Trong khuôn khổ của chƣơng trình, chúng tôi đã tiến hành đề tài “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid trên cơ sở phản ứng kiểu Ritter” và đã t
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI - KỸ THUẬT HOÁ HỌC LVTHS Khoa học nghiên cứu TRẦN THỊ VÂN TRẦN THỊ VÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMANTADIN HYDROCLORID TỪ ADAMANTYL BROMID TRÊN CƠ SỞ PHẢN ỨNG KIỂU RITTER LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC KỸ THUẬT HOÁ HỌC 2017A Hà Nội – Năm 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI - TRẦN THỊ VÂN LVTHS Khoa học nghiên cứu NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMANTADIN HYDROCLORID TỪADAMANTYL BROMID TRÊN CƠ SỞ PHẢN ỨNG KIỂU RITTER LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC KỸ THUẬT HOÁ HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC GS.TSKH Phan Đình Châu TS Nguyễn Hữu Tùng Hà Nội – Năm 2018 CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ LVTHS Khoa học nghiên cứu Họ tên tác giả luận văn : Trần Thị Vân Đề tài luận văn: Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid sở phản ứng kiểu Ritter Chuyên ngành: Kỹ thuật Hoá học Mã số HV: CA170302 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác giả sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên họp Hội đồng ngày 25/05/2018 với nội dung sau: - Đã xếp lại bố cục luận văn (thêm phần thực nghiệm-chƣơng 3) - Đã sửa tài liệu tham khảo số 29 (trang web thành báo tham khảo phổ adamantyl formamid) - Đã bổ sung thêm phản ứng Ritter (mục 2.2.2 – trang 17) - Đã bổ sung thảo luận kết thực phản ứng (chƣơng 3) - Thêm giải thích nhóm chức, CTPT, PTL chất phụ lục phổ đồ - Đã chỉnh sửa lỗi tả Giáo viên hƣớng dẫn Ngày 10 tháng 06 năm 2018 Tác giả luận văn CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN LVTHS Khoa học nghiên cứu DANH MỤC CÁC BẢNG 1.1 Tổng quan amantadin hydroclorid 5 1.1.1 Tên gọi, công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất vật lý 1.2 Các liệu phổ amantadin hydroclorid 1.3 Tiêu chu n amantadin hydroclorid theo Dƣ c n 1.4 Tác dụng dƣ c lý 1.4.1 Tác dụng chế 1.4.2 Dược động học 1.4.3 Chỉ định amantadin 1.4.4 Liều dùng 1.4.5 Chống định 1.4.6 Thận trọng 7 8 1.4.7 Tác dụng không mong muốn (ADR) 1.4.8 Tương tác thuốc 1.4.9 Quá liều xử trí 10 1.5 Các sản ph m lƣu hành thị trƣờng 10 1.6 Các phƣơng pháp tổng h p amantadin hydroclorid 1.6.1 Phương pháp 10 10 1.6.2 Phương pháp 11 1.6.3 Phương pháp 11 12 1.6.5 Phương pháp 12 1.6.6 Phương pháp 13 1.6.7 Phương pháp 13 1.6.8 Phương pháp 13 1.6.9 Phương pháp 14 LVTHS Khoa học nghiên cứu 1.6.4 Phương pháp Chƣơng NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 2.1.1 Nguyên liệu 2.1.2 Thiết bị 15 15 15 16 2.2 Nội dung phƣơng pháp nghiên cứu 16 2.2.1 Lựa chọn phương pháp thực 16 2.2.2 Phản ứng Ritter 17 2.2.3 Phương pháp nghiên cứu khảo sát tổng hợp amantadin hydroclorid 18 sở công bố Marvin P Watts J 2.2.4 Nghiên cứu phương pháp tổng hợp amantadin hydroclorid từ 22 Ad-Br CH3CONH2 NH2CHO 2.3 Phƣơng pháp tinh chế 2.4 Xác định nhiệt độ nóng chảy 2.5 Các phƣơng pháp hóa lý dùng xác định cấu trúc h p chất hữu 2.5.1 Phổ hồng ngoại (IR) 26 26 27 27 2.5.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 28 2.5.3 Phổ khối lượng (MS) 29 2.6 Kỹ thuật sắc ký Chƣơng THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 30 32 3.1 Nghiên cứu khảo sát quy trình tổng h p Ad-NH2.HCl quy mơ phịng thí 32 nghiệm theo Marvin P.; Watts J từ Ad-Br CH3CN 3.1.1 Quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid theo Marvin P., Watts J 32 3.1.2 Các khảo sát tìm điều kiện tối ưu cho quy trình tổng hợp Ad-NH2.HCl 33 sở cơng bố Marvin P., Watts J 3.2 Nghiên cứu phƣơng pháp tổng h p amantadin hydroclorid từ Ad-Br 40 CH3CONH2 NH2CHO 3.2.1 Nghiên cứu phương pháp tổng hợp Ad-NH2.HCl từ Ad-Br 40 CH3CONH2 NH2CHO CHƢƠNG KẾT QUẢ LVTHS Khoa học nghiên cứu 3.2.2 Nghiên cứu phương pháp tổng hợp Ad-NH2.HCl từ Ad-Br 48 59 4.1 Kết khảo sát xây dựng quy trình tổng h p amantadin hydroclorid 59 sở phản ứng ki u Ritter 4.1.1 Kết khảo sát lại cải tiến quy trình tổng hợp amantadin 59 hydroclorid theo quy trình cơng bố Marvin P Watts J 4.1.2 Kết đánh giá số tiêu chất lượng amantadin hydroclorid 60 tổng hợp theo Dược điển Mỹ 38 4.2 Kết nghiên cứu phƣơng pháp tổng h p amantadin hydroclorid từ 62 adamantyl bromid 4.2.1 Kết nghiên cứu phương pháp tổng hợp amantadin hydroclorid 62 từ adamantyl bromid acetamid 4.2.2 Kết nghiên cứu phương pháp tổng hợp amantadin hydroclorid 63 từ adamantyl bromid formamid 4.3 Kết xác định cấu trúc hóa học h p chất trung gian amantadin 64 hydroclorid tổng h p đƣ c 4.3.1 Kết xác định cấu trúc hóa học adamantyl acetamid 64 4.3.2 Kết xác định cấu trúc hóa học adamantyl formamid 65 4.3.3 Kết xác định cấu trúc hóa học amantadin hydroclorid 67 KẾT LUẬN KIÊN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin chân thành cảm ơn an giám đốc Viện học, Viện Kỹ thuật Hóa học, mơn Cơng nghệ Hóa Dược trường tạo Sau ại ảo vệ Thực vật ại học ách Khoa Hà Nội Tôi xin gửi lời cảm ơn tới an Giám đốc Học viện Quân y, Trung tâm tạo – Nghiên cứu Dược, Hệ Sau đại học – Học 2017 - 2018 LVTHS Khoa học nghiên cứu viện Quân y tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành khóa học ặc biệt, tơi xin bày t l ng kính trọng biết ơn sâu s c đến th y giáo GS.TSKH Phan Đình Châu, TS Nguyễn Hữu Tùng – người trực tiếp hướng d n, cho nh ng lời khuyên quý báu lý luận l n thực ti n tạo điều kiện giúp đ tơi q trình nghiên cứu hồn thành luận v n tốt nghiệp Tôi xin bày t l ng cảm ơn đến th y PGS.TS Vũ Bình Dương bảo, góp ý tận tình tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận v n tốt nghiệp Tôi xin gửi lời cảm ơn đến anh NCS Nguyễn Văn Thịnh, anh NCS Phạm Văn Hiển, anh Hồ Bá Ngọc Minh, anh chị em Trung tâm tạo - Nghiên cứu Dược, Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất thuốc thực nghiệm Học viện Quân y giúp đ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình nghiên cứu Và cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến nh ng người thân gia đình, bạn bè ln giúp đ , động viên, quan tâm tạo điều kiện cho suốt q trình học tập làm luận v n Tơi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, Ngày 30 tháng 05 n m 2018 Học viên Vân Trần Thị Vân LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantyl bromid sở phản ứng kiểu Ritter” đề tài đƣ c nghiên cứu dựa theo đề tài nghiên cứu cấp nhà nƣớc có tên: “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị cúm A” LVTHS Khoa học nghiên cứu Các số liệu, kết luận văn trung thực chƣa đƣ c tác giả khác cơng bố cơng trình khác Ngày 30 tháng 05 năm 2018 Tác giả Vân Trần Thị Vân DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết đầy đủ Ad-NHCOCH3 Adamantyl acetamid Ad-Br Adamantyl bromid Ad-NHCHO Adamantyl formamid Ad-NH2 Amantadin Ad-NH2.HCl Amantadin hydroclorid 13 (Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) C – NMR LVTHS Khoa học nghiên cứu STT Phần viết tắt Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C H – NMR (Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton 1H CTPT Công thức phân tử EtOH Ethanol 10 DEG Diethylene glycol 11 h Giờ 12 HS Hiệu suất phản ứng 13 g Gam 14 IR (Infrared Spectroscopy) Phổ hồng ngoại 15 msp Khối lƣ ng sản ph m 16 mg Miligam 17 MeOH Methanol 18 MS (Mass spectrometry) Phổ khối lƣ ng 19 PG Propylen glycol 20 SKBM Sắc ký mỏng 21 SPTG Sản ph m trung gian 22 t°nc Nhiệt độ nóng chảy 23 t°pƣ Nhiệt độ phản ứng 24 tR Thời gian lƣu DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Tiêu chuẩn amantadin hydroclorid theo USP 38 2.1 15 Ngun liệu, hố chất dung mơi Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ thời gian phản ứng đến 35 3.1 3.2 LVTHS Khoa học nghiên cứu hình thành sản phẩm Ad-NHCOCH3 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a CH3CN Ad-Br đến hiệu 36 suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3 3.3 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a H2SO4 Ad- r đến hiệu 37 suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3 3.4 Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ thời gian phản ứng đến 42 hình thành sản phẩm Ad-NHCOCH3 3.5 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a CH3CONH2 Ad- r đến 44 hiệu suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3 3.6 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a H2SO4 Ad- r đến hiệu 45 suất phản ứng tạo Ad-NHCOCH3 3.7 Kết khảo sát ảnh hưởng dung môi sử dụng deacetyl Ad-NHCOCH3 47 đến hình thành Ad-NH2.HCl mơi trường acid 3.8 Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ thời gian phản ứng đến 50 hình thành sản phẩm Ad-NHCHO 3.9 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a H2SO4 Ad- r đến hiệu 51 suất phản ứng tạo Ad-NHCHO 3.10 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a NH2CHO Ad- r đến 52 hiệu suất phản ứng tạo Ad-NHCHO 3.11 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol gi a HCl Ad-NHCHO đến 55 hiệu suất phản ứng deformyl Ad-NHCHO tạo Ad-NH2.HCl 3.12 Kết khảo sát ảnh hưởng dung môi đến hiệu suất hình thành sản 56 phẩm Ad-NH2.HCl 3.13 Kết khảo sát ảnh hưởng nồng độ HCl đến hiệu suất phản ứng hình 57 thành Ad-NH2.HCl 4.1 Kết kiểm nghiệm m u amantadin hydroclorid tổng hợp 61 LVTHS Khoa học nghiên cứu NH2 CH CN Phụ lục 7: Phổ IR amantadin hydroclorid từ Ad-Br acetamid 82 [M-NH2]+ LVTHS Khoa học nghiên cứu [M+1]+ Phụ lục 8: Phổ MS amantadin hydroclorid từ Ad-Br acetamid 83 LVTHS Khoa học nghiên cứu H (C4,6,9) H (C2,8,10) H (NH) H (C3,5,7) Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR amantadin hydroclorid từ Ad-Br acetamid 84 LVTHS Khoa học nghiên cứu C4,6,9 C3,5,7 C1 C2,8,10 Phụ lục 10: Phổ 13C- NMR amantadin hydroclorid từ Ad-Br acetamid 85 CH CO LVTHS Khoa học nghiên cứu NH CN Phụ lục 11: Phổ IR adamantyl formamid từ Ad-Br formamid 86 LVTHS Khoa học nghiên cứu [M-NHCHO]+ [M]+ Phụ lục 12: Phổ MS adamantyl formamid từ Ad-Br formamid 87 LVTHS Khoa học nghiên cứu H (NH) 88 H-C2,8,10 H - C3,5,7 H (CHO) LVTHS Khoa học nghiên cứu Phụ lục 13: Phổ 1H -NMR adamantyl formamid từ Ad-Br formamid H - C4,6,9 Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR mở rộng adamantyl formamid từ Ad-Br formamid 89 LVTHS Khoa học nghiên cứu CO Phụ lục 15: Phổ 13C-NMR adamantyl formamid từ Ad-Br formamid 90 C1 LVTHS Khoa học nghiên cứu C2,8,10 C4,6,9 C3,5,7 ụ lục 16: Phổ 13C-NMR mở rộng adamantyl formamid từ Ad-Br formamid 91 Ph LVTHS Khoa học nghiên cứu Phụ lục 17: Phổ IR amantadin hydroclorid từ adamantyl formamid 92 LVTHS Khoa học nghiên cứu Phụ lục 18: Phổ MS amantadin hydroclorid từ adamantyl formamid 93 LVTHS Khoa học nghiên cứu Phụ lục 19: Phổ 1H-NMR amantadin hydroclorid từ adamantyl formamid 94 LVTHS Khoa học nghiên cứu Phụ lục 20: Phổ 13C-NMR amantadin hydroclorid từ adamantyl formamid 95 LVTHS Khoa học nghiên cứu Phụ lục 21 Phiếu phân tích mẫu amantadin hydroclorid tổng hợp đƣợc 96