Bài giảng Nghiên cứu phát triển thuốc

Tóm lược về các hệ chuyển giao thuốc Trang 2 KHÁI NIỆM VỀ NGHIÊN CỨU &PHÁT TRIỂN THUỐCKHÁI NIỆM VỀ NGHIÊN CỨU &PHÁT TRIỂN THUỐCĐịnh nghĩa nghiên cứu – phát triển thuốc Nghiên cứu & phá

NGHIÊN CỨU &

1 Khái niệm về nghiên cứu & phát triển thuốc

2 Các lãnh vực nghiên cứu về dược chất

3 Các lãnh vực phát triển của dược phẩm

4 Yếu tố ảnh hưởng nhu cầu/ chủng loại thuốc

5 Mười loại bệnh nguy hiểm hàng đầu thế giới

6 Tóm lược về các hệ chuyển giao thuốc

7 Các mô hình tổng quát về thuốc điều trị bệnh

8 Tầm nhìn chiến lược với công nghiệp Dược

9 Tổ chức, quản lý và chiến lược về R & D

KHÁI NIỆM VỀ NGHIÊN CỨU &

PHÁT TRIỂN THUỐC

KHÁI NIỆM VỀ NGHIÊN CỨU &

PHÁT TRIỂN THUỐC

Định nghĩa nghiên cứu – phát triển thuốc

 Nghiên cứu & phát triển thuốc (Pharma R&D) là một quátrình bắt đầu từ giai đoạn sàng lọc dược chất đến giai đoạn đưa sản phẩm ra thị trường

 Pharma R&D có thể được thực hiện bởi công ty phát minh (innovator company) hay công ty sản xuất generic

 Quá trình Pharma R&D có nhiều giai đoạn khác nhau tùy thuốc phát minh hay thuốc generic

STT Các giai đoạn nghiên cứu Thuốc phát minh Thuốc generic

2 Xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu + +

3 Thành lập công thức chế phẩm + +

4 Xây dựng quy trình sản xuất + +

5 Xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm + +

6 Nghiên cứu độ ổn định và tuổi thọ + +

10 Đánh giá tương đương sinh học  +

Giải pháp đối với dược chất (hoạt chất)

Trong GMP, SEDS giúp quá trình kiểm soát:

 tính lặp lại của lô sản xuất

 kích thước các tiểu phân

 hình dạng tiểu phân (tinh thể hay đa hình)

 tính trơn chảy của các hạt

NHÓM THUỘC TÍNH “ĐỊNH HƯỚNG BỆNH NHÂN”

(Serviceability) Nguồn gốcTác dụng tức thời Thương hiệu

NHÓM THUỘC TÍNH “QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT”

R&D cũng cần thực hành tốt “GRDP”

GMP = Good Manufacturing Practices GLP = Good Laboratory Practices GSP = Good Storage Practices GDP = Good Distribution Practices

GRDP = Good Research &

Tỷ lệ chi phí đầu tư về R&D/ doanh số (2019)

 Dân số Việt gần 100 triệu, thọ trung bình là 76; gần 30% (bằng dân số nước Úc) có tiền mua thuốc của Âu Mỹ.

 Theo Bộ Y tế (2016), chi phí thuốc trên đầu người (đô la) tăng liên tục: 9,85 (2005), 22,25 (2010) và 44 (2015)

 Hằng năm, tỷ lệ tăng chi phí thuốc/ đầu người trung bình

) Antonio Angelino, Do Ta Khanh, Nguyen An Ha and Tuan Pham

Int J Environ Res Public Health 2017, 14, 976.

In vitro

In vivoThất bại

Thất bạiThất bại

Thử lâm sàng

Thị trường

Đặc điểm của thuốc nguồn gốc tổng hợp

 Các phân tử có KLPT  500 được gọi là phân tử nhỏ

 Là các thuốc bán tổng hợp: phổ biến trong ngành Dược

 Hàng ngàn hợp chất phân tử nhỏ đã được sàng lọc

 Các hợp chất phân tử nhỏ được chú ý: dễ tổng hợp, bền vững, tiêu chuẩn hóa, có thể được sản xuất ở quy mô lớn với giá thành hạ

 Hệ thống sàng lọc số lượng cao (HTS: high-throughput screening) tìm kiếm các thuốc mới cho nhiều bệnh khác nhau hay thuốc tác động theo mục tiêu

 Hiện nay HTS có thể sàng lọc > 100.000 hợp chất/ ngày

 Hệ thống sàng lọc nội dung sâu (HCS: high-content screening), sử dụng tế bào nuôi cấy, có thể cho nhiều thông tin hơn về sự đáp ứng của thuốc

Thí dụ về thuốc nguồn gốc tổng hợp

Thuốc Công dụng Nguồn gốc

Amoxycillin Kháng sinh Phân tử nhỏPaclitaxel Kháng ung thư Phân tử nhỏAripiprazole Trị rối loạn tâm thần Phân tử nhỏEsomeprazole Trị chứng trào ngượcdạ dày-thực quản Phân tử nhỏRosuvastatin Trị bệnh tim mạch Phân tử nhỏSofosbuvir Kháng virút Phân tử nhỏBortezomib Kháng ung thư Phân tử nhỏ

Đặc điểm của thuốc nguồn gốc dược liệu

 Cây thuốc là nguồn phong phú để khám phá thuốc

 Cung cấp các cấu trúc hóa học phong phú và đa dạng

 Nhiều tác nhân trị liệu dựa trên hợp chất tự nhiên

 Không ít thử thách trong tinh chế và tiêu chuẩn hóa

 Cây thuốc đã/ đang là nguồn quý giá cho dược chất

 Sự khác nhau về cấu trúc của các hợp chất tự nhiên góp phần thành lập thư viện hợp chất mới.

 Dù có nhiều tiềm năng, các công ty dược giảm chương trình nghiên cứu các hợp chất tự nhiên do sự tiến bộ của lãnh vực tổng hợp tổ hợp (combinatorial synthesis)

 Thực tế, nguồn gốc tự nhiên cung cấp nhiều chất để cho việc nghiên cứu & phát triển thuốc mới (new drug leads)

Thí dụ về thuốc nguồn gốc dược liệu

Thuốc Công dụng Nguồn gốc

Digitalis Chống loạn nhịp tim Lá Digitalis

Captopril Trị cao huyết áp Rắn Bothrops jararaca

Ceftaroline

fosamil Kháng khuẩn NấmAcremonium chrysogenum

Romidepsin Kháng ung thư Vi khuẩnChromobacterium violaceum

Đặc điểm của thuốc nguồn gốc sinh học

 Thuốc nguồn gốc sinh học không ngừng được chấp thuận vì có hiệu quả điều trị tốt, chiếm 25% thị phần

 Hạn chế của thuốc nguồn gốc sinh học là cấu trúc phân

tử lớn và phức tạp

 Ngoài thuốc kinh điển (hormon tăng trưởng, insulin), sựhiểu biết về bộ gene và quá trình phát triển của tế bào làm cơ sở cho việc phát triển thuốc nguồn gốc sinh học

Thí dụ về thuốc nguồn gốc sinh học

Thuốc Công dụng Nguồn gốc

Interleukin-2 Kháng ung thư Sinh học

Rituximab Tự miễn nhiễm/

Kháng ung thư Sinh họcCetuximab Kháng ung thư Sinh học

Etanercept Tự miễn nhiễm Sinh học

Palivizumab Kháng virút Sinh học

 Khám phá thuốc mới với sự trợ giúp của máy tính (CADD: Computer-Aided Drug Discovery).

 Thiết kế thuốc với sự trợ giúp của máy tính (CADD:

Computer-Aided Drug Design)

 Quá trình CADD dựa trên các mối liên quan định lượng giữa cấu trúc và tác dụng (QSAR: Quantitative Structure-

Activity Relationships)

Thuốc được khám phá/ thiết kế bởi máy tính

Thí dụ về thuốc được thiết kế bởi máy tính

Thuốc Công dụng Nguồn gốc

Dorzolamide Trị glaucoma vàchứng tăng nhãn áp CADD

Epalrestat Trị rối loạn hệ thần kinh do tiểu đường CADD

Thuốc được gọi là “rượu cũ bình mới”

 “Drug repurposing” là tìm ra công dụng mới của một thuốc đã được chấp thuận/ lưu hành trên thị trường

 Quá trình tìm công dụng mới giảm thời gian và chi phí vềnghiên cứu-phát triển so với thuốc ban đầu

 Quá trình này dựa vào sự tiến bộ về kiến thức và cơ sở

dữ liệu về bộ gene, cộng thêm dự hỗ trợ của máy tính

Thí dụ về thuốc “rượu cũ bình mới”

Thuốc Công dụng cũ Công dụng mới

Sildenafil Trị cao huyết áp Trị rối loạn cương dương

Metformin Trị tiểu đường Trị buồng trứng đa nangGliotoxin Kháng virút Kháng ung thư

Itraconazole Kháng nấm Kháng ung thư

Aspirin Hạ sốt Rối loạn tim mạch

THUỐC NGUỒN GỐC HÓA DƯỢC

PHARMACEUTICALS

 Các “tân dược” có nguồn gốc hóa dược (bán tổng hợp/ tổng hợp) đã có truyền thống lâu đời Thí dụ, Bayer AG (Đức) đã có thương hiệu với aspirin từ 1899.

 Đến năm 2019, các công ty Dược như Johnson & Johnson, Novartis, Merck dẫn đầu về tân dược

 Các thuốc gốc (phát minh), phải mất 15 năm cho quátrình từ nghiên cứu – phát triển cho đến khi được chuẩn thuận và cho ra thị trường Thí dụ: Glimepiride (Sanofi-Aventis), Augmentin (GlaxoSmithKline)

Vài nét về thuốc nguồn gốc tổng hợp

 Các thuốc generic là các thuốc được sản xuất bởi các công ty khác sản xuất lại thuốc gốc của các công ty phát minh sau khi hết thời gian bảo hộ về phát minh

 Quá trình R&D của thuốc generic so với thuốc gốc, bỏqua các giai đoạn: nghiên cứu tiền công thức, thử tác dụng trên động vật, thử lâm sàng trên người tình nguyện

 Thuốc gốc được dùng làm cơ sở cho việc đánh giá tương đương sinh học của các thuốc generic

CAGR: Compound annual growth rate

 Thuốc không kê đơn (Over-the-counter drugs) là các thuốc có thể mua ở nhà thuốc không cần đơn thuốc của bác sĩ hay sự tư vấn bởi dược sĩ.

 Thuốc không kê đơn cũng được theo dõi bởi cơ quan quản lý nhưng không nghiêm ngặt như thuốc kê đơn

 Dù mua thuốc không kê đơn dễ dàng, bệnh nhân nên thận trọng khi dùng vì có thể gặp tương tác dược phẩm

Khái niệm thuốc không kê đơn (OTC)

 Thuốc không kê đơn thường được dùng để trị các bệnh thông thường: ho, cảm, dị ứng, rối loạn hay bệnh dạ dày ruột, đau nhức hay dùng tại chỗ

 Các dạng bào chế hay gặp đối với thuốc không kê đơn: dạng rắn (viên nén, viên nang, viên ngậm), xi rô hay dung dịch uống, kem bôi da hay thuốc dán

Phân bố thị phần thuốc OTC (2019)

Dự đoán doanh số OTC toàn cầu

 Thuốc kê đơn (Prescription drugs, Ethical drugs) là thuốc được kê đơn bởi bác sĩ và mua ở nhà thuốc có dược sĩ.

 Đây là những thuốc có liên quan nhiều đến sức khỏe, bệnh nhân cần đến gặp bác sĩ để được chẩn đoán và kê toa và theo dõi hiệu quả điều trị và sự an toàn

 Thuốc kê đơn được quản lý bởi cơ quan có trách nhiệm theo quy chế nghiêm ngặt

Khái niệm thuốc kê đơn (ETC)

Tỷ lệ RD của OTC vs ETC (Châu Âu)

 Kháng dị ứng và cảm

 Kháng viêm non-steroid

 Kháng nấm

 Trị bàng quang hoạt động thái quá

 Ngừa thai (uống)

 Trị loãng xương

 Chống tăng lipid huyết

 Trị rối loạn tiêu hóa

 Trị nhiễm virút

 Trị bệnh nhức nửa đầu

Danh mục ETC chuyển sang OTC

THUỐC NGUỒN GỐC DƯỢC LIỆU

THUỐC NGUỒN GỐC DƯỢC LIỆU

PHYTOPHARMACEUTICALS

 Trên thế giới có khoảng 420.000 loài thực vật: con người chưa biết hết và người ta sử dụng khác nhau.

 Các lãnh vực chính sử dụng thực vật: thực phẩm, dược phẩm và nghiên cứu (hóa thực vật)

 Theo WHO, thảo dược (herbal medicines) được dùng chăm sóc sức khỏe ban đầu cho 3,5–4 triệu người, dưới dạng thuốc cổ truyền (traditional medicine) như thuốc sắc, chế phẩm từ dịch chiết

Vài nét về thuốc nguồn gốc dược liệu

* Nguyễn Đào Ngọc Vân & Nguyễn Tập (2008)

 Theo báo cáo trên thế giới, hiện nay có khoảng 35.000 loài cây thuốc đang được sử dụng trong liệu pháp/ công thức bào chế về dược thảo

 Về dữ liệu nghiên cứu, chỉ chừng 20% trên tổng số thực vật được phân tích về hóa thực vật; 10% được sàng lọc

về tác dụng sinh học

 Ở Việt Nam*, có hơn 3.900 loài thực có trong các bài thuốc y học cổ truyền; Bộ Y tế đã cấp phép lưu hành cho 1.500 bài thuốc cổ truyền (95% nguồn gốc thực vật)

Tiềm năng của dược liệu trong công nghiệp

Dược phẩm nguồn gốc cây thuốc

Sản phẩm trung gian

để làm thuốc

Sản phẩm ngoài CN Dược

Dược liệu

So sánh thuốc: hóa dược vs dược liệu

2 Hóa học Thường đơn giản Thường phức tạp

6 Gây tác dụng phụ Cao, khó đoán Thấp, dự đoán được

7 Tác động Thay đổi sinh lý Cân bằng sinh lý

8 Thử in vitro Đầy đủ Không đầy đủ

Sự tiến triển của công bố về cây thuốc

Các họ thực vật và nước nghiên cứu chính

Hạng Họ cây Số lượng tài liệu Nước

3 Asteraceae 2.743 Trung Quốc

4 Lamiaceae 1.825 Trung Quốc

6 Angiosperm 914 Trung Quốc

7 Euphorbiaceae 898 Ấn Độ

Hạng Họ cây Số lượng tài liệu Nước

13 Compositae 352 Trung Quốc

THUỐC NGUỒN GỐC SINH HỌC

THUỐC NGUỒN GỐC SINH HỌC

BIOPHARMACEUTICALS

Vài nét về thuốc nguồn gốc sinh học

 Các công ty sinh học (biotech) đã sản xuất được các sản phẩm sinh học bằng cách chiết xuất hay xử lý các cơ quan hay sinh vật còn sống

 Một số công ty sinh học trong ngành dược (biopharma) gần đây đã sản xuất thành công một số dược phẩm nguồn gốc sinh học:

 Humira (AbbVie): trị viêm khớp, sùi vải nến bệnh Crohn

 Rituxan (Roche): làm chậm sự phát triển của ung thư

 Enbrel (Amgen/Pfizer): trị vài bệnh tự miễn nhiễm

 Ở Mỹ năm 2019, các công ty biotech có đầu tư lớn: Amgen Inc., Novo Nordisk, CSL, and Gilead Sciences

 Sự kiến đến 2026, một số dự án lớn biopharma sẽ đạt doanh số 500 tỷ đô la

 Biopharma cần vốn đầu tư, chi phí vận hành, chi phínghiên cứu & phát triển rất lớn

Chiến lược R&D đối với Biopharma

Thị trường Biopharma (2017-2025)

Châu ÂuBắc Mỹ

Châu Á – Thái Bình DươngLAMEA

L atin A merica, M iddle E ast and A frica

YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN

NHU CẦU/ CHỦNG LOẠI THUỐC

YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN

NHU CẦU/ CHỦNG LOẠI THUỐC

 Theo cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC), các vật chất hạt là một trong những thành phần chính gây ô nhiễm không khí được phân loại là chất gây ung thư nhóm 1 ở con người

 Các hợp chất hữu cơ dễ bay hơi (VOC) trong không khí(có thể xuất hiện ở nồng độ cao hơn trong nhà từ các sản phẩm, vật liệu gia dụng như sơn, thảm, chất tẩy rửa, thuốc trừ sâu…) cũng có thể gây ung thư

Tác hại của ô nhiễm môi trường

Có thể gây ra bệnh ung thư

Có thể gây ra kháng insulin

 Tình trạng ô nhiễm không khí là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây kháng insulin và tiểu đường tuýp 2; làm tăng nguy cơ mắc bệnh nguy hiểm khác như bệnh tim và đột quỵ

 Tác hại của ô nhiễm môi trường không khí có thể làm tăng chỉ số khối cơ thể ở trẻ em, kích hoạt tình trạng viêm, làm thúc đẩy bệnh tiểu đường và lưu trữ chất béo

Có thể gây ra ảnh bệnh đường hô hấp

 Tình trạng ô nhiễm không khí có thể làm tăng tần suất dịứng đường hô hấp, suy hô hấp, nhiễm trùng phổi

 Nồng độ ozon cao có khả năng làm tổn thương mô đường hô hấp, mô phổi cũng như làm triệu chứng hen suyễn nghiêm trọng hơn, thậm chí có thể gây tử vong

 Các chất gây ô nhiễm môi trường không khí giao thông (oxid lưu huỳnh, oxid nitơ và carbon monoxid) rất độc hại

có thể làm gây tắc nghẽn phổi, nhiễm trùng phổi

Có thể gây ra bệnh tim mạch

 Các chất gây ô nhiễm sinh ra trong không khí bao gồm carbon monoxid, nitơ oxid, sulfur dioxid, ozon, chì và các hạt bụi mịn; có thể làm tăng tỷ lệ nhập viện và tử vong do bệnh tim, đặc biệt ở những bệnh nhân suy tim sung huyết và rối loạn nhịp tim

 Các chất ô nhiễm có thể thúc đẩy tình trạng rối loạn chức năng mạch máu, viêm, stress oxy hóa, hình thành cục máu đông và tăng huyết áp Ozon và bụi mịn có thể kích thích phản xạ thần kinh phổi khiến nhịp tim bất thường

Có thể gây ra nguy hại cho não

 NO2 (khí thải của xăng) là một trong những thành phần gây ô nhiễm không khí có khả năng làm chậm phát triển tâm lý ở trẻ em mới sinh Người lớn khi tiếp xúc nhiều khí

NO2 cũng làm giảm hiệu suất nhận thức thần kinh

 Việc hít phải các kim loại nặng (thủy ngân, mangan ) cóthể gây suy yếu thần kinh Phụ nữ mang thai khi phơi nhiễm cadmium có thể làm giảm nhận thức ở trẻ

Có thể gây ra tiêu cực về sinh sản

 Các chất gây ô nhiễm môi trường có thể gây rối loạn nội tiết tố (estrogen, androgen và progesteron) và can thiệp vào hoạt động của các hormone kiểm soát quá trình tăng trưởng hay sinh sản

 Dẫn đến các vấn đề bất thường về sinh sản ở người và động vật như sinh non, sảy thai, dị tật bẩm sinh, số lượng tinh trùng thấp và ung thư tuyến tiền liệt

Có thể gây ra bệnh thận

 Thận rất dễ bị ảnh hưởng bởi các hóa chất độc hại trong môi trường Mặc dù thận chỉ nhận khoảng 25% lưu lượng máu từ tim, nhưng lượng lớn hóa chất và thuốc trong tuần hoàn cơ thể đều được chuyển đến thận

 Khi thận hình thành nước tiểu sẽ tích tụ các chất ô nhiễm độc hại trong dịch ống Từ đó, nồng độ chất ô nhiễm tích

tụ đến mức độ cao sẽ làm tăng khả năng chấn thương các mô trong thận

Có thể gây ra tổn thương gan

 Các chất gây ô nhiễm không khí đã được chứng minh là

có khả năng gây độc cho gan, làm nặng thêm tình trạng viêm gan và tích tụ chất béo (các hạt thải diesel, bụi mịn…) Gan là bộ phận chuyển hóa và thải độc

 Khi lượng chất ô nhiễm cao và tiếp xúc kéo dài sẽ làm suy giảm chức năng gan, làm tổn thương các tế bào gan

Từ đó, nguy cơ gây ra các bệnh về gan ở mức độ khác nhau tùy thuộc vào tình trạng sức khỏe của mỗi người

Sự già hóa trong dân số

 Ở Việt Nam, khoảng 2009-2019 dân số tăng từ 85,8 triệu lên khoảng 96,2 triệu người Tăng từ 7,45 triệu người cao tuổi (8,7%, 2009) lên 11,4 triệu (12%, 2019).Trên thếgiới đến 2050 sẽ có 2 tỷ người trên  60 tuổi

 Ở người cao tuổi có những biến đổi dược động học vềhấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ; những thay đổi

về dược lực học của thuốc được chia làm 2 nhóm chính:

do sự thay đổi dự trữ hằng định nội và do sự thay đổi của receptor chuyên biệt và cơ quan đích

 Hệ TKTƯ đặc biệt nhạy cảm nên dễ dẫn đến các phản ứng có hại của thuốc như chống loạn thần kinh, chống trầm cảm, benzodiazepin Sự suy giảm hoạt động của choline acetyltransferase ở một số vùng vỏ não khiến cho bệnh nhân cao tuổi gặp các phản ứng có hại của thuốc như kháng thần kinh phó giao cảm

 Mười bệnh mà người cao tuổi hay mắc phải: đột quỵ, viêm phổi, cao huyết áp, tiểu đường, viêm phổi tắc nghẽn, suy tim, Parkinson, rối loạn tiền đình, loãng xương và viêm phế quản cấp