Bài giảng Di truyền bệnh đơn gen ở người

Trang 1 DI TRUYỀN BỆNH ĐƠN GEN Ở NGƯỜI Trang 2 Dinh Doan Long @VNU-SMP Bệnh căn căn nguyờn gõy bệnh Trang 3 Dinh Doan Long @VNU-SMP Trang 4 Dinh Doan Long @VNU-SMP Tớnh liờn tục củ

DI TRUYỀN BỆNH ĐƠN GEN Ở NGƯỜI

Dinh Doan Long @VNU-SMP

Dinh Doan Long @ VNU-SMP

Bệnh căn (căn nguyên gây bệnh)

Tam giác phản ánh sự cân bằng giữa các yếu tố di truyền và môi trường trong sự phát sinh các bệnh lý

Dinh Doan Long @ VNU-SMP

Phân loại các bệnh (hội chứng) di truyền

Dinh Doan Long @ VNU-SMP

Tính liên tục của “độ thâm nhập” (độ thấm) của gen

Về khái niệm, độ thâm nhập của gen có tính liên tục, từ có tính thấm hoàn toàn (hoàn toàn do gen quyết định) hoặc không hoàn toàn (độ thâm nhập giảm) cho đến yếu tố di truyền hoàn toàn không còn tác dụng (còn gọi

là sự xơ cứng – sclerosis – của các yếu tố di truyền) hay nói cách khác độ thâm nhập rất thấp

Đây là cơ sở để tiên lượng tính mẫn cảm với bệnh lý di truyền

Dinh Doan Long @ VNU-SMP

Dinh Doan Long @ VNU-SMP

Các bệnh lý di truyền

- Các yếu tố “môi trường” tác động lên các yếu tố di truyền (gen và hệ gen) dẫn đến

sự phát sinh bệnh (ví dụ: tiểu đường, tim - mạch không bẩm sinh, v.v.)

- Một hệ cơ quan bị ảnh hưởng

- Cơ thể phát sinh bệnh khi mức độ ảnh hưởng vượt ngưỡng giới hạn

- Cơ bản di truyền kiểu Mendel (trội /lặn) và Mendel mở rộng (ví dụ: Tay-Sachs, loạn dưỡng cơ Duchene, hóa xơ nang, thiếu máu thalassemia, múa giật huntington, v.v.)

- Ảnh hưởng cấu trúc và chức năng của các protein cấu trúc, enzym, thụ thể, các yếu

tố phiên mã

- Khả năng di truyền cao (đặc biệt từ các thể mang dị hợp tử)

- Có thể đồng thời ảnh hưởng đến hàng trăm, thậm chí hàng nghìn gen

- Nhiều hệ cơ quan bị ảnh hưởng trong các giai đoạn phát triển khác nhau

- Có thể không di truyền (thể ba, mất đoạn, lặp đoạn), hoặc di truyền (chuyển đoạn)

Dinh Doan Long @ VNU-SMP

Di truyền Môi trường

Loạn dưỡng

cơ Duchenne

Bệnh máu khó đông Bệnh xương dòn

Bàn chân vẹo Hẹp môn vị

Loét dạ dày (tá tràng) Tiểu đường (type 2)

Thấp khớp

Phenylketo niệu Galactose niệu

Tật nứt đốt sống Bệnh tim do thiếu máu cục bộ Viêm đốt sống dạng thấp

Dinh Doan Long @ VNU-SMP

Các bệnh lý di truyền đơn gen

- Nguy cơ di truyền trong gia đình cao

- Kiểu di truyền Mendel và Mendel mở rộng

- Một số bệnh lý cục bộ có thể do đột biến trội mới phát sinh

- Thường ảnh hưởng các protein cấu trúc, enzym, thụ thể, các yếu tố phiên mã

BB Tom

I:2 I:1 I:3

II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6 II:7 II:8 II:9 II:10 II:11 II:12 II:13 II:14 II:15 III:1 III:2 III:3

IV:1 IV:2 IV:3 IV:4

III:4 III:5 IV:5 IV:6 IV:7

III:6 III:7 IV:8 IV:9 IV:10

III:8 III:9 III:10 III:11 III:12 III:13 III:14 III:15 III:16 III:17

IV:11 IV:12 IV:13

I:1 I:2

II:1 II:2 II:3 II:5 II:6 II:8

III:1 III:2

IV:1

Đột biến gen liên kết giới tính (X-linked)

Dinh Doan Long @VNU-SMP

Bệnh Tay-Sachs

Một số đột biến khác nhau ở

gen trên NST#15

Đột biến mất chức năng (thiếu

enzym hexosaminidase A phân

giải gangliosides trong não) 

Đột biến lặn trên NST thường

Dinh Doan Long @VNU-SMP

Bệnh di truyền trội trên NST thường

 Múa giật huntington

 Tần suất: 1/10.000 ở Mỹ; Thoái hóa CNS

sau tuổi sinh sản)

nghiệm trọng tăng nhanh qua thế hệ

Dinh Doan Long @VNU-SMP

Dinh Doan Long @VNU-SMP

Dinh Doan Long @VNU-SMP

Dinh Doan Long @VNU-SMP

GREGOR MENDEL

Đinh Đoàn Long

Gregor Mendel (1822-1884), ngời đợc coi là

cha đẻ của ngành Di truyền học hiện đại

Điều kiện để quy luật di truyền của

Mendel nghiệm đúng

• Cặp tính trạng “tương phản” rõ rệt

• Các tính trạng di truyền đơn gen

• Quan hệ trội / lặn hoàn toàn

• Không ảnh hưởng tới sức sống (tới tuổi sinh sản)

• Số cá thể trong quần thể lớn

Sơ lược về xác suất thống kê

• Xác suất (p) của một sự kiện xảy ra được tính bằng:

– Trong đó a = số lần sự kiện được quan tâm xuất hiện

– và n = tổng số lần quan sát

• Nguyên tắc nhân xác suất: Xác suất để 2 sự kiện độc lập xảy ra đồng thời sẽ bằng tích xác suất của mỗi sự kiện độc lập

– Nếu …“và”… thì nhân xác suất

• Nguyên tắc cộng xác suất: Xác suất để một trong hai sự kiện có đặc tính loại trừ lẫn nhau xuất hiện sẽ bằng tổng các xác suất thành phần

– Nếu “… hoặc … hoặc …” thì cộng xác suất

n a

p 

Xác suất với trình tự xuất hiện các sự kiện

• Trong một tập hợp mẫu có “n” nhân tố, sẽ có

n! khả năng tổ hợp khác nhau

• Trong một tập hợp có “n” nhân tố, trong đó

“x” nhân tố thuộc Nhóm 1, “y” nhân tố thuộc Nhóm 2, “z” nhân tố thuộc Nhóm 3 (v.v…) thì

số tổ hợp có thể có sẽ là:

• Để tính xác suất của các sự kiện xảy ra theo

một trình tự nhất định, tính xác suất riêng của từng sự kiện, rồi nhân với số tổ hợp có thể có

– Các yếu tố môi trường

• Phương pháp xác định qui luật di truyền chi phối

– Phân tích phả hệ

– Phân tích gen

Phép thử  2 là phương pháp kiểm tra

“sự phù hợp với một tỉ lệ giả thiết”

Trong đó

2 = số liệu thống kê phản ánh độ lệch giữa số liệu quan sát và lý thuyết

O i = số liệu quan sát được

E i = số liệu mong đợi (lý thuyết) trên cơ sở giả thiết Ho

n = số nhóm phân ly được phân tích

Giá trị 2 được dùng để xác định giá trị p bằng việc so sánh với đường cong

phân bố 2 (khi bình phương lý thuyết) Dạng của đường cong phân bố này

được xác định bởi bậc tự do

Số bậc tự do bằng số nhóm phân ly trừ đi một, n – 1

Lưu ý: Các giá trị quan sát và lý thuyết bao giờ cũng phải lớn hơn 1!

• Giả thiết H0 cho rằng các số liệu quan sát phù hợp với các số

liệu mong đợi theo một tỉ lệ giả thiết nào đó

• Nếu giả thiết H0 không được chấp nhận (bị loại bỏ) thì có

nghĩa là các số liệu quan sát khác biệt có ý nghĩa thống kê với

các số liệu được mong đợi theo giả thiết

• Nếu 2 tương ứng với xác suất lớn hơn 5% (p > 0.05) , thì giả

thiết H0 được chấp nhận, nghĩa là độ lệch giữa các số liệu

quan sát và số liệu lý thuyết nhiều khả năng chỉ là sai số ngẫu

nhiên

• Nếu giá trị 2 nhỏ hơn 5% (p < 0.05) , thì giả thiết H0 bị loại bỏ,

nghĩa là độ lệch giữa các số liệu quan sát và số liệu lý thuyết

nhiều khả năng không phải là sai số ngẫu nhiên

Phép thử  2 là phương pháp kiểm tra

“sự phù hợp với một tỉ lệ giả thiết”

Phép lai phân tích con lai F1 trong phép lai 2 cặp tính trạng của Mendel

2 = 3.43

2 = 3.43

p = 0.34

Trội không hoàn toàn vs Đồng trội

Thể dị hợp biểu hiện kiểu hình

trung gian của hai thể đồng hợp

Thể dị hợp biểu hiện cả hai kiểu hình của hai thể đồng hợp

S/A S/A

S/A S/A

TÍNH ĐA HIỆU CỦA GEN (PLEITROPY)

• Tính đa hiệu: một gen qui định nhiều hơn một tính trạng dường như không liên quan đến nhau

• Một số alen có thể gây chết

– Đây là tính đa hiệu mà ở đó các alen vừa tác động đến

sự hình thành các kiểu hình quan sát được, vừa ảnh

hưởng đến khả năng sống sót của cơ thể

– Thường tạo ra các tỉ lệ phân li kiểu hình không tuân

theo các tỉ lệ phân li của Mendel

• Phép thử bổ trợ có thể được dùng để xác định số lượng gen có liên quan đến cùng một tính trạng

Kiểu hình ở thế hệ con ?

NHIỀU GEN PHỐI HỢP QUI ĐỊNH MỘT TÍNH TRẠNG

TƯƠNG TÁC BỔ TRỢ

• Các bố mẹ đột biến thuần chủng

– Là các dòng đột biến khác nhau

– Thiếu hụt sản phẩm của gen

– Cả hai dạng thiếu hụt đều tạo ra

cùng một kiểu hình đột biến

• TH1: Hai đột biến ở cùng locut

– Con lai thừa hưởng một alen đột

• TH 2: Hai đột biến thuộc 2 locut gen khác nhau

– Con lai thừa hưởng một alen đột biến từ mỗi dòng

Con đường hóa sinh giải thích cho hiện tượng tương tác bổ trợ

TƯƠNG TÁC ÁT CHẾ

• Kiểu tương tác giữa hai gen mà trong đó một gen làm thay đổi / lấn át sự biểu hiện kiểu hình của gen kia

• Gen có tác động lấn át gen kia được gọi là gen át chế

– Át chế lặn (alen át chế là alen lặn; a át chế B hoặc b)

– Át chế trội (alen át chế là alen trội; A át chế B hoặc b)

TÍNH ĐA HIÊU CỦA GEN

(bệnh hồng cầu hình liềm)

34

 Bệnh di truyền về Hemoglobin

Tiêu bản vết bôi tế bào hồng cầu bình thường

Tiêu bản vết bôi tế bào hồng cầu Hgb G

Zephyris ( wikimedia )

Các rối loạn phổ biến về

DI TRUYỀN HỌC ĐƠN GEN Ở NGƯỜI