Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - HUỲNH GIANG CHÂU NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN CỦA TILs VÀ PD-L1 TRONG CARCINÔM VÚ XÂM LẤN Ngành: Khoa học Y sinh (Giải phẫu bệnh Pháp y) Mã số: 9720101 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Năm 2023 Cơng trình hoàn thành tại: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Bệnh viện Hùng Vương Thành phố Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: TS Đồn Thị Phương Thảo Phản biện 1: …………………… Phản biện ……………………… Phản biện 3: ……………………… Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu Luận án thư viện: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp - Thư viện Đại học DANH MỤC CƠNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Huỳnh Giang Châu, Huỳnh Xuân Nghiêm, Trương Thị Bích Hà, Thái Thanh Trúc, Đoàn Thị Phương Thảo PD-L1 and TILs expression and their association with clinicopathological characteristics in Vietnamese women with primary invasive breast cancer Medicine 2023;102 (26): e34222 doi:10.1097/md.0000000000034222 Huỳnh Giang Châu, Huỳnh Xuân Nghiêm, Trương Thị Bích Hà, Thái Thanh Trúc, Đồn Thị Phương Thảo Clinicopathological Risk Factors of Unfavorable Outcomes in Vietnamese Women with Primary Invasive Breast Cancer: A Retrospective Cohort Study Breast Cancer (Dove Med Press) 2023; 15: 551-561 https://doi.org/10.2147/BCTT.S422289 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú bệnh ác tính phổ biến (khoảng 2,26 triệu ca mắc mới, chiếm 11,7% tổng số ca ung thư báo cáo vào năm 2020) nguyên nhân gây tử vong ung thư thường gặp phụ nữ toàn giới Tại Hoa Kỳ, ung thư vú xếp thứ hai số bệnh lý gây tử vong ung thư phụ nữ.1 Cũng giống nhiều quốc gia khác, Việt Nam đối mặt với vấn đề gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú, trở thành gánh nặng y tế.1-3 Các tế bào miễn dịch tế bào T, tế bào B, tế bào diệt tự nhiên (NK) đại thực bào đóng vai trị quan trọng việc thúc đẩy ức chế phát triển tế bào ung thư vú Hiệu chúng tùy thuộc vào tình trạng chức loại tế bào miễn dịch Ngoài ra, tế bào miễn dịch khối u, gọi lymphô bào thâm nhập khối u (TILs), có khả cơng trực tiếp vào tế bào ung thư ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh.5,6 PD-L1 phân tử nằm hệ trục kiểm soát điểm miễn dịch, biểu bề mặt tế bào ung thư số tế bào miễn dịch vi môi trường ung thư Khi PD-L1 kết nối với PD-1 bề mặt tế bào miễn dịch, ngăn chặn phản ứng miễn dịch gây giảm hoạt tính tế bào miễn dịch, điều giúp tế bào ung thư tránh bị công môi trường miễn dịch Sự diện mức độ biểu PD-L1 tế bào ung thư ảnh hưởng đến số lượng hoạt động TILs môi trường ung thư, ảnh hưởng đến khả kiểm soát tế bào ung thư phản ứng với điều trị miễn dịch.7-9 Hiện nay, nghiên cứu tập trung vào nghiên cứu phát triển liệu pháp miễn dịch nhằm khắc phục chế ức chế miễn dịch tế bào ung thư thông qua tác động lên hệ trục PD-1/PD-L1 Trong bối cảnh này, việc nghiên cứu biểu TILs PD-L1 carcinôm vú xâm lấn phụ nữ Việt Nam hạn chế Chúng đặt câu hỏi nghiên cứu sau: "Mức độ biểu TILs PD-L1, mối liên quan chúng với phân nhóm phân tử đặc điểm lâm sàng phụ nữ Việt Nam mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn nào?" Đề tài "Nghiên cứu biểu TILs PD-L1 carcinôm vú xâm lấn" gồm mục tiêu sau: Xác định tỷ lệ biểu TILs PD-L1 bệnh nhân bị carcinôm vú xâm lấn Xác định mối liên quan biểu TILs PDL1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, dấu ấn sinh học (ER, PR, HER2, Ki-67) kết cục bất lợi bệnh nhân bị carcinôm vú xâm lấn Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU Nghiên cứu nước 1.1 Nghiên cứu liên quan đến biểu TILs Tác giả Đoàn Thị Phương Thảo cs (2020) tiến hành nghiên cứu 228 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn Kết cho thấy có tương hợp tỷ lệ lymphô bào thấm nhập u mẫu sinh thiết lõi mẫu bệnh phẩm phẫu thuật bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn.123 1.2 Nghiên cứu liên quan đến biểu PD-L1 Hiện tại, theo hiểu biết chúng tôi, chưa có nghiên cứu thực bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn nguyên phát Việt Nam Nghiên cứu nước 2.1 Nghiên cứu liên quan đến biểu TILs Năm 2014, hội thảo quốc tế chuyên gia lĩnh vực đánh giá TILs, thống đưa hướng dẫn đánh giá TILs kính hiển vi quang học tiêu H&E Hướng dẫn chứng minh có giá trị cao, có tính lặp lại có tính qn thực hành hàng ngày.125 Tác giả Denker C cs (2018) tiến hành nghiên cứu phân tích gộp 3.771 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn Kết cho thấy biểu TILs yếu tố tiên đoán khả đáp ứng với hóa trị tân hỗ trợ tất phân nhóm phân tử Đối với nhóm HER2 dương tam âm, biểu TILs liên quan đến tăng thời gian sống bệnh nhân Ngược lại, biểu TILs làm giảm thời gian sống cịn bệnh nhân thuộc phân nhóm phân tử lịng ống có HER2 âm.126 Gao Z cs (2020) thực 01 phân tích tổng hợp, bao gồm 33 nghiên cứu chất lượng cao, 18.170 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn Kết nghiên cứu biểu TILs cao có tiên lượng tốt kết cục sống cịn, có khả tiên đốn đáp ứng với tân hóa trị hỗ trợ bệnh nhân thuộc phân nhóm phân tử tam âm HER2 dương Đối với bệnh nhân thuộc phân nhóm phân tử lịng ống, biểu TILs cao có tiên lượng xấu kết cục sống chung.127 2.2 Nghiên cứu liên quan đến biểu PD-L1 Tác giả Quin T cs (2015) tiến hành nghiên cứu 870 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn, nhằm đánh giá biểu PD-L1 với đặc tính lâm sàng đặc tính phân nhóm phân tử carcinơm vú xâm lấn Kết cho thấy tỷ lệ PD-L1(+) carcinôm vú xâm lấn 21,7% (189/870) Biểu cao PD-L1 có liên quan nghịch với kích thước khối u, độ mơ học, số lượng hạch di căn, tình trạng biểu ER PR- Kết nghiên cứu khẳng định biểu PD-L1 yếu tố điểm quan trọng cho tiên lượng xấu bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn.128 Tác giả Matika A cs (2019) tiến hành 01 nghiên cứu phân tích gộp mục đích nghiên cứu ý nghĩa biểu PD-L1 phân tích HMMD phân tích gen bệnh phẩm u vú bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn Kết nghiên cứu khẳng định tỷ lệ biểu PD-L1 dân số khác ý nghĩa tiên lượng PD-L1 bệnh lý carcinôm vú xâm lấn Tuy nhiên, nghiên cứu khẳng định cần phải chuẩn hóa phương pháp đánh giá PD-L1 trước đưa chúng vào thực hành hàng ngày có nhiều loại dấu ấn sử dụng để đánh giá biểu PD-L1 bệnh lý carcinôm vú xâm lấn.15 Tác giả Guo H cs (2020) tiến hành nghiên cứu sử dụng dấu ấn HMMD 22C3 FDA chấp thuận đánh giá biểu PD-L1 496 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn Kết nghiên cứu cho thấy với ngưỡng cắt 1%, phát biểu PD-L1 mối liên quan với yếu tố bệnh học lâm sàng Ngồi giá trị tiên lượng PD-L1, nghiên cứu cịn cho thấy PD-L1 có liên quan đến kết cục xấu khía cạnh lâm sàng Tuy nhiên, kết theo tác giả cần nghiên cứu thêm để xác định giá trị thật chúng nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng lớn.131 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang mô tả 2.2 Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn, đáp ứng tiêu chuẩn bao gồm tiêu chuẩn nhận vào tiêu chuẩn loại trừ 2.2.1 Tiêu chuẩn nhận vào Có ghi nhận đầy đủ kiện lâm sàng, chẩn đoán lâm sàng Bệnh phẩm mô u phẫu thuật cắt vú kết giải phẫu bệnh carcinơm vú xâm lấn Có tiêu để đọc phân tích xác nhận lại kiện tiêu H&E, ER, PR, HER2 Ki-67 Khối mơ cịn ngun vẹn đủ mơ để nhuộm HMMD PD-L1 dấu ấn ER, PR, HER2, Ki-67 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân hóa, xạ trị vào khối u carcinơm tuyến vú nguyên phát trước 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành tại Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh; Bộ mơn Mơ phôi - Giải phẫu bệnh, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Khoa Giải phẫu bệnh – Tế bào, Bệnh viện Hùng Vương, Thành phố Hồ Chí Minh Dữ liệu nghiên cứu thu thập khoảng thời gian ngày 15/01/2022 đến 30/11/2022 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu Cỡ mẫu áp dụng theo công thức tính cỡ mẫu mơ tả định tính P1 = 0,27, tỷ lệ biểu TILs nghiên cứu tác giả Guo H cs (2020) P2 = 0,25, tỷ lệ biểu PD-L1 01 nghiên cứu tổng quan tác giả Matikas A cs (2019) Chúng chọn số đối tượng nghiên cứu tối thiểu phải n = 211 trường hợp (với α = 0,05, d = 0,06 z = 1,96) carcinôm vú xâm lấn, phù hợp với điều kiện thực tế thời gian lực nghiên cứu 2.5 Xác định biến số độc lập phụ thuộc 2.5.1 Các biến phụ thuộc nghiên cứu Biểu lymphô bào thâm nhập u (TILs), biểu PD-L1 kết cục bất lợi bệnh nhân 2.5.2 Các biến độc lập nghiên cứu Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm lâm sàng bệnh nhân: tuổi bệnh nhân, tình trạng mãn kinh, số khối thể (BMI), tiền bệnh đái tháo đường, tiền bệnh lý tuyến vú lành tính, tình phát bệnh Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm giải phẫu bệnh bệnh nhân: kích thước khối u, số hạch di căn, tình trạng xâm lấn mạch máu, loại mô học, độ mô học, giai đoạn bệnh Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm dấu ấn sinh học bệnh nhân: biểu ER, PR, Ki-67, phân nhóm phân tử 10 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Tỷ lệ biểu TILs Bảng 3.1 Đặc điểm lâm sàng đặc điểm biểu TILs TILs (10%) Tổng Đặc điểm Dương tính (>10%) Âm tính (≤10%) 216 77 (35,6) 139 (64,6) 10%) Nguồn: “Bệnh nhân N.T.L, A MSL: B17-28856, H&E, x400; B (B17-09791, H&E, x400” 3.2 Tỷ lệ biểu PD-L1 Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng đặc điểm biểu PD-L1 PD-L1 (CPS ≥1) Đặc điểm Tổng Dương tính Âm tính OR (CPS ≥1) (CPS