Đang tải... (xem toàn văn)
Các yếu tố tăng trưởng bên ngoài này hoặc các phối tử liên kết với các thụ thể glycoprotein liên kết màng để truyền thông tin qua một chuỗi các tín hiệu nội bào thúc đẩy hoặc ức chế sự b
TRƯỜNG ĐẠI HỌC NƠNG LÂM TP HỒ CHÍ MINH KHOA KHOA HỌC SINH HỌC TẾ BÀO HỌC ĐỘNG VẬT Nhóm 5-Thứ 5-Ca Giảng viên: TS.Nguyễn Ngọc Tấn Thành viên nhóm thực hiện: Lê Hồng Phúc-21126162 Lê Hồng Phúc-21126467 Trần Đức Phúc-21126471 Trần Văn Phúc-21126473 Bàng Đức Quân-21126476 Lê Đặng Phú Quý-21126481 Đặng Thị Bảo Quyên-21126482 Hen Rích-21126488 Nguyễn Văn Tân-21126493 TP.HCM, năm 2022 CHƯƠNG III: Tín hiệu tăng trưởng Oncogene Khơng tế bào tồn tình trạng lập Mỗi tế bào phần thể thống nhất, chúng tạo thành mô quan Hoạt động tế bào ln phụ thuộc vào tín hiệu tăng trưởng từ xung quanh (phân bào), tín hiệu kích hoạt phân chia tế bào Các yếu tố tăng trưởng bên (hoặc phối tử) liên kết với thụ thể glycoprotein liên kết màng để truyền thông tin qua chuỗi tín hiệu nội bào thúc đẩy ức chế biểu gen cụ thể (HÌNH 3.1) Ví dụ tín hiệu tăng trưởng bao gồm yếu tố tăng trưởng khuếch tán, protein ngoại bào phân tử tương tác / kết dính tế bào Nếu khơng có tín hiệu tăng trưởng này, tế bào bình thường chuyển sang trạng thái tĩnh thay phân chia tích cực Sự phụ thuộc vào yếu tố tăng trưởng ngoại sinh chế cân nội mơi quan trọng để kiểm sốt hoạt động tế bào mơ *Oncogene gì? Oncogene gen mã hóa loại protein có khả biến đổi tế bào q trình ni cấy gây ung thư động vật Các oncogene dẫn xuất gen tế bào bình thường gọi proto-oncogenes Proto-oncogenes mã hóa cho protein kích thích phân chia chu kỳ tế bào dạng đột biến, gọi oncogene, gây protein kích thích hoạt động mức, kết tế bào sinh trưởng mức Các oncogene thường trội so với proto-oncogene Mặt khác, tế bào ung thư tạo protein đột biến (oncogenic protein) bắt chước tín hiệu phát triển bình thường (proto-oncogenic protein) Sự biến đổi protooncogenes thành oncogenes số yếu tố đột biến, xếp lại nhiễm sắc thể, xâm nhập virus, khuếch đại gen, v.v Tính thu tế bào khối u chứng minh phương pháp in vitro Tế bào bình thường (ví dụ tế bào nguyên bào sợi da) nuôi cấy môi trường nuôi cấy ống nghiệm, không phân chia tăng sinh trường hợp yếu tố tăng trưởng tìm thấy huyết Mặt khác, tế bào khối u tích cực sinh trưởng mà khơng phụ thuộc vào yếu tố tăng trưởng Sự tự chủ từ việc truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng dẫn đến tăng trưởng khơng kiểm sốt (chẳng hạn điều kiện khơng có điều kiện lý tưởng để phân chia tế bào stress) làm tăng khả tạo thêm đột biến gen tế bào Có ba cách tế bào ung thư đạt quyền tự chủ yếu tố tăng trưởng, dựa đường tín hiệu yếu tố tăng trưởng trình bày HÌNH 3.1 a) Những thay đổi tín hiệu tăng trưởng ngoại bào b) Những thay đổi chất trung gian transcellular tín hiệu (thụ thể) c) Những thay đổi tế bào truyền tín hiệu nội bào kích thích tăng sinh Hình 3.1: Các thành phần thác tín hiệu yếu tố tăng trưởng điển hình Các yếu tố tăng trưởng hormone tín hiệu liên kết tế bào để kích thích tăng sinh tế bào Thụ thể protein liên kết màng để tiếp nhận tín hiệu Chất dẫn truyền tín hiệu phân tử (protein chất khác) truyền tín hiệu từ thụ thể đến phân tử nội bào khác tham gia vào trình tăng sinh tế bào Yếu tố phiên mã protein liên kết với DNA cho phép biểu protein tham gia vào trình tăng sinh tế bào a)Thay đổi tín hiệu tăng trưởng ngoại bào: Hầu hết yếu tố tăng trưởng phân bào hòa tan (GFs) dị hợp (được tạo loại tế bào để kích thích tăng sinh tế bào khác), nhiều tế bào ung thư cho thấy kích thích tự tiết (tạo GF cho loại tế bào nó), làm giảm phụ thuộc vào GFs từ loại tế bào khác tế bào mô Nhiều thụ thể yếu tố tăng trưởng, tác nhân gây hiệu ứng xi dịng tế bào chất hạt nhân xác định oncogene Việc tạo PDGF (yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu) loại khối u não gọi u nguyên bào thần kinh đệm, ví dụ điều Các tế bào bị nhiễm virus oncoprotein v-sis có xu hướng giải phóng lượng lớn oncoprotein giống PDGF (PDGF-b), chúng gắn vào thụ thể PDGF tế bào Điều gây vịng lặp tín hiệu tự động tế bào tạo tín hiệu yếu tố tăng trưởng nó, dẫn đến kích thích tăng trưởng cấu thành (HÌNH 3.2) Hình 3.2: Những thay đổi tín hiệu tăng trưởng Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu loại protein mà tế bào cần để kích thích phân chia tế bào PDGF thường liên kết với thụ thể PDGF miền ngoại bào để kích thích đường tăng sinh tế bào nội bào Một số bệnh ung thư phát triển sản xuất mức protein PDGF tế bào bị nhiễm số loại vi rút sản sinh mức oncoprotein giống PDGF, liên kết với thụ thể PDGF b)Những thay đổi tín hiệu transcellular (thụ thể):Các thụ thể bề mặt tế bào truyền tín hiệu kích thích tăng trưởng vào bên tế bào mục tiêu việc bãi bỏ điều tiết trình sinh bệnh khối u Các đột biến thay đổi số lượng loại thụ thể biểu tế bào biến đổi thành tế bào ung thư Nhóm thụ thể phổ biến liên quan đến số bệnh ung thư thuộc họ tyrosine kinase Chúng bao gồm thụ thể EGF, FGF, IGF, PDGF (Yếu tố tăng trưởng biểu bì, Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, Yếu tố tăng trưởng insulin, Yếu tố tăng trưởng bắt nguồn từ tiểu cầu) Một số ví dụ thay đổi bao gồm Biểu mức:Các thụ thể GF thường biểu mức nhiều bệnh ung thư, dẫn đến tế bào ung thư trở nên phản ứng nhanh với mức GF mà bình thường khơng kích hoạt phân chia tế bào Ví dụ, số loại ung thư vú (ung thư biểu mô tuyến vú), thụ thể HER2 / neu bị biểu mức dẫn đến tăng sinh Tín hiệu phụ thuộc vào ligand: Tín hiệu khơng phụ thuộc vào GF mang lại biểu mức thụ thể thay đổi cấu trúc thụ thể Ví dụ, Cơ quan tiếp nhận yếu tố tăng trưởng biểu bì bị cắt ngắn (do exon 2-7 miền ngoại bào) gửi tín hiệu kích thích tăng trưởng bên tế bào cách qn khơng có liên kết EGF (HÌNH 3.3) Hình 3.3: Những thay đổi thụ thể Các đột biến thụ thể thụ thể thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) dẫn đến kích thích bền vững khơng phụ thuộc vào phối tử đường nội bào kích thích tăng trưởng Nó có liên quan đến việc khởi phát tiến triển số loại ung thư vú Sự thay đổi thụ thể: Tế bào ung thư chuyển đổi loại thụ thể mà chúng biểu Ví dụ - Tế bào ung thư biểu ưu tiên thụ thể chất ngoại bào (tích phân) có lợi cho phát triển Integrins thụ thể bề mặt tế bào có chức liên kết tế bào với siêu cấu trúc ngoại bào gọi chất ngoại bào (ECM) Các phân tử tín hiệu ECM cho phép thụ thể tích phân truyền tín hiệu vào tế bào chất để ảnh hưởng đến hành vi tế bào, từ trạng thái im lặng mơ bình thường đến khả vận động, khả chống lại chết tế bào xâm nhập vào chu kỳ tế bào hoạt động tế bào ung thư c) Thay đổi đường tín hiệu nội bào kích thích sinh sôi nảy nở Cơ chế biến đổi ung thư phổ biến phức tạp bắt nguồn từ thay đổi thành phần dòng thác tín hiệu nội bào, tế bào chất, nhận đầu vào từ thụ thể yếu tố tăng trưởng kích hoạt phối tử màng tế bào Các đột biến protein thuộc dịng tín hiệu nội bào (protein tiếp hợp) tìm thấy phần lớn khối u người Ví dụ đột biến thành phần đường tín hiệu nội bào bệnh ung thư người nêu ví dụ 1-Kinase liên quan đến chu kỳ tế bào (c-crk):Các protein tiếp hợp nhỏ (~ 60 gốc axit amin) lần xác định trình tự bảo tồn phần không xúc tác số tyrosine kinase tế bào chất Abl Src sau xác định số họ protein khác phospholipase, PI3 -kinase, ras protein kích hoạt GTPase, protein tiếp hợp, CDC24 CDC25 Các protein chứa miền SH3 SH2, miền SH2 liên kết gốc tyrosine phosphoryl hóa miền SH3 liên kết trình tự giàu proline protein phối tử Chức protein C-crk đưa protein chất đến thụ thể tyrosine kinase (TKR) Oncoprotein virus, Bcr-Abl, hoạt động chất cho c-crk, gây hoạt hóa bền vững thụ thể tyrosine kinase dẫn đến tăng sinh tế bào (Hình 3.4) Việc kích hoạt TKR protein c-crk có liên quan đến số bệnh bạch cầu nguyên bào tủy mãn tính người (CML) Ví dụ 2-Ras(sarcoma chuột): Ras cho oncoprotein nghiên cứu kỹ lưỡng thành phần dòng phân tử SOS-Ras-Raf-MAP kinase Khoảng 25% khối u người 90% tất khối u tuyến tụy có dạng đột biến phân tử tín hiệu nội bào Ras (một phân tử tín hiệu liên kết GTP nhỏ) Các protein Ras liên kết với GDP trạng thái khơng hoạt động kích thích thơng qua GEF (các yếu tố trao đổi nucleotide guanine) kích hoạt cách liên kết với GTP (Hình 3.5) Active Ras hoạt động GTPase thơng qua GAP (protein kích hoạt GTPase), thủy phân GTP đạt đến trạng thái không hoạt động Thông thường, khối u, đột biến điểm biến Ras bình thường thành Ras oncoprotein, hoạt động GTPase bị mất, dẫn đến Ras hoạt động liên tục tế bào ung thư tắt trạng thái tăng sinh Ngồi ra, đường kích hoạt Ras bị gián đoạn oncoprotein đột biến đường điều hòa (như thể hình 3.5) Hình 3.5: Những thay đổi báo hiệu Ras Ras quan trọng số đường tín hiệu hoạt động công tắc nhị phân GDP ràng buộc (Guanine nucleotide DiPhosphate) trạng thái không hoạt động GTP (Guanine nucleotide TriPhosphate) trạng thái hoạt động (khi kích thích tín hiệu GF) Ras khơng hoạt động kích hoạt GEF (Hệ số trao đổi nucleotide Guanine) cách tính GDP cho GTP Bước tồn thời gian ngắn Ras có hoạt động GTPase nội tại, có nghĩa thủy phân GTP thành GDP (một nhóm phốt phát bị loại bỏ), trở lại trạng thái khơng hoạt động Hoạt động GTPase kích hoạt GAP (các protein kích hoạt GTPase) Các đột biến oncoprotein chặn chức GTPase hạn chế Ras trạng thái báo hiệu, hoạt động vĩnh viễn Trong hai thập kỷ qua, có nhiều nghiên cứu gay gắt đường truyền tín hiệu liên quan đến phát triển tăng sinh tế bào Các mục tiêu đường quan trọng phát hiện, sửa đổi liên kết với nhau, cho phép tín hiệu ngoại bào tạo nhiều hiệu ứng sinh học Một cách để xem xét phức tạp đường truyền tín hiệu nghĩ đến bảng mạch điện tử, nơi bóng bán dẫn thay protein điều chỉnh quan trọng hoạt động công tắc nhị phân (chẳng hạn phosphatase kinase) Các tín hiệu từ bên ngồi bên tế bào truyền thông điệp phát triển ngừng hoạt động, sống sót chết