Bài giảng Ứng dụng Trí tuệ nhân tạo nghiên cứu liên quan định lượng giữa cấu trúc với tác dụng

Trang 1 QSAR Studies Using Artificial IntelligenceÁP DỤNG TRÍ TUỆ NHÂN TẠO NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐỊNH LƯỢNGGIỮA CẤU TRÚC VỚI TÁC DỤNGTháng 4/ 2023GSTS Đặng Văn Giáp1.Trí tuệ nhân tạo và á

QSAR Studies Using Artificial Intelligence

ÁP DỤNG TRÍ TUỆ NHÂN TẠO

NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐỊNH LƯỢNG

GIỮA CẤU TRÚC VỚI TÁC DỤNG

Tháng 4/ 2023 GSTS Đặng Văn Giáp

TRÍ TUỆ NHÂN TẠO

VÀ ÁP DỤNG

Định nghĩa “Trí tuệ nhân tạo”

Trí tuệ nhân tạo (AI: Artificial Intelligence): là sự biểu lộ trí tuệ bởi

máy tính mà có thể mô phỏng thái độ hay kiểu suy nghĩ của bộ

não con người nhằm giải quyết các vấn đề cụ thể

Dữ liệu (Data)Thông tin (Information)Tri thức (Knowledge)

Sáng suốt (Wisdom)

Sâu (Deep)Nông (Shallow)A

BCD

AI

Minh họa về nền tảng và áp dụng AI

Ra quyết định Khám phá tri thức

Tự động hóa Tối ưu hóa Xác lập quy luật

5 Người máy (Robotics)

6 Nguồn nhân lực (Human Resource)

7.Nghiên cứu thuốc & CCSK (Pharmaceutical & Healthcare Research)

8 Nông nghiệp (Agriculture)

Chẩn đoán b

ệnhĐiều trị cá th

ểKhám phá th

uốc

Dự đoán bện

h dịch

15 Thiên văn học (Astronomy)

16 Bảo toàn dữ liệu (Data Security)

17 Vận chuyển (Transport)

18 Kỹ nghệ máy tự động (Automotive Industry)

Các lãnh vực công nghệ thông minh

Công nghệthông minh

Đối với lãnh vực Hóa dược

Áp dụng mạng thần kinh, máy học

 Thiết lập liên quan cấu trúc – tác dụng (QSAR)

 Dự đoán tác dụng/ độc tính (CADD)

Áp dụng AI trong ngành Dược

Đối với lãnh vực Bào chế, Chiết xuất dược liệu

 thành phần công thức – tính chất chế phẩm

 điều kiện chiết xuất – tính chất sản phẩm

& thuật toán di truyền)

Nguyên tắc tối ưu hóa công thức

Mô hình hóa (Modeling)*

Tối ưu hóa (Optimization)**

Dự đoán(What-if-preduction)*

Áp dụng trong Bào chế:

 Tối ưu hóa công thức

 Dự đoán tình huống xấu

Nguyên tắc xác lập mô hình QSAR

Mô hình hóa (Modeling)*

Dự đoán(What-if-preduction)*

Đầu vào cho nghiên cứu QSAR

Thông số cấu trúc Tác dụng sinh học

Cấu trúc mạng thần kinh nhân tạo

Đánh giá mô hình QSAR

100x)yy(

)yˆy(1

1 i

2 i

n 1 i

2 i i 2

R2 luyện Đánh giá chéo R2 thử

LIÊN QUAN CẤU TRÚC - TÁC DỤNG

(QSAR)

Ý nghĩa và tầm quan trọng của QSAR

liên quan giữa sự sắp xếp cấu trúc phân tử với các tính chất như

sinh hóa, vật lý, dược học, sinh học

 Hoạt tính sinh học = f (tham số lý hóa) (Puzyn & Leszczynski, 2012)

đoán tác dụng hay cơ chế tác dụng của hợp chất cùng nhóm

và chi phí tổng hợp so với phương pháp dò dẫm

nghiệm về tác dụng, giảm sự ảnh hưởng đến môi trường

Minh họa tổng quát về QSAR

QSAR là tổng hòa của 3 mặt liên quan:

 Liên quan cấu trúc - tính chất

SPR: Structure-Property Relationship

 Liên quan tính chất - tác dụng

PAR: Property-Activity Relationship

 Liên quan cấu trúc - tác dụng

SAR: Structure-Activity Relationship

Tính

Tácdụng

QSAR và thiết kế phân tử thuốc

CSDL

thực nghiệm lý thuyếtDữ liệu

QSAR

Thư việnđại phân tử

in vivo in vitro

Sàng lọc ảoTổng hợp

Thiết kếphân tử

Thuốc có thể từ nguồn máy tính

In vitro

Thuốc Công dụng

Ritonavir Kháng HIV

Oseltamivir Trị cúm

Dorzolamide Trị glaucoma vàchứng tăng nhãn áp

Epalrestat Trị rối loạn hệ thần kinhdo bệnh tiểu đường

Isoniazid Kháng lao

Thí dụ về thuốc có nguồn gốc máy tính

Các mức trình bày/ mô phỏng cấu trúc

Công thức hóa họcCấu trúc 2 chiềuCấu trúc 3 chiềuKhối cấu trúcCấu trúc lập thể - cơ độngCấu trúc lập thể - điện tửCấu trúc tương tác với môi trường

Các thông số cấu trúc cho QSAR

Hóa lượng tử Quantum chemical

Lập thể Steric

Điện tử Electronic

Cơ sở Hóa lượng tử điện toán

trênphương trình Schrödinger:

bán nghiệm (trong QSAR) như

AM1, PM3… hay tiên nghiệm

Các mức độ nghiên cứu QSAR

5D- QSAR:

Khảo sát các cấu dạng của

ligand gắn kết với receptor

4D- QSAR:

# 3D-QSAR nhưng khảo sát

nhiều cấu dạng của ligand

TÓM TẮT HAI NGHIÊN CỨU

QSAR (2022)

Trần Mỹ Ngọc, Đặng Thị Thanh Nhàn

Chung Khang Kiệt, Đặng Văn Giáp

THĂM DÒ PHƯƠNG PHÁP VÀ THÔNG SỐ

Thăm dò các thông số cấu trúc (MOE)

206

44

5

Sàng lọc chủ quan(loại thông số quá xa lạ)

Sàng lọc bởi Phasolpro RD(dựa trên R2luyện > 90%)h_logP, logS

ICMSlogP_VSA1SMR_VSA2

AM1 (n = 10)

PM3 (n = 10)

Kết quả phân tích Anova 2 yếu tố (có lặp): Điện tích nguyên tử

được tính toán bởi hai phương pháp bán nghiệm AM1 và PM3

khác nhau có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

HyperChem 8.0

Chọn các phần mềm chuyên dụng

HyperChem 8.0 (Hypercube, Inc., 2008)

Phasolpro RD 1.5 (Khoa Dược, 2019)

Discovery studio visualiser 21.1.0: phân tích sự gắn kết

QSAR CỦA NHÓM PYRAZOLOPYRIDIN

1 7a2

3 3a 4 5

6 7

 Có QSAR với tác dụng hay độc tính?

 Các vị trí nào trên khung có liên quan?

 Thiết kế phân tử và dự đoán tác dụng?

Đặc điểm các mô hình QSAR (AM1)

Đặc điểm các mô hình QSAR (PM3)

Các vị trí liên quan đến tác dụng (AM1)

Trung tâm tác dụng nhóm Pirazolopyridin

1 7a

2

4 6 7

Có thể thay đổi nhóm thế tại N1 hay C4

Thiết kế phân tử và dự đoán tác dụng

1956 1594

2245

2000

Chỉ số chọn lọc của 3 dẫn xuất DX1, DX6 và DX30 đều cao

Đặc biệt SI50 của DX30 >

2000

QSAR CỦA NHÓM BENZOFURAN

 Có QSAR với tác dụng hay độc tính?

 Các vị trí nào trên khung có liên quan?

 Thiết kế phân tử và dự đoán tác dụng?

Đặc điểm các mô hình QSAR (PM3)

Các vị trí liên quan đến tác dụng (PM3)

x x

x x

IC50T

Trung tâm tác dụng nhóm Benzofuran

C5, C6, C7a và

5-O-Thiết kế phân tử và dự đoán tác dụng

Chi chú: A: Hợp chất mẫu (số 6)

B: Hợp chất đối chiếu (số 15)

C: HC1D: HC14

Liên kết Pi hay Amid

Pi-* Protein Data Bank ID: 5V3Y; Res: 1,98 Å

MỘT SỐ Ý KIẾN THAY LỜI KẾT LUẬN

MỘT SỐ Ý KIẾN THAY LỜI KẾT LUẬN

Ứng dụng CNTT trong ngành Dược

a Khám phá thuốc mới (CADD: Computer-Aided Drug Discovery)

b Thiết kế thuốc (CADD: Computer-Aided Drug Design)

# Thiết kế phân tử (CAMD: Computer-Aided Molecular Design)

Kế thừa kết quả nghiên cứu QSARs

c Xây dựng công thức với phần mềm thông minh

(PROFITS: PROduct Formulation Using InTelligent Software)

Áp dụng AI trong Hóa Dược

Prof Dr Bernd Michael Rode Innsbruck University (1993)

QSAR & CADD

Từ QSAR của hai nhóm hợp chất