Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt ROTUNDIN SULFAT giải phóng kéo dài

Tổng quan về Rotundin

Công thức cấu tạo

Hình 1.1 Công thức cấu tạo phân tử rotundin

Tên khoa học: 5,8,13,13a – tetrahydro – 2,3,9,10 – tetramethoxy – 6H – dibenzo[a,g]quinolizin

Tên khác: l - tetrahydropalmatin, gindarin, caseanin, hyndarin

Công thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol

Tính chất lý hoá

- Rotundin là một alkaloid ở thể rắn, có màu trắng, không mùi, không vị

Rotundin is insoluble in water, slightly soluble in ethanol and ether, but soluble in chloroform and readily dissolves in dilute sulfuric acid When in salt form, rotundin becomes easily soluble in water.

- Phổ hồng ngoại (IR) đặc trưng [8]

- Rotundin mang đặc trưng hoá tính của N bậc 3: phản ứng với thuốc thử chung của alkaloid, tạo muối với các acid vô cơ

- Mạch kép: oxy hoá rotundin (màu trắng) bằng iod sẽ tạo thành palmatin có màu vàng [8].

Tác dụng dược lý

Rotundin có tác dụng an thần, gây ngủ, hạ nhiệt và hạ huyết áp Nó cũng kéo dài thời gian ngủ do các thuốc barbituric gây ra trên súc vật thí nghiệm Ở liều cao, rotundin còn có tác dụng chống lại một số tình trạng khác.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU indicates that seizures can be caused by corasol, strychnine, and electric shock Research shows that Rotundin effectively alleviates symptoms during the withdrawal process from cocaine and heroin in experimental studies involving rats The LD50 dose for rats is recorded at 1.208 g/kg body weight.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở mức độ phân tử, rotundin có ái lực gắn cao với receptor α1A và α2A adrenergic, receptor D1, D2 và D3 của dopamin, receptor 5-

Rotundin có tác dụng an thần nhờ vào hoạt động đối kháng trên các receptor dopamin D1, D2 và D3 Đồng thời, tác dụng giảm đau của rotundin cũng liên quan đến việc ức chế receptor dopamin D2 Hơn nữa, rotundin còn có khả năng đối kháng với tác dụng kích thích của các receptor serotonin, noradrenalin và dopamin do cocaine gây ra.

Nghiên cứu của Hong Xue và cộng sự cho thấy rotundin có tác dụng giải lo âu rõ rệt ở liều từ 0,1 mg/kg đến 2,5 mg/kg theo trọng lượng chuột Tác dụng an thần của rotundin xuất hiện ở liều cao 5 mg/kg, và cơ chế tác dụng có thể liên quan đến khả năng của rotundin như một chất chủ vận tại vị trí gắn benzodiazepin trên receptor GABA.

Chỉ định

- Điều trị chứng lo âu, mất ngủ

- Điều trị giảm đau như: đau nhức đầu, đau dây thần kinh, đau do loét hành tá tràng

- Hỗ trợ điều trị cai nghiện.

Dược động học

Hiện nay, nghiên cứu về rotundin còn hạn chế, đặc biệt là về đặc tính dược động học của nó Một nghiên cứu của Hong Z.H và cộng sự (2005) đã khảo sát dược động học đường uống của rotundin trên chó, sử dụng liều 40mg/kg Kết quả cho thấy Tmax của rotundin là 1,5 giờ và t1/2 khoảng 6,77 giờ Tương tự, nghiên cứu của Chao-Wu L và cộng sự (2011) trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh với liều 60mg rotundin cho thấy rotundin được hấp thu nhanh chóng.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

Tmax là 1,25 giờ, phân bố nhanh trong cơ thể trong 1 giờ đầu tiên và thải trừ chậm sau khoảng 10 giờ uống thuốc [11].

Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường

- Các chế phẩm của rotundin trên thị trường hiện nay chưa có dạng thuốc giải phóng kéo dài

- Dạng viên nén: Rotundin TW3 (Foripharm), Rotunda (Dopharma), Stilux 60 (Traphaco), Rotundin 30 (Saokimpharma), Rudexen (Công ty Mediplantex), Transda (BV Pharma)

- Dạng thuốc tiêm: Ống tiêm rotundin sulfat 60mg/2ml (Phabaco)

- Siro an thần 100ml (Công ty cổ phần dược phẩm và thiết bị y tế Thanh Hoá).

Tổng quan về thuốc giải phóng kéo dài

Khái niệm

Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là chế phẩm giúp duy trì nồng độ dược chất trong máu ở mức điều trị trong thời gian dài Chúng có tác dụng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất, từ đó giảm số lần sử dụng thuốc, giảm thiểu tác dụng không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị.

Theo USP 26, thuốc GPKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc so với thuốc quy ước

MTC (nồng độ tối thiểu gây độc) và MEC (nồng độ tối thiểu có tác dụng) là hai khái niệm quan trọng trong dược lý Hình 1.2 minh họa đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc, cho thấy mối quan hệ giữa nồng độ thuốc và hiệu quả điều trị cũng như nguy cơ gây độc Việc hiểu rõ MTC và MEC giúp tối ưu hóa liều dùng và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng thuốc có kiểm soát B: Dạng thuốc nhắc lại D: Dạng thuốc giải phóng kéo dài

Phân loại thuốc giải phóng kéo dài

Theo các tài liệu chính thống thuốc GPKD căn cứ vào cơ chế và mục đích giải phóng có thể phân loại như sau:

Thuốc giải phóng kéo dài, bao gồm sustained release, prolonged release, extended release, retard, và delay release, là các chế phẩm cho phép giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn Mục tiêu của những loại thuốc này là duy trì nồng độ dược chất trong máu ở mức ổn định trong vùng điều trị, với thời gian mong muốn có thể kéo dài hàng ngày, đặc biệt là đối với thuốc tiêm.

Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release) là loại thuốc GPKD với mức độ cao hơn, nhằm duy trì nồng độ dược chất ổn định trong máu trong vùng điều trị.

Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release) là loại thuốc tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát, nhưng với tốc độ giải phóng dược chất được quản lý chặt chẽ hơn theo một lịch trình thời gian đã được định sẵn.

Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat-release) là các chế phẩm dược phẩm chứa liều lượng dược chất được giải phóng theo từng khoảng thời gian nhất định Những thuốc này giúp duy trì nồng độ dược chất trong máu ở mức điều trị, mặc dù không ổn định, như ví dụ với dạng viên trong viên.

Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side-specific release) là các chế phẩm GPKD được thiết kế để giải phóng phần lớn dược chất tại vị trí điều trị, giúp tập trung nồng độ dược chất cao tại đích và tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài

Duy trì nồng độ dược chất trong máu ổn định trong phạm vi điều trị giúp giảm dao động nồng độ thuốc, từ đó hạn chế tác dụng không mong muốn của thuốc.

Giảm số lần sử dụng thuốc giúp bệnh nhân tránh được phiền phức như quên uống thuốc, bỏ thuốc, hoặc phải thức dậy giữa đêm để uống thuốc Điều này đảm bảo sự tuân thủ điều trị, đặc biệt quan trọng đối với những người mắc bệnh mãn tính cần điều trị dài hạn như tăng huyết áp và đái tháo đường.

Nâng cao sinh khả dụng của thuốc giúp thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn, từ đó có thể đạt được nồng độ thuốc cao tại vị trí cần điều trị Điều này không chỉ tối ưu hóa hiệu quả của thuốc mà còn phát huy tác dụng tối đa trong quá trình điều trị.

Việc giảm lượng thuốc sử dụng trong suốt quá trình điều trị không chỉ giúp tiết kiệm chi phí cho toàn bộ liệu trình mà còn mang lại hiệu quả cao hơn, mặc dù giá thành cho mỗi liều thuốc có thể cao hơn.

- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được

Thuốc GPKD là loại thuốc cần kỹ thuật bào chế cao, với quá trình giải phóng thuốc khi uống phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm cả kỹ thuật bào chế và đặc điểm sinh học của từng bệnh nhân, dẫn đến sự khác biệt trong đáp ứng của từng cá thể.

- Không phải dược chất nào cũng có thể bào chế được dưới dạng giải phóng kéo dài [1]

- Khó khăn trong việc điều chỉnh liều phù hợp cho từng người bệnh vì liều đã cố định trong một đơn vị phân liều với mọi người bệnh [1,18].

Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình

Sử dụng đường uống cho các hệ giải phóng kéo dài là lựa chọn phù hợp, mang lại nhiều lợi ích như sự tiện lợi cho người bệnh trong việc tự sử dụng và tính an toàn cao hơn so với các phương pháp tiêm thuốc.

Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:

- Cơ chế áp suất thẩm thấu

- Cơ chế trao đổi ion [1,2]

- Hệ màng bao khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo của hệ thống giải phóng dược chất là sử dụng một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, giúp kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất Các polyme không tan trong nước được sử dụng để tạo màng bao gồm ethyl cellulose, polyvinyl acetat, và hỗn hợp Eudragit.

Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin, indomethacin, nitroglycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,

- Hệ cốt trơ khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo của thuốc là dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, đóng vai trò như bộ khung mang thuốc Khi được uống, thuốc sẽ giải phóng khỏi cốt thông qua quá trình khuếch tán vào dịch tiêu hóa, và cốt sẽ được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.

Cốt được tạo thành từ các polyme không tan trong nước như polyme methyl methacrylat và polyvinyl clorid Ngoài ra, các tá dược vô cơ như dicalci phosphat và calci sulfat cũng được sử dụng Một số dược chất như theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat và procainamid đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán.

1.2.4.2 Cơ chế áp suất thẩm thấu

Nguyên tắc cấu tạo của viên thuốc là sử dụng dược chất dễ tan trong nước, được dập thành viên và bao bên ngoài bằng một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất Khi uống, nước sẽ hòa tan dược chất, tạo ra áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất bên ngoài màng, từ đó đẩy dung dịch dược chất ra môi trường bên ngoài.

Các dược chất đã được bào chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin, [1,2]

1.2.4.3 Cơ chế trao đổi ion

Cốt không tan là một dạng thuốc trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò là chất mang thuốc Trong quá trình bào chế, các dược chất ion hóa được gắn kết với nhựa này Khi thuốc được uống, nó sẽ được giải phóng thông qua quá trình trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa.

Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin, [1,2]

1.2.3.4 Cơ chế hòa tan a) Màng bao hòa tan

Nguyên tắc cấu tạo của thuốc là dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, tạo ra hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất Cốt thân nước và cốt sơ nước cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình này.

Nguyên tắc cấu tạo của hệ thống phát hành thuốc bao gồm việc kết hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp, chất béo, tạo thành cốt mang thuốc Sau khi được tiêu thụ, cốt này sẽ từ từ hòa tan hoặc bị ăn mòn trong đường tiêu hóa, giúp kéo dài thời gian giải phóng dược chất.

Cốt thân nước được tạo thành từ các tá dược có phân tử lượng lớn, có khả năng trương nở và hòa tan trong nước, bao gồm alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC và HPMC.

Sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney:

ℎ A(Cs –C) Trong đó: D: hệ số khuếch tán của dược chất

H: bề dày khuếch tán A: diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan Cs: nồng độ bão hòa dược chất

C: nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan [1,2,18]

Với cốt trơ, sự thấm nước chủ yếu diễn ra qua hệ vi mao quản, trong khi cốt thân nước hấp thụ nước nhờ vào bản chất polymer của nó Do đó, lực nén dường như không ảnh hưởng nhiều đến tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước.

- Phương pháp bào chế đơn giản: thường theo phương pháp tạo hạt rồi đem dập viên

- Áp dụng được cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn [1,2,18]

- Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào pH và hệ enzym đường tiêu hóa

- Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0 như hệ màng bao khuếch tán [1,2,18]

Cốt sơ nước ăn mòn nguyên liệu được tạo ra từ tá dược sơ nước, chủ yếu bao gồm các sáp và tá dược béo như alcol béo, acid béo, các este của chúng và dầu hydrogen hóa Các polyme ăn mòn theo pH, chẳng hạn như Eudragit, đóng vai trò quan trọng trong quá trình này Sau khi uống, cốt sẽ bị hệ tiêu hóa tác động.

Quá trình thủy phân và ăn mòn dược chất diễn ra chủ yếu trong đường tiêu hóa, đặc biệt là ở ruột Do đó, việc giải phóng dược chất phụ thuộc vào các yếu tố ngoại môi như pH và hệ enzym.

Vài nét về dạng thuốc giải phóng kéo dài tạo cốt khuếch tán thân nước

Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước

Tốc độ giải phóng dược chất từ cốt mòn dần phụ thuộc vào khả năng ăn mòn polyme trên bề mặt cốt, trong khi đối với cốt thân nước, sự hình thành và thời gian tạo lớp gel quyết định lượng thuốc được giải phóng Độ dày của lớp gel ảnh hưởng đến các kênh khuếch tán thuốc và khoảng cách giữa lớp khuếch tán và lớp ăn mòn Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước cụ thể.

- Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt

- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình GPDC

- Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược chất và cốt

- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài

Hình 1.3 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt thân nước a Cốt ăn mòn b Cốt thân nước

Dược chất phân tán trong cốt polyme

Lớp gel Lớp khuếch tán

Lớp ăn mòn Ăn mòn bề mặt

Dược chất phân tán trong cốt polyme

Khi quá trình trương nở diễn ra, lớp gel trở nên dày hơn, làm giảm tốc độ GPDC Mặc dù vậy, quá trình hydrat hóa vẫn tiếp tục, khiến polyme thoát ra từ bề mặt cốt và tăng tốc độ hòa tan Đối với các dược chất dễ tan, cơ chế giải phóng có thể diễn ra qua cả khuếch tán và ăn mòn, trong khi đối với các dược chất ít tan, cơ chế ăn mòn lại trở nên nổi bật.

Để bào chế hệ kiểm soát GPDC hiệu quả, quá trình hydrat hóa polyme cần diễn ra nhanh chóng, đồng thời tốc độ hình thành lớp gel trên bề mặt cũng phải được tối ưu hóa, nhằm ngăn chặn sự GPDC.

Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất

Tốc độ giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm khả năng hòa tan của dược chất, tính trương nở và ăn mòn của polyme, cũng như đặc tính hòa tan, khuếch tán và phân bố của dược chất trong cốt polyme Hơn nữa, tỷ lệ các thành phần và hình dạng của hệ cũng đóng vai trò quan trọng Đặc biệt, độ nhớt và tính đàn hồi của polyme có ảnh hưởng đáng kể đến quá trình giải phóng dược chất.

1.3.3.1 Ảnh hưởng của đặc tính dược chất Đối với các dược chất rất ít tan (ví dụ < 0,01 mg/ml), được hòa tan chậm và khuếch tán chậm qua lớp gel Bên cạnh đó, cơ chế giải phóng chính là sự ăn mòn qua bề mặt của cốt hydrat hóa Trong trường hợp này việc kiểm soát ăn mòn cốt có thể đạt được sự duy trì GPDC khi di chuyển qua đường tiêu hóa là rất khó Đối với các dược chất dễ tan sẽ được hòa tan trong lớp gel và khuếch tán ra ngoài môi trường Ngoài ra, quá trình giải phóng cũng chịu ảnh hưởng của một số yếu tố có liên quan như pH, mức độ và tốc độ tạo gel, khả năng thấm nước vào bên trong lớp gel và các đặc tính khác của gel Đối với các dược chất tan trong nước, có nhiều loại TD có thể sử dụng bào chế cốt thân nước như các loại HPMC có độ nhớt cao: HPMC K4M CR, K15M CR hoặc K100M CR Còn đối với các dược chất ít tan, các HPMC có độ nhớt thấp K100 LV CR và E50 LV thường cho quá trình GPDC chủ yếu theo cơ chế ăn mòn

1.3.3.2 Ảnh hưởng của tá dược trương nở

Một số đặc tính của TD trương nở ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất (GPDC) bao gồm kích thước tiểu phân, khối lượng phân tử, độ nhớt, cấu trúc hóa học và nồng độ sử dụng Kích thước tiểu phân mịn giúp tăng tốc độ hydrat hóa polyme, từ đó cải thiện kiểm soát GPDC Tốc độ GPDC có xu hướng giảm khi sử dụng HPMC hoặc chitosan với khối lượng phân tử cao Tuy nhiên, một số nghiên cứu chỉ ra rằng không có sự khác biệt rõ rệt về tốc độ GPDC giữa các loại HPMC có khối lượng phân tử khác nhau Các công thức viên cốt chứa HPMC có độ

Sử dụng một lượng lớn polyme như HPMC, gôm xanthan và chitosan trong viên sẽ tạo gel hiệu quả hơn, giúp làm chậm tốc độ khuếch tán và ăn mòn, từ đó làm giảm tốc độ giải phóng dược chất (GPDC) Tỷ lệ các nhóm methoxyl và hydroxypropyl của HPMC cũng có ảnh hưởng đáng kể đến quá trình GPDC, đặc biệt là với HPMC E (hypromellose).

1.3.3.3 Ảnh hưởng của tá dược độn Đối với các TD độn không tan trong nước và có khả năng trương nở kém như MCC đóng vai trò chính trong cấu trúc gel và thường làm giảm tốc độ GPDC Đối với các dược chất có độ tan cao hoặc tan ít trong nước, dãy các thứ tự ảnh hưởng của

TD độn đến tốc độ GPDC được xếp theo thứ tự giảm dần như sau: Lactose > MCC > tinh bột biến tính

1.3.3.4 Ảnh hưởng của tá dược điều chỉnh pH và giúp ổn định thuốc

Mức độ kiểm soát vi môi trường pH phụ thuộc vào hằng số ion hóa và khả năng hòa tan của các tác nhân điều chỉnh Thông thường, pKa của acid cao hơn sẽ dẫn đến vi môi trường pH cao hơn Ngoài ra, polyme điều chỉnh pH có thể thay đổi lớp gel, tốc độ ăn mòn cốt và ảnh hưởng đến tốc độ GPDC Việc kết hợp cả hai dạng này cũng có thể tác động đến quá trình giải phóng không phụ thuộc vào pH.

Tốc độ GPDC từ hệ thường phụ thuộc vào đặc tính và tỷ lệ của dược chất và

Việc điều chỉnh pH trong hệ cốt bằng cách thêm vào các TD có khối lượng phân tử nhỏ như acid tartaric hoặc acid citric có thể hòa tan trong nước, giúp tạo thành lớp gel nhanh hơn và thay đổi pH trong lớp gel.

Tá dược điều chỉnh pH đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định các thành phần trong hệ cốt Chẳng hạn, Bupropion HCl, một loại thuốc giảm đau, dễ bị phân hủy trong môi trường kiềm Để bào chế dạng thuốc GPKD, việc sử dụng acid yếu hoặc muối của acid mạnh như acid tartaric, citric, ascorbic, L-cystein HCl và glycin HCl giúp tạo ra môi trường acid xung quanh dược chất, từ đó ngăn chặn sự phân hủy và đảm bảo tính ổn định cho dược phẩm.

1.3.3.5 Ảnh hưởng của muối và các chất điện phân

Khi nồng độ ion trong dung dịch polyme tăng, khả năng hòa tan và hydrat hóa của polyme thường giảm Các ion có tác động khác nhau đến khả năng hydrat hóa polyme, và tính nhạy cảm của các cellulose ether đối với ion cũng là một yếu tố quan trọng cần xem xét.

Copyright @ Trường Đại học Y Dược, VNU cho thấy thứ tự hòa tan của các ion là clorid < tartarat < phosphat và kali < natri Sự thay đổi trạng thái hydrat hóa của polyme trong dung dịch bị ảnh hưởng bởi độ nhớt của môi trường hòa tan Ở nồng độ ion thấp, hydrat hóa polyme không bị ảnh hưởng, nhưng ở nồng độ ion cao, quá trình hình thành lớp gel bị cản trở Mức độ ảnh hưởng này phụ thuộc vào loại polyme và tính tan của các ion, và tác động của chất điện phân hoặc muối chỉ quan trọng khi sử dụng nồng độ lớn, tùy thuộc vào thành phần của môi trường hòa tan.

1.3.3.6 Ảnh hưởng của quá trình bào chế Ảnh hưởng của lực nén đến quá trình GPDC từ hệ cốt thân nước hầu như không đáng kể khi các viên được bào chế với một mức tối ưu các polyme Lực nén ảnh hưởng đến việc tạo thành các lỗ xốp trên bề mặt viên Tuy nhiên, các lỗ xốp của cốt hydrat hóa phụ thuộc vào độ xốp ban đầu thì lực nén cho thấy ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC Tốc độ dập viên được báo cáo tỷ lệ nghịch với sức căng bề mặt của viên

1.3.3.7 Ảnh hưởng của đặc tính dạng thuốc

Mức độ thay đổi hình dạng và kích thước viên nén ảnh hưởng đến diện tích bề mặt và quá trình giải phóng thuốc từ cốt HPMC Các viên nén chứa HPMC với kích thước và hình dạng khác nhau nhưng có cùng hằng số tỷ lệ diện tích bề mặt cốt/thể tích sẽ cho kết quả GPDC tương tự nhau.

Một số công trình nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa rotundin sulfat

Tại Việt Nam, các nghiên cứu hiện nay chủ yếu tập trung vào việc cải thiện độ tan của rotundin trong hệ tiêu hóa, chẳng hạn như thông qua việc bào chế hệ phân tán rắn chứa l-tetrahydropalmatin.

Nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự vi nhũ hóa rotundin đã chỉ ra ảnh hưởng của polymer đến quá trình kết tinh và hòa tan của rotundin Đồng thời, việc bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên rotundin sulfat thay thế viên rotundin base nhằm nâng cao hiệu quả điều trị cũng được tiến hành.

Nguyễn Minh Chính và cộng sự (2016) đã nghiên cứu tối ưu hóa bào chế công thức viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài, với công thức tối ưu gồm: RS 76,6 mg, lactose 23,4 mg, HPMC K4M 76,3 mg, NaCMC 31,6 mg, magnesi stearat và talc (9:1) 3% hạt khô, cồn PVP 10% vừa đủ, và Avicel PH102 92,1 mg Viên nén đạt lực gây vỡ 8 ± 0,5 KP, cho phép giải phóng khoảng 80,3% RS sau 8 giờ, với giá trị f2 là 75,15 và hai đường cong.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU hòa tan giữa thực nghiệm và phần mềm dự đoán tương đương nhau theo quy định của FDA

Bài viết tổng quan các tài liệu và nghiên cứu về bào chế thuốc chứa RS, lựa chọn tá dược tạo cốt thân nước để sản xuất viên RS giải phóng kéo dài Phương pháp xát hạt ướt được ưu tiên do đảm bảo phân phối đồng đều dược chất trong từng viên, giúp duy trì sự đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất Phương pháp này cũng cải thiện nhược điểm về mặt hóa lý của rotundin, phù hợp với dược chất RS.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nguyên vật liệu và thiết bị

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất trong nghiên cứu

STT Nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

1 Rotundin sulfat chuẩn 98,5% Việt Nam TCNSX

2 HPMC (Metholose 100.000 RS) Shin-Etsu USP 24

3 Gôm Xanthan Trung Quốc USP

4 HPMC (Metholose 4000 SR) Trung Quốc USP 24

5 Avicel PH 101 Đài Loan BP 2000

7 Magnesi stearat Trung Quốc USP 29

8 Na2HPO4 Trung Quốc BP 98

9 NaH2PO4 Trung Quốc BP 98

11 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V

2.1.2 Thiết bị và dụng cụ

- Máy dập viên tâm sai (Đức)

- Máy thử độ hoà tan DRS – 14 (Ấn Độ)

- Máy đo quang phổ UV - Vis Cary (SHIMADZU UV 1061 - Nhật Bản)

- Cân xác định độ ẩm Precisa XM60 (Thụy Sỹ)

- Cân phân tích AUW 220 (Nhật Bản)

- Máy siêu âm Elmasonic S100H (Đức)

- Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B (Đức)

- Máy đo tỉ trọng biểu kiến ERWEKA SVM (Đức)

- Máy đo pH AL20 pH-Aqualitic (Đức)

- Cốc thủy tinh, đũa thủy tinh, ống nghiệm, bình định mức, rây các cỡ 180,

Nội dung nghiên cứu

Các nội dung nghiên cứu trong đề tài được thể hiện trong sơ đồ sau:

Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu

Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài Đánh giá khả năng kiểm soát GPDC của HPMC (Metholose 4000 SR;

Chứng minh quá trình GPDC theo Higuchi

Ngoại suy ra công thức viên và đánh giá lại khả năng GPDC của viên dự đoán, đồng thời tối ưu hóa công thức dựa trên phần mềm thiết kế thông minh, là những bước quan trọng trong quá trình cải tiến Việc đánh giá lại khả năng GPDC của viên tối ưu giúp nâng cao hiệu quả và độ chính xác trong ứng dụng.

Phương pháp thực nghiệm

Viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt [2] Công thức bào chế cơ bản được trình bày ở bảng 2.2

Bảng 2.2 Công thức bào chế cơ bản

STT Nguyên liệu Số lượng

2 Tá dược tạo cốt Thay đổi theo nghiên cứu (100 -160 mg)

3 Tá dược độn Thay đổi theo nghiên cứu ( 0 – 78,5 mg)

Tổng khối lượng viên 300 mg

• Nghiền mịn rotundin sulfat và tá dược, rây qua rây 250

• Cân và trộn rotundin sulfat, tá dược tạo cốt và tá dược độn thành hỗn hợp đồng nhất

• Thêm từ từ dung dịch ethanol 96% vừa đủ tạo khối bột ẩm

• Ủ ẩm trong vòng 30-40 phút Xát hạt qua rây 500

• Sau khoảng thời gian 10-15 phút, lấy hạt ra sửa qua rây 500 Tiếp tục sấy ở nhiệt độ trên trong khoảng 30 phút đến khi hạt còn độ ẩm 2-3%

• Cân và trộn tá dược trơn (đã rây qua rây 180) với cốm khô

• Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với bộ chày cối đường kính 10 mm, khối lượng viên 300 mg, độ cứng 8 ± 0,5 kP

2.3.2 Phương pháp xác định khối lượng riêng của bột (hạt)

Khối bột (hạt) được cho vào ống đong với khối lượng xác định, từ đó có thể đọc được thể tích của khối bột Khối lượng riêng thô được tính bằng tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích của khối bột (hạt).

Khối bột (hạt) được đặt lên máy và gõ với tần số xác định nhằm đạt được độ đặc khít tối đa Khối lượng riêng biểu kiến được tính bằng tỷ lệ giữa khối lượng

Cân m (g) bột (hạt) và cho vào ống đong 50 ml, sau đó ghi lại thể tích khối bột (Vt) Tiếp theo, đặt ống đong lên máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA SVM với các thông số đã cài đặt, bao gồm tần số gõ 100 lần/phút và thời gian gõ 500 giây Cuối cùng, đọc thể tích khối bột sau khi gõ (Vbk).

- Kết quả: Khối lượng riêng (dt), khối lượng riêng biểu kiến (dbk) được tính theo công thức: d t = 𝑚

Từ kết quả trên xác định chỉ số Carr (C) theo công thức:

𝑑𝑏𝑘−𝑑𝑡 𝑑𝑏𝑘 x 100 Chỉ số C biểu thị khả năng trơn chảy của bột (hạt) C càng lớn khả năng trơn chảy của bột (hạt) càng kém

- C trong khoảng 16 – 20: trơn chảy tương đối tốt

- C trong khoảng 21 – 25: có thể chảy được

Làm 3 lần lấy kết quả trung bình

2.3.3 Phương pháp định lượng rotundin sulfat trong viên nén

Cân từ 10 đến 20 viên thuốc, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn Cân chính xác khoảng 0,1g rotundin sulfat, lắc với 70 ml nước trong 15 phút, sau đó thêm nước để đạt tổng thể tích 100 ml và trộn đều Lọc và loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu Tiến hành pha loãng 10,0 ml dịch lọc này thành 100 ml bằng nước và trộn đều Tiếp tục pha loãng 10,0 ml dung dịch thu được thành 100 ml bằng nước Cuối cùng, đo độ hấp thụ của dung dịch tại bước sóng 283 nm với cốc đo dày 1 cm, sử dụng mẫu trắng làm đối chứng.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU nước

Hàm lượng dược chất trong viên được tính theo công thức:

Trong đó: Dt: Mật độ quang của dung dịch thử (Abs)

Dc: Mật độ quang của dung dịch chuẩn (Abs) mt: Khối lượng của bột viên cân để định lượng (g) mc: Khối lượng RS chuẩn cân để định lượng (g)

2.3.4 Phương pháp đánh giá viên

2.3.4.1 Đánh giá độ cứng của viên Độ cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực bẻ vỡ viên Nguyên tắc của phương pháp này là đặt viên dựng đứng, tác động một lực F vừa đủ để làm vỡ viên Độ cứng của viên có thể được biểu diễn nhờ đại lượng H:

H = F/IIdh Trong đó: H là độ cứng của viên (N/cm 2 )

F là lực bẻ vỡ viên (N) d là đường kính viên (cm) h là độ dày viên (cm)

Làm 10 viên lấy kết quả trung bình

Yêu cầu: viên có độ cứng H > 50 (N/cm 2 ) là chấp nhận được

2.3.4.2 Đánh giá khả năng giải phóng RS từ viên nén dạng cốt GPKD

Máy thử độ hòa tan DRS – 14 được sử dụng để đánh giá tốc độ giải phóng RS từ viên trong 8 giờ tại môi trường pH = 7,2 Các điều kiện và bước tiến hành sẽ được thực hiện theo quy trình đã được xác định.

+ Điều kiện thử: tốc độ quay: 100 vòng/phút, môi trường thử: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH = 7,2; nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,5 0 C

+ Thời điểm lấy mẫu: 1,2,3,4,5,6,7,8 giờ Hút 7ml mẫu, có bù dịch sau mỗi giờ

+ Định lượng dược chất bằng phương pháp đo quang phổ tử ngoại tại bước sóng 283 nm [1]

+ Từ các kết quả đo độ hấp thụ, tính nồng độ rotundin sulfat trong dung dịch đệm phosphat pH = 7,2 bằng phương pháp điểm chuẩn

Từ đó, suy ra hàm lượng và tỷ lệ (%) rotundin sulfat được giải phóng từ viên Công thức tính:

Trong đó: Ct: nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml)

Ci-1: nồng độ dung dịch thử đã hiệu chỉnh tại thời điểm trước đó (mg/ml)

Dc: mật độ quang dung dịch chuẩn (Abs)

Dn: mật độ quang của dung dịch thử hút ở lần thứ n (Abs) fn: hệ số pha loãng V: thể tích môi trường thử hòa tan (V = 900 ml)

V0: thể tích mẫu dung dịch thử lấy ra mỗi lần (V0= 7 ml) m: hàm lượng dược chất của mẫu viên nén (mg)

Mỗi lần làm 3 lần lấy kết quả trung bình

So sánh đồ thị hòa tan dược chất: sử dụng chỉ số f2 theo quy định của FDA: f2 = 50.lg{[1 + 1

Trong đó: n: số điểm lấy mẫu

Rt là tỷ lệ phần trăm (%) dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu dự đoán, trong khi Tt là tỷ lệ phần trăm (%) dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu nghiên cứu Đánh giá sự tương đương giữa hai đồ thị được thực hiện khi f2 nằm trong khoảng từ 50 đến 100.

+ Nếu f2 = 100: hai đồ thị được coi là giống nhau hoàn toàn

+ Nếu f2 = 50: hai đồ thị có sự sai khác trung bình tại mỗi thời điểm là 10%

+ Nếu f2 < 50: hai đồ thị được coi là không tương đương

2.3.5 Đánh giá động học của dạng thuốc giải phóng kéo dài

Sử dụng phần mềm Splus để phân tích quá trình giải phóng dược chất từ viên theo các mô hình động học như bậc không, bậc một, Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell và Korsmeyer-Peppas Việc áp dụng các mô hình này giúp hiểu rõ hơn về cơ chế giải phóng và tối ưu hóa thiết kế viên thuốc.

Căn cứ vào giá trị AIC và R 2 HC định mô hình giải phóng phù hợp với dạng bào chế nhất Công thức tính giá trị AIC:

AIC = n x ln (σ 2 ) + 2 x p Trong đó: n là cỡ mẫu, σ 2 là phương sai và p là số tham số trong mô hình Công thức tính:

𝑛−𝑝(1 − R 2 ) Trong đó: n: số điểm lấy mẫu p: số tham số của mô hình

So sánh giá trị AIC và R² HC trong việc khớp các mô hình động học cho thấy rằng giá trị AIC nhỏ nhất và/hoặc R² HC lớn nhất tương ứng với mô hình phù hợp nhất.

Các mô hình động học:

• Động học bậc 0: Qt = Q0 + k0.t Trong đó: Qt: lượng dược chất giải phóng ban đầu

Q0: lượng dược chất giải phóng ở thời điểm t k0: hằng số tốc độ giải phóng bậc không t là thời gian (h)

Mô hình động học bậc 0 là công cụ hữu ích để mô tả quá trình giải phóng dược chất từ các dạng bào chế có kiểm soát, bao gồm hệ trị liệu qua da, viên nén chứa dược chất ít tan, hệ màng bao và hệ thẩm thấu.

• Động học bậc 1: C = C0.(1 – e -kt ) Trong đó: C: % dược chất giải phóng ở thời điểm t

C0: % dược chất giải phóng ở thời điểm t∞ (100%) k: hằng số tốc độ giải phóng bậc 1

Mô hình động học bậc 1 được sử dụng để mô tả sự giải phóng dược chất dễ

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU tan trong nước từ cốt xốp

𝑎 ) Trong đó: m: tỷ lệ dược chất giải phóng trong dung dịch tại thời điểm t a: tham số tỷ lệ xác định thang chia thời gian của quá trình giải phóng

Ti là tham số định vị biểu diễn thời gian tiềm ẩn trước khi quá trình giải phóng bắt đầu, trong khi b là tham số hình dạng đặc trưng cho dạng đồ thị giải phóng.

• Mô hình Higuchi: Qt = KH.t 1/2 Trong đó: KH: hằng số giải phóng theo động học Higuchi

Qt: lượng dược chất giải phóng ở thời điểm t

Higuchi đã mô tả quá trình giải phóng dược chất là quá trình khuếch tán theo định luật Fick, phụ thuộc vào căn bậc hai của thời gian Mô hình này có thể áp dụng cho nhiều dạng bào chế giải phóng có điều chỉnh, chẳng hạn như hệ trị liệu qua da và viên nén dạng cốt chứa dược chất dễ tan trong nước.

• Mô hình Hixson – Crowell: Q = Q0.(1- (1- Kst) 3 ) Trong đó: Q: lượng dược chất giải phóng tại thời điểm t

Q0: lượng dược chất giải phóng ban đầu

Ks: hằng số liên quan đến bề mặt – diện tích

• Mô hình Korsmeyer – Peppas: Qt/Q∞ = Kk.t n Trong đó: n: hệ số giải phóng

Kk: hằng số giải phóng theo động Korsmeyer

Mô hình Korsmeyer – Peppas là công cụ quan trọng trong việc phân tích quá trình giải phóng dược chất từ các cốt polyme, đặc biệt khi cơ chế giải phóng chưa được xác định rõ ràng hoặc khi có nhiều cơ chế giải phóng diễn ra đồng thời.

2.3.6 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức

Phương pháp bào chế viên nén cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài được chọn để đạt được tỷ lệ giải phóng dược chất tối ưu sau mỗi giờ Kỹ thuật này sẽ được áp dụng trong quá trình bào chế các viên nén RS GPKD trong thiết kế thí nghiệm.

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU nghiệm và tối ưu hóa công thức như sau:

Bố trí thí nghiệm bằng phần mềm Modde 8.0 (Umetrics Inc, USA): thiết kế thí nghiệm cổ điển một cách ngẫu nhiên dựa trên nguyên tắc hợp tử tại tâm

Sử dụng phần mềm FormRules v2.0 của Intelligensys Ltd, Vương quốc Anh, để phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất Việc tối ưu hóa công thức dựa trên sự hiểu biết về các biến đầu vào là cần thiết để cải thiện hiệu quả sản phẩm.

Tối ưu hóa công thức dựa trên mô hình mạng reuron nhân tạo INForm v3.1

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Khoảng tuyến tính và đường chuẩn định lượng rotundin bằng phương pháp UV trong môi trường methanol

Đo độ hấp thụ quang của dãy dung dịch chuẩn rotundin trong methanol với nồng độ từ 5 - 50 µg/ml nhằm xây dựng đồ thị thể hiện mối tương quan giữa nồng độ rotundin và độ hấp thụ quang Kết quả được trình bày trong hình 3.1.

Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính giữa độ hấp thụ quang và nồng độ rotundin sulfat trong methanol

Giá trị hệ số tương quan R² = 0,9989 cho thấy nồng độ dung dịch rotundin sulfat trong dung môi methanol từ 5 đến 50 µg/ml có mối quan hệ tuyến tính với độ hấp thụ quang của dung dịch.

Kết quả độ hòa tan bão hòa của RS trong các môi trường pH = 1,2; pH = 4,5; pH = 6,8 được thể hiện ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Kết quả đo độ hòa tan bão hòa của RS trong các môi trường pH Abs C (àg/ml)

Từ bảng 3.1 ta thấy độ tan của RS trong môi trường pH 4,5 – 6,8 tốt hơn trong môi trường pH 1,2

Tiến hành pha các mẫu thử với nồng độ 0,00167; 0,0025; 0,0033; 0,005; và 0,01 mg/ml, sau đó đo độ hấp thụ quang tại bước sóng 283 nm Kết quả được trình bày trong bảng 3.2 và hình 3.2.

Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang của RS theo nồng độ tại bước sóng 283 nm

Nồng độ (mg/ml) 0,00167 0,0025 0,0033 0,005 0,01 Độ hấp thụ quang

Hình 3.2 Đường chuẩn của dung dịch RS trong môi trường đệm phosphat 7,2

Trong khoảng nồng độ RS từ 0,0167 mg/ml đến 0,01 mg/ml, có sự tuyến tính giữa nồng độ RS và mật độ quang trong các môi trường hòa tan ở bước sóng tương ứng, với hệ số tương quan R² gần bằng 1.

Chúng tôi đã áp dụng phương pháp đo quang trong môi trường có pH = 7,2 để khảo sát nồng độ RS được giải phóng vào môi trường sau khoảng thời gian 8 giờ.

Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược tạo cốt tới khả năng giải phóng

Sử dụng Metholose 4000 SR, 100.000 RS và gôm xanthan với tỷ lệ bằng nhau để chế tạo tá dược cho viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài theo phương pháp đã nêu ở mục 2.3.1 Các công thức bào chế chi tiết được trình bày trong bảng 3.3 Định lượng hàm lượng dược chất trong các mẫu viên được thực hiện bằng phương pháp đo quang, với hàm lượng dược chất đạt khoảng 99 ± 5%.

Bảng 3.3 Thành phần các công thức viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau

Khối lượng trong các công thức (mg)

Ethanol 96% được sử dụng để đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ các mẫu viên bào chế Kết quả của nghiên cứu này được trình bày chi tiết trong bảng 3.4 và hình 3.3.

Bảng 3.4 Kết quả giải phóng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau

Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ CT1 62,08 72,41 72,84 78,92 84,25 86,13 93,88 100,02

Hình 3.3 Tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau

Việc sử dụng Metholose 4000 SR, 100.000 RS và gôm xanthan trong kiểm soát giải phóng kết hợp với dung dịch ethanol 96% làm tá dược dính đã cho thấy hạt thu được có khả năng chịu nén tốt, với viên đạt độ cứng 8±0,5 kP Khi so sánh hai loại Metholose với cùng tỷ lệ, tỷ lệ rotundin sulfat giải phóng theo thời gian được ghi nhận tăng dần theo thứ tự Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR.

< gôm xanthan Lựa chọn viên CT1 cho các nghiên cứu tiếp theo

Bài viết trình bày quy trình bào chế các mẫu viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài với các tỷ lệ khác nhau của tá dược Metholose 100.000 RS, theo phương pháp đã nêu ở mục 2.3.1 Các công thức bào chế cụ thể được tóm tắt trong bảng 3.5.

Bảng 3.5 Thành phần các công thức viên với tỷ lệ khác nhau của

Thành phần Khối lượng trong các công thức (mg)

CT1 CT4 CT5 CT6 CT7

Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ

Kết quả phần trăm giải phóng dược chất với các tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS được cho bởi bảng 3.6

Bảng 3.6 Kết quả giải phóng dược chất với các tỷ lệ khác nhau của

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ CT1 62,08 72,41 72,84 78,92 84,25 86,13 93,88 100,00

Hình 3.4 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS

Kết quả từ bảng 3.6 và hình 3.4 cho thấy rằng khi tăng lượng Metholose 100.000 RS trong viên (100 mg, 120 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg), tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên giảm dần Viên CT4, với thời gian giải phóng dược chất kéo dài 8 giờ, đã được chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.

Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn tới khả năng giải phóng rotundin

Bài viết trình bày quy trình bào chế viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài bằng cách sử dụng tá dược độn lactose và Avicel PH101 với các tỷ lệ khác nhau Các công thức bào chế được liệt kê chi tiết trong bảng 3.7.

Bảng 3.7 Thành phần các công thức viên nghiên cứu với tỷ lệ tá dược độn khác nhau

Khối lượng trong các công thức (mg)

Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ

Bảng 3.8 Kết quả đánh giá tỉ trọng của bột (hạt) của các mẫu trong CT4,

Thông số CT4 CT8 CT9 dt (hạt) 0,21 0,20 0,20 dbk (hạt) 0,24 0,23 0,23

Từ bảng 3.8 nhận thấy chỉ số Carr của các công thức đều ≤ 16, do đó độ trơn

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU chảy của hạt khá tốt khi tỷ lệ các tá dược độn khác nhau

Bảng 3.9 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ tá dược độn khác nhau

Lượng rotundin sulfat giải phóng theo thời gian

Hình 3.5 Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ tá dược độn khác nhau

Kết quả từ bảng 3.9 và hình 3.5 chỉ ra rằng loại và tỷ lệ tá dược độn có ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Việc thay đổi tỷ lệ tá dược độn lactose sẽ tác động trực tiếp đến quá trình này.

Avicel PH101 (tỷ lệ 1:0, 1:1, 1:2) cho thấy tốc độ giải phóng rotundin sulfat giảm dần trong 2 giờ đầu Các viên thuốc CT4, CT8 và CT9 đều có khả năng giải phóng dược chất kéo dài trong 8 giờ.

Đánh giá động học giải phóng viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Sử dụng phần mềm Splus phân tích động học giải phóng RS từ các mẫu viên CT4, CT8 và CT9

Bảng 3.10 Phương trình khớp mô hình CT4 bằng phần mềm Splus

Mô hình CT4 Phương trình sau khi khớp

Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.371723xt 0.899598 )) Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1-0.085782 xt) 3 ) Korsmeyer-Peppas Qt = 34.899300xt 0.495651

Bảng 3.11 Giá trị AIC của mô hình CT4

Bậc 1 Qt = 100x(1-exp(-0.277346t)) Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.240473 xt 1.102620 )) Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1- 0.0751368 xt) 3 ) Korsmeyer-Peppas Qt = 26.869500xt 0.618275

Bậc 1 Qt = 100x(1-exp(-0.238352t)) Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.17484xt 1.21130 )) Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1- 0.0659201 xt) 3 ) Korsmeyer-Peppas Qt = 20.682400xt 0.734677

Kết quả đánh giá chỉ số AIC cho các mô hình giải phóng dược chất của viên nén rotundin sulfat cho thấy mô hình động học Higuchi có chỉ số AIC thấp nhất (CT4: 7,63, CT8: 5,76, CT9: 16,92) Điều này cho thấy động học giải phóng của cả ba mẫu viên CT4, CT8 và CT9 phù hợp nhất với mô hình động học Higuchi.

Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Bảng 3.16 Kí hiệu và các mức của biến độc lập

Các biến độc lập Kí hiệu Mức trên

Avicel PH 101 (mg) X2 58,5 29,25 0 Độ cứng (kP) X3 10 8 6

Bảng 3.17 Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc

Biến phụ thuộc Kí hiệu Yêu cầu (%)

% RS giải phóng sau 1 giờ Y1 ≤ 30

% RS giải phóng sau 3 giờ Y2 30 – 50

% RS giải phóng sau 8 giờ Y3 ≥ 80

Sử dụng phần mềm Modde 8.0 để thiết kế thí nghiệm theo phương pháp thiết kế hợp tử tại tâm, chúng tôi đã thực hiện 11 thí nghiệm với 3 biến đầu vào, cùng với 4 thí nghiệm tại tâm, như được trình bày trong bảng 3.18.

Bảng 3.18 Thiết kế thí nghiệm cho viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

3.5.2 Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Tiến hành bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài theo phương pháp tại mục 2.3.1, với mỗi mẫu gồm 50 viên Sau khi bào chế, viên cần được ổn định trong 1-2 ngày và bảo quản trong túi nilon ở nơi thoáng mát, tránh ánh sáng Đo độ hòa tan của rotundin sulfat từ viên được thực hiện theo phương pháp tại mục 2.3.4.2, với kết quả tỷ lệ % rotundin sulfat giải phóng được trình bày trong bảng 3.19.

Bảng 3.19 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian từ viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ

Kết quả ở bảng 3.19 cho thấy: Tất cả 11 công thức thực nghiệm đều cho quá trình giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài 8 giờ

3.5.3 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược và độ cứng viên đến tốc độ giải phóng dược chất Ảnh hưởng của các biến độc lập đến các biến phụ thuộc sau khi được xử lý bằng phần mềm FormRules v2.0 Kết quả được trình bày ở bảng 3.20

Bảng 3.20 Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc

Biến phụ thuộc Lactose Avicel PH 101 Độ cứng

(+: có ảnh hưởng -: không ảnh hưởng )

Avicel PH101 có tác động đến khả năng giải phóng dược chất sau 3 giờ, trong khi lactose ảnh hưởng đến khả năng này sau 1 giờ và 8 giờ Độ cứng của viên thuốc cũng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat tại ba thời điểm: 1 giờ, 3 giờ và 8 giờ.

Mặt đáp các biến phụ thuộc:

Hình 3.6 Mặt đáp Y1 theo lactose và độ cứng

Hình 3.7 Mặt đáp Y3 theo độ cứng và Avicel PH101

Khi nghiên cứu ảnh hưởng của lactose, kết quả cho thấy ở mặt đáp Y1 và Y8, khi lượng lactose trong viên tăng lên 35,1 mg, tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giảm Tuy nhiên, khi lượng lactose tiếp tục tăng đến 58,5 mg, tốc độ giải phóng dược chất lại có xu hướng tăng Đối với Avicel PH101, ở mặt đáp Y3, khi hàm lượng Avicel PH101 trong viên tăng, tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giảm Cuối cùng, về ảnh hưởng của độ cứng, tại các mặt đáp Y1, Y3, Y8, khi độ cứng viên tăng từ 6kP đến 10kP, tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên giảm dần.

3.5.4 Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Qua kết quả xử lý của phần mềm INForm 3.1 như sau: X1 = 34,5 mg; X2 24,0 mg; X3 = 8 kP Giá trị dự đoán của các biến phụ thuộc: Y1 = 28,43%; Y3 47,89%; Y8 = 83,83 %

The optimal formulation for sustained-release rotundin sulfate tablets includes 120 mg of rotundin sulfate, 120 mg of Metholose 100,000 RS, 24.0 mg of Avicel PH101, 1.5 mg of magnesium stearate, sufficient 96% ethanol, and 34.5 mg of lactose, ensuring appropriate tablet hardness.

8 kP, tổng khối lượng viên 300 mg

Bài viết này tập trung vào việc bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài theo công thức tối ưu và đánh giá độ hòa tan của sản phẩm Kết quả được so sánh với tỷ lệ phần trăm dược chất giải phóng dự đoán tại các thời điểm 1 giờ, 3 giờ và 8 giờ, với thông tin chi tiết được trình bày trong bảng 3.21.

Bảng 3.21 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng từ viên tối ưu (n = 12)

Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian f 2

Từ kết quả ở bảng 3.21 cho thấy: Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng tại các thời điểm củ viên tối ưu gần giống với dự đoán bằng phần mềm INForm 3.1 (f2 y,543 > 50 )

BÀN LUẬN

Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước đã được ứng dụng rộng rãi trong công nghệ sản xuất dược phẩm nhờ vào tính linh hoạt trong thiết kế công thức bào chế và khả năng mở rộng quy mô Điều quan trọng nhất trong việc thiết kế công thức cho loại thuốc này là lựa chọn tá dược kiểm soát phù hợp, nhằm đảm bảo quá trình giải phóng dược chất diễn ra theo đúng mong muốn.

Trong bào chế viên nén GPKD, phương pháp xát hạt ướt được ưa chuộng do tính dễ thực hiện và khả năng khắc phục nhược điểm hóa lý của RS Nghiên cứu này cho thấy phương pháp tạo hạt ướt mang lại các đặc tính hạt tốt, với tỷ trọng biểu kiến cao, chứng tỏ hạt chắc chắn, và chỉ số Carr ≤ 15, cho thấy hạt có khả năng trơn chảy tốt.

Hiện nay, nhiều tá dược thân nước được sử dụng để kiểm soát giải phóng dược chất Nghiên cứu đã sử dụng Metholose 4000 SR, 100.000 RS và gôm xanthan với tỷ lệ giống nhau để đánh giá tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Kết quả cho thấy tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên tăng dần theo thứ tự: Metholose 100.000 RS < Metholose.

Khả năng kiểm soát tốc độ GPDC phụ thuộc vào loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt, với các loại HPMC khác nhau có độ nhớt khác nhau Độ nhớt của HPMC ảnh hưởng đến tốc độ trương nở và ăn mòn cốt, trong đó HPMC có độ nhớt cao sẽ làm chậm tốc độ ăn mòn và do đó làm chậm tốc độ GPDC Quá trình giải phóng rotundin sulfat từ viên phụ thuộc chủ yếu vào tốc độ hydrat hóa và độ dày của lớp gel Metholose 4000 SR và 100.000 RS cho khả năng trương nở và tạo gel bền vững hơn gôm xanthan, giúp kiểm soát giải phóng dược chất tốt hơn Đặc biệt, Metholose 100.000 RS có độ nhớt cao hơn Metholose 4000 SR, do đó kiểm soát tốt hơn quá trình giải phóng rotundin sulfat Việc tăng tỷ lệ Metholose 100.000 RS trong công thức làm giảm tốc độ giải phóng rotundin sulfat, phù hợp với nghiên cứu của Nguyễn Minh Chính và cộng sự (2016).

Loại và tỷ lệ tá dược độn đóng vai trò quan trọng trong việc ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng của nhiều dược chất khác nhau Nghiên cứu này tập trung vào hai tá dược chính là lactose và Avicel.

PH101 được nghiên cứu với các tỷ lệ khác nhau để đánh giá ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên, nhưng tác động của nó không mạnh mẽ bằng Metholose Lactose, với đặc tính dễ tan trong nước và ít hút ẩm, không chỉ dễ tạo hạt mà còn dễ sấy khô, giúp cải thiện khả năng giải phóng dược chất mà không bị ảnh hưởng nhiều bởi lực nén Việc sử dụng lactose giúp tăng tính thấm nước vào cốt và tạo kênh dẫn nước, từ đó tăng tốc độ giải phóng khi dùng riêng lẻ Avicel PH101, khi được sử dụng với tỷ lệ phù hợp, có khả năng trương nở và làm viên chắc, góp phần vào sự bền vững của hàng rào gel hóa.

Tăng tỷ lệ Avicel PH101 dẫn đến sự giảm tốc độ giải phóng rotundin sulfat trong 2 giờ đầu Các công thức viên CT4, CT8, CT9 cho thấy quá trình giải phóng dược chất kéo dài 8 giờ với mức độ khác nhau.

Thay đổi hàm lượng tá dược độn tan (lactose) và tá dược độn không tan (Avicel PH101) không ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Dữ liệu hòa tan cho thấy giải phóng dược chất tốt hơn với tá dược độn không tan Avicel PH101, điều này cũng được xác nhận trong các nghiên cứu về hệ cốt giải phóng kéo dài chứa HPMC Avicel PH101, mặc dù có khả năng trương nở, nhưng do HPMC có độ nhớt cao, tác động của nó đến giải phóng dược chất không rõ rệt ở các thời điểm 1 giờ và 8 giờ Ở cùng tỉ lệ HPMC/tá dược độn, tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn khi sử dụng tá dược độn tan trong nước (lactose) so với tá dược độn không tan (Avicel PH101).

Lực nén có ảnh hưởng lớn đến việc hình thành các lỗ xốp trên bề mặt viên, liên quan chặt chẽ đến độ cứng và độ xốp của cốt Nó cũng đảm bảo sự toàn vẹn của cốt trong suốt quá trình giải phóng dược chất Khi lực nén viên tăng cao, sự hình thành các lỗ xốp trên bề mặt giảm, dẫn đến khả năng thấm nước từ môi trường hòa tan cũng giảm, từ đó làm giảm tốc độ hòa tan, đặc biệt là trong những giờ đầu.

Phương pháp bố trí thí nghiệm và tối ưu hóa công thức trong nghiên cứu giúp thống kê các xu hướng ảnh hưởng, tiết kiệm số lượng thực nghiệm và dự đoán công thức tối ưu Phân tích động học giải phóng dược chất cho phép dự đoán độ hòa tan, liên quan đến việc chọn tá dược phù hợp, nhằm phục vụ cho các nghiên cứu về mối tương quan sinh khả dụng Kết quả thử độ hòa tan của viên tối ưu được so sánh với dự đoán thông qua hệ số tương đồng f2, từ đó lựa chọn công thức viên có đồ thị giải phóng gần nhất với mô hình dự đoán.

Quá trình giải phóng dược chất từ hệ cốt diễn ra phức tạp và có thể tuân theo nhiều mô hình động học khác nhau Trong đó, quá trình khuếch tán có thể xảy ra đồng thời với quá trình ăn mòn cốt Cơ chế này chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, chủ yếu là tá dược kiểm soát và phương pháp bào chế.

Phần mềm Splus được sử dụng để phân tích động học giải phóng theo bảy mô hình: bậc không, bậc một, Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell, Korsmeyer-Peppas Nghiên cứu cho thấy việc sử dụng Metholse 100.000 RS làm cốt phù hợp nhất với mô hình động học Higuchi, trong đó tốc độ giải phóng RS tỷ lệ với căn bậc hai của thời gian Kết quả này cũng tương đồng với nhiều nghiên cứu khác về bào chế dạng cốt thân nước GPKD với tá dược tạo cốt là HPMC.

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Đề tài đã đạt được 2 mục tiêu đề ra:

1 Đã khảo sát được ảnh hưởng của loại và tỷ lệ một số tá dược đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên

Metholose 4000 SR, Metholose 100.000 RS và gôm xanthan có ảnh hưởng đáng kể đến quá trình giải phóng dược chất Tốc độ giải phóng RS từ viên nén được sắp xếp theo thứ tự từ chậm đến nhanh như sau: Metholose 100.000 RS, Metholose 4000 SR và gôm xanthan.

Khi điều chỉnh hàm lượng tá dược độn lactose và Avicel PH 101, tốc độ giải phóng RS từ viên không bị ảnh hưởng đáng kể Dữ liệu hòa tan cho thấy việc sử dụng tá dược độn không tan trong nước Avicel PH 101 giúp duy trì GPDC tốt hơn.

2 Đã bào chế được viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài 8 giờ bằng cốt polyme thân nước Metholose 100.000 RS

• Bào chế viên với hàm lượng Metholose 100.000 RS = 120 mg cho thời gian giải phóng dược chất kéo dài 8h

• Đã tối ưu hóa được công thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Viên lựa chọn gồm: Rotundin sulfat 120 mg

Lactose 34,5 mg Độ cứng viên 8 Kp

Tổng khối lượng viên 300 mg ĐỀ XUẤT

Từ quá trình thực hiện đề tài và những kết quả ban đầu đã đạt được chúng tôi có một vài đề xuất sau:

1 Tiếp tục tiến hành nghiên cứu, hoàn thiện công thức bào chế viên nén RS GPKD ở quy mô lớn hơn

2 Nghiên cứu độ ổn định và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nén RS giải phóng kéo dài

TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt

1 Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Nhà xuất bản Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội tr 132-157

2 Bộ Y Tế (2006), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc , Nhà xuất bản

Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội tập 2, tr.154 - 156

Tiêu đề	Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Dạng Cốt Rotundin Sulfat Giải Phóng Kéo Dài
Tác giả	Đỗ Thị Hà
Người hướng dẫn	TS. Trần Thị Vân Anh, PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải
Trường học	Đại học Quốc gia Hà Nội
Chuyên ngành	Dược học
Thể loại	khóa luận tốt nghiệp
Năm xuất bản	2019
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	56
Dung lượng	1,15 MB