BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ HỒ ÁNH KHOA KHẢO SÁT TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG ĐƠN THUỐC ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI TRUNG TÂM Y TẾ QUẬN CÁI RĂNG, THÀNH PHỐ CẦN THƠ NĂM 2021 LUẬN VĂN THẠC SĨ D[.]
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu là các đơn thuốc điều trị ngoại trú của bệnh nhân điều trị tại Trung tâm Y tế quận Cái Răng, Thành Phố Cần Thơ
2.1.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Thời gian nghiên cứu: 01/01/2021 đến 31/12/2021
Thời gian thực hiện: 6 tháng sau ngày bảo vệ đề cương. Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm y tế quận Cái Răng, Thành Phố Cần Thơ.
Các đơn thuốc ngoại trú tại Trung tâm Y tế Quận Cái Răng, Thành Phố Cần Thơ, được lựa chọn trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2021 đến 31/12/2021.
Các đơn thuốc được kê trong đơn thuốc của các bệnh nhân điều trị ngoại trú tại Trung tâm Y tế Quận Cái Răng, Thành Phố Cần Thơ đã được chọn trong khoảng thời gian nghiên cứu tương ứng Để được đưa vào danh mục tra cứu tương tác bằng CSDL, các đơn thuốc phải ghi đầy đủ các mục thông tin, không được tẩy xóa và phải viết đúng theo quy định của Bộ
Y tế tại thời điểm xuất viện Ngoài ra, các thuốc trong đơn thuốc phải là những thuốc đơn thành phần, sử dụng đường uống và có tên hoạt chất rõ ràng.
2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ Đơn thuốc được kê trong đơn thuốc: Đơn thuốc có ít hơn 2 thuốc, đơn thuốc có thuốc hóa dược và cả thuốc y học cổ truyền, đơn thuốc không đầy đủ thông tin
Nếu đơn thuốc được kê trong đơn thuốc được lặp lại cùng một bệnh nhân thì loại trừ ra.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phương pháp mô tả cắt ngang, hồi cứu, không can thiệp Đánh giá tương tác thuốc bằng các CSDL tra cứu tương tác thuốc.
Bảng 2.1 Quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc
Mức độ Căn cứ đánh giá
Nhỏ Xuất hiện ở cả 2 CSDL ở mức nhỏ
Trung bình Xuất hiện trong cả 2 CSDL ở mức trung bình, hoặc 1 nhỏ+1TB
Nghiêm trọng Tương tác chỉ xuất hiện trong 1 hoặc cả 2 CSDL với mức cảnh báo cao nhất (nghiêm trọng).
2.2.2 Mẫu nghiên cứu Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu ước lượng một tỷ lệ: n=Ζ 1−α 2 /2 p(1−p) d 2
Trong đó: n: Cỡ mẫu nghiên cứu. α: Mức ý nghĩa thống kê. α: Độ tin cậy
Z: Hệ số tin cậy là trị số tùy thuộc vào mức tin cậy mong muốn của ước lượng; mức tin cậy mong muốn là 95%, Z=1,96
P: Trị số mong muốn của tỉ lệ Theo nghiên cứu của Freinstein J và cộng sự
(2015) Kết quả tỷ lệ này cho thấy 49% bệnh nhân gặp ít nhất 1 tương tác thuốc, từ đó chọn p=0,49 [47]. d: Độ sai số cho phép trong nghiên cứu (dự kiến 5%, vậy d=0,05).
Thay số vào tính ra cỡ mẫu n84 mẫu Để tránh hao hụt mẫu, tác giả thu thập thêm 4% số mẫu (15 mẫu) Do đó, cỡ mẫu ước lượng là 399 mẫu, làm tròn là 400 mẫu Vậy số mẫu cần thu thập là 400 mẫu.
Kỹ thuật chọn mẫu: Chọn mẫu ngẫu nhiên hệ thống các đơn thuốc của bệnh nhân đến khám tại phòng khám tại trung tâm
- Tiến hành thu thập số liệu trong 10 tuần, số ngày thực hiện nghiên cứu là 5 ngày/tuần x 10 tuần P ngày Mỗi ngày chọn 400/50 ≈ 8 mẫu Trung tâm mỗi ngày có khoảng 50 (N) người bệnh đến khám, áp dụng công thức chọn mẫu ngẫu nhiên hệ thống: k = N/n (k: khoảng cách chọn; N P; n = 8) ≈ 7 nên khoảng cách mẫu được lấy là 7 Chọn một số ngẫu nhiên từ 1 đến 3 đây là số thứ tự bệnh nhân đầu tiên được n=1,96 2 0,49(1−0,49)
0,05 2 =384 chọn trong danh sách đã được lập tiếp tục chọn các đơn thuốc của bệnh nhân kế tiếp trong ngày bằng cách lấy số thứ tự bệnh nhân 1 + k = số thứ tự các đơn thuốc của bệnh nhân thứ 2 được chọn tiếp tục chọn như vậy cho đến khi đủ số mẫu dự kiến theo ngày và chọn trong 5 ngày/ tuần x 10 tuần cho đến khi đủ cở mẫu ước lượng cho nghiên cứu.
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu
Chọn đối tượng nghiên cứu theo tiêu chuẩn
1 Phân tích tình hình kê đơn thuốc điều trị
2 Đánh giá các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trên đơn thuốc điều trị.
3 Phân tích ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng.
Thu thập số liệu theo các phiếu điều tra kèm theo
Tổng hợp kết quả, xử lý số liệu, kết luận về các mục tiêu nghiên cứu
CÁC NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
2.3.1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân và tình hình kê đơn thuốc trong mẫu nghiên cứu
Dựa vào số liệu thu thập được từ đơn thuốc điều trị ngoại trú, tiến hành khảo sát các đặc điểm sau:
Tuổi của bệnh nhân: Được phân thành 3 nhóm.
Giới tính: Được phân thành 2 giới
Dân tộc: Được phân thành 2 nhóm.
Trình độ học vấn: Được phân thành 3 nhóm.
+Trung học cơ sở trở xuống
+Cao đẳng, đại học trở lên
Nghề nghiệp: Được phân thành 3 nhóm.
Bảo hiểm y tế: Được phân thành 2 nhóm.
Số lượng chẩn đoán bệnh trong đơn thuốc: Được phân thành 5 nhóm.
Phân bố theo nhóm bệnh: Được phân thành 8 nhóm.
Phân bố nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu: Được phân thành 10 nhóm.
+Các thuốc khác Đặc điểm về số thuốc được kê trong 1 đơn thuốc: Được phân thành 3 nhóm.
Phân bố thuốc trong mẫu nghiên cứu: Được phân thành 2 nhóm.
2.3.2 Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) xảy ra trong đơn thuốc điều trị
Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị:
+Fenofibrat-simvastatin Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị và mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS
+Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc trong đơn
+Tổng số đơn thuốc có tương tác thuốc
Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Cơ chế và hậu quả của các tương tác có ý nghĩa lâm sàng
Phân loại các tương tác có ý nghĩa lâm sàng theo cơ chế tương tác
+Dược động học (ảnh hưởng lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ).
+Dược lực học (tương tác hiệp đồng, tương tác đối kháng).
Các yếu tố liên quan đến khả năng xảy ra tương tác thuốc
+Các yếu tố liên quan (giới tính, tuổi, số lượng thuốc trong đơn thuốc, số bệnh lý bệnh nhân hiện mắc.
+Số đơn thuốc có tương tác thuốc và số đơn thuốc không có tương tác thuốc.
CÁC TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ
2.4.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
Trong nghiên cứu này, tác giả sử dụng 5 CSDL tra cứu tương tác thuốc:
1) Bản điện tử của Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh 74 (Joint Formulary Committee, 2018).
2) Bản điện tử của Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015 (Joint Formulary Committee, 2018).
3) Phần mềm tra cứu trực tuyến Drug Interactions Checker của Drugsite Trust truy cập tại địa chỉ www.drugs.com (www.drugs.com).
4) Phần mềm tra cứu trực tuyến Multi-Drug Interaction Checker của Medscape LLC truy cập tại địa chỉ www.medscape.com (reference.medscape.com).
5) Phần mềm tra cứu trực tuyến Micromedex 2.0 Mobile App.
Tác giả lựa chọn 5 CSDL trên bởi vì đây đều là các CSDL tra cứu tương tác thuốc được sử dụng rộng rãi trên thế giới và tại Việt Nam Đồng thời, 5 CSDL đều sẵn có trong khả năng tác giả có thể truy cập được.
2.4.2 Phương pháp đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Bước 1: Quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ở các CSDL và xác định tiêu chuẩn lựa chọn các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng.
Theo hướng dẫn của EMA, tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là tương tác thuốc dẫn đến hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của một thuốc bị thay đổi tới mức cần hiệu chỉnh liều hoặc có biện pháp can thiệp y khoa khác Dựa trên định nghĩa này và hệ thống phân loại mức độ nặng của tương tác thuốc trong các CSDL, tác giả quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ở các CSDL như sau [48].
Bảng 2.2 Bảng quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ở các cơ sở dữ liệu
STT Tên CSDL Mức độ tương tác thuốc có YNLS Kí hiệu mức độ
2 MM Chống chỉ định CCĐ
3 MED Chống chỉ định CCĐ
Theo dõi chặt chẽ TD
4 SDI Dấu gạch chéo X CCĐ
Tương tác thuốc có YNLS được lựa chọn phải thỏa mãn điều kiện sau:
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 5 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 5/5 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 4 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 4/4 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 3 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 3/3 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 2 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 2/2 CSDL.
Nếu 2 hoạt chất chỉ có mặt đồng thời trong 1 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận ở mức độ tương tác cao nhất trong CSDL đó
Nếu 2 hoạt chất không có mặt đồng thời trong bất kỳ CSDL nào thì không tiến hành tra cứu tương tác thuốc đối với 2 hoạt chất đó.
Bước 2: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc Đối với mỗi đơn thuốc, tiến hành tra cứu tương tác thuốc trong 5 CSDL và ghi nhận tương tác thuốc có YNLS theo quy ước ở bước 1 Kết quả tra cứu tương tác thuốc được ghi nhận vào phần 3 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1).
Mỗi cặp tương tác thuốc có YNLS được ghi nhận bằng một phiếu mô tả tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (Phụ lục 2).
Tổng hợp hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc từ 5 CSDL và cập nhật các khuyến cáo về quản lý tương tác thuốc để đưa ra hướng dẫn quản lý cho từng cặp tương tác thuốc có YNLS xảy ra trong đơn thuốc điều trị đã xác định được Xây dựng một hướng dẫn quản lý chi tiết, cụ thể và có khả năng áp dụng vào thực tế điều trị tạiTrung tâm y tế quận Cái Răng, Thành Phố Cần Thơ.
PHƯƠNG PHÁP THU THẬP, ĐÁNH GIÁ VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU
Bảng thu thập số liệu, đơn thuốc của đối tượng nghiên cứu tại Trung tâm y tế quận Cái Răng, Thành Phố Cần Thơ
Chọn lọc đơn thuốc phù hợp với tiêu chí chọn mẫu Các số liệu, thông tin được thu thập từ các bệnh án thuộc đối tượng nghiên cứu được lưu trữ tại Phòng Kế hoạch tổng hợp, dựa theo mẫu phiếu thu thập thông tin Nhập số lượng thuốc bệnh nhân được kê hàng ngày vào phiếu khảo sát
Tiến hành tra cứu tương tác trên cơ sở dữ liệu Dựa trên cơ sở dữ liệu này, khảo sát sự xuất hiện và mức độ tương tác thuốc xảy ra (nếu có) trong tất cả các đơn thuốc được đưa vào nghiên cứu, từ đó đưa ra được danh mục các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
2.5.4 Phương pháp kiểm soát sai số
Nghiên cứu do cán bộ điều tra tự điền, ghi chép thông tin khảo sát.
- Khi thu thập thông tin, làm thử nghiệm trước khi tiến hành chính thức
- Người thu thập số liệu phải nắm vững nội dung cần thu thập, các sai số trong quá trình thu thập, thu thập số liệu cẩn thận, chính xác, tránh sai lệnh nhầm lẫn
Số liệu được lưu trữ và xử lý bằng phần mềm Excel 365, và SPSS 26.0.
Xác định giá trị trung bình±độ lệch chuẩn (SD) nếu dữ liệu tuân theo phân bố chuẩn Trong trường hợp dữ liệu không tuân theo phân bố chuẩn, xác định giá trị trung vị.
Các biến số định tính (gồm biến định danh, nhị giá và thứ bậc) được mô tả theo tần suất và tỷ lệ Các biến số định lượng được mô tả theo giá trị trung bình và độ lệch chuẩn Phân tích mối liên quan của các yếu tố liên quan và khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS bằng kiểm định hồi quy logostic, có mức ý nghĩa nghĩa thống kê khi p 250 mg [56] Để hạn chế các tác dụng phụ không mong muốn khi sử dụng cả hai loại thuốc này, có thể cân nhắc một số giải pháp như sau [57], [58]: Điều chỉnh liều lượng: Thay đổi liều lượng của từng loại thuốc để phù hợp hơn, giảm tác dụng phụ
Sử dụng thuốc thay thế: Nếu tương tác giữa aspirin và perindopril gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, có thể sử dụng các loại thuốc khác như losartan, ramipril, amlodipine để điều trị các bệnh lý tương ứng mà không xảy ra tương tác
Simvastatin-Amlodipin: Tương tác giữa simvastatin và amlodipin trong nghiên cứu được ghi nhận với tỷ lệ đáng chú ý là 16,4% Cả hai loại thuốc này đều được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh lý tim mạch Simvastatin thuộc nhóm thuốc ức chế tổng hợp cholesterol, được sử dụng để điều trị tăng huyết áp, tăng cholesterol máu và đau thắt ngực Amlodipin là một loại thuốc thuộc nhóm chẹn kênh canxi, được sử dụng rộng rãi trong điều trị đau thắt ngực và điều trị bệnh tăng huyết áp Cơ chế tương tác giữa simvastatin và amlodipin chủ yếu là dựa trên dược động học Amlodipin (Tương tự, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, verapamil) có khả năng ức chế mạnh enzym CYP3A4 trong gan, một enzym đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa của simvastatin theo pha 1 Khi sử dụng đồng thời cả hai loại thuốc, amlodipin sẽ làm giảm chuyển hóa của simvastatin, dẫn đến tăng nồng độ simvastatin trong máu Nồng độ simvastatin tăng cao hơn bình thường có thể gây ra các tác dụng phụ không mong muốn như viêm cơ tim (myositis), đau ngực, suy tim và rối loạn nhịp tim Để giảm thiểu tương tác giữa simvastatin và amlodipin, các biện pháp sau đây có thể được áp dụng [59], [60]: Điều chỉnh liều lượng: Có thể giảm liều lượng của simvastatin và/hoặc amlodipin để giảm nguy cơ tác dụng phụ liên quan đến tương tác thuốc Liều lượng điều chỉnh phải dựa trên tình trạng cụ thể của từng bệnh nhân.
Sử dụng thuốc thay thế: Có thể xem xét việc sử dụng các loại thuốc khác để thay thế cho simvastatin hoặc amlodipin Ví dụ, thay vì sử dụng Simvastatin, bệnh nhân có thể sử dụng một statin khác không bị chuyển hóa bởi CYP3A4 (non-CYP3A4- metabolized statins), như pravastatin, fluvastatin, pitavastatin hoặc rosuvastatin. Tương tự, thay vì sử dụng amlodipin, bệnh nhân có thể sử dụng một loại thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp khác không ức chế CYP3A4, như các thuốc thuộc nhóm chẹn thụ thể beta-adrenergic.
Simvastatin-Nifedipin: Trong các trường hợp được ghi nhận, 14,9% xuất hiện sự kết hợp giữa hai loại thuốc này Khi sử dụng đồng thời, hai thuốc có nguy cơ gây ra các triệu chứng như đau cơ hoặc tổn thương cơ, đặc biệt khi dùng liều cao của simvastatin Simvastatin là thuộc nhóm thuốc ức chế tổng hợp cholesterol, được sử dụng rộng rãi để điều trị tăng huyết áp, tăng cholesterol máu và giảm nguy cơ đau thắt ngực Nifedipin thuộc nhóm thuốc chẹn kênh canxi, chủ yếu được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyết áp và các triệu chứng đau thắt ngực Tuy nhiên, khi sử dụng đồng thời simvastatin và nifedipin, có thể xảy ra tương tác thuốc gây ảnh hưởng đến hiệu quả của từng loại thuốc Cả hai thuốc đều được chuyển hóa trong cơ thể bởi enzym CYP3A4, chủ yếu có mặt trong gan và ruột Khi sử dụng đồng thời, chúng có thể cạnh tranh với nhau trong quá trình chuyển hóa, dẫn đến giảm hoặc tăng nồng độ của một hoặc cả hai thuốc trong cơ thể Điều này có thể gây ra các tác dụng phụ không mong muốn Những tác dụng phụ có thể gồm tăng nguy cơ các biến chứng như viêm cơ tim, đau ngực, suy tim và rối loạn nhịp tim [61], [62], [63] Để giảm thiểu nguy cơ tương tác thuốc, có thể xem xét việc sử dụng liều thấp hơn của simvastatin hoặc nifedipin, hoặc tìm kiếm các tùy chọn điều trị thay thế phù hợp với tình trạng sức khỏe của bệnh nhân Ví dụ, thay vì sử dụng simvastatin, bệnh nhân có thể sử dụng một statin khác không bị chuyển hóa bởi CYP3A4 Ngoài ra, việc theo dõi chặt chẽ và thường xuyên tư vấn với bác sĩ cũng là cách giúp đảm bảo an toàn và hiệu quả khi sử dụng hai loại thuốc này.
Diclofenac-Metformin: Tỷ lệ sử dụng đồng thời hai loại thuốc này là 9%.
Diclofenac thuộc nhóm thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), được sử dụng để giảm đau, viêm và sốt trong nhiều bệnh lý khác nhau Metformin là một loại thuốc điều trị đái tháo đường típ 2, giúp giảm lượng đường huyết trong máu bằng cách giảm tân tạo glucose của gan và tăng độ nhạy cảm với insulin của các mô Khi sử dụng đồng thời, diclofenac và metformin có thể gây ra tương tác thuốc, ảnh hưởng đến hiệu quả của từng loại thuốc Cụ thể, diclofenac có thể làm giảm tác dụng hạ đường huyết của metformin, gây tăng đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường Ngoài ra, việc sử dụng đồng thời hai loại thuốc này có thể làm tăng nguy cơ các tác dụng phụ của cả hai thuốc, bao gồm viêm đại tràng, loét dạ dày và đau bụng [64], [65]. Để giảm thiểu tương tác thuốc giữa diclofenac và metformin, bác sĩ có thể xem xét việc điều chỉnh liều lượng hoặc thay đổi loại thuốc dựa trên tình trạng sức khoẻ và bệnh lý của bệnh nhân Mục đích là để tránh một số tác dụng phụ không mong muốn khi sử dụng hai loại thuốc này cùng lúc Bên cạnh đó, việc theo dõi chặt chẽ cũng là cách giúp đảm bảo an toàn và hiệu quả trong điều trị.
Vitamin D3 và Aluminium hydroxid: Trong các trường hợp được ghi nhận, tỷ lệ sử dụng đồng thời hai loại thuốc này là 4,5% Khi kết hợp, chúng có thể tạo ra tương tác thuốc làm giảm hiệu quả của từng loại thuốc Vitamin D3, hay còn gọi là cholecalciferol, là một dạng của vitamin D được sử dụng để cải thiện sức khỏe xương và răng, hỗ trợ hấp thụ canxi và phosphorus từ đường tiêu hóa Vitamin D3 đặc biệt quan trọng trong việc ngăn ngừa rối loạn xương như loãng xương và còi xương. Aluminium hydroxid là một chất trung hoà acid dạ dày, thường được sử dụng để giảm các triệu chứng liên quan đến dạ dày như ợ chua, đau dạ dày và loét dạ dày. Aluminium hydroxid hoạt động bằng cách làm giảm nồng độ acid trong dạ dày, giúp giảm đau và các triệu chứng khó chịu Tuy nhiên, khi sử dụng đồng thời vitamin D3 và aluminium hydroxid, aluminium hydroxid có thể làm giảm khả năng hấp thụ của vitamin D3 trong đường tiêu hóa, dẫn đến thiếu hụt vitamin D3 trong cơ thể Điều này làm giảm hiệu quả của vitamin D3 trong việc cải thiện chất lượng xương và răng [66].
CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG NGHIÊN CỨU
Trong các yếu tố liên quan đến đặc điểm bệnh nhân, cần lưu ý rằng chỉ có một yếu tố được xác định có liên quan đến tương tác thuốc bất lợi, đó là số lượng thuốc trong đơn thuốc (p=0,003