Bài dịch tế bào động vật nhóm 5

Các yếu tố tăng trưởng bên ngoài này hoặc các phối tử liên kết với các thụ thể glycoprotein liên kết màng để truyền thông tin qua một chuỗi các tín hiệu nội bào thúc đẩy hoặc ức chế sự b

TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM TP HỒ CHÍ MINH

KHOA KHOA HỌC SINH HỌC

TẾ BÀO HỌC ĐỘNG VẬT Nhóm 5-Thứ 5-Ca 3 Giảng viên: TS.Nguyễn Ngọc Tấn

Thành viên nhóm thực hiện:

Lê Hoàng Phúc-21126162

Lê Hoàng Phúc-21126467

Trần Đức Phúc-21126471

Trần Văn Phúc-21126473

Bàng Đức Quân-21126476

Lê Đặng Phú Quý-21126481

Đặng Thị Bảo Quyên-21126482

Hen Rích-21126488

Nguyễn Văn Tân-21126493

TP.HCM, năm 2022

CHƯƠNG III: Tín hiệu tăng trưởng và Oncogene

Không tế bào nào có thể tồn tại trong tình trạng cô lập Mỗi tế bào là một phần của 1 thể thống nhất, chúng tạo thành mô hoặc cơ quan Hoạt động của tế bào hầu như luôn phụ thuộc vào các tín hiệu tăng trưởng từ xung quanh (phân bào), những tín hiệu kích hoạt sự phân chia tế bào Các yếu tố tăng trưởng bên ngoài này (hoặc các phối tử) liên kết với các thụ thể glycoprotein liên kết màng để truyền thông tin qua một chuỗi các tín hiệu nội bào thúc đẩy hoặc ức chế sự biểu hiện của các gen cụ thể (HÌNH 3.1) Ví dụ về tín hiệu tăng trưởng bao gồm các yếu tố tăng trưởng có thể khuếch tán, protein ngoại bào và các phân tử tương tác / kết dính tế bào Nếu không có những tín hiệu tăng trưởng này, bất kỳ tế bào bình thường nào cũng sẽ chuyển sang trạng thái tĩnh thay vì phân chia tích cực Sự phụ thuộc vào các yếu tố tăng trưởng ngoại sinh là một cơ chế cân bằng nội môi quan trọng để kiểm soát hoạt động của tế bào trong mô

*Oncogene là gì?

Oncogene là một gen mã hóa một loại protein có khả năng biến đổi tế bào trong quá trình nuôi cấy hoặc gây ung thư ở động vật Các oncogene này là các dẫn xuất của các gen tế bào bình thường được gọi là proto-oncogenes Proto-oncogenes mã hóa cho các protein kích thích sự phân chia chu kỳ tế bào nhưng các dạng đột biến, được gọi là oncogene, gây ra các protein kích thích hoạt động quá mức, kết quả là các tế bào sinh trưởng quá mức Các oncogene thường sẽ trội hơn so với proto-oncogene

Mặt khác, các tế bào ung thư tạo ra các protein đột biến (oncogenic protein) bắt chước các tín hiệu phát triển bình thường này (oncogenic protein) Sự biến đổi proto-oncogenes thành proto-oncogenes do một số yếu tố như đột biến, sắp xếp lại nhiễm sắc thể,

sự xâm nhập của virus, khuếch đại gen, v.v Tính năng thu được này của các tế bào khối

u có thể được chứng minh phương pháp in vitro

Tế bào bình thường (ví dụ như tế bào nguyên bào sợi của da) đã được nuôi cấy trong môi trường nuôi cấy trong ống nghiệm, sẽ không phân chia và tăng sinh trong trường hợp không có các yếu tố tăng trưởng được tìm thấy trong huyết thanh Mặt khác, các tế bào khối u có thể tích cực sinh trưởng mà không phụ thuộc vào các yếu tố tăng trưởng này Sự tự chủ này từ việc truyền tín hiệu của yếu tố tăng trưởng dẫn đến sự tăng trưởng không kiểm soát (chẳng hạn như trong điều kiện không có điều kiện lý tưởng để

phân chia tế bào hoặc stress) và làm tăng khả năng tạo thêm các đột biến trong bộ gen

tế bào

Có ba cách các tế bào ung thư đạt được quyền tự chủ của yếu tố tăng trưởng, dựa trên con đường tín hiệu của yếu tố tăng trưởng như được trình bày trong HÌNH 3.1

a) Những thay đổi trong các tín hiệu tăng trưởng ngoại bào

b) Những thay đổi trong chất trung gian transcellular của những tín hiệu đó (thụ thể) c) Những thay đổi trong tế bào truyền tín hiệu nội bào kích thích sự tăng sinh

Hình 3.1: Các thành phần của thác tín hiệu yếu tố tăng trưởng điển hình Các yếu tố tăng trưởng có thể là hormone hoặc các tín hiệu liên kết tế bào để

kích thích sự tăng sinh của tế bào Thụ thể là các protein liên kết màng để tiếp nhận các tín hiệu Chất dẫn truyền tín hiệu là các phân tử (protein và các

chất khác) truyền tín hiệu từ thụ thể đến các phân tử nội bào khác tham gia vào quá trình tăng sinh tế bào Yếu tố phiên mã là các protein liên kết với DNA

và cho phép biểu hiện các protein tham gia vào quá trình tăng sinh tế bào

a)Thay đổi tín hiệu tăng trưởng ngoại bào: Hầu hết các yếu tố tăng trưởng phân bào

hòa tan (GFs) là dị hợp (được tạo ra bởi một loại tế bào để kích thích sự tăng sinh của tế bào khác), nhưng nhiều tế bào ung thư cho thấy kích thích tự tiết (tạo ra GF cho loại tế bào của nó), do đó làm giảm sự phụ thuộc vào GFs từ loại tế bào khác tế bào trong mô Nhiều thụ thể yếu tố tăng trưởng, các tác nhân gây hiệu ứng xuôi dòng tế bào chất và hạt nhân đã được xác định là oncogene Việc tạo ra PDGF (yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu) bởi một loại khối u não được gọi là u nguyên bào thần kinh đệm, là một

ví dụ về điều này Các tế bào bị nhiễm virus oncoprotein v-sis có xu hướng giải phóng một lượng lớn các oncoprotein giống PDGF (PDGF-b), chúng gắn vào các thụ thể PDGF của cùng một tế bào Điều này gây ra một vòng lặp tín hiệu tự động trong đó tế bào tạo

ra tín hiệu yếu tố tăng trưởng của chính nó, dẫn đến kích thích tăng trưởng cấu thành (HÌNH 3.2)

Hình 3.2: Những thay đổi trong tín hiệu tăng trưởng Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc

từ tiểu cầu là một loại protein mà tế bào cần để kích thích sự phân chia tế bào PDGF

thường liên kết với thụ thể PDGF của nó ở miền ngoại bào để kích thích các con đường tăng sinh tế bào nội bào Một số bệnh ung thư phát triển do sản xuất quá mức các protein PDGF hoặc khi các tế bào bị nhiễm một số loại vi rút sản sinh quá mức

oncoprotein giống PDGF, cũng liên kết với thụ thể PDGF

b)Những thay đổi trong tín hiệu transcellular (thụ thể):Các thụ thể bề mặt tế bào

truyền tín hiệu kích thích tăng trưởng vào bên trong tế bào chính là mục tiêu của việc bãi bỏ điều tiết trong quá trình sinh bệnh của khối u Các đột biến hoặc thay đổi về số lượng hoặc các loại thụ thể được biểu hiện bởi tế bào có thể biến đổi nó thành tế bào ung thư Nhóm thụ thể phổ biến nhất liên quan đến một số bệnh ung thư thuộc họ tyrosine kinase Chúng bao gồm các thụ thể EGF, FGF, IGF, PDGF (Yếu tố tăng trưởng biểu bì, Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, Yếu tố tăng trưởng insulin, Yếu tố tăng trưởng bắt nguồn từ tiểu cầu) Một số ví dụ về những thay đổi này có thể bao gồm

Biểu hiện quá mức:Các thụ thể GF thường biểu hiện quá mức trong nhiều bệnh ung thư, dẫn đến các tế bào ung thư trở nên phản ứng nhanh với mức GF mà bình thường không kích hoạt sự phân chia tế bào Ví dụ, trong một số loại ung thư vú (ung thư biểu mô tuyến vú), thụ thể HER2 / neu bị biểu hiện quá mức dẫn đến tăng sinh

Tín hiệu phụ thuộc vào ligand: Tín hiệu không phụ thuộc vào GF có thể được mang lại bởi sự biểu hiện quá mức của các thụ thể hoặc bởi những thay đổi cấu trúc trong thụ thể Ví dụ, Cơ quan tiếp nhận yếu tố tăng trưởng biểu bì bị cắt ngắn (do mất đi các exon 2-7 của miền ngoại bào) vẫn gửi các tín hiệu kích thích tăng trưởng bên trong tế bào một cách nhất quán và không có bất kỳ liên kết EGF nào (HÌNH 3.3)

Hình 3.3: Những thay đổi trong các thụ thể Các đột biến trong thụ thể thụ thể thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) dẫn đến sự kích thích bền vững và không phụ thuộc vào phối tử của các con đường nội bào kích thích tăng trưởng Nó có liên quan đến việc khởi phát và tiến triển của một số loại ung thư vú

Sự thay đổi thụ thể: Tế bào ung thư cũng có thể chuyển đổi các loại thụ thể mà chúng biểu hiện Ví dụ - Tế bào ung thư biểu hiện ưu tiên các thụ thể chất nền ngoại bào (tích phân) có lợi cho sự phát triển Integrins là các thụ thể bề mặt tế bào có chức năng liên kết tế bào với các siêu cấu trúc ngoại bào được gọi là chất nền ngoại bào (ECM) Các phân tử tín hiệu trong ECM cho phép các thụ thể tích phân truyền tín hiệu vào tế bào chất để ảnh hưởng đến hành vi của tế bào, từ trạng thái im lặng ở mô bình thường đến khả năng vận động, khả năng chống lại sự chết của tế bào và xâm nhập vào chu kỳ tế bào hoạt động trong tế bào ung thư

c) Thay đổi trong các con đường tín hiệu nội bào kích thích sự sinh sôi nảy nở Cơ chế

biến đổi ung thư phổ biến nhưng phức tạp nhất bắt nguồn từ những thay đổi trong các thành phần của dòng thác tín hiệu nội bào, tế bào chất, nhận đầu vào từ các thụ thể yếu

tố tăng trưởng được kích hoạt bởi phối tử trên màng tế bào Các đột biến trong protein thuộc dòng tín hiệu nội bào (protein tiếp hợp) được tìm thấy trong phần lớn các khối u

ở người Ví dụ về đột biến trong từng thành phần của con đường tín hiệu nội bào này trong bệnh ung thư ở người được nêu dưới đây

ví dụ 1-Kinase liên quan đến chu kỳ tế bào (c-crk):Các protein tiếp hợp nhỏ này (~ 60 gốc axit amin) lần đầu tiên được xác định là một trình tự bảo tồn trong phần không xúc tác của một số tyrosine kinase tế bào chất như Abl và Src và sau đó cũng đã được xác định trong một số họ protein khác như phospholipase, PI3 -kinase, ras protein kích hoạt GTPase, protein tiếp hợp, CDC24 và CDC25 Các protein này chỉ chứa các miền SH3 và SH2, trong đó các miền SH2 liên kết các gốc tyrosine đã được phosphoryl hóa trong khi các miền SH3 liên kết các trình tự giàu proline trong các protein phối tử Chức năng chính của protein C-crk là đưa protein cơ chất đến các thụ thể tyrosine kinase (TKR) Oncoprotein của virus, Bcr-Abl, hoạt động như một chất nền cho c-crk, gây ra sự hoạt hóa bền vững của các thụ thể tyrosine kinase và dẫn đến tăng sinh tế bào (Hình 3.4) Việc kích hoạt TKR bởi các protein c-crk có liên quan đến một số bệnh bạch cầu nguyên bào tủy mãn tính ở người (CML)

Ví dụ 2-Ras(sarcoma chuột): Ras được cho là một trong những oncoprotein được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất và là một thành phần của dòng phân tử SOS-Ras-Raf-MAP kinase Khoảng 25% các khối u ở người và 90% tất cả các khối u tuyến tụy có dạng đột biến của phân tử tín hiệu nội bào Ras (một phân tử tín hiệu liên kết GTP nhỏ) Các protein Ras liên kết với GDP ở trạng thái không hoạt động nhưng khi được kích thích thông qua GEF (các yếu tố trao đổi nucleotide guanine) được kích hoạt bằng cách liên kết với GTP (Hình 3.5) Active Ras hoạt động như một GTPase thông qua GAP (protein kích hoạt GTPase), thủy phân GTP và đạt đến trạng thái không hoạt động Thông thường, trong các khối u, một đột biến điểm duy nhất biến Ras bình thường thành Ras oncoprotein, trong đó hoạt động của GTPase bị mất, dẫn đến Ras hoạt động liên tục và tế bào ung thư không thể tắt trạng thái tăng sinh của nó Ngoài ra, các con đường kích hoạt Ras có thể bị gián đoạn

do các oncoprotein hoặc đột biến trong các con đường điều hòa (như thể hiện trong hình 3.5)

Hình 3.5: Những thay đổi trong báo hiệu Ras Ras rất quan trọng trong một số con đường tín hiệu và nó hoạt động như một công tắc nhị phân GDP ràng buộc (Guanine nucleotide DiPhosphate) ở trạng thái không hoạt động và GTP (Guanine nucleotide TriPhosphate) ở trạng thái hoạt động (khi nó kích thích tín hiệu GF) Ras không hoạt động được kích hoạt bởi GEF (Hệ số trao đổi nucleotide Guanine) bằng cách tính GDP của nó cho GTP Bước này chỉ tồn tại trong thời gian ngắn vì Ras có hoạt động GTPase nội tại, có nghĩa là nó thủy phân GTP thành GDP (một nhóm phốt phát bị loại bỏ), do đó trở lại trạng thái không hoạt động Hoạt động GTPase này được kích hoạt bởi GAP (các

protein kích hoạt GTPase) Các đột biến hoặc các oncoprotein chặn chức năng GTPase hạn chế Ras ở trạng thái báo hiệu, hoạt động vĩnh viễn

Trong hai thập kỷ qua, đã có nhiều nghiên cứu gay gắt về các con đường truyền tín hiệu liên quan đến sự phát triển và tăng sinh của tế bào Các mục tiêu mới của các con đường quan trọng đang được phát hiện, sửa đổi và liên kết với nhau, cho phép các tín hiệu ngoại bào tạo ra nhiều hiệu ứng sinh học Một cách để xem xét sự phức tạp của các con đường truyền tín hiệu là nghĩ đến một bảng mạch điện tử, nơi các bóng bán dẫn được thay thế bằng các protein điều chỉnh quan trọng hoạt động như các công tắc nhị phân (chẳng hạn như phosphatase và kinase) Các tín hiệu từ bên ngoài hoặc bên trong tế bào truyền đi các thông điệp về sự phát triển hoặc ngừng hoạt động, sự sống sót hoặc cái chết