ĐAỊ HOC̣ QUỐC GIA HÀ NÔỊ TRƢỜNG ĐAỊ HOC̣ KHOA HOC̣ TƢ ̣NHIÊN Bùi Thị Hồng Phƣơng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4 ACETYLSYDNONE TETRA O ACETYL β D GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON[.]
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN Bùi Thị Hồng Phƣơng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nợi – 2012 ĐẠI HỌC Q́C GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN Bùi Thị Hồng Phƣơng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chun ngành: Hố Hữu Mã sớ: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS Nguyễn Đình Thành Hà Nợi–2012 MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1 Cấu trúc sydnone 1.1.3 Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone 10 1.2 TỔNG QUAN VỀ 1,3,4-thiadiazin 11 1.2.1 Tính chất 1,3,4-thiadiazin 11 1.2.2.Các phƣơng pháp tổ ng hơ ̣p 1,3,4-thiadiazin 21 1.2.3 Các hợp chất quan trọng và ứng dụng 1,3,4-thiadiazin 25 1.3 TỔNG QUAN VỀTHIOSEMICARBAZID 26 1.3.1 Tổng hợpthiosemicarbazid 26 1.3.2 Tính chất củathiosemicarbazid 27 1.4 SỬ DỤNG LÕ VI SĨNG TRONG HỐ HỌC CARBOHYDRATE 28 2.2 TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID 34 2.3 TỔNG HỢP 3-(R-PHENYL)-4-BROMOACETYLSYDNONE (6) 36 2.3.2 Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-acetylsydnone (5) 45 2.3.3 Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-bromoacetylsydnone (6) 48 2.4 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOZOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-thiadiazin (7) 50 2.4.1 Tổng hợp 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”phenylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin (7a) 51 2.4.2 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7b) 51 2.4.3 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(2”’methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7c) 52 2.4.4 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’metoxy phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7d) 52 2.4.5 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’clorophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7e) 52 2.4.6 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7f) 53 i 3.1 VỀ TỔNG HỢP 4-BROMOACETYL-3-(R-PHENYL)SYDNONE 54 3.1.1 Tổng hợp hợp chất N-(R-phenyl)glycine 54 3.1.2 Tổng hợp hợp chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine 56 3.1.3 Tổng hợp hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone 56 3.1.4 Tổng hợp 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone 58 3.1.5 Về tổng hợp 4-bromoacetyl-3-(R-phenyl)sydnone 60 3.2 VỀ TỔNG HỢP 4-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 62 3.3 VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-DGLACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-THIADIAZIN 63 3.5 HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN 76 3.4 PHÂN TÍCH CẤU TRƯC CÁC HỢP CHẤT -(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4THIADIAZIN…… 64 3.5 HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN…………….76 KẾT LUẬN…………………………………………………… 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO……………………………………………………………………….79 PHỤ LỤC…………………………………………………… …… 83 ii MỞ ĐẦU Hóa học hợp chất monosaccaride có nhiều hoạt tính sinh học đáng ý, đặc biệt phân tử chúng có hệ thớng liên hợp Các 1,3,4-thiadiazincó nhiề u hoạt tính sinh học hƣ̃u ić h, hợp chất này chiếm vị trí đáng kể y, dƣợc học mà cịn đóng vai trị quan trọng nơng nghiệp nhờ khả kích thích sinh trƣởng, phát triển trồng, ức chế phát triển diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh Trong năm qua hợp chất mesoionic đƣợc tổng hợp và có nhiều ứng dụng đặc thù lƣỡng cực phân tử Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat Sydnone là họ đƣợc nghiên cứu nhiều nhằm tìm hoạt tính sinh học quý giá Một số lƣợng lớn sydnone đƣợc tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả ứng dụng y học nhƣ: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thƣ… Các hoạt tính sinh học sydnone đƣợc giải thích là chúng có cấu trúc vịng phẳng, kính thƣớc tƣơng đối nhỏ, và phân bố mật độ electron vịng là khơng đồng Điều có nghĩa là cấu trúc cợng hƣởng sydnone có tác dụng đáng kể tƣơng tác với phân tử sinh học Từ đƣợcEarl và Mackney tổng hợp vào năm 1935, sydnone đã nhận đƣợc quan tâm giới khoa học Bản tổng quan Ollis và Steward đã đƣa thảo luận chi tiết phản ứng, tính chất vật lí và cấu trúc sydnone Cũng kể từ báo cáo đó, sydnone đã gây ý đáng kể qua phát hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ thúc đẩy phƣơng pháp gắn thêm nhiều nhóm vào phân tử sydnone Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trình tổng hợp pirazole, đã góp phần đẩy mạnh nghiên cứu phản ứng và cợng đóng vịng chúng Với hy vọng rằng, mợt hợp chấtthiadiazin có chứa hai hợp phần sydnone vàthiosemicarbazid monosaccaride phân tử cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học Đồng thời, nhằm góp phần vào nghiên cứu lĩnh vực hợp chấtthiadiazin,luận văn Thạc sĩvới đề tài là “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa mợt sớ 4-acetylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế” gồm nhiệm vụ chính nhƣ sau: + Tổng hợp hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone từ anilin qua hơ ̣p chấ t N-(R-phenyl)glycine và N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine tƣơng ứng + Chuyển hoá hợp chất 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone thành dẫn xuất 4bromacetyl-3-(R-phenyl)sydnone tƣơng ứng + Tổng hợp hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin + Nghiên cứu cấu trúc phổ hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin + Thăm dò hoạt tính sinh học chất thiadiazin đã tổng hợp đƣợc Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1 Cấu trúc sydnone Sydnone là hợp chất đƣợc nghiên cứu rộng rãi số nhóm hợp chất dị vịng, có phân bố điện tích đối lập phân tử mà sydnone thƣờng đƣợc gọi là hợp chất mesoionic Trong số sydnone, N-phenyl sydnone nhận đƣợc phân tích kĩ lƣỡng Mợt cơng thức quy chuẩn khơng có điện tích một hợp chất mesoionic và điều này đã gây nhiều tranh cãi công thức hợp lí cho hợp chất này Mặc dầu vậy, sydnone thƣờng đƣợc biểu diễn mợt vịng thơm mang điện tích dƣơng và mợt ngun tử oxy enolat ngoại vịng: O - O N O N - R O O O N + N N N O6 R R C5 O C4 N2 N3 O O R O + - O N + N N R + N O R O - + N N R Hình 1.1 Sự phân bố electron phân tử sydnone Sự phân bớ electron phân tử sydnone có đƣợc từ tính tốn obitan phân tử (Hình 1.1) Dạng mô tảcấu tạo thành thể bậc liên kết đã đƣợc tính toán, cho thấy liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng Điều này đƣợc khẳng định điện tích tổng hợp thể cấu dạng (3) và (4) Dạng cấu tạo thành (5) cho thấy biểu diễn momen lƣỡng cực theo tỉ lệ sydnone, cho thấy điện tích âm ln ngun tử oxy ngoài vịng Tuy nhiên, nhƣ α-carbon(C4) có dạng liên kết hóa học ngun tử C enolat nhƣng lại khơng có đặc trƣng electron mà ngƣời ta dự tính (so sánh và với và 5, hình 1.2) Điều này cịn phức tạp H C có pKa~18-20, cho thấy làm bền base liên hợp carbonbên cạnh có dạng nhƣ keton Hơn nữa, phổ hồng ngoại hàng loạt sydnone thể hấp thụ băng sóng ~1730cm–1 điều này ám tồn nhóm chức carbonyl O -0.88 O 1.52 O 1.37 1.41 1.64 N 1.64 N 1.64 O+0.03 N -0.34 N+0.73 Ph Ph -0.71 O -0.35 O +0.21 O +0.24 +0.11 +0.19 +0.03 O +0.35 +0.08 N -0.43 N +0.57 +0.01 N-0.14 N +0.3 Ph Ph Hình 1.2 Biểu diễn điện tích vịng sydnone Các cơng thức cấu tạo thành từ 2-5 N3 là mợt ngun tử nitrogen dạng imine và đóng vai trị nhƣ mợt nhóm hút electron vòng phenyl, gợi ý này đã bị bác bỏ cơng trình nghiên cứu Wang và cợng Giả thiết cho electron 𝜋 sydnone phân bố không đồng Tuy nhiên, họ kết luận N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm C5 tích điện dƣơng Ngoài ra, họ cho có ít tƣơng tác kiểu cợng hƣởng 𝜋 nhóm phenyl N3 và vịng sydnone Quả thực nhƣ vậy, kết nghiên cứu tổng hợp cho thấy kết hợp tính chất đƣợc dự đoán là 1.1.2 Tính chất sydnone 1.1.2.1 Độ bền sydnone Nhiều sydnone đƣợc tách dạng chất rắn tinh thể và thƣờng đƣợc tinh chế kết tinh lại ethanol Sydnone giữ nhiệt đợ phịng, nhiên mợt vài chất bị phân hủy theo ánh sáng Acid đặc gây phân hủy sydnone, tạo thành dẫn xuất hydrazin và tách CO2 Trên thực tế, tính chất hóa học này đã đƣợc tận dụng nhƣ một phƣơng pháp tổng hợp monoalkylhydrazin Nhiệt khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: H2N N N N N NH2 Trong trình tổng hợp lƣợng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích phân hủy sydnone và thấy có mợt q trình tỏa nhiệt lớn 180ºC, là tạo thành pyrrolidinhydrazin Một dạng phân hủy khác sydnone đƣợc phát Puranik và Suschitzky Việc xử lý một loạt dẫn xuất N 4-bromosydnonetạo thànhglycineamid với hiệu suất đáng kể: O + O O N Br N NH N H N N R R 1.1.2.2.Tính chất hóa học sydnone Nhờ phân bớ điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 vịng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil Điều này dẫn đến khả xảy phản ứng: + Thế electrophil vòng thơm + Depronton hóa sau cợng electrophil Nhìn chung, chất sydnone tuân thủ quy tắc chung dạng hoạt tính, có phát thú vị nhấn mạnh vào đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt dị vịng này Phản ứng electrophil vòng thơm + Acyl hóa trực tiếp O - O + N N OH O CH3 H3C - O + N aceton N O BF3, Et2O Ar Ar Zhang và đồng nghiệp gần đã phát phản ứng Friedel-Crafts nợi phân tử thực đƣợc dùng 3,2 đƣơng lƣợng BF 3, Et2O và aceton Ngƣời ta tin phản ứng này xảy qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxCarbeni để tạo thành (2) Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực đƣợc việc kích thích âm (sonication) với acid (4-(tetra-O-cloric và anhydrid acetic với một quy trình xúc tác dị thể đất sét (clay) đƣợc phát triển Turnbull Đặc biệt thú vị là phản ứng electrophil với clorosulfonyl isocyanattạo thành sydnone một lần : O - O O + N N Ac2O, HClO4 or K10 Clay, Ac2O, 110 °C R - O O + N N H3C R + Halogen hóa Mợt loạt phƣơng pháp halogen hóa vị trí C4 đã đƣợc phát triển.Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã đƣợc tổng hợp, sử dụng nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu Dumitrascu tổng hợp mợt dãy 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, CH3COONa và nguồn halogen phù hợp: O - O O + O AcOH, NaOAc N N R O - O + N N N R - O N X XY XY= Cl2, Br2 or ICl + - O AcOH, NaOAc N I ICl + N R R Cả N-alkyl và N-aryl sydnone chuyển hóa phƣơng pháp này với hiệu suất tớt đến tớt.Phản ứng bromohóa là phản ứng halogen hóa đƣợc nghiên cứu nhiều sydnone.Ngƣời ta đã phản ứng bromohóa vịng sydnone đƣợc ƣu tiên với diện nhóm dimethoxyphenyl Phản ứng lithi hóa Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp mợt phƣơng thức tiện lợi để đƣa vào hàng loạt nhóm qua q trình chính: 1) deproton hóa theo sau tác dụng với electrophil 2) lithi hóa theo sau pứ chuyển kim loại và q trình hóa học kèm sau Lithi hóa proton C4 sydnone là tƣơng đối dễ dàng và thƣờng đƣợc tiến hành với N-butyl lithi - - O + O O + n BuLi, -50 °C N O Li N R N N R Chuyển hóa C4-halogen sydnone Mợt vài phƣơng pháp để loại Br khỏi sydnone đã đƣợc phát hiện.Kato và Ohta tiến hành nghiên cứu hoạt tính C4-bromo-N-phenyl sydnone Họ tìm đun nóng hợp chất này với có mặt Mg kim loại và sau dừng phản ứng nƣớc, tái tạo thành lại đƣợc sydnone ko ban đầu, là qua tác nhân Grignard Họ phát việc loại bỏ bromocó thể thực đƣợc hydrazin monohydrate, NaHS, Na2S và Na-thiocresolat Mặc dù hiệu suất ko đƣợc nêu ra, sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với mẫu hợp chuẩn N-phenyl sydnone Mợt cách khác, natri borohydride đƣợc dùng để loại bỏ bromo Tien đã phát triển một phƣơng pháp đƣợc tăng tốc siêu âm và xúc tác Zn để loại Br khỏi một loạt sydnone: - - O O + + O N Br O Zn N MeOH N N R R Toàn bợ q trình bromohóa và loại bromođã đƣợc sử dụng nhƣ một cách để sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc vị trí N3 Aryl halogen đƣợc dùng phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại Gần hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi phƣơng pháp cross-coupling Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone Họ phát một số lớn chất chứa Bo phản ứng ghép cặp thành cơng với nhiều điều kiện xúc tác khác Cả phƣơng pháp truyền thớng và gia nhiệt vi sóng tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao, phạm vi đơn giản và thực tiễn) Hơn nữa, Moran đã phát mợt phƣơng thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất C4 sydnone Nhiều dẫn xuất thơm iod và bromocó thể phản ứng cho hiệu suất cao Mợt nhóm chọn lọc bromoalken đã đƣợc nới vào vịng thành cơng và mợt ví dụ phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn tiến với hiệu suất cao Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone C4-carbonylsydnone gần đã đƣợc Shih và cộng dùng để tổng hợp imidazole sydnone Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với có mặt CH3COONH4 và CH3COOH tạo thành imidazole với hiệu suất cao: O O - O O + Ar1 N N - N N NH4OAc/AcOH R1 N + Ar2 N H Ar Việc đƣa vào một amin bậc dẫn đến liên kết vào sản phẩm imidazole.Tác giả này đã chuyển hóa C4 aldehyd thành clorooxim và nghiên cứu hoạt tính phản ứng cợng hợp-đóng vịng nitril oxide và phản ứng nucleophil Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl Ứng dụng tổng hợp quan trọng sydnone là pứ cợng đóng vịng với alkyl.Q trình này tạo thành pyrazole qua phản ứng cợng đóng vịng- cợng đóng vịng lùi [4+2] với loại CO2 Phản ứng này đƣợc công bố lần đầu vào năm 1962 Huisgen, ngƣời đã phản ứng cộng hợp-đóng vịng phù hợp với mợt loạt dẫn xuất hydrocarbon đơn giản alkyn nhƣ là chất có chứa nhóm chức rƣợu, acetal, acyl và ester Trong năm gần đã có quan tâm đặc biệt tới hóa học pyrazole theo quan điểm công nghiệp lẫn khoa học Sự quan tâm này xuất phát từ phát cấu trúc kiểu pyrazole nhƣ một cấu trúc đáng giá việc phát hợp chất có hoạt tính sinh học Gần đây, nỗ lực lĩnh vực này đã tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lƣỡng phạm vi phản ứng đối với sydnone và alkyn nhiều nhóm chức và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm sốt chiều hƣớng phản ứng Phản ứng cợng đóng vòng sydnone thƣờng đƣợc tiến hành với alkyn thiếu hụt electron có mặt nhóm hút electron mạnh gắn trực tiếp với liên kết ba carboN-carbon Ví dụ, chất có đợ hoạt đợng cao nhƣ dienophil, dimethyl acetylen dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 sydnone, và tính chất này đã đƣợc tận dụng để tổng hợp sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức: N N + O CO 2Me benzen, reflux, 6h S N CO 2Me - N CO 2Me S O CO 2Me - O MeO2C + CO 2Me O I N N CO 2Me CO 2Me benzen, reflux, 6h R I N N R Alkynyl ester không đối xứng có triển vọng là hữu dụng tổng hợp chúng cung cấp mợt phƣơng pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí orthocủa sản phẩm pyrazole Thêm nữa, nhữngcơ chất này cho phép nghiên cứu hƣớng phản ứng phản ứng cợng đóng vịng sydnone Loại cợng đóng vịng này gần đã đƣợc dùng để tổng hợp N-thế pyrazole bề mặt rắn.Đặc biệt, một dãy amino acid đã đƣợc cặp vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành nitrosamin tƣơng ứng Phản ứng cợng loại nƣớc và cợng đóng vịng sau tạo thành pyrazole mà sau đƣợc giải phóng khỏi nhựa phản ứng debenzyl hóa TFA 1.1.3 Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone Theo phương pháp cổ điển, sydnone đƣợc tổng hợp qua hai bƣớc từ N-thế aminoacid: O - O N H CO 2H N NaNO2, H2O R1 R2 HCl CO 2H N R1 + c2O, O N R2 R2 N R1 Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vịng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo thành sản phẩm mesoionic với hiệu suất tƣơng đối tốt Trong là phƣơng pháp phổ biếnnhất, một vài bƣớc phát triển và một số bƣớc tiến hành thay đã đƣợc giới thiệu, đáng ý là việc dùng acid trifluoroacetic (TFAA) đã thay việc dùng (CH3CO)2O chủ yếu để tăng tớc đợ đóng vịng Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng isoamyl nitrit (IAN) với chất đầu nhạy cảm với acid Theman và Voaden đã báo cáo việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết sản phẩm, điều này đƣợc minh chứng cô lập sản phẩm khơng màu (vì N-phenylsydnone thƣờng đƣợc tách dƣới dạng tinh thể có màu): O N H CO 2H N R1 IAN DME O CO 2H N R1 R2 R2 - O TFAA R2 + N N R1 Azarifar đã báo cáo một vài phản ứng tổng hợp sydnone qua mợt phản ứng, là mợt phƣơng pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH: 10 DBH, NaNO2 CO 2H NH O R1 - O + N Ac2O, DCM, 0-5 °C N R1 Quy trình Azarifar tránh đƣợc phải tách chất trung gian nitrosamin độc hại và tận dụng đƣợc hóa chất rẻ tiền 1.2 TỞNG QUAN VỀ 1,3,4-thiadiazin 1.2.1 Tính chất 1,3,4-thiadiazin 1.2.1.1 Phản ứng nhiệt quang hố 5-Aryl-1,3,4-thiadiazin khơng vị trí thứ trải qua co vịng đun nóng mợt thời gian dài toluen với hình thành pyrazolyl disulfides (6) Sự co vòng 1,3,4-thiadiazin thành pyrazole (7) xảy sử dụng song siêu âm dung môi trung tính, nhƣ ethanol toluen, và dƣới nhiệt độ thấp Ar Ar HN H N Ph NH N S S N N R Ph R CH3 2-Morpholino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin phản ứng nhiệt độ với triethyloxonium tetrafluoroborate 7,5h thu đƣợc 35% 1,3,4-thiadiazinium tetrafluoroborate và 55% 1,1’-diethyldipyrazolyl disulfide 42 Hợp chất trung gian tetrafluoroborate trải qua co vòng với giữ lại nguyên tử lƣu huỳnh để hình thành dipyrazolyldisulfide 11 Ph N Ph N S N t°, 7h N BF4 N EtOBF3, ClCH2CH2Cl N S O O Ph Ph NH2 H2N N N S S N N N N O O Nhiệt phân môi trƣờng chân không 2-dimethylamino-5-phenyl-6H-1,3,4thiadiazin-6-on 550ºC và 0.08 Torr cho kết là vỡ mảnh nhiệt và hình thành N,N-dimethyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-amin tƣơng ứng (9) với dimethylcyanamide và benzonitril: Ph N N O N 550 °C, 0.008 Torr Ph -CO S N S NMe2 + Me2N-CN PhCN + 1-(Benzensulfonyl)-3-phenylnaphtho[2,3-e]1,3,4-thiadiazin-5,10-dion (10) bị chuyển hố thành 1-(benzensulfonyl)-3-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dion (11) đun hồi lƣu: O SO2Ph O N t°, toluen N N N -S S SO2Ph Ph O 10 O 11 Ph 1.2.1.2 Sự công electrophil vào nguyên tử nitrogen Trong anhydrid acetic đun nóng, 1,3,4-thiadiazin(12) trải qua co vòng với 12 tách nguyên tử lƣu huỳnh thu đƣợc acetylpyrazole (13)-(14) MeO2C N MeO2C N Ph NH2 S H N MeO2C N Ph NHAc N H3C 13 12 Ac H N CH3 MeO2C NH N N H3C 14 NH2 15 Nghiên cứu hợp chất 6-không 2-dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazin (R=NMe2, piperidino, morpholino, pyrrolidino, 1-methylpiperazino) với anhydrid acetic nóng cho kết là co vòng thu đƣợc pyrazole và đồng thời là acetyl hoá, với giữ nguyên nhóm lƣu huỳnh sản phẩm (16) tạo thành nhóm sulfanyl Sự thuỷ phân (16) với HCl thu đƣợc 4-mercaptopyrazole(17), bị chuyển thành pyrazole (18) và pyrazolyl disulfides (19) oxy hoá oxy khơng khí thiadiazinphản ứng anhydrid trifluoroacetic đun nóng để hình thành 3-thế 1trifluoroacetylsulfanyl-5-arylpyrazole: Ac Ar N t°, Ac2O N S Ac N Ar HCl N N Ar N R AcS R AcS 16 -S Ac Ar R 17 Ar N N Ar HN NH S S N AcS R 18 N R 19 R 1,3,4-thiadiazin 5,6 (20) (với R1=H, MeEt, Ar, COOEt, Ac; R2=H, Alk,Ar; R3=NHAlk, NHAr, NMe2, piperidino, morpholino, pyrrolidino, Ph, Bn) bị chuyển hoá thành pyrazole (21) khử nguyên tử S dung môi ethanol HCl, loãng HCl đặc Sự xắp xếp lại 1,3,4-thiadiazinthành pyrazole xảy acid acetic đun nóng Xu hƣớng tạo thành pyrazole phụ tḥc nhiều vào hai nhóm vị trí và 1,3,4-thiadiazin Kết tớt cho co vịng là việc sử dụng acid yếu và nhóm vị trí vịng 1,3,4-thiadiazin là phenyl mợt nhóm hút electron, 13 nhƣ ethoxycarbonyl acetyl R R2 N R3 S R1 H+ N H N N -S R2 20 R3 21 Sự desulfur hố 6-khơng thế-3-methyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4thiadiazin(22) (R=Me, Pr) acid acetic băng đun nóng thu đƣợc pyrazole (23) Ngƣợc lại với tách lƣu huỳnh nhanh chóng 6-phenyl- 6-ethoxycarbonyl-6H1,3,4-thiadiazin(20) (R2=Ph, COOEt) thành pyrazole đề sulfu hố hợp chất (22) lại cần mợt thời gian phản ứng dài nhiều (40 h) Phản ứng 4H-1,3,4thiadiazin(24) với HCl đặc HBr (48%) thu đƣợc từ 30%-40% 5-imino-1,2dimethylpyrazole Bằng cách sử dụng acid acetic băng hiệu suất tăng lên 53% Sự tách nguyên tử lƣu huỳnh tăng nhanh và kết tủa lƣu huỳnh xuất sau khuấy ít phút Ph Me N N H+ Ph N N Me -S S NR NHR 22 Me Ph 23 Me Me N N S NMe H+ Ph N N Me -S NMe 25 24 Với có mặt polyphosphoric acid (PPA), 5-carboxy6-phenyl-2-phenylimino6H-1,3,4-thiadiazin(26) trải qua đề sulfu hoá để hình thành hợp chất pyrazole trung gian (27), từ tạo thành 3,8-diphenyl-2,7-diphenylimino-1H,6H-dipyrazolo[1,5-a,1’,5’d]pyrazin (28) 14 H N HOOC Ph S HOOC PPA NH NPh H N N -S NHPh 27 26 O Ph H N N PhN NPh N N H Ph O 28 Phụ tḥc vào nhóm thế, 1,3,4-thiadiazincó thể bị xắp xếp lại thành 2,3đihyđrothiazole dƣới dự thuỷ phân acid Trong 1,3,4-thiadiazinvới mợt nhóm thơm vị trí sớ tƣơng đới bền, 2-imino- 2-alkylimino-5-methyl-6H-1,3,4thiadiazin(29) trải qua co vòng tạo 2-amino- 2-[alkyl(aryl)amino]-4-methyl2,3-dihydro-1,3-thiazole (30) R1 R1 N NH2 NH N H R2 S R2 NH 2+ NH 2+ S 30 29 5-Methyl-6H-1,3,4-thiadiazin(31) (R1=H, Me, COOEt, Ph) trải qua co vịng đun nóng với benzaldehyd 4-nitrobenzaldehyd (R2=H, NO2) có mặt acid, thu đƣợc 2-(benzylideN-hydrazino) 2-[(4nitrobenzylidene)hydrazino]thiazole (32) H3C NH2 H3C N NH N H R1 S R1 NH 2+ S 32 31 NH N CH C6H4-4-R 2-Amino- 2-alkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(33) phản ứng với methyl iodide thu đƣợc 2-alkylimino-3-methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4thiadiazin(34) Hợp chất 3-thế-2-imino-5-methyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazinđƣợc 15 tạo thành từ 2-amino-5-methyl-6H-1,3,4-thiadiazin phản ứng alkyl hoá với alkyl arylalkyl halogen với có mặt natri acetat DMF Ph N Ph N R1 N t°, 10h NHR S CH3 N Mel, Me2CO R1 NR S 34 33 2-Dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazinkhơng thể bị alkyl hố với methyl iodide 1,3,4-thiadiazin hydroiodide thu đƣợc phản ứng 2-dialkylamino-6H-1,3,4thiadiazinvới methyl iodide cồn tuyệt đới với có mặt dimethyl sulfoxide (DMSO) Phản ứng 2-pyrrolidino- 2-cyclohexylamino-5-phenyl-6H-1,3,4thiadiazin với methanesulfonyl fluoride triethyloxoni tetraflouroborate tạo thành 2dialkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(35) với hiệu suất cao Me2CO Ph MeSO3F or N EtOBF4 N R1 S R2 X- N+ Ph N t°, 0.5-6h R1 S 35 6H-1,3,4-thiadiazin-2(3H)-on giải phóng CO2 để tạo thành 1,2,3-thiadiazoles (36) Phản ứng này xảy công Cl+ vào N- vào nguyên tử S, kéo theo co vòng và tách CO2 R R N R2 NH S ButOCl,DMF, °C -CO2 O R1 N N S 36 Những phản ứng 6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin (37) với α-halogen keton cho 2H-imidazo[2,1-b]6H-1,3,4-thiadiazin(38) (R1=Ar; R2=H) Ph Br N N S R2 R2 Ph N N + NH2 O R -HBr, -H2O 37 N S 38 16 R1 ... 2.3 TỔNG HỢP 3-(R-PHENYL) -4- BROMOACETYLSYDNONE (6) 36 2.3.2 Tổng hợp 3-(R-phenyl) -4- acetylsydnone (5) 45 2.3.3 Tổng hợp 3-(R-phenyl) -4- bromoacetylsydnone (6) 48 2 .4 TỔNG HỢP... chấtthiadiazin ,luận văn Thạc sĩvới đề tài là ? ?Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa mợt sớ 4- acetylsydnone tetra- O- acetyl- β- D- galactopyranosyl thiosemicarbazon thế? ?? gồm nhiệm vụ chính nhƣ sau: + Tổng. .. 2-(2’,3’ ,4? ??,6’- (tetra- O- acetyl- β- D- galactopyranosylamino)-5-[3”- (4? ??’metoxy phenyl)sydnone]-6H-1,3 ,4- thiadiazin ( 7d) 52 2 .4. 5 Tổng hợp 2-(2’,3’ ,4? ??,6’- (tetra- O- acetyl- β- D- galactopyranosylamino)-5-[3”- (4? ??’clorophenyl)sydnone]-6H-1,3 ,4- thiadiazin