Bài giảng Ứng dụng Trí tuệ nhân tạo nghiên cứu liên quan định lượng giữa cấu trúc với tác dụng

Trang 1 QSAR Studies Using Artificial IntelligenceÁP DỤNG TRÍ TUỆ NHÂN TẠO NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐỊNH LƯỢNGGIỮA CẤU TRÚC VỚI TÁC DỤNGTháng 4/ 2023GSTS Đặng Văn Giáp1.Trí tuệ nhân tạo và á

QSAR Studies Using Artificial Intelligence ÁP DỤNG TRÍ TUỆ NHÂN TẠO NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐỊNH LƯỢNG GIỮA CẤU TRÚC VỚI TÁC DỤNG GSTS Đặng Văn Giáp Tháng 4/ 2023 Trí tuệ nhân tạo áp dụng Liên quan cấu trúc-tác dụng (QSAR) Tóm tắt hai nghiên cứu QSAR:  Thăm dị phương pháp thơng số  QSAR nhóm Pyrazolopyridin  QSAR nhóm Benzofuran Một số ý kiến thay lời kết luận TRÍ TUỆ NHÂN TẠO VÀ ÁP DỤNG Định nghĩa “Trí tuệ nhân tạo” Trí tuệ nhân tạo (AI: Artificial Intelligence): biểu lộ trí tuệ máy tính mà mơ thái độ hay kiểu suy nghĩ não người nhằm giải vấn đề cụ thể D AI C B A Sáng suốt (Wisdom) Tri thức (Knowledge) Sâu (Deep) Nông (Shallow) Thông tin (Information) Dữ liệu (Data) Minh họa tảng áp dụng AI Xác lập quy luật Tối ưu hóa Máy học Tự động hóa Nhận dạng hình ảnh Khám phá tri thức Ra định Ngôn ngữ Tâm lý Kỹ thuật Triết Sinh Máy Các lãnh vực áp dụng AI* Thương mại điện tử (e-Commerce) Giáo dục (Education) Đời sống (Lifestyle) Định hướng/ định vị (Navigation) Người máy (Robotics) h n bện o đ Chẩn cá thể trị Điều thuốc h h p Khám n bệnh dịc D ự đo Nguồn nhân lực (Human Resource) Nghiên cứu thuốc & CCSK (Pharmaceutical & Healthcare Research) Nông nghiệp (Agriculture) Trò chơi (Gaming) * Avijeet Biswal, 2023) 10 Xe ô tô (Automobiles) 11.Truyền thông đại chúng (Social Media) 12 Tiếp thị (Marketing) 13 Chăm sóc khách hàng trực tuyến (Chatbots) 14 Tài chánh (Finance) 15 Thiên văn học (Astronomy) 16 Bảo toàn liệu (Data Security) 17 Vận chuyển (Transport) 18 Kỹ nghệ máy tự động (Automotive Industry) Các lãnh vực công nghệ thông minh Công nghệ thông minh Mạng thần kinh * Fuzzy logic ** Neurofuzzy logic Thuật toán di truyền Hệ thống mờ Logic mờ* Logic mờ - thần kinh** Áp dụng AI ngành Dược Đối với lãnh vực Bào chế, Chiết xuất dược liệu  Phân tích liên quan nhân - (áp dụng logic mờ - thần kinh)  thành phần công thức – tính chất chế phẩm  điều kiện chiết xuất – tính chất sản phẩm  Tối ưu hóa cơng thức/ quy trình (áp dụng mạng thần kinh & thuật tốn di truyền) Đối với lãnh vực Hóa dược Áp dụng mạng thần kinh, máy học  Thiết lập liên quan cấu trúc – tác dụng (QSAR)  Dự đốn tác dụng/ độc tính (CADD) Ngun tắc tối ưu hóa cơng thức Mơ hình hóa (Modeling)* Dự đốn (What-if-preduction)* Cơng thức Thành phần Điều kiện Tối ưu hóa (Optimization)** * Mạng thần kinh ** Thuật tốn di truyền Sản phẩm Tính chất Giá thành Áp dụng Bào chế:  Tối ưu hóa cơng thức  Dự đốn tình xấu Ngun tắc xác lập mơ hình QSAR Mơ hình hóa (Modeling)* Cấu trúc Dự đốn (What-if-preduction)* Tác dụng sinh học Thông số cấu trúc * Mạng thần kinh Mạng thần kinh + Logic mờ Tác dụng Áp dụng Hóa dược:  Xác lập mơ hình QSAR  Dự đốn tác dụng/ độc tính Đầu vào cho nghiên cứu QSAR Thông số cấu trúc  Hóa lượng tử  Lý hóa  Lập thể Tác dụng sinh học In vitro In vivo In situ MIC MBC IC50 EC50 ED50 SD50 LD50 TI (LD50/ ED50) Cấu trúc mạng thần kinh nhân tạo y1 x1 y2 x2 y3 x3 Lớp vào (I) I(a)-HL(b)-O(c): - a = số nút lớp vào - b = số nút lớp ẩn - c = số nút lớp y4 Lớp ẩn (HL) Lớp (O) * MLP: Multi-layer Perceptron Networks Trọng số hàm truyền W1 NET = XW W2 X Y W3 F MLP X: Đầu vào Y: Đầu W: Trọng số F: Hàm truyền (tuyến tính, sigmoid hay tanh) Đánh giá mơ hình QSAR Dữ liệu đầy đủ Chọn Nhóm luyện R2 luyện R2    1     n  i1 Đánh giá chéo   yˆ i )   x 100  ( y i  y )2    (y i1 n Nhóm thử R2 thử i R2 luyện: tính tương thích R2 thử: khả dự đoán LIÊN QUAN CẤU TRÚC - TÁC DỤNG (QSAR) Ý nghĩa tầm quan trọng QSAR  Mối liên quan định lượng cấu trúc với tác dụng (QSAR): mối liên quan xếp cấu trúc phân tử với tính chất sinh hóa, vật lý, dược học, sinh học  Hoạt tính sinh học = f (tham số lý hóa) (Puzyn & Leszczynski, 2012)  Sau nghiên cứu QSAR nhóm hoạt chất, dự đốn tác dụng hay chế tác dụng hợp chất nhóm  Sự dự đốn xác cấu trúc phân tử giảm thời gian chi phí tổng hợp so với phương pháp dò dẫm  Sự dự đốn xác tác dụng tiết kiệm số thử nghiệm tác dụng, giảm ảnh hưởng đến môi trường Minh họa tổng quát QSAR QSAR tổng hòa mặt liên quan:  Liên quan cấu trúc - tính chất SPR: Structure-Property Relationship  Liên quan tính chất - tác dụng PAR: Property-Activity Relationship  Liên quan cấu trúc - tác dụng SAR: Structure-Activity Relationship Tính chất Cấu trúc Tác dụng QSAR thiết kế phân tử thuốc CSDL thực nghiệm Dữ liệu lý thuyết QSAR Thiết kế phân tử in vivo Thư viện đại phân tử in vitro Tổng hợp Sàng lọc ảo Thuốc từ nguồn máy tính Nguồn gốc Tổng hợp Dược liệu Sinh học Máy tính Nghiên cứu & Phát triển In vitro Thất bại In vivo Thử lâm sàng Thất bại Thất bại Thị trường 10 Các bước xác lập 2D-QSAR Chuẩn bị sở liệu Tối thiểu hóa lượng Loại giá trị ngoại lệ Tính tốn thơng số cấu trúc Xác lập mơ hình QSAR Đánh giá mơ hình QSAR Chon nhóm thử nhóm luyện Chọn lọc thông số Các phương pháp xác lập QSAR Phương pháp tốn thống kê Thí dụ: Hồi quy tuyến tính đa tham số Phương pháp phân loại Thí dụ: Hồi quy logistic Phương pháp thơng minh Thí dụ:  Mạng thần kinh (Neural networks)  Mạng thần kinh mờ (Fuzzy networks)  Máy học (Machine learning) 14 TÓM TẮT HAI NGHIÊN CỨU QSAR (2022) Trần Mỹ Ngọc, Đặng Thị Thanh Nhàn Chung Khang Kiệt, Đặng Văn Giáp THĂM DỊ PHƯƠNG PHÁP VÀ THƠNG SỐ 15 Thăm dị thông số cấu trúc (MOE) 206 Sàng lọc chủ quan (loại thông số xa lạ) Sàng lọc Phasolpro RD (dựa R2 luyện > 90%) 44 Molecular Operating Environment (MOE) (Chemical Computing Group Inc., 2015) h_logP, logS ICM SlogP_VSA1 SMR_VSA2 Thăm dò phương pháp bán nghiệm HyperChem 8.0 Diện tích nguyên tử/ Pyrazolopiridin N1 C2 C3 N7 N8 C9 AM1 (n = 10) PM3 (n = 10) Kết phân tích Anova yếu tố (có lặp): Điện tích ngun tử tính tốn hai phương pháp bán nghiệm AM1 PM3 khác có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) 16 Chọn phần mềm chuyên dụng HyperChem 8.0 (Hypercube, Inc., 2008)  Xây dựng tối ưu hóa cấu trúc 3D: MM+  Tính điện tích nguyên tử: AM1, PM3  Tính tính chất lý hóa Phasolpro RD 1.5 (Khoa Dược, 2019)  Mạng thần kinh (nhóm thử: chọn thủ cơng, n = 2)  Thiếp lập QSAR dự đoán tác dụng Discovery studio visualiser 21.1.0: phân tích gắn kết QSAR CỦA NHĨM PYRAZOLOPYRIDIN 17 Nhóm dẫn xuất Pyrazolopyridin         Khung phân tử: Pyrazolo[3,4-b]pyridin Tác dụng in vitro: EC50, EC50b: hoạt tính EV-A71 EV-D68 CC50: Độc tính tế bào ung thư vân người Mục tiêu nghiên cứu QSAR: R2 R Có QSAR với tác dụng hay độc tính? 3a Các vị trí khung có liên quan? Thiết kế phân tử dự đoán tác dụng? 7a R3 R1 Đặc điểm mơ hình QSAR (AM1) Mơ hình Nhóm thử R2 luyện R2 thử QSAR1 QSAR2 QSAR3 QSAR4 QSAR5 QSAR6 QSAR7 QSAR8 QSAR9 QSAR10 QSAR11 QSAR12 QSAR13 QSAR14 QSAR15 QSAR16 QSAR17 QSAR18 1,4 23,24 21,23 19,22 15,24 12,13 10,11 9,2 8,18 8,24 7,14 7,2 6,19 5,6 4,14 2,25 2,10 1,19 90,9166 95,4389 97,3518 96,3890 92,6442 94,0926 91,2065 90,0001 92,7792 90,0761 96,5839 91,7763 93,6567 90,0552 90,3135 90,9075 97,9519 90,1483 77,5415 92,9125 75,0083 97,5580 92,7073 83,7161 75,8756 86,6187 83,9767 82,9309 96,5178 99,9963 75,2245 90,3357 98,9806 85,2643 88,2714 95,0620 EC50 x x x x x x x x x x x Tác dụng CC50 EC50b x x x x x x x 18 Đặc điểm mơ hình QSAR (PM3) Mơ hình Nhóm thử R2 luyện R2 thử QSAR'1 QSAR'2 QSAR'3 QSAR'4 QSAR'5 QSAR'6 QSAR'7 QSAR'8 QSAR'9 QSAR'10 QSAR'11 QSAR'12 QSAR'13 QSAR'14 QSAR'15 QSAR'16 QSAR'17 QSAR'18 1,14 5,17 6,8 10,12 14,21 15,24 16,18 16,19 18,20 19,25 20,22 20,23 22,23 1,13 4,10 8,23 9,13 12,17 90,5442 91,1141 91,3240 92,4790 94,6071 91,2000 98,0174 92,0268 90,0849 99,2939 90,0601 98,8457 90,8905 91,5189 94,9466 92,6889 93,2306 91,5245 92,2267 88,1302 89,0661 81,0174 75,1594 75,0056 96,4397 90,6334 87,0963 75,0564 81,0376 75,0054 97,2458 83,3328 82,3205 75,3680 94,9925 94,9448 EC50 x x x x x x x x x Tác dụng CC50 x EC50b x x x x x x x x Đánh giá mơ hình QSAR 100 Giá trị R 80 60 40 20 Nhìn chung 18 QSAR: - R2 luyện > 90%: tính tương thích tốt - R2 thử > 70%: khả dự đoán R2 R2 R2 R2 luyện AM luyện PM thử AM thử PM 3 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Mô hình QSAR 19 Các vị trí liên quan đến tác dụng (AM1) Mơ hình QSAR1 QSAR2 QSAR3 QSAR4 QSAR5 QSAR6 QSAR7 QSAR8 QSAR9 QSAR10 QSAR11 QSAR12 QSAR13 QSAR14 QSAR15 QSAR16 QSAR17 QSAR18 N1 x x N2 C3 C3 a C4 C5 C6 x N7 C7 a x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x EC50 CC50 Các vị trí liên quan đến tác dụng (PM3) Mơ hình QSAR1 QSAR2 QSAR3 QSAR4 QSAR5 QSAR6 QSAR7 QSAR8 QSAR9 QSAR10 QSAR11 QSAR12 QSAR13 QSAR14 QSAR15 QSAR16 QSAR17 QSAR18 N1 x N2 C3 C3 a C4 x x x x x x C5 C6 N7 C7 a x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x EC50 CC50 20