tóm tắt: Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn

Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PDL1 trong carcinôm vú xâm lấn.

HUỲNH GIANG CHÂU

NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN

CỦA TILs VÀ PD-L1 TRONG

Công trình được hoàn thành tại: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh và Bệnh viện Hùng Vương Thành phố Hồ Chí Minh

Người hướng dẫn khoa học: TS Đoàn Thị Phương Thảo

vào hồi giờ ngày tháng năm

Có thể tìm hiểu Luận án tại thư viện:

- Thư viện Quốc gia Việt Nam

- Thư viện Khoa học Tổng hợp

- Thư viện Đại học

DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC

GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1 Huỳnh Giang Châu, Huỳnh Xuân Nghiêm, Trương Thị

Bích Hà, Thái Thanh Trúc, Đoàn Thị Phương Thảo PD-L1

clinicopathological characteristics in Vietnamese women

with primary invasive breast cancer Medicine 2023;102

(26): e34222 doi:10.1097/md.0000000000034222

2 Huỳnh Giang Châu, Huỳnh Xuân Nghiêm, Trương Thị

Bích Hà, Thái Thanh Trúc, Đoàn Thị Phương Thảo Clinicopathological Risk Factors of Unfavorable Outcomes

in Vietnamese Women with Primary Invasive Breast Cancer:

A Retrospective Cohort Study Breast Cancer (Dove Med Press) 2023; 15: 551-561

https://doi.org/10.2147/BCTT.S422289

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú là một bệnh ác tính phổ biến nhất (khoảng 2,26 triệu ca mắc mới, chiếm 11,7% tổng số ca ung thư được báo cáo vào năm 2020) và cũng là nguyên nhân gây tử vong do ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới Tại Hoa Kỳ, ung thư vú xếp thứ hai trong số các bệnh lý gây tử vong do ung thư

đối mặt với vấn đề gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú, trở thành

Các tế bào miễn dịch như tế bào T, tế bào B, tế bào diệt tự nhiên (NK) và đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy hoặc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư vú Hiệu quả của chúng có thể tùy thuộc vào tình trạng chức năng của từng loại tế bào miễn dịch Ngoài ra, các tế bào miễn dịch trong khối u, được gọi là các lymphô bào thâm nhập khối u (TILs), có khả năng tấn công trực tiếp vào các tế bào ung thư và có thể ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh.5,6

PD-L1 là một phân tử nằm trong hệ trục kiểm soát điểm miễn dịch, được biểu hiện trên bề mặt tế bào ung thư và một số

tế bào miễn dịch trong vi môi trường ung thư Khi PD-L1 kết nối với PD-1 trên bề mặt các tế bào miễn dịch, nó ngăn chặn phản ứng miễn dịch gây ra sự giảm hoạt tính của tế bào miễn dịch, điều này giúp tế bào ung thư tránh bị tấn công trong môi trường miễn dịch Sự hiện diện và mức độ biểu hiện PD-L1 trên

tế bào ung thư có thể ảnh hưởng đến số lượng và hoạt động của

TILs trong môi trường ung thư, ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát tế bào ung thư và phản ứng với điều trị miễn dịch.7-9

Hiện nay, các nghiên cứu đang tập trung vào nghiên cứu và phát triển liệu pháp miễn dịch nhằm khắc phục cơ chế ức chế miễn dịch của tế bào ung thư thông qua các tác động lên hệ trục PD-1/PD-L1 Trong bối cảnh này, việc nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn ở phụ nữ Việt Nam cũng còn hạn chế Chúng tôi đặt câu hỏi nghiên cứu như sau: "Mức độ biểu hiện TILs và PD-L1, cũng như mối liên quan của chúng với phân nhóm phân tử và đặc điểm lâm sàng ở phụ

nữ Việt Nam mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn như thế nào?"

Đề tài "Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn" gồm các mục tiêu sau:

1 Xác định tỷ lệ biểu hiện TILs và PD-L1 ở bệnh nhân bị carcinôm vú xâm lấn

2 Xác định mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, dấu ấn sinh học (ER,

PD-PR, HER2, Ki-67) và kết cục bất lợi ở bệnh nhân bị carcinôm

vú xâm lấn

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1 Nghiên cứu trong nước

1.1 Nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của TILs

Tác giả Đoàn Thị Phương Thảo và cs (2020) đã tiến hành nghiên cứu trên 228 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn Kết quả cho thấy có sự tương hợp về tỷ lệ lymphô bào thấm nhập trong u ở mẫu sinh thiết lõi và mẫu bệnh phẩm phẫu thuật

1.2 Nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của PD-L1

Hiện tại, theo sự hiểu biết của chúng tôi, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện trên bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn nguyên phát tại Việt Nam

2 Nghiên cứu ngoài nước

2.1 Nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của TILs

Năm 2014, hội thảo quốc tế giữa các chuyên gia trong lĩnh vực đánh giá TILs, thống nhất đưa ra hướng dẫn đánh giá TILs bằng kính hiển vi quang học trên tiêu bản H&E Hướng dẫn này

đã chứng minh có giá trị cao, có tính lặp lại và có tính nhất quán

Tác giả Denker C và cs (2018) tiến hành nghiên cứu phân tích gộp ở 3.771 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn Kết quả cho thấy rằng biểu hiện TILs là yếu tố tiên đoán khả năng đáp ứng với hóa trị tân hỗ trợ đối với tất cả các phân nhóm phân

tử Đối với nhóm HER2 dương và tam âm, biểu hiện TILs liên

quan đến tăng thời gian sống còn của bệnh nhân Ngược lại, biểu hiện TILs làm giảm thời gian sống còn của bệnh nhân

Gao Z và cs (2020) đã thực hiện 01 phân tích tổng hợp, bao gồm 33 nghiên cứu chất lượng cao, trên 18.170 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng biểu TILs cao có tiên lượng tốt đối với kết cục sống còn, có khả năng tiên đoán đáp ứng với tân hóa trị hỗ trợ đối với bệnh nhân thuộc phân nhóm phân tử tam âm và HER2 dương Đối với bệnh nhân thuộc phân nhóm phân tử lòng ống, biểu hiện TILs

2.2 Nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của PD-L1

Tác giả Quin T và cs (2015) đã tiến hành nghiên cứu trên

870 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn, nhằm đánh giá biểu hiện của PD-L1 với các đặc tính lâm sàng và các đặc tính trong phân nhóm phân tử carcinôm vú xâm lấn Kết quả cho thấy tỷ lệ PD-L1(+) trong carcinôm vú xâm lấn là 21,7% (189/870) Biểu hiện cao của PD-L1 có liên quan nghịch với kích thước khối u, độ mô học, số lượng hạch di căn, cũng như tình trạng biểu hiện ER và PR- Kết quả nghiên cứu đã khẳng định biểu hiện của PD-L1 là một yếu tố chỉ điểm quan trọng

Tác giả Matika A và cs (2019) đã tiến hành 01 nghiên cứu phân tích gộp mục đích là nghiên cứu ý nghĩa của biểu hiện của

PD-L1 khi phân tích HMMD và phân tích gen bệnh phẩm u vú của các bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn Kết quả nghiên cứu đã khẳng định tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 ở từng dân

số khác nhau và ý nghĩa tiên lượng của PD-L1 đối với bệnh lý carcinôm vú xâm lấn Tuy nhiên, nghiên cứu này cũng khẳng định cần phải chuẩn hóa phương pháp đánh giá PD-L1 trước khi có thể đưa chúng vào trong thực hành hàng ngày vì hiện tại

có rất nhiều loại dấu ấn được sử dụng để đánh giá biểu hiện của

Tác giả Guo H và cs (2020) đã tiến hành nghiên cứu sử dụng dấu ấn HMMD 22C3 được FDA chấp thuận đánh giá biểu hiện của PD-L1 ở 496 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn Kết quả nghiên cứu cho thấy với ngưỡng cắt 1%, có thể phát hiện được biểu hiện của PD-L1 và mối liên quan với các yếu tố bệnh học lâm sàng Ngoài giá trị tiên lượng của PD-L1, nghiên cứu còn cho thấy rằng PD-L1 có liên quan đến kết cục xấu về khía cạnh lâm sàng Tuy nhiên, các kết quả này theo tác giả cần được nghiên cứu thêm để xác định giá trị thật sự của chúng bằng các

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang mô tả

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn, đáp ứng các tiêu chuẩn bao gồm tiêu chuẩn nhận vào và tiêu chuẩn loại trừ

2.2.1 Tiêu chuẩn nhận vào

Có ghi nhận đầy đủ các dữ kiện lâm sàng, chẩn đoán lâm sàng Bệnh phẩm là mô u của phẫu thuật cắt vú và kết quả giải phẫu bệnh là carcinôm vú xâm lấn Có tiêu bản để có thể đọc và phân tích và xác nhận lại các dữ kiện trên tiêu bản H&E, ER,

PR, HER2 và Ki-67 Khối mô còn nguyên vẹn đủ mô để có thể nhuộm HMMD PD-L1 hoặc các dấu ấn ER, PR, HER2, Ki-67

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân đã hóa, xạ trị vào khối u carcinôm tuyến vú nguyên phát trước đó

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu này được tiến hành tại tại Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh; Bộ môn

Mô phôi - Giải phẫu bệnh, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh và Khoa Giải phẫu bệnh – Tế bào, Bệnh viện Hùng Vương, Thành phố Hồ Chí Minh Dữ liệu nghiên cứu được thu thập trong khoảng thời gian ngày 15/01/2022 đến 30/11/2022

2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu được áp dụng theo công thức tính cỡ mẫu mô tả định tính P1 = 0,27, là tỷ lệ biểu hiện TILs trong nghiên cứu của tác giả Guo H và cs (2020) P2 = 0,25, là tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 trong 01 nghiên cứu tổng quan của tác giả Matikas A và

cs (2019) Chúng tôi chọn số đối tượng nghiên cứu tối thiểu phải là n = 211 trường hợp (với α = 0,05, d = 0,06 và z = 1,96) carcinôm vú xâm lấn, phù hợp với điều kiện thực tế về thời gian

và năng lực nghiên cứu của chúng tôi

2.5 Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc

2.5.1 Các biến phụ thuộc trong nghiên cứu chúng tôi

Biểu hiện lymphô bào thâm nhập trong u (TILs), biểu hiện của PD-L1 và kết cục bất lợi của bệnh nhân

2.5.2 Các biến độc lập trong nghiên cứu chúng tôi

Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân: tuổi bệnh nhân, tình trạng mãn kinh, chỉ số khối cơ thể (BMI), tiền căn bệnh đái tháo đường, tiền căn bệnh lý tuyến

vú lành tính, tình huống phát hiện bệnh Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm giải phẫu bệnh của bệnh nhân: kích thước khối u, số hạch di căn, tình trạng xâm lấn mạch máu, loại

mô học, độ mô học, giai đoạn bệnh Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm các dấu ấn sinh học của bệnh nhân: biểu hiện của ER, PR, Ki-67, phân nhóm phân tử

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 2.6.1 Các biến phụ thuộc

Biểu hiện của lymphô bào thâm nhập khối u - TILs

Chúng tôi đánh giá số lượng TILs trên tiêu bản H&E: dựa theo các bước đánh giá được đề nghị bởi nhóm chuyên gia TILs Thế giới năm 2014 và Tổ chức Y tế Thế giới 2019

Biểu hiện của PD-L1

Chúng tôi đánh giá biểu hiện của PD-L1 theo hệ thống thang điểm dương tính kết hợp (gọi tắt là CPS)

Kết cục bất lợi

Kết cục bất lợi bao gồm tái phát ở vú cùng bên khối u vú nguyên phát, ung thư vú di căn cùng bên hoặc đối bên, di căn xa hoặc tử vong Chúng tôi thu thập thông tin trong quá trình thu thập số liệu, dựa vào hồi cứu hồ sơ bệnh án hoặc liên hệ bằng điện thoại

2.6.2 Các biến độc lập

Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm lâm sàng

Ghi nhận dựa theo hồ sơ tại thời điểm chẩn đoán bệnh

Các biến số độc lập liên quan đến giải phẫu bệnh

Các dữ liệu được ghi nhận dựa theo hồ sơ, bệnh án Nhóm nghiên cứu đọc lại toàn bộ các lam H&E để đánh giá và ghi nhận dữ liệu cho các biến liên quan

Các biến số độc lập liên quan đến hóa mô miễn dịch

Nhóm nghiên cứu đọc lại tiêu bản HMMD, đánh giá biểu hiện của ER, PR, HER2, Ki-67 và phân nhóm phân tử

2.7 Quy trình nghiên cứu

Chúng tôi tìm danh sách bệnh nhân có chẩn đoán là carcinôm vú xâm lấn Bước tiếp theo, dựa vào danh sách nghiên cứu chúng tôi tiến hành tìm lam H&E và lam HMMD để đánh giá các biến liên quan đến giai đoạn bệnh, biến HMMD và biến TILs Bổ sung thông tin cần thiết vào phiếu thu thập số liệu của bệnh nhân Đọc lam HMMD để đánh giá PD-L1 và các dấu ấn khác Bổ sung các dữ liệu liên quan vào phiếu thu thập số liệu

2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu

Các trường hợp nghiên cứu được ghi nhận đầy đủ thông tin

và mã hóa dữ liệu Số liệu được nhập bằng phần mềm EpiData phiên bản 4.6.0.4 và sẽ được chuyển đổi định dạng sang phần mềm phân tích số liệu Stata phiên bản 16

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu

Đạo đức trong nghiên cứu được thực hiện theo Tuyên ngôn Helsinki Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học, Bệnh viện Hùng Vương, TP.HCM đã phê duyệt chấp thuận cho phép tiến hành nghiên cứu (Số: 141/HĐĐĐ-BVHV, ngày 12 tháng

01 năm 2022) Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh của Bệnh viện Hùng Vương được cấp mã số và được chấp thuận tại các cơ sở nghiên cứu trên toàn quốc

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Tỷ lệ biểu hiện TILs

Bảng 3.1 Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm biểu hiện TILs

n (%)

TILs (10%) Dương tính

(>10%)

Âm tính (≤10%)

OR (KTC 95%) P

Tỷ lệ biểu hiện TILs chung, dựa trên ngưỡng cắt >10% ở phụ nữ mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn xâm lấn là 35,6% (Bảng 3.1) Biểu hiện của TILs được minh họa như Hình 3.4

Hình 3.4 A Không có biểu hiện TILs (≤10%); B Có biểu hiện TILs (>10%)

Nguồn: “Bệnh nhân N.T.L, A MSL: B17-28856, H&E, x400;

(CPS ≥1)

Âm tính (CPS <1)

OR (KTC 95%) P

Hình 3.5 A Không có biểu hiện PD-L1 (CPS <1); B Biểu hiện dương tính với PD-L1 (CPS ≥1)

Nguồn: “Bệnh nhân L.T.T.Đ, A MSL: B17-14216, HMMD, x100; B B17-25864, HMMD, x400”

3.3 Mối liên quan giữa biểu hiện TILs và PD-L1 với đặc điểm của bệnh nhân

3.3.1 Mối liên quan đa biến giữa biểu hiện TILs với đặc điểm của bệnh nhân

Bảng 3.7 Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm bệnh nhân với biểu hiện TILs

Phương pháp hồi qui logistic được dùng phân tích hồi quy đa biến

Biểu hiện TILs có mối liên quan thuận giữa biểu hiện của TILs với biểu hiện của Ki-67 ≥20%, phân nhóm phân tử HER2 dương và phân nhóm phân tử tam âm (Bảng 3.7) Chúng tôi tìm thấy mối liên quan nghịch giữa biểu hiện của TILs và tình trạng mãn kinh, chỉ số khối cơ thể (Bảng 3.7)

3.3.2 Mối liên quan đa biến giữa biểu hiện PD-L1 với đặc điểm của bệnh nhân

Bảng 3.8 Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm của bệnh nhân với biểu hiện của PD-L1

Phương pháp hồi qui logistic được dùng phân tích hồi quy đa biến

Khi phân tích đa biến, biểu hiện PD-L1 có mối liên quan thuận với bệnh nhân có tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính, tự phát hiện u và có biểu hiện của TILs >10% (Bảng 3.8)

Khi tiến hành phân tích đa biến, chúng tôi ghi nhận có mối liên quan thuận giữa tỷ lệ kết cục bất lợi của những bệnh nhân với đặc điểm giai đoạn bệnh, tình trạng di căn hạch và phân nhóm phân tử Bệnh nhân ở giai đoạn tiến xa có nguy cơ có kết

cục bất lợi cao hơn gấp 7,5 lần (HR = 7,48, KTC 95% 1,55 - 36,10, P = 0,012) so với bệnh nhân ở giai đoạn sớm

Hình 3.8 Mô hình hồi quy Cox để xác định các yếu tố liên quan đến kết cục bất lợi của bệnh nhân

Ngoài ra, những bệnh nhân có tình trạng di căn hạch cao hơn gần 4 lần so với (HR = 3,73, KTC 95% 1,36 - 10,22, P = 0,011) so với những bệnh nhân không có tình trạng di căn hạch Những bệnh nhân thuộc phân nhóm phân tử tam âm có tỷ lệ kết cục bất lợi cao hơn gần 5 lần so với bệnh nhân thuộc phân nhóm phân tử lòng ống (HR = 4,60, KTC 95% 1,81 - 11,70, P = 0,001) (Hình 3.8)

Chương 4 BÀN LUẬN 4.1 Tỷ lệ biểu hiện TILs ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn

Tỷ lệ biểu hiện của TILs trong nghiên cứu chúng tôi tương

tự như nhiều nghiên cứu trước đó, nhưng tỷ lệ biểu hiện TILs thay đổi đáng kể giữa các dân số nghiên cứu khác nhau.126,127,135

Các nghiên cứu trước đây cho thấy tỷ lệ biểu hiện của TILs dao

5% - 26% khi sử dụng ngưỡng cắt 50% - 60% (Bảng 4.1).70,129,135 Cụ thể, trong nghiên cứu của tác giả Cha YJ138 trên

220 bệnh phẩm carcinôm vú xâm lấn của dân số người Hàn Quốc, tỷ lệ biểu hiện của TILs lần lượt là 23,2% đối với các mẫu bệnh phẩm sinh thiết và 27,6% đối với mẫu bệnh phẩm

mổ.138 Trong nghiên cứu khác của tác giả Pujani M,133 trên 101 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn ở Ấn Độ, tỷ lệ biểu hiện của TILs đạt 45,6%.133

Sự khác biệt về tỷ lệ biểu hiện của TILs trong các dân số nghiên cứu này có thể là do sự khác biệt về đặc điểm của dân số nghiên cứu, phương pháp đánh giá TILs, ngưỡng cắt TILs khác nhau, bệnh phẩm nghiên cứu là mẫu sinh thiết, mẫu TMA hoặc mẫu bệnh phẩm mổ, thậm chí có thể do sự khác biệt xảy ra giữa chính bản thân các nhà mô bệnh học khi thực hiện quá trình đánh giá biểu hiện của TILs.126,131-133,135,138 Mặc dù có sự khác biệt này, nhưng tính phổ biến về tỷ lệ biểu hiện của TILs trong các nghiên cứu trước đó và trong nghiên cứu này, cũng như vai