Luận văn thạc sĩ khoa học nghiên cứu tổng hợp một số peracetyl β d glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4 acetylsydnone thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN  Chu Thị Thuý Hằng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CỦA 4-ACETYLSYDNONE THẾ Chun ngành: Hố Hữu Mã sớ: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nợi – 2011 ĐẠI HỌC Q́C GIA HÀ NỢI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN  Chu Thị Thuý Hằng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CỦA 4-ACETYLSYDNONE THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC : PGS TS Nguyễn Đình Thành Hà Nợi – 2011 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC i CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ viii MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1 Cấu trúc sydnone 1.1.2 Tính chất sydnone 1.1.2.1 Độ bền sydnone 1.1.2.2.Tính chất hóa học sydnone 1.1.3 Các phương pháp tổng hợp sydnone 11 1.2 TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT 13 1.2.1 Giới thiệu glucosyl isothiocyanat 13 1.2.2 Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat glucosyl isothiocyanat 13 1.2.3 Tính chất hố học glycosyl isocyanat glycosyl isothiocyanat 15 1.1.3.1 Phản ứng với amoniac amin 15 1.2.3.2 Phản ứng với aminoacid 16 1.2.3.3 Phản ứng với amid 16 1.2.3.4 Phản ứng với aminoaceton hydrocloride 17 1.2.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride 17 1.2.3.6 Phản ứng với diamin diazomethan 18 i 1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 18 1.3.1 Tổng hợp thiosemicarbazid 18 1.3.1.1 Phản ứng isothiocyanat hydrazin 19 1.3.1.2 Phản ứng khử thiosemicarbazon NaBH4 19 1.3.1.3 Phản ứng hydrazin với dẫn xuất acid thiocarbamic 19 1.3.1.4 Phản ứng cyanohydrazin với hydrosulfide 20 1.3.1.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di- trithiosemicarbazid từ amin 20 1.3.2 Tính chất thiosemicarbazid 20 1.3.2.1 Phản ứng với aldehyd 20 1.3.2.2 Phản ứng đóng vịng thiosemicarbazid tạo thành thiadiazole 20 1.4 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 22 1.5 SỬ DỤNG LỊ VI SĨNG TRONG HỐ HỌC CARBOHYDRATE 23 Chương THỰC NGHIỆM 27 2.1 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-acetyl-3-arylsydnone 29 2.1.1 Tổng hợp chất 3-arylsydnone 29 2.1.1.1 Tổng hợp 3-phenylsydnone (4a) 29 2.1.1.2 Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)sydnone (4b) 31 2.1.1.3 Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c) 32 2.1.1.4 Tổng hợp 3-(4-clorophenyl)sydnone (4d) 34 2.1.1.5 Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (4e) 35 2.1.1.6 Tổng hợp 3-(4-carboxyphenyl)sydnone (4f) 37 2.1.1.7 Tổng hợp 3-(3,4-diclorophenylphenyl)sydnone (4g) 39 2.1.1.8 Tổng hợp 3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (4h) 41 2.1.1.9 Tổng hợp 3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (4i) 42 2.1.2 Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone 44 ii 2.1.2.1 Tổng hợp 4-acetyl-3-phenylsydnone (5a) 44 2.1.2.2.Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-fluorophenyl)sydnone (5b) 45 2.1.2.3.Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone (5c) 45 2.1.2.4 Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-clorophenyl)sydnone (5d) 46 2.1.2.5 Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (5e) 46 2.1.2.6 Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-carboxyphenyl)sydnone (5f) 47 2.1.2.7 Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,4-diclorophenyl)sydnone (5g) 47 2.1.2.8 Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (5h) 48 2.1.2.9 Tổng hợp 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (5i) 48 2.2 TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID 49 2.2.1 Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide 49 2.2.2 Tổng hợp tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat 50 2.2.3 Tổng hợp tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 50 2.3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-acetyl-3-arylsydnone (TETRA-O-ACETYL- β-DGLUCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZON 51 2.3.1 Tổng hợp 4-acetyl-3-phenylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) 51 2.3.2 Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-fluorophenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) 52 2.3.3 Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) 52 2.3.4 Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-clorophenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) 53 2.3.5 Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) 53 iii 2.3.6 Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-carboxyphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8f) 54 2.3.7 Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,4-diclorophenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8g) 54 2.3.8 Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8h) 54 2.3.9 Tổng hợp 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) 55 Chương KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 56 3.1 VỀ TỔNG HỢP 4-ACETYL-3-ARYLSYDNONE 56 3.1.1 Tổng hợp hợp chất N-arylglycine (2a-i) 56 3.1.2 Tổng hợp hợp chất N-nitroso-N-arylglycine (3a-i) 60 3.1.3 Tổng hợp hợp chất 3-arylsydnone (4a-i) 62 3.1.4 Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone (5a-i) 64 3.1.4.1 Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone 64 3.1.4.2 Dữ kiện phổ 4-acetyl-3-arylsydnone 66 3.2 VỀ TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT 68 3.3 VỀ TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID 70 3.4 VỀ TỔNG HỢP CÁC 4-ACETYL-3-ARYLSYDNONE TETRA-O-ACETYL- β-DGLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON 72 3.4.1 Tổng hợp (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4-acetyl-3arylsydnone (8a-i) 72 3.4.2 Dữ kiện phổ 4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicacbazon 73 iv KẾT LUẬN 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO 86 Tiếng Việt 86 Tiếng Anh 86 v CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) DMF: dimethyl fomamid DMSO: dimethyl sulfoxide DMSO-d6: dimethyl sulfoxide deuteri hóa H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Hetherronuclear Multiple Bond Coherence) HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Hetherronuclear Single Quantum Correlation) IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) : độ chuyển dịch hóa học vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1.1.a Thời gian phản ứng tổng hợp ethyl ester thuỷ phân thành N-arylglycine 2a-i .58 Bảng 3.1.1.b Kết tổng hợp tính chất vật lí hợp chất Narylglycine (2a-i) 59 Bảng 3.1.2 Kết tổng hợp kiện vật lí hợp chất N-nitroso- N-arylglycine (3a-i) 61 Bảng 3.1.3 Kết tổng hợp kiện vật lí hợp chất 4a-i…… 63 Bảng 3.1.4 Kết tổng hợp kiện vật lí hợp chất 5a-i…….65 Bảng 3.1.4.2 Các băng sóng hấp thụ phổ IR hợp chất 4-acetyl-3arylsydnone (5a-i) 67 Bảng 3.4.1 Kết tổng hợp kiện vật lí hợp chất 4-acetyl-3arylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranozyl)thiosemicarbazon (8a-i) 73 Bảng 3.4.2.a Các băng sóng hấp thụ phổ IR hợp chất 4-acetyl-3arylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranozyl)thiosemicarbazon (8a-i)…….75 Bảng 3.4.2.b Độ chuyển dịch hóa học phổ 1H NMR số hợp chất 4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8g-i) 79 Bảng 3.4.2.c Độ chuyển dịch hóa học phổ 13 C NMR số hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 80 Bảng 3.4.2.d Phổ MS hợp chất 4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-i) .82 vii DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp hợp chất 4-acetyl-3-phenylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon .28 Hình 3.1.1 Phổ IR hợp chất N-(4-phenyl)glycine (2c) 60 Hình 3.1.2 Phổ IR hợp chất N-nitroso-N-(4-methylphenyl)glycine 62 Hình 3.1.3 Phổ IR hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c) 64 Hình 3.1.4.2 Phổ IR hợp chất 5c 68 Hình 3.2 Phổ IR dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat 69 Hình 3.3.a Phổ IR tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid .70 Hình 3.3.b Phổ 1H NMR tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid .71 Hình 3.4.2.a Phổ IR hợp chất 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone (tetra- O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8c) .74 Hình 3.4.2.b Phổ 13 C NMR 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) 76 Hình 3.4.2.c Phổ 13 C NMR vùng đường 4-acetyl-3-(5-cloro-2- methylphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i)……………………………………………………………………………………………………….77 Hình 3.4.2.d Phổ 13 C NMR vùng thơm 4-acetyl-3-(5-cloro-2- methylphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) 77 viii Hình 3.4.2.e Phổ HSQC 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) 78 Hình 3.4.2.f Phổ HSQC 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra- O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) 78 Hình 3.4.2.g Phổ MS 3-(4-methylphenyl)-4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) 82 Hình 3.4.2.h Sự phân mảnh phổ MS hợp chất 3-aryl4acetylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-i) 84 ix MỞ ĐẦU Hóa học hợp chất cacbazon, hợp chất thiosemicarbazon năm ngần nhận quan tâm đặc biệt hàng loạt tính chất hố học hoạt tính đáng lưu ý Nhiều hợp chất thiosemicarbazon tổng hợp nghiên cứu tính chất hoạt tính sinh học Thiosemicarbazon lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, khả kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, [27,32] chống ung thư, chống sốt rét [16,17], ức chế ăn mòn chống gỉ sét [23,31] Các hợp chất thiosemicarbazon ứng dụng rộng rãi nhiều lĩnh vực khoa học khác tinh thể học, hóa học đại phân tử, ngành quang điện tử [10,30] Ngoài ra, hợp chất thiosemicarbazon cịn có khả tạo thành phức với nhiều kim loại để tạo thành nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học q giá khác Vì hợp chất thiosemicarbazon ngày quan tâm nghiên cứu tổng hợp từ hợp chất, hợp phần có cấu tạo thành khác nhằm tạo thành hợp chất thiosemicarbazon có trúc chứa nhiều nhóm chức có hoạt tính sinh học cao để ứng dụng y học dược học Trong năm qua hợp chất mesoionic tổng hợp có nhiều ứng dụng đặc thù lưỡng cực phân tử Sydnone hợp chất mesoionic điển hình, phân tử có chứa dị vịng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat Sydnone họ nghiên cứu nhiều nhằm tìm hoạt tính sinh học quý giá Một số lượng lớn sydnone tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả ứng dụng y học như: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư [17]… Các hoạt tính sinh học sydnone giải thích chúng có cấu trúc vịng phẳng, kính thước tương đối nhỏ, phân bố mật độ electron vịng khơng đồng Điều có nghĩa cấu trúc cộng hưởng sydnone có tác dụng đáng kể tương tác với phân tử sinh học Từ Earl Mackney tổng hợp vào năm 1935 [9], sydnone nhận quan tâm giới khoa học Bản tổng quan Ollis Steward đưa thảo luận chi tiết phản ứng, tính chất vật lí cấu trúc sydnone Cũng kể từ báo cáo đó, sydnone gây ý đáng kể qua phát hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ thúc đẩy phương pháp gắn thêm nhiều nhóm vào phân tử sydnone Mặt khác, sydnone chất đầu quan trọng q trình tổng hợp pirazole, góp phần đẩy mạnh nghiên cứu phản ứng cộng đóng vịng chúng Các dẫn xuất monosaccaride có nhiều hoạt tính sinh học đáng ý, đặc biệt phân tử chúng có hệ thống liên hợp Các thiosemicarbazon monosaccaride có hoạt tính sinh học cao nhờ có mặt hợp phần phân cực monosaccaride làm hợp chất dễ hồ tan dung mơi phân cực nước, ethanol… Mặt khác, dẫn xuất carbohydrate hợp chất quan trọng có mặt nhiều phân tử sinh học acid nucleic, coenzyme, thành phần cấu tạo thành số virut, số vitamin nhóm B Do đó, hợp chất khơng chiếm vị trí đáng kể y, dược học mà cịn đóng vai trị quan trọng nơng nghiệp nhờ khả kích thích sinh trưởng, phát triển trồng, ức chế phát triển diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh Với hy vọng rằng, hợp chất thiosemicarbazon có chứa hai hợp phần sydnone thiosemicarbazid monosaccaride phân tử cho nhiều tính chất hóa học hoạt tính sinh học Đồng thời, nhằm góp phần vào nghiên cứu lĩnh vực hợp chất thiosemicarbazon Chúng tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp số peracetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon 4acetylsydnone thế” Chương TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1 Cấu trúc sydnone Sydnone [9] hợp chất nghiên cứu rộng rãi số nhóm hợp chất dị vịng, có phân bố điện tích đối lập phân tử mà sydnone thường gọi hợp chất mesoionic Trong số sydnone, N-phenyl sydnone nhận phân tích kĩ lưỡng Một cơng thức quy chuẩn khơng có điện tích hợp chất mesoionic điều gây nhiều tranh cãi cơng thức hợp lí cho hợp chất Mặc dầu vậy, sydnone thường biểu diễn vịng thơm mang điện tích dương nguyên tử oxy enolate ngoại vòng: O - O N O N - R O O O N + N N N O6 R R C5 O C4 N2 N3 O O R O + - O N + N N R + N O R O - + N N R Hình 1.1 Sự phân bố electron phân tử sydnone Sự phân bố electron phân tử sydnone có từ tính tốn obitan phân tử (hình 1.1) Dạng mơ tả cấu tạo thành thể bậc liên kết tính tốn, cho thấy liên kết dạng enolate cho ngun tử oxi ngồi vịng Điều khẳng định điện tích tổng hợp thể cấu dạng (3) (4) Dạng cấu tạo thành (5) cho thấy biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ sydnone, cho thấy điện tích âm ln ngun tử oxi ngồi vịng Tuy nhiên, α-carbon (C4) có dạng liên kết hóa học nguyên tử C enolate lại khơng có đặc trưng electron mà người ta dự tính (so sánh với 5, hình 1.2) Điều cịn phức tạp H C4 có pKa~18-20, cho thấy làm bền base liên hợp carbon bên cạnh có dạng keton Hơn nữa, phổ hồng ngoại hàng loạt sydnone thể hấp thụ băng sóng ~1730 cm–1 [14] điều ám tồn nhóm chức carbonyl O -0.88 O 1.52 O 1.37 1.64 +0.19 +0.03 1.41 N 1.64 N 1.64 N -0.34 N+0.73 Ph Ph -0.71 O -0.35 O +0.21 O +0.24 +0.11 O+0.03 O +0.35 +0.08 N -0.43 N +0.57 +0.01 N-0.14 N +0.3 Ph Ph Hình 1.2 Biểu diễn điện tích vịng sydnone Các cơng thức cấu tạo thành từ 2-5 N3 nguyên tử nitro dạng imine đóng vai trị nhóm hút electron vòng phenyl, gợi ý bị bác bỏ cơng trình nghiên cứu Wang cộng Giả thiết cho electron sydnone phân bố không đồng Tuy nhiên, họ kết luận N3 N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm C5 tích điện dương Ngồi ra, họ cịn cho có tương tác kiểu cộng hưởng nhóm phenyl N3 vịng sydnone Quả thực vậy, kết nghiên cứu tổng hợp cho thấy kết hợp tính chất dự đốn 1.1.2 Tính chất sydnone 1.1.2.1 Độ bền sydnone Nhiều sydnone [10, 16,17] tách dạng chất rắn tinh thể thường tinh chế kết tinh lại ethanol Sydnone giữ nhiệt độ phòng, nhiên vài chất bị phân hủy theo ánh sáng Acid đặc gây phân hủy sydnone, tạo thành dẫn xuất hydrazin tách CO2 Trên thực tế, tính chất hóa học tận dụng phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin Nhiệt khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: - O + O N N N NH2 Trong trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko tiến hành phân tích phân hủy sydnone thấy có q trình tỏa nhiệt lớn 180ºC, tạo thành pyrrolidinhydrazin Một dạng phân hủy khác sydnone phát Puranik Suschitzky Việc xử lý loạt dẫn xuất N 4- bromosydnone tạo thành glycine amid với hiệu suất đáng kể: O - O + O N Br NH N H N N N R R 1.1.2.2.Tính chất hóa học sydnone Nhờ phân bố điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 vịng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil Điều dẫn đến khả xảy phản ứng: 1) Thế electrophil vòng thơm 2) Depronton hóa sau cộng electrophil Nhìn chung, chất sydnone tuân thủ quy tắc chung dạng hoạt tính, có phát thú vị nhấn mạnh vào đặc tính tính chất hóa học đặc biệt dị vịng Phản ứng electrophil vòng thơm + Acyl hóa trực tiếp O - O + N OH N H3C O CH3 - O N aceton N O BF3, Et2O Ar Ar + Zhang đồng nghiệp gần phát phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử thực dùng 3,2 đương lượng BF3, Et2O aceton Người ta tin phản ứng xảy qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxCarbeni để tạo thành (2) Phản ứng acyl hóa trực tiếp thực việc kích thích âm (sonication) với acid (tetra-O-cloric anhydrid acetic với quy trình xúc tác dị thể đất sét (clay) phát triển Turnbull Đặc biệt thú vị phản ứng electrophil với clorosulfonyl isocyanat tạo thành sydnone lần : O - O O + N N Ac2O, HClO4 or K10 Clay, Ac2O, 110 °C R - O O + N N H3C R + Halogen hóa Một loạt phương pháp halogen hóa vị trí C4 phát triển Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I tổng hợp, sử dụng nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu Dumitrascu tổng hợp dãy 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, CH3COONa nguồn halogen phù hợp: O - O O + O AcOH, NaOAc N N R O - XY XY= Cl2, Br2 or ICl N X N R - O O + - O AcOH, NaOAc N + N I ICl N + N R R Cả N-alkyl N-aryl sydnone chuyển hóa phương pháp với hiệu suất tốt đến tốt Phản ứng brom hóa phản ứng halogen hóa nghiên cứu nhiều sydnone Người ta phản ứng bromo hóa vịng sydnone ưu tiên với diện nhóm dimethoxy phenyl Phản ứng lithi hóa Phản ứng lithi hóa sydnone cung cấp phương thức tiện lợi để đưa vào hàng loạt nhóm qua trình chính: 1) deproton hóa theo sau tác dụng với electrophil 2) lithi hóa theo sau pứ chuyển kim loại q trình hóa học kèm sau Lithi hóa proton C4 sydnone tương đối dễ dàng thường tiến hành với n-butyl lithi - - O + O O + n BuLi, -50 °C N O Li N R N N R Chuyển hóa C4-halogen sydnone Một vài phương pháp để loại Br khỏi sydnone phát Kato Ohta tiến hành nghiên cứu hoạt tính C4-bromo-N-phenyl sydnone Họ tìm đun nóng hợp chất với có mặt Mg kim loại sau dừng phản ứng nước, tái tạo thành lại sydnone khơng ban đầu, qua tác nhân Grignard Họ phát việc loại bỏ brom thực hydrazin monohydrate, NaHS, Na2S Na-thioCresolate Mặc dù hiệu suất ko nêu ra, sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với mẫu hợp chuẩn N-phenyl sydnone Một cách khác, natri borohydride dùng đẻ loại bỏ brom Tien phát triển phương pháp tăng tốc siêu âm xúc tác Zn để loại Br khỏi loạt sydnone: - - O O Br O + N N + O Zn MeOH R N N R Tồn q trình brom hóa loại brom sử dụng cách để sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc vị trí N3 Aryl halogen dùng phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại Gần hơn, Brown nghiên cứu phạm vi phương pháp cross-coupling Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone Họ phát số lớn chất chứa Bo phản ứng ghép cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác Cả phương pháp truyền thống gia nhiệt vi sóng tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao, phạm vi đơn giản thực tiễn Hơn nữa, Moran phát phương thức aryl hóa, alkenyl hóa alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất C4 sydnone Nhiều dẫn xuất thơm I Br phản ứng cho hiệu suất cao Một nhóm chọn lọc bromoalken nối vào vịng thành cơng ví dụ phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn tiến với hiệu suất ... 2.1.2 Tổng hợp 4- acetyl-3-arylsydnone 44 ii 2.1.2.1 Tổng hợp 4- acetyl-3-phenylsydnone (5a) 44 2.1.2.2 .Tổng hợp 4- acetyl-3- (4- fluorophenyl)sydnone (5b) 45 2.1.2.3 .Tổng hợp 4- acetyl-3- (4- methylphenyl)sydnone... 4- acetyl-3- (4- methylphenyl)sydnone (5c) 45 2.1.2 .4 Tổng hợp 4- acetyl-3- (4- clorophenyl)sydnone ( 5d) 46 2.1.2.5 Tổng hợp 4- acetyl-3- (4- ethoxyphenyl)sydnone (5e) 46 2.1.2.6 Tổng hợp 4- acetyl-3- (4- carboxyphenyl)sydnone... 3.1 .4 Tổng hợp 4- acetyl-3-arylsydnone (5a-i) 64 3.1 .4. 1 Tổng hợp 4- acetyl-3-arylsydnone 64 3.1 .4. 2 D? ?? kiện phổ 4- acetyl-3-arylsydnone 66 3.2 VỀ TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL -β- D- GLUCOPYRANOSYL