Kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có PembrolizumabKết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có Pembrolizumab
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu: 46 người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV, không có đột biến gen EGFR, ALK được điều trị bước một pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum.
- Ung thư phổi không tế bào nhỏ được chẩn đoán bằng mô bệnh học.
- Giai đoạn IV theo theo AJCC 8 (năm 2017) 12
- Chỉ số toàn trạng ECOG, PS = 0-1.
- Có tổn thương đích có thể đo lường được.
- Không có đột biến EGFR, ALK.
- Có kết quả xét nghiệm PD-L1.
- Chưa điều trị nội khoa ung bướu trước đó.
- Tiên lượng thời gian sống thêm ít nhất 3 tháng.
- Điều trị bước một pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum.
- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ.
- Mắc bệnh ung thư thứ 2 kèm theo.
- Bệnh nhân ghép tạng hoặc đang sử dụng các thuốc chống thải ghép.
- Bệnh nhân có thai, cho con bú hoặc đang mắc các bệnh lý nhiễm trùng cần phải điều trị.
- Bệnh nhân mắc các bệnh lý trầm trọng khác đe dọa tử vong.
- Bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn: lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp,
- Bệnh nhân tiền sử nhiễm HIV.
- Bệnh nhân bỏ dở điều trị không vì lý do chuyên môn (khi bệnh chưa tiến triển và không có tác dụng không mong muốn trầm trọng) hay từ chối hợp tác, không theo dõi được.
- Bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu.
Địa điểm, thời gian nghiên cứu
Địa điểm: bệnh viện K, bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Phổi trung ương và bệnh viện Ung bướu Nghệ An.
Thời gian: từ tháng 6/2018 đến tháng 8/2022.
Phương pháp nghiên cứu
Chọn mẫu có chủ đích, chọn tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu.
Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn được 46 bệnh nhân.
2.3.3 Biến số và chỉ số nghiên cứu
STT Biến số Chỉ số/ Định nghĩa Loại biến Phương pháp thu thập Công cụ
Biến số và chỉ số mục tiêu 1: Đánh giá kết quả điều trị
Tuổi tính theo năm dương lịch của ĐTNC tại thời điểm nhập viện điều trị
Liên tục Phỏng bệnh án.vấn,
Bệnh án nghiên (BANC)cứu
2 Giới tính Giới tính của đối tượng nghiên cứu
Phỏng bệnh án.vấn, BANC
STT Biến số Chỉ số/ Định nghĩa Loại biến Phương pháp thu thập Công cụ
Lý do vào viện của đối tượng nghiên cứu
Danh mục 1= Đau tức ngực 2= Ho
3= Khó thở 4= Sốt 5= Nổi hạch
Phỏng bệnh án.vấn, BANC
Tình trạng hút thuốc của đối tượng nghiên cứu
Danh mục 1= Đã hút thuốc 2= Đang hút thuốc
Bệnh phối hợp của đối tượng nghiên cứu
Danh mục 1= Bệnh hô hấp 2= Bệnh tim mạch3= Bệnh tiêu hóa 4= Bệnh nội tiết
6 Chỉ số toàn trạng PS 0, 1, 2, 3, 4 Rời rạc Bệnh án Theo
7 Vị trí di căn Số cơ quan di căn trên chẩn đoán hình ảnh Rời rạc Chẩn hình ảnhđoán BANC
Kết quả giải phẫu bệnh của ĐTNC Danh mục Xét nghiệm BANC
Các phương pháp điều trị trước
Các phương pháp điều trị trước của ĐTNC
1 = Xạ triệu chứng 2= Xạ gamma knife não 3= đặt stent khí quản
STT Biến số Chỉ số/ Định nghĩa Loại biến Phương pháp thu thập Công cụ
10 Phác đồ điều trị phối hợp
Phác đồ điều trị phối hợp của đối tượng nghiên cứu
Nhị phân 1=Pembrolizumab + pemmetrexed + carboplatin
11 Số chu kỳ phối hợp Tổng số chu kỳ phối hợp Rời rạc Bệnh án BANC
12 Số chu kỳ điều trị pembrolizumab
Tổng số chu kỳpembrolizumab Rời rạc Bệnh án BANC
Phương án điều trị tiếp theo
Danh mục 1= ĐT duy trì pembrolizumab phối hợp pemetrexed 2= ĐT duy trì pembrolizumab 3= ĐT bước hai 4= ĐT giảm nhẹ
Kết quả đáp ứng điều trị của đối tượng nghiên cứu
Danh mục 1=Đáp ứng hoàn toàn2=Đáp ứng một phần3=Bệnh giữ nguyên
15 Dừng điều trị do nguyên nhân
Nguyên nhân dừng điều trị của ĐTNC
Danh mục 1= Bệnh tiến triển
STT Biến số Chỉ số/ Định nghĩa Loại biến Phương pháp thu thập Công cụ
16 Phác đồ điều trị bước 2
Phác đồ điều trị bước 2 của ĐTNC
Danh mục 1= Docetaxel 2= Pemetrexed 3vacizumab phối hợp ocetaxel và carboplatin 4= Khác
Thời gian sống thêm thêm bệnh không tiến triển
Khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị đến khi bệnh tiến triển qua đánh giá đáp ứng khách quan.
Liên tục Bệnh án BANC
18 Thời gian sống thêm toàn bộ
Khoảng thời gian tính từ ngày bắt đầu điều trị đến thời tử vong.
Liên tục Phỏng bệnh ánvấn, BANC
Biến số và chỉ số mục tiêu 2: Đánh giá một số tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng
2, 3, 4, 5 Rời rạc Phỏng bệnh ánvấn, chuẩnTiêu CTCAE, phiên bản 5.0 90
Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết
2, 3, 4, 5 Rời rạc Xét nghiệm chuẩnTiêu CTCAE, phiên bản 5.0 90 21.
Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan
2, 3, 4, 5 Rời rạc Xét nghiệm chuẩnTiêuCTCAE,phiên bản 5.0 90
STT Biến số Chỉ số/ Định nghĩa Loại biến Phương pháp thu thập Công cụ
Tác dụng không mong muốn trên chức năng thận
Tiêu chuẩn CTCAE, phiên bản 5.0 90
Tác dụng không mong muốn liên quan đến miễn dịch
Tiêu chuẩn CTCAE, phiên bản 5.0 90
Thu thập số liệu hồi tiến cứu.
Theo mẫu bệnh án nghiên cứu (phần phụ lục).
Thời điểm kết thúc thu tuyển bệnh nhân tháng 5/2022.
Quy trình nghiên cứu
2.4.1 Ghi nhận đánh giá về lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị
+ Tiền sử bản thân: bệnh phổi mạn tính, bệnh lý tim mạch, tiểu đường, … + Tiền sử gia đình: bệnh ung thư phổi, bệnh ung thư khác.
- Lý do vào viện: đau tức ngực, ho, sốt, gầy sút cân, …
- Thời gian phát hiện bệnh: là khoảng thời gian từ lúc có triệu chứng đầu tiên của bệnh đến khi vào viện (tính theo tháng).
- Thể trạng: đánh giá chỉ số toàn trạng theo ECOG.
- Khám toàn thân: đánh giá sự lan tràn của bệnh (hạch thượng đòn, gan, xương).
- Các xét nghiệm cơ bản: bao gồm công thức máu (số lượng hồng cầu, bạch cầu, bạch cầu hạt, hemoglobin, tiểu cầu) và sinh hoá máu (chức năng gan thận: bilirubin, các transaminase, urê, creatinine).
- Các xét nghiệm giúp đánh giá và theo dõi điều trị:
+ Chụp CLVT ngực: đánh giá kích thước, thể tích và số lượng khối u, mức độ xâm lấn của u, hạch rốn phổi và hạch trung thất.
+ Chụp MRI, CLVT sọ não: xem xét tổn thương di căn.
+ Chụp SPECT xương: đánh giá di căn xương.
+ Chụp PET-CT (tùy trường hợp).
+ Siêu âm ổ bụng đánh giá tổn thương hạch và tạng trong ổ bụng.
+ Chụp CLVT bụng đánh giá sự di căn.
+ Điện tim đồ, siêu âm tim phát hiện bệnh phối hợp.
- Chẩn đoán mô bệnh học: sinh thiết khối u để chẩn đoán xác định, thể mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch…
- Kết quả xét nghiệm đột biến gen EGFR, ALK.
- Kết quả mức độ bộc lộ PD-L1 trên hóa mô miễn dịch với KIT kháng thể 22C3 của DAKO và SP263 của VENTANA.
- Chẩn đoán giai đoạn bệnh (giai đoạn IV).
- Chẩn đoán bệnh kèm theo.
- Hội chẩn liên khoa: Khoa nội ung thư, khoa ngoại, khoa xạ, khoa chẩn đoán hình ảnh, gây mê hồi sức.
Pembrolizumab 200 mg, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày, tối đa
Pemetrexed 500 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày, tối đa
Carboplatin AUC 5, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày x 4-6 chu kỳ.
Pembrolizumab 200 mg truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày, tối đa
Paclitaxel 200 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1.
Carboplatin AUC 6, truyền tĩnh mạch, ngày 1.
Chu kỳ 21 ngày x 4-6 chu kỳ.
Lựa chọn phác đồ điều trị, số chu kỳ hóa trị phối hợp pembrolizumab theo quyết định của tiểu ban lồng ngực (bao gồm các bác sỹ nội ung thư, ngoại khoa, xạ trị, chẩn đoán hình ảnh, giải phẫu bệnh, bác sỹ dinh dưỡng…) cân nhắc các yếu tố: thể giải phẫu bệnh, triệu chứng lâm sàng của bệnh, bệnh phối hợp, tình trạng cung ứng thuốc và điều kiện kinh tế của bệnh nhân (bảo hiểm y tế Việt Nam chỉ chi trả 50% chi phí cho thuốc pemetrexed), đánh giá đáp ứng với điều trị,… Điều trị pembrolizumab duy trì sẽ tiếp tục cho đến khi đủ 35, hoặc ghi nhận bệnh tiến triển, hoặc các tác dụng phụ không mong muốn gặp ở độ 3, người bệnh rút lại sự đồng ý, đối tượng mang thai, không tuân thủ với các yêu cầu về điều trị.
2.4.3 Đánh giá Đánh giá đáp ứng với điều trị: dựa theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 (Bảng 2. phụ lục) 101 Thời gian đánh giá bằng chẩn đoán hình ảnh tại thời điểm sau 6 tuần (42±7 ngày) và 12 tuần (84±7 ngày) với phác đồ 4 chu kỳ, hay 9 tuần (63±7 ngày) và 18 tuần (126±7 ngày) với phác đồ điều trị 6 chu kỳ miễn dịch phối hợp bộ đôi platinum Thời gian đánh giá tiếp theo cứ sau 9 tuần (63±7 ngày) khi điều trị duy trì Hoặc khi nghi ngờ bệnh tiến triển. Đánh giá thời gian sống thêm bao gồm: Sống thêm bệnh không tiến triển, sống thêm toàn bộ.
* Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Đánh giá thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS), tính bằng tháng: là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị đến khi bệnh tiến triển qua đánh giá đáp ứng khách quan (đối với bệnh nhân tử vong xem như bệnh tiến triển tại thời điểm tử vong, bệnh nhân mất thông tin mà chưa có tiến triển được coi là censored tại thời điểm đánh giá cuối cùng).
Công thức: (PFS) (tháng) = (ngày có thông tin cuối, ngày bệnh tiến triển - ngày bắt đầu điều trị)/ 30,42.
*Thời gian sống thêm toàn bộ
Thời gian sống thêm toàn bộ (OS), tính theo tháng: là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị đến thời điểm tử vong do bất kỳ nguyên nhân gì. Những bệnh nhân mất thông tin theo dõi tại thời điểm kết thúc nghiên cứu được coi là censored tại thời điểm đánh giá cuối cùng Thời điểm kết thúc thu thập thông tin về sống thêm là tháng 8/2022.
Công thức: (OS) (tháng) = (ngày có thông tin cuối, ngày chết - ngày bắt đầu điều trị miễn dịch)/30,42.
* Xác định mốc thời gian
- Ngày bắt đầu điều trị.
- Ngày xuất hiện bệnh tiến triển khi đánh giá khách quan.
- Ngày bệnh nhân tử vong.
- Ngày có thông tin cuối.
- Ngày kết thúc nghiên cứu.
* Phương pháp đánh giá: Đánh giá sống thêm theo phương pháp Kaplan - Meier (phương pháp ước tính xác xuất chuyên biệt, áp dụng cho các dữ liệu quan sát chưa hoàn tất).Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm:
Phân tích đơn biến: Sử dụng test Log - rank khi so sánh sự khác biệt về khả năng sống thêm với một số yếu tố. Đánh giá tác dụng không mong muốn: Tiêu chuẩn CTCAE, phiên bản 5.0,năm 2017 của Viện Ung thư Hoa Kỳ Ghi nhận tác dụng không mong muốn trước mỗi đợt điều trị hoặc khi người bệnh có dấu hiệu lâm sàng 90
Xử lý và phân tích số liệu
Các số liệu thu thập được mã hoá trên máy vi tính và xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS 22.0.
Dùng test 2 để kiểm định ý nghĩa thống kê khi so sánh các tỉ lệ Trong trường hợp giá trị lý thuyết nhỏ thì dùng test 2 với hiệu chỉnh Yates với mức ý nghĩa thống kê khi p ≤ 0,05. Để mô tả các biến về thời gian, đường biểu diễn Kaplan-Meier và các bảng về thời gian sống còn được mô tả theo từng phân nhóm Thống kê phân tích so sánh hiệu quả điều trị ở các phân nhóm về thời gian sống còn không bệnh tiến triển và thời gian sống còn toàn bộ, sử dụng tỉ số nguy hại và phép kiểm log-rank, khoảng tin cậy 95% được xác định kèm theo, p 1/2 người bệnh được điều trị duy trì bằng pembrolizumab.
19,6% số người bệnh tiến triển, hay dung nạp kém trong hoặc ngay sau quá trình điều trị phối hợp miễn dịch với hóa chất được chuyển sang điều trị bước 2, hoặc chuyển điều trị triệu chứng, chăm sóc giảm nhẹ.
3.2.4 Tổng số chu kỳ điều trị có pembrolizumab
Bảng 3.12 Tổng số chu kỳ điều trị có pembrolizumab
Số người bệnh điều trị phác đồ có pembrolizumab có tổng số chu kỳ từ
7 đến 12 chu kỳ chiếm tỷ lệ cao nhất là 52,3%.
Có 1 (2,2%) người bệnh đã điều trị đủ 35 chu kỳ.
Bảng 3.13 Đánh giá đáp ứng Đáp ứng n Tỉ lệ % Đáp ứng hoàn toàn 0 0,0 Đáp ứng một phần 38 82,6
Tỷ lệ đáp ứng đạt 82,6%.
3.2.6 Đánh giá đáp ứng theo các yếu tố
Bảng 3.14 Đánh giá đáp ứng theo các yếu tố
Có đáp ứng (Đáp ứng một phần)
Không đáp ứng (Giữ nguyên + tiến triển)
Chỉ PS=0 6 (66,7%) 3 (33,3%) 9 (100%) số toàn trạng PS=1 32 (86,5%) 5 (13,5%) 37
Có đáp ứng (Đáp ứng một phần)
Không đáp ứng (Giữ nguyên + tiến triển)
Mô không (100%) bệnh vảy 0,49 học UTBM tế bào 8 (88,9%) 1 (11,1%) 9 (100%) vảy
Phân tích dưới nhóm thấy các yếu tố tuổi, giới, chỉ số toàn trạng, thể mô bệnh học, mức độ biểu hiện PD-L1, phác đồ điều trị, tình trạng di căn não, số vị trí di căn không ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị với p < 0,05.
Di Có 9 (90,0%) 1 (10,0%) 10 căn (100%) 0,49 não Không 29 (80,6%) 7 (19,4%) 36
3.2.7 Dừng điều trị phối hợp hay duy trì do nguyên nhân
Bảng 3.15 Dừng điều trị do nguyên nhân
Dừng điều trị do n Tỷ lệ % Đã hoàn thành 1 2,2
Bệnh đáp ứng hoàn toàn 0 0 Đang tiếp tục điều trị duy trì 17 37,0
Bảng trên cho thấy tại thời điểm kết thúc nghiên cứu có 60,9% người bệnh ngưng điều trị phối hợp hay duy trì, trong đó 54,3% do bệnh tiến triển, 2,2% bệnh nhân đã điều trị đủ 35 chu kỳ.
3.2.8 Phác đồ điều trị bước hai
Bảng 3.16 Phác đồ điều trị bước hai
Phác đồ bước hai n (18) Tỷ lệ %
Bảng trên cho thấy, tại thời điểm kết thúc nghiên cứu có 39,1% bệnh nhõn chuyển điều trị bước 2, trong đú hơn ẵ được điều trị bằng docetaxel.
Số còn lại người bệnh tiến triển được điều trị bước hai bằng phác đồ pemetrexed hoặc bevacizumab phối hợp docetaxel và carboplatin, hay thuốc miễn dịch phối hợp thuốc kháng sinh mạch và bộ đôi platinum.
3.2.9 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
Biểu đồ 3.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
Trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển đạt được 11,0 tháng (95%: 7,4-14,7 tháng).
3.2.10 Tỉ lệ sống thêm bệnh không tiến triển theo tháng
Bảng 3.17 Tỉ lệ sống bệnh không tiến triển theo tháng
Tháng 6 tháng 12 tháng 18 tháng 24 tháng
Tỷ lệ sống thêm bệnh không tiến triển tại thời điểm 12 tháng, 18 tháng và 24 tháng tương ứng là 41,7%, 33,4% và 25,1%.
3.2.11 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và các mối liên quan 3.2.11.1 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới
Biểu đồ 3.4 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới Bảng 3.18 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới
Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển không có sự khác biệt giữa
Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển của bệnh nhân nữ là 12,0 tháng, của bệnh nhân nam nam là 10,0 tháng.
3.2.11.2 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi
Biểu đồ 3.5 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi Bảng 3.19 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi
Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở bệnh nhân < 60 tuổi là11,0 tháng so với bệnh nhân ≥ 60 là 12,0 tháng tháng, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p = 0,75.
3.2.11.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn trạng
Biểu đồ 3.6 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn trạng
Bảng 3.20 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn trạng
Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở nhóm bệnh nhân có chỉ số toàn trạng PS = 0 là 10,1 tháng, nhóm PS = 1 là 11,0 tháng, sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê, p < 0,05.
3.2.11.4 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo bệnh phối hợp
Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo bệnh phối hợp Bảng 3.21 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo bệnh phối hợp
Bệnh phối hợp n Trung vị
Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở nhóm người bệnh có bệnh phối hợp là 8,0 tháng, ít hơn nhiều so nhóm người bệnh không có bệnh phối hợp là 23,9 tháng, sự khác biệt giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê, p < 0,05.
3.2.11.5 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng hút thuốc
Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng hút thuốc Bảng 3.22 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng hút thuốc
Tình trạng hút thuốc n Đã/ đang
Cận trên (tháng) hút thuốc
Người bệnh đã và đang hút thuốc có thời gian sống thêm bệnh không tiến triển là 8,0 tháng, thấp hơn nhiều so với nhóm bệnh nhân không hút thuốc là 27,7 tháng, tuy nhiên sự khác biệt giữ 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
3.2.11.6 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giải phẫu bệnh
Biểu đồ 3.9 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giải phẫu bệnh Bảng 3.23 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giải phẫu bệnh
Cận trên (tháng) không vảy
Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ không vảy là 13,1 tháng, kéo dài hơn so với nhóm người bệnh ung thư phổi tế bào vảy là 8,0 tháng Sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thông kê, với p < 0,05.
3.2.11.7 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng di căn não
Biểu đồ 3.10 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng di căn não Bảng 3.24 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng di căn não
Di căn não n Trung vị
Người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ, không có di căn não có thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 12,0 tháng, kéo dài hơn so với nhóm người bệnh có di căn não là 10,0 tháng, tuy nhiên khác biệt giữa 2 nhóm là không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
3.2.11.8 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số vị trí di căn
Biểu đồ 3.11 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số vị trí di căn Bảng 3.25 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số vị trí di căn
Số vị trí di căn n Trung vị
Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển nhóm người bệnh di căn 1 vị trí kéo dài hơn so với nhóm người bệnh di căn ≥ 2 vị trí ( 13,1 tháng so với 7,9 tháng), tuy nhiên khác biệt giữa 2 nhóm là không có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
3.2.11.9 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo phác đồ điều trị
Biểu đồ 3.12 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo phác đồ điều trị Bảng 3.26 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo phác đồ điều trị pemetrexed + carboplatin paclitaxel + carboplatin
Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển của nhóm người bệnh điều trị phác đồ phác đồ pembrolizumab + pemetrexed + carboplatin là 17,8 tháng, kéo dài hơn so với nhóm người bệnh được điều trị bằng phác đồ pembrolizumab + paclitaxel + carboplatin là 8,0 tháng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
3.2.11.10 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số chu kỳ hóa trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab.
Biểu đồ 3.13 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số chu kỳ hóa trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab
Bảng 3.27 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số chu kỳ hóa trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab
Số chu kỳ nhân Trung vị
Tác dụng không mong muốn
3.3.1 Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng
Bảng 3.34 Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng Độ 1-2 Độ 3-4
Nôn-Buồn nôn 14 30,4 1 2,1 Ỉa chảy 5 10,9 0 0
Rụng tóc là tác dụng không mong muốn hay gặp nhất, trong đó gặp ở độ1-2 chiếm tới 69,6%, độ 3-4 chiếm 19,6% là những người bệnh sử dụng thuốc paclitaxel Tiếp đó là triệu chứng mệt mỏi độ 1-2 chiếm 52,2% Có 2 (4,4%) người bệnh mệt mỏi độ 3-4 phải dừng lộ trình điều trị Các tác dụng không mong muốn khác chiếm tỉ lệ thấp.
3.3.2 Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết
Bảng 3.35 Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết
TDKMM trên hệ Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 n % n % n % n %
100% bệnh nhân có hạ huyết sắc tố ít nhất 1 đợt trong quá trình điều trị, tuy nhiên chủ yếu là hạ độ 1 (82,6%), chỉ có 2,2% (1) bệnh nhân hạ huyết sắc tố độ 3.
Tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính chiếm tỷ lệ 56,5%, trong đó có 8,8% bệnh nhân hạ bạch cầu trung tính độ 3-4.
Tỷ lệ hạ tiểu cầu là 30,4%, có 2,2% (1) trường hợp hạ tiểu cầu độ 3,không kèm theo xuất huyết trên lâm sàng.
3.3.3 Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan thận
Bảng 3.36 Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan thận
Phân độ TDKMM trên chứcnăng gan Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 thận n % n % n % n %
Tăng men gan gặp ở 58,8%, trong đó chủ yếu là tăng men gan độ 1 Có
1 bệnh nhân viêm gan do miễn dịch, chuyển điều trị duy trì bằng pemetrexed.
10,9% trường hợp tăng creatinin trong suốt quá trình điều trị.
Không gặp trường hợp nào tăng bilirubin trong suốt quá trình điều trị.
3.3.4 Tác dụng không mong muốn liên quan đến miễn dịch
Bảng 3.37 Tác dụng không mong muốn liên quan đến miễn dịch Độ 1-2 Độ 3-4
Viêm phổi kẽ độ 1-2 gặp ở 8,8% bệnh nhân.
Tỷ lệ bệnh nhân suy chức năng tuyến giáp chiếm 4,3%, gặp ở độ 1. Viêm cơ là triệu chứng hay gặp nhất và chủ yếu độ 1. n % n %
3.3.5 Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến phác đồ bộ đôi platinum phối hợp với pembrolizumab
Bảng 3.38 Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến phác đồ bộ đôi platinum phối hợp với pembrolizumab
Không thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa 2 phác đồ bộ đôi platinum kết hợp pembrolizumab với tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết, chức năng gan thận, liên quan đến miễn dịch độ 3-4.
3.3.6 Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn với bệnh phối hợp Bảng 3.39 Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn với bệnh phối hợp
Tỷ lệ tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết, chức năng gan thận, liên quan đến miễn dịch độ 3-4 của bệnh nhân có và không có bệnh phối hợp là khác biệt không có ý nghĩa thống kê với độ tin cậy 95%.
3.3.7 Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến tuổi
Bảng 3.40 Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến tuổi
Không thấy mối liên quan giữa tuổi với tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết, chức năng gan thận và tác dụng liên quan đến miễn dịch độ3,4.
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV
Tuổi trung bình bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là 59 tuổi (34-
74), thấp hơn nhiều so với nghiên cứu KEYNOTE 407, có độ tuổi trung bình
65 tuổi (29-87) 10 Lý giải cho điều này có thể do thể trạng của người cao tuổi Châu Âu tốt hơn người Việt Nam, vì vậy các đồng nghiệp nước ngoài mạnh dạn áp dụng điều trị phác đồ miễn dịch phối hợp hóa chất cho nhóm bệnh nhân này Theo nghiên cứu của Hidehito Horinouchi (2021) trên 25 bệnh nhân người Nhật Bản điều trị bằng pembrolizumab phối hợp pemetrexed và platinum có độ tuổi trung bình là 64 tuổi (thấp nhất là 34 tuổi, cao nhất là 77 tuổi) 102 Nguyên nhân có thể do tuổi thọ trung bình của người Nhật là 84,7 tuổi, cao hơn gần 10 năm so với tuổi thọ trung bình của người Việt Nam đạt được 75,3 tuổi 103
Tỷ lệ nam/nữ trong nghiên cứu chúng tôi là 2,8/1 khác biệt khá lớn so với tỷ lệ phát hiện bệnh ung thư phổi tại Mỹ trong năm 2022 ghi nhận trên 236.740 ca bệnh mắc mới có tỷ lệ nam/nữ ~ 1/1 104 Nguyên nhân sự khác biệt là do tỷ lệ nữ giới hút thuốc lá tại Việt Nam rất thấp so với tỷ lệ hút thuốc lá của nữ giới tại Mỹ Trong nghiên cứu chúng tôi có 12 bệnh nhân là nữ giới, nhưng không có bệnh nhân nữ hút thuốc lá chủ động.
Bệnh nhân có chỉ số toàn trạng theo ECOG, PS = 1, chiếm phần lớn 80,4%, khá tương đồng so với nghiên cứu của Luis Paz-Ares (2020) là 73,7 % ở nhóm bệnh nhân điều trị pembrolizumab phối hợp hóa trị Trong cả 2 nghiên cứu đều không có bệnh nhân có chỉ số toàn trạng PS = 2, được điều trị phối hợp do lo ngại vấn đề dung nạp thuốc 105
Kết quả của nghiên cứu cho thấy 56,5% bệnh nhân đang hoặc đã hút thuốc, thấp hơn rất nhiều so với ghi nhận từ các nghiên cứu khác cho thấy có khoảng 85% tới 90% nguyên nhân gây ung thư phổi là khói thuốc lá Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi có độ tuổi từ 20 đến 49 tuổi thì có tới 81% nam giới và 72% nữ giới hút thuốc lá 106,
Tuy nhiên tỷ lệ hút thuốc lá thụ động tại Việt Nam khá cao, do việc thực thi các quy định của luật phòng, chống tác hại của thuốc lá chưa nghiêm, chưa đủ tính răn đe, và ý thức hấp hành của người dân chưa cao.
Kết quả của nghiờn cứu cho thấy cú gần ẵ bệnh nhõn cú di căn từ 2 vị trớ cơ quan trở lên Phổi đối bên và màng phổi là cơ quan di căn hay gặp nhất chiếm tỷ lệ lần lượt là 36,9%, 34,8% Tiếp theo có 28,2% bệnh nhân có di căn xương và 21,7% bệnh nhân có di căn não Theo kết quả nghiên cứu của Howlader N và cộng sự (2021) theo dõi trong khoảng thời gian từ năm 2010 đến năm 2016, cho thấy có 54,0% bệnh nhân được chuẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ khi đã ở giai đoạn IV có di căn xa Tỷ lệ sống sau 5 năm của nhóm bệnh nhân này đạt được là 6,9% 108
Nghiên cứu của Tomohiro Tamura (2015) trên 729 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV, có 38,8% bệnh nhân có di căn dịch màng phổi, màng ngoài tim, 34,3% di căn xương, 32,1% di căn phổi, 28,4% di căn não, còn lại các tạng khác như tuyến thượng thận, gan … 109
Nghiên cứu thống kê của Hossein Borghaei và cộng sự năm 2020, trên tổng số 1328 bệnh nhân tham gia nghiên cứu KEYNOTE-021 đoàn hệ G, nghiên cứu KEYNOTE-189 và nghiên cứu KEYNOTE-407 Di căn não và di căn gan lần lượt chiếm tỷ lệ 15,5% và 18,5% 100
4.1.5 Đặc điểm mô bệnh học
Có tới 71,7% bệnh nhân có kết quả mô học là ung thư biểu mô tuyến, và 19,5 % là ung thư biểu mô tế bào vảy Kết quả này cũng phù hợp với các kết quả các nghiên cứu khác, như nghiên cứu của Travis WD và cộng sự (2011), thì phần lớn ung thư biểu mô tại phổi có kết quả mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến 110 Tuy nhiên, kết quả này khác biệt so với nhóm đối tượng trong nghiên cứu KEYNOTE-407, có 97,5% bệnh nhân có mô bệnh học ung thư biểu mô tế bào vảy, 2,2% bệnh nhân có mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến vảy Có sự khác biệt này là do nghiên cứu KEYNOTE-407 chỉ sử dụng phác đồ pembrolizumab phối hợp paclitaxel hay nab-paclitaxel và carboplatin, còn trong nghiên cứu của chúng tôi sử dụng hai phác đồ bộ đôi platinum phối hợp với thuốc miễn dịch 10 Mặt khác, trong nghiên cứu của KEYNOTE-189, ở nhóm bệnh nhân điều trị pembrolizumab phối hợp hóa chất, có 96,1% bệnh nhân có kết quả mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến, 2,4% là ung thư biểu mô không tế bào nhỏ chưa định loại, 1,5% là các loại khác 9
4.1.6 Mức độ bộc lộ PD-L1
Theo nghiên cứu của Andreas H Scheel và cộng sự (2016) trên 256 bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến cho kết quả mức độ biểu hiện PD-L1 ≥ 1% chiếm 34,4%, nghiên cứu trên 180 bệnh nhân ung thư phổi loại tế bào vảy có mức độ biểu hiện PD-L1 ≥ 1% chiếm tỷ lệ là 33,9% 75
Khoảng 23,0% đến 28,0% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có biểu hiện PD-L1 ở mức độ cao (biểu hiện PD-L1 ở màng tế bào trên ít nhất 50% các tế bào khối u, bất kể cường độ nhuộm màu) Dữ liệu từ các nghiên cứu KEYNOTE-001 pha 1 và KEYNOTE-010 pha 3 chỉ ra rằng những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có mức độ biểu hiện PD-L1 ≥ 50% có nhiều khả năng đáp ứng với pembrolizumab hơn những bệnh nhân có tỷ lệ biểu hiện thấp hơn 111,112
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nhóm bệnh nhân có mức độ biểu hiện PD-L1 từ 1%-49%, chiếm tỷ lệ cao nhất 52,2%, tương đương với nghiên cứu KEYNOTE-407, trong nhóm bệnh nhân điều trị pembrolizumab phối hợp hóa trị, cũng cho kết quả mức độ biểu hiện PD-L1 từ 1%-49% chiếm tỷ lệ cao nhất là 37,1% Trong khi kết quả nghiên cứu KEYNOTE-189, mức độ biểu hiện PD-L1 từ 1%-49% chỉ chiếm 31,2%, thấp hơn rất ít so với nhóm có mức độ biểu hiện ≥ 50% là 32,2% 9,10
Trong số 1328 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu KEYNOTE-021 đoàn hệ G, nghiên cứu KEYNOTE-189, và nghiên cứu KEYNOTE-407 có 444 (33,4%) bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không có biểu hiện dấu ấn miễn dịch (trong đó có 256 bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab phối hợp hóa trị [không tế bào vảy, n = 155; tế bào vảy, n = 94; khác, n = 7] và 188 bệnh nhân được điều trị hóa trị đơn thuần [không tế bào vảy, n = 83; vảy, n = 99; khác, n = 6] 100
Theo nghiên cứu phân tích gộp của Vamsidhar Velcheti và cộng sự
(2021), có 738 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không vảy được điều trị bước một bằng pembrolizumab phối hợp hóa trị Những bệnh nhân này có tỷ lệ mức độ biểu hiện PD-L1 là 28%, 27%, và 28% ở phân nhóm PD- L1 TPS ≥ 50%, 1–49%, và < 1%; có 17% ở nhóm không xác định mức độ biểu hiện PD-L1 Các đặc điểm của bệnh nhân hầu hết giống nhau trên các nhóm có biểu hiện PD-L1 khác nhau 113
4.1.7 Các phương pháp điều trị trước
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 8,8% bệnh nhân được điều trị trước bằng xạ trị triệu chứng vùng ngực, lý do bệnh nhân vào viện với khối u kích thước lớn, vị trí gần rốn phổi gây chèn ép phù áo khoác nhiều, hay 2 bệnh nhân có khối u xâm lấn khí phế quản lớn gây ho ra máu điều trị nội khoa không giảm Tỷ lệ này khá tương đồng so với nghiên cứu KEYNOTE-189 có6,8% bệnh nhân được điều trị trước bằng xạ trị vùng ngực Ngoài ra trong nghiên cứu chúng tôi có 8,8% bệnh nhân được điều trị trước bằng phương pháp gamma knife não, và 2,2% bệnh nhân được đặt stent khí quản chống chèn ép đường thở Khác với nghiên cứu KEYNOTE-189 có 1,2% bệnh nhân được điều trị bổ trợ trước và 6,1% bệnh nhân được điều trị bổ trợ Trong nghiên cứu của chúng tôi không có bệnh nhân nào được điều trị bổ trợ, tân bổ trợ, hay xạ trị triệu chứng toàn não trước trên nhóm bệnh nhân có di căn não 9
Kết quả điều trị pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum
Có 21 (45,7%) bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến được điều trị bằng phác đồ pembrolizumab phối hợp pemetrexed và carboplatin, 12 (26,1%) bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến được điều trị bằng phác đồ pembrolizumab phối hợp với paclitaxel và carboplatin, và 9 (19,6%) bệnh nhân ung thư phổi tế bào vảy được điều trị bằng phác đồ pembrolizumab phối hợp paclitaxel và carboplatin Sự khác biệt ở nghiên cứu của chúng tôi so với các nghiên cứu khác trên thế giới là do, bảo hiểm xã hội Việt Nam chỉ thanh toán 50% chi phí thuốc pemetrexed, vì vậy trong nghiên cứu có 26,1% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến được điều trị thuốc miễn dịch kết hợp paclitaxel và carboplatin nhằm giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân Nghiên cứu KEYNOTE-189 và KEYNOTE-407 cho thấy sau 4 chu kỳ phối hợp hóa trị với thuốc miễn dịch sẽ chuyển sang điều trị duy trì Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi có 73,9% bệnh nhân được điều trị phối hợp 6 chu kỳ, đó là những bệnh nhân sau 4 chu kỳ phối hợp miễn dịch + bộ đôi platinum, bệnh có đáp ứng, dung nạp tốt, các bác sỹ thường chỉ định điều trị tiếp tục thêm 2 chu kỳ phối hợp để duy trì đáp ứng trước khi chuyển sang điều trị duy trì Thực tế này cũng tương đồng với dữ liệu đời thực được ghi nhận tại Mỹ trong nghiên cứu của Jerome Goldschmidt và cộng sự (2022) trên 751 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy giai đoạn IV được điều trị bằng phác đồ pembrolizumab + pemetrexed + platinum từ tháng 10/2017 đến tháng 8/2020, tiếp tục theo dõi đến tháng 8/2021 Trong nghiên cứu có 70,8% (532 bệnh nhân) đã hoàn thành 4-6 chu kỳ dẫn đầu điều trị hóa chất phối hợp với thuốc miễn dịch, trong số này có 80,6% (429 bệnh nhân) tiếp tục được điều trị duy trì pembrolizumab 114
Trong nghiên cứu KEYNOTE-407 có 278 bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ pembrolizumab phối hợp với paclitaxel hay nab-paclitaxel và platinum Trong đó 98,7% (272) là bệnh nhân ung thư phổi loại tế bào vảy, 2,2% (6) là bệnh nhân ung thư phổi loại tuyến vảy 10 Trong nghiên cứu KEYNOTE-189 có 410 bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ pembrolizumab phối hợp với pemetrexed và platinum Trong đó 96,1% (394) là bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến, 2,4% (10) là bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không định loại, còn lại 1,5% (6) là các loại khác 9
Trong nghiên cứu chúng tôi, 19,6% bệnh nhân có mức độ biểu hiện PD- L1 trên 50% được điều trị bằng phác đồ phối hợp miễn dịch với hóa chất Đây phần lớn là bệnh nhân có chỉ số toàn trạng PS=0, tuổi khá trẻ, kích thước khối u lớn, di căn nhiều vị trí, bệnh tiến triển nhanh và biểu hiện triệu chứng lâm sàng rầm rộ Vì vậy các bác sỹ tham gia hội chẩn quyết định sử dụng phác đồ phối hợp miễn dịch với hóa trị để sớm đạt được mục tiêu thoái lui bệnh. Hướng điều trị này khá phù hợp với kết quả nghiên cứu của Yasuyuki Ikezawa và cộng sự (2022) cho thấy tỉ lệ đáp ứng toàn bộ ở nhóm điều trị phối hợp miễn dịch với hóa chất đạt được là 67,9% cao hơn nhiều so với nhóm điều trị miễn dịch đơn trị là 42,2%, trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có mức độ biểu hiện PD-L1 cao Đối tượng điều trị phối hợp trong nghiên cứu của Yasuyuki Ikezawa chủ yếu có chỉ số toàn trạng tốt 115
Trong nghiên cứu KEYNOTE-189, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 điều trị bằng pembrolizumab 200 mg hoặc giả dược, với chu kỳ
3 tuần cho tới 35 chu kỳ Nghiên cứu được phân tầng bằng chỉ số biểu hiện dấu ấn miễn dịch PD-L1 (