Nghiên ứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu ritter

Tên gọi, công thức cấu tạoHình 1.. Phương pháp nghiên cứu khảo sát tổng hợp amantadin hydroclorid trên cơ sở công bố của Marvin P.. Quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid theo Marvin P

  2018

 





1.3  amantadin hydroclorid theo

2017 - 2018

GS.TSKH Phan Đình Châu, TS Nguyễn Hữu Tùng –

PGS.TS Vũ Bìgóp ý t

NCS Nguyễn VPhạm Văn Hiển, anh Hồ Bá Ngọc Minh

-

,

30 tháng 05 2018

Vân

adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter” 

“Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị cúm A”

1 Ad-NHCOCH 3 Adamantyl acetamid

2 Ad- Br Adamantyl bromid

3 Ad-NHCHO Adamantyl formamid

 



                



T  T - Quân y              amantadin 

 

  , ,

gian là adamantyl nitrat và adamantyl        54,38% [5], [6]   

1

oclorid

2

 

1.1 lorid

1.1.1 Tên gọi, công thức cấu tạo

Hình 1 hydroclorid

- Tên riêng: Amantadin hydroclorid

-    1-adamantanamine hydrocloride; tricyclo [3.3.1.1]d ecanamine, hydrochloride [24]

-1 Tên khác: 1-amino adamantan hydroclorid -adamantyl amin hydroclorid; 1

- 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) ( , ppm): 8,28 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,04 (s, 6H); 1,69 (s, 6H)

- 13C-NMR (CDCl3, 125MHz) ( , ppm): 28,97 ( C); 35,38 ( C); 40,56     (  C); 52,95 (  C).

-MS (m/z) = 151,9 [M-HCl]+; 135,0 [M-NH2.HCl]+

1.3  amantadin hydroclorid theo D 

Bảng 1.1 amantadin hydroclorid theo USP 38 [24] Ch tiêu Yêu c u ch  ng  

-tiêm phòng cúm A, 

ên t c [4  ]

     vòng 24-48 gi  

-48 gi [18  ]

             dùng amantadin là 100  mg/ngày, chia

1.6.2 Phương pháp 2

m 1964, Wolfgang H [27        hydroclorid 



- ng h p Ad-NHCHO nh sau: Cho dung d ch H   2SO4 96% vào

 ê adamantan Th m c hòa tan vào n-

   , nh gi t h n h p         

t t-butanol vào bình cer ,5 gi   C.°

-    T ng h p Ad- NH2.HCl:  phân Ad-NHCHO  

 base, hi u su 70%, s n ph m có   t°nc= 180 192°C   

-   Deacetyl Ad-NHCOCH3      dung môi diethylen glycol i 180°C trong 5      

         hu amantadin (to

nc = 189-192°C)

- n 3: Chuy n amantadin thành amantadin hydroclorid trong HCl 

6, Moiseev I K., Doroshenko R I., and Ivanova V I [20]  

thông qua adamantyl nitrat   c c quy trình là 57,8% S c quy trìn   c th hi n nh sau:   



-  acid nitric 94%    t quá 30°C t c s n ph m trung gian  adamantyl nitrat (t°nc=104-105°C), hi u su   t 83%

- Cho Ad NO-O 2 hòa tan vào 

H2SO4 gi   Ad NHCc - OCH3(t°nc=147-149°C), hi u su t 80%   

- Thu phân Ad-NHCOCH3 

 (87%) 1.6.5 Phương pháp 6

 , Lauwiner M., Rys P., Wissmann J [17]    

amantadin hydroclorid qua adamantyl nitrat



- adamantyl nitrat 2/ O3 ( %).,9

- Giai  o n 2: Kh h p ch adamantyl nitrat t o amantadin hydroclorid    Kh adamantyl nitrat       (CH3 amantadin ,9%) Chuy n amantadin  

ng deacetyl Ad-NHCOCH3trong dung môi PG ,

m (NaOH), (PG : NaOH : Ad NHCOCH- 3) là (6,8 : 7,5 : 1), th

 ,5

1.6.9 Phương pháp 9

m 2017,  trên 

  [12]        mantadin hydroclorid adamantan trong 02  99%,

15 Natri hydroxyd Trung Q 

16 Natri sulfat khan  

2.2.1 Lựa chọn phương pháp thực hiện

Chúng tôi  ph ng ph c M vin và Wáp  ar P atts J [22] 

quy trì ì nh n th u -   c  i

 u: sa

S quy trình:  

Ưu điểm:

- Các hoá ch   s d ng trong quy trình là: CH3CN, H2SO4, Ad-Br, DEG, NaOH là nhng hoá cht t th ông d ng d ki m, giá ành không cao    th

- Các thi b dùng trong ph n ng là bình c    , n  hi t k , khu t , sinh hàn h  

l u, b p t là các thi b       trong phòng thí nghim

- i ki n ti n hành ph n ng không kh c nghi t, có         th ti n h h ph n àn  ng

v i    kin phòng thí nghim

Nhược điểm:

- Quy trình cha c các thông s t c n thi cho ph n ng (nhi      

và th gian ph n ng) c t ng giai o n nên khó kh       mun thc hin

- Quy trình cha a ra thông s t u cho ph n ng và      cha có ông s hith  u su  ra c t ng giai o n    

=> Kết luận: Chúng tôi thc hi n kh sát l i các thông s t c n thi c ng nh        thông s t u c quy trì     c các thông s t u c quy trình, ch     

c tính h ích c quy trình nh m m c tiêu áp d ng quy trình ê    tr  nâng cao hiu su và  ch ng amantadin hydroclorid

- Trên s ành công c quá ình kh sát l i patent [22] và các k qu kh  th  tr     sát c n giai o n 2 nhó ti   m  thc hi n [6], [12], úng tôi nghiên c ch 

 c 0   m t ng h p ama     bromid nitril 

2.2.2 Phản ứng Ritter

Nhn th ph ng trình trên, trong giai o n 1 so sánh v ph n ng Ritter      Chúng tôi th, có th tác gi s d ng ph n ng Ritter m r       ng  t o d xu  amid vì thay cacbon b c 3 g n nhó  m  OH b ng cacbon b c 3 g n v nhó    m  Br,

và m h p ch nitril v t    acid l m xà úc tác

Phương trình Ritter:

Cơ chế phản ứng Ritter:

Nhận xét:

Trong ph ng trình ph n ng Ritter, h p ch n     itril ng vai trò là tác nhân nucleophil và acid cho proton làm xúc tá nhanh t phn ng Ph ng trình 

c M vin P và Watts J s d ng cacbon b c 3 g n nhó ar     m Br thay th b ng nhó  m

OH c cacbon b c 3 trong ph n ng Ritter Các tác gi s d ng acetonitril thay       cho h p ch   ch nhóm nitril và xúc tác vô c  (H2SO4) làm tác nhân xúc tá cho c proton Chính vì th, chúng tôi th c hi n vi c kh sát l i quy trình c M vin P       ar

và Watts J d ên c s ph n ng ki Ritter Ngo ra, c ng d ên c s ph tr      ài   tr   n

ng ki Ritter và k qu kh sát quy tr ình  c M vin P., Watts J mà úng tôar ch i

l  chn làm ti  nghiên c kh sát ph ng ph m t ng h p amantadinh    áp   hydroclorid i t adamantyl bromid Ph ng ph nghiên c kh sát c    áp    th c trình bày nh mô t  ti theo

2.2.3 Phương pháp nghiên cứu khảo sát tổng hợp amantadin hydroclorid trên cơ

sở công bố của Marvin P và Watts J

C  

MarvinP., Watts J [22] theo 2 gia

Cho Ad- tan trong acetonitril, khu y và gia nhi t lên nhiBr    ph n ng T  i

nhi ày, n n 2SO4 96-98% và duy trì ti    m n i

Ad-NHCOCH3 t o Ad-NH2.HCl

chúng tôi c n ti quy trình [6] nh ph ng trình:

  Ad-NHCOCH3 c hòa tan trong dung môi propylen glycol 

 cetat có pH = 3,5 Hòa tan 25,0g CH3COONH4   

Hòa tan 2,0g amantadin hydroclorid trong 10

2.2.4 Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp amantadin hydroclorid từ Ad-Br

và CH3CONH2 hoặc NH2CHO



  li u ph xác nh s n    ph t o th ành Tìc   i ki n hình thành s n ph m phù h p    y t h h  n hi u su ph n ng    

2.2.4

Ad-NHCOCH3 2-NH.HCl

Do h p ch   Ad-NHCOCH3 ki m và acid t o  T c ph n ng thu phân Ad-NHCOCH   3 t o Ad- NH2.HCl

 ã c nhóm kh sát trong mông ki m [5], [6], [13] nên chúng 

  n pH = 7 S t n kh    ng khô thu c s n ph m trung

gian Ad-NHCHO thô

Hoà tan Ad-NHCHO trong dung môi có ch acid HCl 36% v bình c có ào 

gia nhi t, khu  t và sinh hàn un h l     n i m k úc ph n ng K ú th    th c

ph n ng, cô   lo i b dung môi, chi v   CH2Cl2  lo i t p ch  c Cô

lon tr ng, tinh ch s n ph v    c amantadin

hydroclorid tinh khi có i m ch   , d u ph phù h p v  li    Ad NH- 2.HCl

:

-    nh hg c dung môi s d ng       Kh sát, tìm

dung môi d hoà tan Ad-NHCHO t o   i ki n thu n l cho ph n ng hình th    ành

s n ph m Ad-  NH2.HCl

- có   h n hi u su  

t o Ad- NH2.HCl   HCl, HCl AdN : -NHCHO)

á:

 nh m s àu c, tính ch lý hoá

và các d li u ph xá c c sn phm amantadin hydroclorid t o th ành

Kho s lát a ch  c i ki n ph n ng cho hi u su t t nh     

h h p          nhi  k tinh c  cht L r tinh th   

b ng dung mô i lnh dùng k tinh ch   c ch tinh khi 

            

 ên ti 

hai 





 

h p vào 2500 ph n kh l   g c   nh c l có t xu hi n T      c, c l

r v    c và s ô  kh c 1-acetamidoadamantane thô

Sau , l  72 ph n kh   ng c h p ch adamantan, 150 ph n kh l ng      

c sodium hydroxide, và 1500 ph n kh l   g dic un nóng nhi 180°C trong 5 gi H n h  c làm l nh xu ng và   c  ào v

3600 ph n kh     c l nh H p ch amine   c phân l p b ng cách chi   

v dung môi ether sau   c loi b c 1-aminoadamantane thô

  t o mu i c 1-aminoadamantane b ng cách, hoà tan 1-aminoadamantane   

 và êm acid hydrochloric Sau , cô th  

h p ch trong chân không nh    th ích hc  1-aminoadamantane hydrochloride

3.1.2 Các khảo sát tìm điều kiện tối ưu cho quy trình tổng hợp Ad-NH 2.HCl trên

cơ sở công bố của Marvin P., Watts J

    theo dõi   nh hg các giai o n c quy trình,   chúng tôi chia quy trình trên th h hai giai o n nh s àn      sau:

     kh o sát 70°C, t i nhi   này nh gi t t t 4ml    (7,36g 0,074mol) dung d ch H  2SO4 96-98% vào h n h p trê   ph n ng ti p   

t c duy trì t i nhi   khn khi Ad Br- ph n ng h t (   

t° nc [°C]

HS [%]

HS [%]

HS [%]

- 13C-NMR (D2O),  (ppm): 52,456 (C1); 40,099 (C3+C5vàC7); 134,949 (C2 +C8 , C10); 28,876 (C4+C6 và C9)

Quy trình ph n ng:  

Cho 5,90g (0,1mol) CH3CONH2y t , nhi t k Khu y và    

gia nhi n 80°C, acetamid nóng   Cho thêm vào bình c u 1,1g 

(0,005mol) Ad Br- vào bình c u,  dung dng nh

nhi lên 110°C, t i nhi     gi t t t 2ml (3,68g 0,0375mol) dung    

d ch H 2SO4 96% vào h n h  ph n ng ti p t c duy trì t    n khi

6H, C4, C6, C9)

- 13C-NMR, và , (ppm): 169,407 (C=O); 5(C1); 41,609 (C2, C8, C10); 36,350 (C3, C5, C7); 29,429 (C4, C6, C9); 24,639 (CH3)

- CTPT: C12H19NO (M = 193,29 g/mol)

-NHCOCH3 

-NHCOCH3

t° nc [°C]

HS [%]

HS [%]

gi m hi   su xác ng acid s d ng thích h p, úng tô   ch i thc hin

kh o sá ng acid c n dùng  sao cho hi u su t cao nh V 8, g CH     85 3CONH2

1,1g Ad-Br Chúng tôi  acid sulfuric     

HS [%]

+ Khi t ng t  l mol gi   (H2SO4 : Ad-Br) t (4 : 1) lên (7 : 1) u thu   c

s n ph m Ad-NHCOCH  3 và  các hiu su khá c nhau, c th:

+ T l mol   (H2SO4 : Ad-Br) t ng t (4 : 1) lên (6 : 1) thì hi u su ph n ng     

t ng t 77,60% lên 84,85%   Chng t , acid làm xúc tác làm t ng c bocation ar

cho hu su t o s n ph m t ng    

+ Ti t c t ng t    l  (H2SO4 : Ad-Br) t (6 : 1) lên (7 : 1) thì hi u su ph   n

ng l i gi m t 84,85% còn 81,74%      do acid d oxi hoá s n ph m làm   

gi m hi u su    ph n ng.Nh  v y, ph n ng cho hi u su cao nh t 84,85% (m       