Trang 2 I CHƯƠNG TRÌNH CHẾT CỦA TẾ BÀO APOPTOSIS Cho đến nay, chúng tôi đã xem xét các con đường tế bào và phân tử cho phép hoặc hạn chế sự tăng sinh tế bào.. Sự hội tụ của hai con đường
TRƯỜNG ĐẠI HỌC NƠNG LÂM TP HỒ CHÍ MINH KHOA KHOA HỌC SINH HỌC TẾ BÀO HỌC ĐỘNG VẬT Nhóm – Thứ ca Giảng viên : TS Nguyễn Ngọc Tấn Thành viên nhóm 21126505-Ngơ Thanh Thảo 21126512-Thạch Bá Thiên 21126514-Nguyễn Phúc Thiện 21126529-Nguyễn Thị Thùy 21126202-Từ Thị Trúc Thư 21126525-Võ Linh Thư 21126549-Bùi Thùy Trang 21126550-Lê Thị Thùy Trang I) CHƯƠNG (APOPTOSIS) TRÌNH CHẾT CỦA TẾ BÀO Cho đến nay, xem xét đường tế bào phân tử cho phép hạn chế tăng sinh tế bào Sự hội tụ hai đường tín hiệu điều chỉnh tăng sinh tế bào( ức chế tiền ung thư khối u), định xem tế bào có tiến triển qua chu kì tế bào hay không, chuyển hướng sang trạng thái không hoạt động vào trạng thái biệt hóa sau phân bào.Chương tập trung vào lĩnh vực khác, có đề cập đường tín hiệu theo dõi sức khỏe bên tế bào Một tế bào liên tục khảo sát tình trạng bên bao gồm tiếp cận với oxy chất dinh dưỡng Tính nguyên vẹn gene cân đường điều hòa chu kì tế bào nó, phận giám sát phát hư hỏng trục trặc, hệ thống lưu kích hoạt để xác định phát triển tế bào có nên tạm dừng sửa chữa đường kích hoạt khơng, cách khác, bị tổn thương nghiêm trọng, tế bào kích hoạt đường chết tế bào tiềm ẩn(apoptotic) Sự phát triển khối u coi khơng đơn giản tăng sinh tế bào mức, mà giảm chết tế bào Sự chết tế bào theo lập trình- aoptosis( theo tiếng Hy Lạp: apo-từ, ptosis-rơi, ban đầu sử dụng cho rơi vào mùa thu)- đại diện cho nguồn tiêu hao Ngày có nhiều chứng, dẫn chứng cho thấy tránh/ kháng lại apoptosis dấu hiệu hầu hết, khơng muốn nói tất cả, loại ung thư I.I) Khi trình Apoptisis (chết tế bào theo chương trình) xảy ra? Cái chết tế bào tiềm ẩn phần tăng trưởng phát triển bình thường Ví dụ, việc khắc nét ngón tay ngón chân người trình Apoptosis tế bào ngón Một ví dụ khác từ tế bào T gây độc tế bào (CTL) hệ thống miễn dịch, loại bỏ tế bào bị nhiễm virus thông qua đường chết tế bào tiềm ẩn tránh hậu viêm hậu lây nhiễm Cân nội môi mô cân phân chia tế bào chết tế bào, số lượng tế bào mơ tương đối ổn định Nếu trạng thái cân bị xáo trộn, tế bào a) phân chia nhanh mức chúng chết, dẫn đến phát triển ung thư b) chết nhanh mức chúng phân chia, dẫn đến teo mô Trong tế bào biệt hóa giai đoạn cuối tế bào thần kinh, việc gây q trình Apoptosis gây hậu nghiêm trọng, thấy bệnh thối hóa thần kinh bệnh Alzheimer Rối loạn điều hịa cân nội mơi mơ phức tạp có liên quan đến nhiều dạng ung thư Ví dụ, số loại ung thư biểu mô tuyến tụy cho thấy kích hoạt đường chống ung thư I.2) Điều làm cho tế bào chết theo chương trình ? Dấu hiệu trình tế bào chết theo chương trình chia đơn giản thành hai loại : A] Mất tín hiệu tích cực : Mất yếu tố kích thích tăng trưởng, yếu tố tăng trưởng, kích hoạt q trình chết theo chương trình tế bào Ví dụ, đoạn phát tiển ban đầu, tế bào thần kinh bị yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) chết chương trình tế bào B] Cảm ứng tín hiệu xấu : liên kết bền vững bên ngồi hóa phân tử (phối tử) phối tử làm nội bào kích thích chu trình chết tế bào Ngồi ra, tín hiệu nội tế bào làm cho tế bào chết theo chương trình Chu trình chết tế bào thường xảy tế bào bị tổn thương vượt khả sửa chữa, nhiểm phải virut, diễn điều kiện khó khăn bị chất dinh dưỡng/ khí oxy Các tín hiệu bên ngồi bên kích hoạt q trình tự hủy nhanh cụ thể (một kế hoạch chuẩn bị sẵn sàng) Sau kích hoạt, tế bào phá hủy cách nhanh chóng, màng tế bào bị xuất huyết, nhiễm sắc thể bị phân chia đóng gói riêng lẻ tế bào chương trình chết tế bào với dịch bào, khơng có phá vỡ màng tế bào chất bên tràn tế bào, điều thường gây phản ứng viêm (Hình 5.1) Tất trình diễn khoảng 30- 120 phút Những hoạt động lại tế bào tế bào kế bên xử lý, thể bào chết theo chương trình phân giải tái chế chủ động Hình 5.1: Kiểu chết tế bào Bình thường Tế bào ‘chảy máu’ Phân chia Hoại tử thứ cấp a) Tín hiệu tế bào chết theo chương trình (apoptosis) dẫn đến việc phá hủy tế bào cách có hệ thống thành thể tế bào chết theo chu trình nhỏ bị thực bào nhấn chìm, dẫn đến khơng có phản ứng viêm Bình thường Thuận nghịch Sưng tấy không hồi Phân hủy phục (viêm) b) Hoại tử tượng tế bào chết ngẫu nhiên gây sưng tấy tế bào tan rã, dẫn đến phản ứng viêm Chết tế bào chia thành hai loại : chương trình tế bào hoại tử Chú thích người dịch : Yếu tố tăng trưởng thần kinh ( NGF ) yếu tố dinh dưỡng thần kinh neuropeptide chủ yếu tham gia vào trình điều chỉnh tăng trưởng, trì, tăng sinh tồn số tế bào thần kinh mục tiêu Nguồn : https://en.wikipedia.org/wiki/Nerve_growth_factor https://en.wikipedia.org/wiki/Ligand _ giải thích cho Ligand : phối tử I.3) Sự chết tế bào theo chương trình xảy nào? Quá trình chết tế bào theo chương trình chia thành phần cảm nhận tín hiệu chết rụng thực trình chết Các đường cảm biến theo dõi mơi trường bên bên ngồi tế bào để phát thay đổi điều kiện mơi trường xung quanh ảnh hưởng đến số phận tế bào (tồn tại, phân chia chết) Các đường cảm nhận kết hợp chặt chẽ với đường thực thi - đường tác động - thực nhiệm vụ làm chết tế bào lập trình cách tháo dỡ tế bào Cảm ứng chết rụng dựa tín hiệu bên ngồi (cảm ứng bên ngoài) bên (cảm ứng bên trong) đến tế bào Các tín hiệu bên ngồi bao gồm việc tiếp xúc với chất độc, số hormone định, v.v., truyền vào bên thông qua thụ thể chất vận chuyển màng sinh chất Mặt khác, tín hiệu bên theo dõi phản ứng với căng thẳng tổn thương DNA Ví dụ nhiệt, xạ, thiếu oxy, suy giảm GF, nhiễm virus tăng canxi nội bào, tất dẫn đến q trình chết theo chương trình thơng qua đường truyền tín hiệu bên Sự quan tâm mạnh mẽ đến trình apoptosis dẫn đến bùng nổ báo lĩnh vực này, suy nghĩ cho thấy đường bên ngồi bên hợp thơng qua đường tác động chung bên tế bào Tín hiệu apoptotic bên ngồi thường trung gian thụ thể bề mặt tế bào liên kết yếu tố chết sống ( hình 5.2 đường ngoại sinh) Ví dụ, tín hiệu chết kích hoạt phơi tử nội sinh ( CD95L) liên kết với thụ thể CD95( gọi thụ thể Fas) màng tế bào ví dụ khác bao gồm yếu tố hoại tử khối u-a(TNF-a) liên kết với thụ thể TNF (TNFR1) phối tử FAS liên kết với thụ thể FAS màng tế bào tín hiệu từ chất ngoại bào protein kết dính tế bào kích thích q trình apoptosis tế bào Các tín hiệu bên tạo trình apoptosis hội tụ ty thể, qua hiếu khí tế bào (xem hình 5.2 đường nội tại) Các protein tế bào thành viên họ Bcl-2 nhắm mục tiêu vào ty thể gây sưng tấy bào quan làm cho bị rị rỉ cho phép giải phóng số protein hiệu ứng apoptosis định vào tế bào chất Các protein rò rỉ bao gồm SMACs ( chất hoạt hóa caspase có nguồn gốc từ ti thể thứ hai) liên kết với IAPS ( chất ức chế protein apoptosis) vơ hiệu hóa chúng, cho phép q trình apopotosis diễn Một protein rị rỉ quan trọng khác cytochrome c, giải phóng từ màng ngồi ty thể thơng qua kênh gọi MAC ( mitochondrial Apoptosis- inducing channel) cytosol, cytochrome liên kết với Apaf-1 ATP, sau liên kết với pro-caspase-9 để tạo phức hợp protein gọi apoptosome Sự hình thành apoptosome giai đoạn cuối khơng thể đỏa ngược q trình apoptosis, caspase-9 (một chất khởi đầu) kích hoạt kẻ hành trình apoptosis, efector caspase-3 Những caspase này( protease serine đặc hiệu cysteinyl aspartate) tác nhân cuối trình apoptosis thực trình chết tế bào cách tháo dỡ có chọn lọc protein DNA cấu trúc quan trọng Hình 5.2: Các đường apoptotic bên ngồi bên 1) Các tín hiệu bên ngồi kích hoạt cách liên kết phối tử (ví dụ: CD95L) với thụ thể (CD95) Sự kích hoạt thụ thể dẫn đến kích hoạt FADD, từ kích hoạt DED Kích hoạt DED bắt đầu q trình chết rụng thông qua caspase khởi động 8, dẫn đến trình chết rụng khơng thể đảo ngược trực tiếp thông qua caspase tác động (caspase-3) Caspase-8 hoạt động phân cắt BID thành tBID, chuyển vị vào ty thể để giải phóng SMAC / DIABLO SMAC / DIABLO trình tự IAP dẫn đến cảm ứng apoptotic thông qua caspase 2) Con đường apoptotic nội bắt đầu ty thể kích thích đa dạng A | Sự truyền tín hiệu tổn thương DNA khơng thể sửa chữa thông qua protein p53 loại bỏ ức chế apoptosis BCL2, dẫn đến thấm qua màng giải phóng cytochrome c (Cyto c), SMAC / DIABLO, AIF (yếu tố gây apoptosis) b | Cytochrome c tương tác với APAF1 để tuyển dụng kích hoạt caspase 9, tạo thành apoptosome, kích hoạt caspase AIF gây suy thoái DNA FADD – Miền chết liên quan đến Fas; DED – Tên miền Death Effector; tBID – BID bị cắt ngắn; BID – [BH3 (BCL2 miền tương đồng 3)-miền chủ vận tương tác]; IAP – chất ức chế trình apoptosis; BCL2 – Bệnh bạch cầu tế bào B / u lympho-2; SMAC / DIABLO – chất hoạt hóa caspase có nguồn gốc từ ti thể thứ hai; APAF-1 – yếu tố kích hoạt protease apoptosis-1 Một số nghiên cứu sử dụng mơ hình chuyển gen chứng minh rõ ràng yếu tố cấu thành chương trình chết tế bào bị thay đổi ảnh hưởng đáng kể đến động lực tiến triển khối u, cho thấy bất hoạt chế yếu tố q trình phát triển khối u Các tế bào ung thư bỏ qua chương trình chết tế bào theo nhiều cách Phương pháp phổ biến liên quan đến đột biến gen ức chế khối u p53 dẫn đến chất điều chỉnh proapoptotic Hơn 50% tất bệnh ung thư người (và 80% ung thư biểu mô tế bào vảy) cho thấy bất hoạt protein p53 P53 gọi 'người bảo vệ tế bào' vai trị quan trọng phản ứng tế bào căng thẳng Vai trò p53 cảm biến DNA bị hỏng kích hoạt đường sửa chữa DNA chương trình chết tế bào để đối phó với DNA bị hư hại Các tín hiệu bên bất thường khác thiếu oxy biểu mức protein gây ung thư p53 kích hoạt protein tham gia vào chương trình chết tế bào, chuyển phần qua p53, đó, chức protein p53 dẫn đến trình chết tế bào bị suy yếu Gần đây, chế giảm trình chết tế bào thơng qua tín hiệu tử vong FAS chứng minh phần lớn dòng tế bào ung thư biểu mô phổi trực tràng: thụ thể mồi nhử khơng có tín hiệu cho chất truyền tin ligand FAS điều tiết, làm lỗng tín hiệu gây tử vong thụ thể tử vong FAS Mơ hình mạch tín hiệu chết tế bào thể Hình 5.2 Mặc dù phần nghiên cứu diễn ra, thành phần quy định hiệu ứng xác định Tuy nhiên, số câu hỏi cịn có ý nghĩa quan trọng phát triển loại liệu pháp chống ung thư Không tất loại ung thư tất protein việc thúc đẩy chương trình chết tế bào; nhiều khả chúng giữ lại protein tương tự khác kích hoạt trình chết tế bào Thách thức nằm việc xác định đường chết tế bào hoạt động loại tế bào ung thư cụ thể thiết kế loại thuốc bật chúng tất quần thể tế bào khối u, mang lại lợi ích điều trị đáng kể