường có nồng độ testosteron thấp hơn so với những người vẫn còn ham muốn tình dục Chính vì vậy việc bổ sung testosterone cho bệnh nhân suy sinh dục đã được chứng minh hiệu quả [61]
Testosteron tham gia vào mọi bước phản ứng tình dục của nam giới, từ ham muốn tình dục đến chức năng cương dương, mặc dù rối loạn tình dục không thể tự động liên quan đến sự suy giảm của nó trong quá trình lão hóa Ngoài ra, mức testosteron thấp có thể ảnh hưởng gián tiếp đến hoạt động tình dục, làm giảm năng lượng, các triệu chứng trầm cảm và mệt mỏi RLCD là một trong những triệu chứng quan trọng nhất liên quan đến lão hóa và mức testosteron thấp Mặc dù sự cương cứng rõ ràng phụ thuộc vào androgen, nhưng mức độ thiểu năng sinh dục cần thiết để gây ra RLCD vẫn còn gây tranh cãi và có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố bên ngoài [25]
Các nghiên cứu tại Việt Nam và trên thế giới
Tại Việt Nam, nghiên cứu về nồng độ testosteron máu trên 90 bệnh nhân nam mắc đái tháo đường típ II của tác giả Nguyễn Thị Phi Nga (2015) cho thấy nồng độ testosteron máu trung bình là 4,54 ± 1,99 ng/ml (15,76 ± 6,91 nmol/l) thấp hơn so với nhóm chứng 5,53 ± 2,35 ng/ml (19,2 ± 8,16 nmol/l) với p