Giáo trình Hoá dược

GIÁO TRÌNH HỐ DƯỢC (Dành cho đối tượng Cao đẳng Dược) NỘI DUNG HỌC PHẦN Nội dung STT Trang Thuốc an thần, gây ngủ thuốc chống động kinh Thuốc giảm đau thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm Thuốc điều trị ho hen thuốc long đờm Thuốc tác dụng thần kinh giao cảm phó giao cảm 19 45 50 Thuốc tim mạch Vitamin số chất dinh dưỡng Histamin thuốc kháng Histamin Thuốc ảnh hưởng chức dày, ruột Hormon chất tương tự 70 94 128 138 156 10 11 12 13 14 Thuốc kháng sinh thuốc kháng khuẩn Thuốc điều trị nấm bệnh ký sinh trùng Thuốc lợi tiểu Thuốc kháng Virus Thử giới hạn tạp chất Kiểm nghiệm Natri clorid 181 227 246 257 15 Kiểm nghiệm Paracetamol 16 Tổng hợp Aspirin Kiểm nghiệm Aspirin Kiểm nghiệm Phenobarbital Kiểm nghiệm Vitamin C Kiểm nghiệm Glucose Kiểm nghiệm Cloramphenicol 17 18 19 20 Tổng 309 Bài THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ VÀ THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH MỤC TIÊU Trình bày cách phân loại thuốc an thần, gây ngủ theo cấu trúc Tính chất hóa học, phương pháp định lượng chung barbiturat dẫn chất benzodiazepin Trình bày phân loại thuốc chống động kinh theo cấu tạo hóa học (cho ví dụ) tác dụng thuốc chữa động kinh Trình bày cơng thức, tính chất, định tính, định lượng, cơng dụng thuốc: Phenobarbital, nitrazepm, diazepam, primidon, phenytoin, carbamazepin, ethosuximid Phân tích cơng thức Phenobarbital cho biết phương pháp định lượng cách giải ngộ độc bị ngộ độc thuốc NỘI DUNG I THUỐC AN THẦN GÂY NGỦ Thuốc an thần, gây ngủ thuốc dùng khắc phục chứng ngủ, bồn chồn, lo lắng, căng thẳng tạm thời mạn tính rối loạn thần kinh trung ương Theo cấu trúc, thuốc an thần, gây ngủ chia thành nhóm: - Dẫn chất acid barbituric (các barbirurat) - Dẫn chất benzodiazepin - Thuốc cấu trúc khác DẪN CHẤT ACID BARBITURIC Cấu trúc Là diureid đóng vịng acid malonic urê, theo phản ứng (1): O HO NH2 O H + C NH2 O H HO O Urê Acid malonic -2H2O NH O H HN H O Acid barbituric (malonylurê) Malonylurê có H vị trí 1, đứng xen kẽ nhóm carbonyl nên linh động, thay ion kim loại Men+, tạo muối Vì mang đầy đủ tính chất acid nên malonylurê gọi acid barbituric Acid barbituric có tác dụng sinh học khơng đáng kể, dẫn chất vị trí (và vị trí 1) có tác dụng ức chế thần kinh trung ương Một cấu trúc tương tự acid thiobarbituric, tạo thành theo phản ứng (1), thay urê thiourê (O urê thay S) Các dẫn chất vị trí acid thiobarbituric có tác dụng ức chế thần kinh trung ương sâu hơn, sử dụng làm thuốc mê đường tiêm Công thức chung: HN O R1 O R2 N R3 O Bảng 1.1 Các dẫn chất acid barbituric Tên thuốc R1 R2 Barbital C H C H -H Công dụng An thần, ngủ Pentobarbital C H CH  CH3   C3H7 -H An thần, ngủ Talbutal CH2  CH  CH CH  CH3   C2 H5 -H An thần, ngủ Butabarbital C H CH  CH3   C2 H5 -H An thần, ngủ Phenobarbital C H C H -H Mephobarbital C H C H -CH3 Metharbital C H C H -CH3 Secobarbital CH2  CH  CH CH  CH3   C3H7 -H Amobarbital C H CH2CH2  CH  CH3 2 -H Butobarbital C H C H -H Gây ngủ Giãn vân Gây ngủ Giãn vân Gây ngủ Giãn vân An thần, ngủ Giãn vân Gây ngủ Giãn vân An thần, ngủ Giảm đau R3 Dạng dược dụng: Trong y học dùng hai dạng: acid (vị trí cịn H) muối mononatri (vị trí thay H Na) Muối mononatri tan nước, dùng pha tiêm O HN HN R1 O R1 O R2 N O R2 N O O H Na Dạng acid Dạng muối mononatri Tính chất hóa học chung Khi đun nóng dung dịch kiềm đặc, vịng ureid bị thuỷ phân, giải phóng thành phần urê malonat; tiếp sau thuỷ phân urê thành NH3 nước: HN O R1 O R2 HN NaO + H2O to CO (NH2)2  R1 + R2 NaOH NaO O CO  NH2 2 O H2 O  2NH3   CO2 O Urê Dạng acid tan NaOH dung dịch kiềm khác tạo muối tan: Muối dinatri cho kết tủa màu với ion kim loại màu Me n+ cho màu khác nhau, ví dụ với Ag+ cho tủa màu trắng; với Co ++ cho kết tủa màu xanh tím… Phản ứng với cobalt phản ứng đặc trưng barbiturate thiobarbiturat Các phương pháp định lượng: Tất chế phẩm dạng acid dạng muối mononatri H linh động nên định lượng pphương pháp acid - base, với kỹ thuật: Áp dụng cho dạng acid: Bằng kỹ thuật (a) (b) đây: (a) - Dung mơi có tính base dimethylformamid (DMF): Trong dung mơi này, phân tử acid yếu phân ly gần 100%, trở thành acid mạnh, cho phép định lượng NaOH 0,1M pha ethanol - phản ứng (b) Trong dung môi pyridin có tham gia AgNO3 thừa Chuẩn độ NaOH 0,1M ethanol, thị thymolphtalein: NaOH + NaNO3 + H2O + N+ N H Đương lượng barbiturat N = M/2 (vì có H linh động) Áp dụng cho dạng muối mononatri: Dùng kỹ thuật (b) dạng acid Đương lượng chất định lượng N = M, cịn H linh động Tác dụng - An thần, gây ngủ: Barbital, pentobarbital, talbutal, butobarbital, butabarbital - An thần, gây ngủ kèm giãn vân: Phenobarbutal, mephobarbital, secobarbital, amobarbital Độc tính Ngộ độc barbiturat xảy dùng liều điều trị, với triệu chứng: ngủ li bì bất thường, suy giảm hơ hấp tuần hồn Trường hợp ngộ độc nặng không cấp cứu kịp thời tử vong liệt hô hấp Việc cấp cứu bao gồm: cách đưa thuốc khỏi đường tiêu hóa, đưa người bị nạn tới sở cấp cứu để có điều kiện dùng thuốc giải độc khắc phục suy hơ hấp, tuần hồn Nói chung cấp cứu kịp thời kỹ thuật, tử vong ngộ độc Barbiturat không xảy DẪN CHẤT BENZODIAZEPIN Cấu trúc: Là dẫn chất 1,4 - benzodiazepin Các phép thử định tính: - Một số chất có phản ứng tạo màu, huỳnh quang đặc trưng: ví dụ: diazepam dùng cho huỳnh quang màu xanh lục hòa tan vào H2SO4 đậm đặc; bromazepam/methanol tác dụng với phèn sắt amoni cho màu tím… - Phản ứng nhóm thế: - NO2, phenyl… - Phổ IR sắc ký, so với chất chuẩn - Dẫn chất benodiazepin hấp thu UV, ví dụ nitrazepam: max 280nm; flurazepam: max 240 284nm… Bảng 1.2 Cấu trúc khung thuốc tương ứng Cấu trúc khung Tên chất R1 R2 2H-1,4-benzodiazepin - – on Diazepam (AT) -CH3 -Cl R1 Prazepam (AT) -H -Cl N O Halazepam (AT) -Et -Cl -(CH2)2N(C2H5)2 Flurazepam (N) -Cl N R2 X Nitrazepam (N) -H -NO2 Clonazepam (ĐK) -H -NO2 2H - 1,4 - benzodiazepin -2 - on 3-hydroxy Lorazepam (AT) -H -Cl R1 Oxazepam (AT) -H -Cl N O Temazepam (N) -CH3 -Cl OH N R2 X 4H-1,2,4 triazolo [3,4-] [1,4]-benzodiazepin Alprazolam (AT) Triazolam (N) Estazolam (N) 1H-1,4-benzodiazepin - - acarboxylic Clorazepat Kali (AT) H O N COOH R2 N X 3H-1,4 - benzodiazepin - – oxid X -H -H -H -F -H -Cl -Cl -H -H -CH3 -CH3 -H -Cl -Cl -Cl -H -Cl -H -H -Cl -H Clodiazepoxid (AT) -NHCH3 -Cl -H R1 N N R2 O X 2H-1,4 - benzodiazepin - – thion Quazepam (N) CH2CF3 S N Cl N F Ghi chú: N = thuốc ngủ AT = thuốc an thần ĐK = thuốc chữa động kinh Et = C2H5; Me = - CH3 Nhóm vị trí thường - phenyl; R2 = -Cl, -Br, -NO2 Phương pháp định lượng - Phương pháp acid - base dung môi acid acetic khan, dung dịch chuẩn HClO4 0,1M, thị đo điện - Quang phổ UV: Thường áp dụng cho dạng bào chế Tác dụng: An thần, gây ngủ, số chất có kèm tác dụng giãn Các tác dụng thể không đầy đủ chất khơng có mối liên quan rõ rệt cấu trúc khung tác dụng Các chất có tác dụng giãn dùng chống co nguyên nhân Tác dụng không mong muốn Gây trầm cảm, giảm thị lực, đau đầu, hạ huyết áp, suy giảm hô hấp Quản lý: Tất thuốc dẫn chất benzodiazepin thuốc hướng thần THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ CẤU TRÚC KHÁC Bảng 1.3 Một số thuốc an thần, gây ngủ cấu trúc khác Tên thuốc Tác dụng Liều dùng (người lớn) Cloralhydrat An thần - Gây ngủ - Uống 0,25 - 1,0g Ethchlovynol Gây ngủ ngắn hạn - Uống 0,5-0,75g Ethinamat Gây ngủ ngắn hạn - Uống 0,5-1,0g Glutethimid Gây ngủ - Uống 0,25 - 0,5g Methyprylon Gây ngủ, tạo giấc ngủ 5-8 - Uống 0,2-0,4g Zolpidem Gây ngủ ngắn hạn - Uống 20mg Hydroxyzin Meprobamat An thần Buspiron hydroclorid An thần - Uống 25mg/lần - Uống 0,4g/lần; không 2,4g/24 - Uống 5mg/lần lần/24 CÁC THUỐC CỤ THỂ PHENOBARBITAL Tên khác: Phenobarbitone; Phenemalum Công thức: HN O C2H5 O HN O C12H12N2O3 ptl: 232,24 Tên khoa học: 5-ethyl - 5-phenyl-1H,3H,5H-pyrimidin - 2,4,6-trion Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi, vị đắng; bền khơng khí; nóng chảy khoảng 1760C Khó tan nước; tan ethanol số dung môi hữu cơ; tan dung dịch NaOH dung dịch kiềm khác (tạo muối) Định tính: Ngồi phản ứng chung, phản ứng riêng nhóm phenyl: - Nitro hóa HNO3 cho dẫn chất nitro màu vàng - Phản ứng với hỗn hợp formol + H2SO4 đặc, cho màu đỏ Định lượng: Bằng phương pháp chung barbiturat Tác dụng: An thần, gây ngủ, giãn vân, dùng từ năm 1910 để chống co giật trường hợp: uốn ván, động kinh, ngộ độc, sốt cao trẻ em… đến giá trị Dùng chống căng thẳng thần kinh, lo lắng Dạng muối mononatri dùng làm thuốc tiền mê Chỉ định: An thần , gây ngủ, chống động kinh Dạng thuốc: - Thuốc uống: Viên nén - Thuốc tiêm: Ống dung dịch thuốc tiêm NITRAZEPAM Tên khác: Alodorm; Nitrazepol Công thức: H NO O N 12 54 N C15H11N3O3 ptl: 281, 26 Tên khoa học: 7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-benzodiazepin-2-on Điều chế: NH-CO NH2 Br O + O2 N C - CH2Br O - HBr O2 N CH2 C Br O C (II) (I) NH-CO NH3 -HBr O2 N OH C H CH2 N Nitrazepam (III) Cho 2-amino 5-nitro benzophenon (I) phản ứng với bromoacetylbromid tạo 2bromoacetamido - 5-nitrobenzophenon (II); tiếp tục cho (II) phản ứng với NH3 cho 2amioacetamido -5-nitro benzophenon (III); loại nước (III) HCl, methanol, tạo nitrazepam Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt; nóng chảy 226-2300C Thực tế không tan nước; tan ethanol nhiều dung mơi hữu Định tính: - Dung dịch nitrazepam methanol, thêm NaOH: màu vàng đậm lên - Hấp thụ UV cho cực đại 280nm, với trị số E (1%, 1cm) = 890-950 (dung dịch H2SO4/methanol) - Sau thuỷ phân đun sôi HCl, nhóm amin thơm bậc I giải phóng cho phản ứng tạo phẩm màu nitrơ đặc trưng - Sắc ký lớp mỏng, so với nitrazepam chuẩn Định lượng: Bằng phương pháp nói phần chung 10 Hóa tính: Hóa tính furosemid hóa tính nhóm carboxylic, nhóm sulfonamid , nhân thơm, nhóm amin thơm nhân Furan Ứng dụng hóa tính để định tính, định lượng furosemid điều chế muối dễ tan nước - Furosemid tan dung dịch kiềm tạo muối với kim loại kiềm - Định lượng furosemid phương pháp đo kiềm môi trường khan (Dung môi: Dimethylformamid; dung dịch chuẩn: Natri hydroxyd; thị xanh bromothymol) - Điều chế dạng muối natri furosemid để pha dung dịch tiêm - Dung dịch forsemid 0,0005% dung dịch NaOH 0,1N, vùng sóng từ 220nm đến 350nm có cực đại hấp thụ 228nm, 270nm 333nm Tỷ số độ hấp thụ 270nm so với độ hấp thụ 228nm 0,52-0,57 Để định lượng, đo độ hấp thu 270nm lấy A (1%, 1cm) bước sóng 580 - Thuỷ phân furosemid acid, thêm natri nitrit thêm amoni sulfâmt N(1-naphtyl) ethylendiamin dihydroclorid tạo màu từ đỏ đến tím Tác dụng: Thuốc lợi tiểu tác dụng quai HENLE ống thận Chỉ định: Chỉ định dùng để điều trị bệnh tăng huyết áp; điều trị phù chống tăng calci máu Dạng bào chế: + Thuốc uống: Viên nén 20;40 80mg Dung dịch uống 8mg; 10mg/ml + Thuốc tiêm 10mg/ml THUỐC LỢI TIỂU GIỮ KALI Tất thuốc lợi tiểu kể có tác dụng làm tăng đào thải ion kali qua nước tiểu Tuy nhiên, có số chất thuộc nhóm cấu trúc hóa học khác nhau, có tác dụng lợi tiểu, lại có tác dụng lưu giữ ion kali Các thuốc gọi chung thuốc lợi tiểu giữ kali Tuy khác cấu trúc hóa học, song thuốc lại giống vị trí tác dụng lợi tiểu ống thận, chế đào thải chất điện giải số tác dụng phụ Các thuốc điển hình nhóm spironolacton, triamteren (dẫn chất 2,4,7triamino-6-arylpteridin) amilorid (dẫn chất pyrazinoylguanidin) Về tác dụng định dùng, spironolacton liên kết cạnh tranh receptor aldosteron ống lượn xa ống góp nên ức chế tác dụng aldosteron, gây tăng thải ion natri kéo theo nước, lưu giữ ion kali ion hydro Amilorid triamteren có tác dụng phong bế kênh natri ống lượn xa ống góp, kênh có tác dụng trao đổi ion natri lòng ống thận cho ion kali ion hydro ngồi ống thận Vì vậy, kênh bị phong bế tăng thải ion natri kéo theo nước, lưu giữ ion kali ion hydro Tác dụng không phụ thuộc vào có mặt aldosteron Tuy nhiên, tái hấp thu natri nước ống lượn xa ống góp nên tác dụng lợi tiểu thuốc yếu Vì vậy, thuốc lợi tiểu giữ kali chủ yếu dùng kết hợp với thuốc lợi tiểu mạnh khác thuốc lợi tiểu tác dụng quai 295 Henle thuốc lợi tiểu thiazid để làm tăng tác dụng lợi tiểu tránh gây giảm kali máu Chống định: Không dùng cho bệnh nhân tăng kali máu AMILORID HYDROCLORID Biệt dược: Midamor Công thức: C6H8ClN7O HCl 2H2O ptl: 302,12 Tên khoa học: 3,5-diamino-N-(aminoiminomethyl)-6-cloro-2-pyrazincarboxamid monohydroclorid dihydrat Tính chất: Lý tính: Bột màu xanh vàng, khơng mùi, nóng chảy khoảng 240 0C Amilorid hydroclorid tan nước (1g tan 200ml nước) ethanol, thực tế khơng tan cloroform ether Hóa tính: Amilorid có tính base, dễ bị thuỷ phân, đặc biệt mơi trường kiềm; dễ bị oxy hóa (đặc biệt mơi trường kiềm tiếp xúc với ánh sáng); hấp thu mạnh xạ tử ngoại Các tính chất ứng dụng định tính định lượng amilorid - Tác dụng với acid tạo muối Muối hydroclorid tan phần nước, vững bền với tác nhân oxy hóa amilorid base nên chế phẩm dược dụng Tác dụng với số acid khác tạo muối kết tủa (acid picric, acid silicovolframic) - Định lượng phương pháp đo acid môi trường khan (dung môi: acid acetic khan; dung dịch chuẩn độ: acid percloric; thị đo tím kết tinh) - Tác dụng với dung dịch kiềm đun nóng giải phóng amoniac làm xanh giấy quỳ đỏ - Tác dụng với dung dịch natri nitrit môi trường acid hydrocloric, sau thêm dung dịch -naphtol kiềm tạo phẩm màu azo 296 - Dung dịch chế phẩm 0,001% acid hydrocloric 0,1N có cực đại hấp thụ 285nm 361nm A (1%, 1cm) 285nm 0,55 024 3,61nm 0,61 Định lượng amilorid tiến hành đo bước sóng 361nm - Định tính acid hydrocloric kết hợp thuốc thử bạc nitrat Tác dụng: Lợi tiểu giữ ion kali Chỉ định: Amilorid hydroclorid triamteren chủ yếu dùng kết hợp với thuốc lợi tiểu khác (như thuốc tác dụng quai Henle thiazid) để làm tăng đào thải ion natri nước khỏi thể Các thuốc dùng để điều trị phù nhẹ suy tim sung huyết xơ gan, hội chứng thận hư điều trị bệnh tăng huyết áp SPIRONOLACTON Biệt dược: Aldacton; Novo-Spiroton Công thức: C24H32O4S ptl: 416,57 Tên khoa học: -lacton acid 7-acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-pregn-4-en2l-carboxylic Tính chất: Lý tính: Bột kết tinh trắng trắng vàng, mùi lượm giọng, vững bền ngồi khơng khí Chảy khoảng 1980C - 2070C với phân huỷ Spironolacton thực tế không tan nước, dễ tan cloroform, tan ethanol Hóa tính: Hóa tính spironolacton hóa tính khung steroid có oxy vị trí vịng lacton Ứng dụng định tính định lượng - Tác dụng với acid sulfuri 50% tạo màu vàng hùynh quang màu vàng xanh Đun nhẹ, màu chuyển sang đỏ thẫm có khí H2S bay làm đen giấy tẩm chì acetat - Định lượng băng phương pháp đo phổ hấp thụ tử ngoại Hòa tan chế phẩm methanol, đo dộ hấp thụ 238nm; giá trị A (1%, 1cm) bước sóng 470 297 - Tác dụng với natri hydroxyd hydroxylamin tạo acid hydroxamic Acid hóa, thêm dung dịch sắt (III) clorid tạo màu tím - Đun chế phẩm với dung dịch natri hydroxyd 10%, acid hóa acid acetic, thêm dung dịch acetat, tạo tủa đen Tác dụng: + Lợi tiểu giữ ion kali + Giảm Aldosterol nguyên phát Chỉ định: Kết hợp với thuốc lợi tiểu khác (như thuốc lợi tiểu tác dụng quai Henlen loại thiazid) để điều trị phù tăng huyết áp; dùng để điều trị chứng tăng aldosteron nguyên phát (như u thượng thận) Có tài liệu cho rằng, spironolacton thuốc lợi tiểu chọn lọc bệnh nhân xơ gan Ngồi ra, dùng (với tác dụng lợi tiểu nhẹ) để điều trị phù cho bệnh nhân suy tim sung huyết, xơ gan, hội chứng thận hư tăng huyết áp LƯỢNG GIÁ I Chọn phương án Đây cơng thức hóa học Cl NH- CH2 O A Manitol B Acetazolamid C Hydroclorothiazid D Furosemid Đây cơng thức hóa học H2NO2S A Manitol B Acetazolamid C Hydroclorothiazid D Furosemid Đây cơng thức hóa học 298 COOH A Manitol B Acetazolamid C Hydroclorothiazid D Furosemid Đây cơng thức hóa học A Manitol B Acetazolamid C Hydroclorothiazid D Furosemid Đây công thức hóa học A Spironolacton B Acetazolamid C Hydroclorothiazid D Amilorid hydroclorid Đây cơng thức hóa học 299 A Spironolacton B Acetazolamid C Hydroclorothiazid D Amilorid hydroclorid II Phân biệt đúng/sai Thuốc lợi tiểu chất có tác dụng làm tăng tốc độ tạo thành nước tiểu Đ/S Về nguyên tắc, thuốc lợi tiểu làm tăng tốc độ tạo thành nước tiểu cách làm tăng tốc độ đào thải natri qua nước tiểu, kèm theo anion, thường clorid Đ/S 3.Thuốc lợi tiểu làm tăng tốc độ đào thải natri mà làm thay đổi đào thải ion khác K+, H+; Ca++, Mg++, Cl-, HCO3 , H PO4 Đ/S Manitol thuốc lợi niệu thẩm thấu Đ/S Acetazolamid thuốc lợi niệu quai Đ/S Hydroclorothiazid thuốc lợi niệu thẩm thấu Đ/S Furocemid thuốc lợi niệu quai Đ/S Spironolacton thuốc lợi niệu giảm Kali huyết Amilorid hydroclorid thuốc lợi niều giữ Kali huyết Đ/S 10 Bệnh nhân xơ gan không nên dùng Furosemid Đ/S III TRẢ LỜI CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ 1.Phân loại thuốc lợi tiểu, chế tác dụng nhóm, cho ví dụ? Vẽ cơng thức hóa học, tên khoa học, tính chất lý hóa, định tính, định lượng, cơng dụng thuốc Manitol? Vẽ cơng thức hóa học, tên khoa học, tính chất lý hóa, định tính, định lượng, cơng dụng thuốc Acetazolamid? Vẽ cơng thức hóa học, tên khoa học, tính chất lý hóa, định tính, định lượng, cơng dụng thuốc Spironolacton? Vẽ cơng thức hóa học, tên khoa học, tính chất lý hóa, định tính, định lượng, công dụng thuốc Furosemid? 300 Bài 13 THUỐC CHỐNG VIRUS MỤC TIÊU Trình bày đặc điểm cấu tạo virus, bệnh virus gây ra, phân loại thuốc chống virus Trình bày cơng thức cấu tạo, tên khoa học, tính chất lý hóa (đặc tính, định lượng) chế tác dụng của: Zidovudin, acyclovir (và thuốc tương tự), amantadin (và thuốc tương tự) NỘI DUNG ĐẠI CƯƠNG Virus sinh vật nhỏ bé có cấu tạo đơn giản Chúng gây nhiều loại bệnh nguy hiểm dịch cúm, viêm đường hô hấp, đậu mùa, thuỷ đậu, zona, bệnh AIDS nguyên nhân gây ung thư Virus có cấu tạo gồm nhân acid nucleic bao bọc lớp vỏ có cấu tạo protein gọi capsid Như loại ký sinh trùng tế bào, chúng phụ thuộc vào tế bào chủ (như tế bào người động vật) kể lượng hoạt động chất sinh học để đảm bảo cho chúng phát triển Các virus sử dụng máy hóa tính tế bào chủ để sinh tổng hợp protein, acid nucleic đặc trưng nguyên nhân gây bệnh Phân loại virus Khác với vi khuẩn động vật, nhân loại virus có loại acid nucleic, acid ribonucleic (ARN) acid deoxyribonucleic (ADN) Vì người ta phân nhóm virus dựa vào đặc điểm acid nucleic chúng ADN virus ARN virus Ngồi ra, phân loại virus theo hình dáng, theo lớp bọc virus theo bệnh mà chúng gây Phòng điều trị bệnh virus: Chú ý thuốc kháng sinh không tác dụng virus Để phịng chống bệnh virus gây biện pháp hiệu sử dụng loại vaccin Vaccin yếu tố gây miễn dịch, chúng bị làm độc lực khơng tính kháng nguyên Người ta sản xuất vaccin để phòng chống số bệnh như: bại liệt, vaccin bệnh dại, vaccin để chống lại bệnh viêm não, bệnh sởi, bệnh sốt rét phòng da, bệnh herpes sinh dục bệnh đậu mùa, gần sản xuất vaccin phòng chống bệnh viêm gan Tuy nhiên nhiều bệnh virus gây chưa có vaccin hữu hiệu Vì bên cạnh việc nghiên cứu sản xuất vaccin, người phải tìm loại thuốc để điều trị bệnh virus Đã có số thuốc để điều trị bệnh bệnh cúm, bệnh herper virus, bệnh AIDS hay bệnh viêm gan B 301 Bảng 13 Nhóm virus ADN Virus Bệnh Vaccin Herpes simplex typ 1(HSV1) Sốt phồng da Có vaccin Herpes simplex typ 2(HSV2) Herpes sinh dục Có vaccin Herpes zoster (Varicella) Thuỷ đậu Có vaccin Adenovirus người Các triệu trứng đường Khơng có hơ hấp Variola Đậu mùa Vaccin (hiệu quả) Virus hepatitis (HBV) Viêm gan cấp - mạn Có vaccin Bảng 13.2 Nhóm virus ARN Virus Bệnh Enterovirus Bại liệt Rhinovirus Cảm lạnh Alphavirus Viêm não Flavivirus Sốt vàng Rubivirus Sởi Rubella Virus dại Dại Parainfluenzavirus Viêm đường hô hấp cấp Morbilivirus Sởi (measles) Pneumovirus Viêm đường hô hấp cấp trẻ em Các virus cúm Cúm, viêm đường hô hấp typ A,B,C Oncomavirus Bạch cầu tế bào T người HIV Bệnh AIDS bệnh phức hợp liên quan Vaccin Vaccin sống chết Khơng có Vaccin Vaccin Vaccin Vaccin (hiệu quả) Khơng có Vaccin Vaccin Vaccin Khơng có Chưa có Q trình phát triển nhân lên virus tế bào chủ chia làm giai đoạn, là: hấp phụ, cởi vỏ, tổng hợp, lắp ráp cuối phóng thích Mỗi loại thuốc chống virus tác dụng lên giai đoạn trình Về cấu tạo hóa học chia thành nhóm thuốc sau: - Các dẫn chất kiểu nucleosid zidovudin, didannosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, ribavirin, idoxuridin, trifluridin, vidarabin… - Dẫn chất guanin: acyclovir, ganciclovir, peniclovir, famciclovir… - Các dẫn chất adamantan amantadin, rimantadin… - Một số chất khác 9-cloro tibo, foscarnet, oseltamivir, interferon, chất kháng protease indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir… MỘT SỐ THUỐC ZIDOVUDIN (AZT) Tên khác: Azidothymidin Biệt dược: Apo-Zidovudin; Novo-AZT; Retrovir 302 Công thức: O CH3 H N O HO-CH2 N O N3 C10H13N5O4 ptl: 267,2 Tên khoa học: 1-(3-azido-2,3-dideoxy--D-ribofuranosyl)-5-methyl pirimidin2,4 (1H, 3H) - dion Tính chất: Zidovudin dạng tinh thể trắng nâu, khó tan nước, ethanol,nóng chảy khoảng 12400C Chế phẩm có nhiều dạng định hình (polymorphism)  D = +60,50 đến + 63,00 (C=1%, ethanol) = +90% (C = 25 5%, nước); max = 266,5nm (trong nước) Định tính: - Xác định phổ hồng ngoại so với phổ chuẩn zidovudin - Xác định sắc ký lớp mỏng với chất hấp phụ silicagel, pha động hỗn hợp gồm 10 thể tích methanol + 90 thể tích methylen clorid, phát vết đèn tử ngoại 254nm - Định tính thử giới hạn tạp chất phương pháp sắc ký lớp mỏng HPLC (theo BP 1998) Định lượng: - Bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) - Bằng phương pháp đo phổ tử ngoại Công dụng: Zidovudin chất chống virus mạnh, đặc biệt chống lại retrovirus bao gồm HIV1 HIV2 Thuốc hấp thụ vào tế bào chủ, phosphoryl hóa enzym thymidin kinase tế bào thành zidovudin monophosphat sau enzym chuyển thành zidovudin diphosphat triphosphat Zidovudin triphosphat cạnh tranh ức chế enzym phiên mã ngược với thymidin triphosphat (TTP) Zidovudin monophosphat cạnh tranh ức chế enzym thymikin kinase tế bào gây giảm mức TTP tế bào, tác dụng làm tăng tác dụng chống virus zidovudin triphosphat Thuốc có hoạt tính kháng virus gây giảm miễn dịch người (HIV) sử dụng để điều trị AIDS phức hệ có liên quan đến AIDS 303 Chỉ định: Điều trị nhiễm HIV1 lượng CD4  500/mm3, điều trị AIDS phức hợp AIDS Zidovudin dùng để điều trị bệnh số virus khác Liều dùng: 500-600mg/ngày người lớn Chống định Biến loạn huyết học (tỷ lệ hemoglobin 7,5g/100ml bạch cầu đa nhân hạ lưới 7,5 x 103/lit) Dạng bào chế: Viên nang 100mg, viên nén 300mg, dung dịch tiêm 10mg/ml ZALCITABIN Biệt dược: Hivid; DDC Công thức: C9H13N3O3 ptl: 211,2 Tên khoa học: 2', 3'-dieoxycytidin Tính chất: Tinh thể trắng, nhiệt độ nóng chảy 1150C - 1170C (kết tinh từ ethanol + benzen)  D 25 = +810 (C=0,635% nước), max = 280nm (trong HCl 0,1N), max = 270nm (trong NaOH 0,1N) Định tính định lượng phương pháp giống zidovudin Công dụng: Là dẫn chất nucleosid có hoạt tính giống HIV1 HIV2 (kể chủng kháng lại zidovudin) Chỉ định: Zalcitabin dùng riêng hay kết hợp với zidovudin để điều trị nhiễm HIV bệnh AIDS có lượng CD4 < 300/mm3, trường hợp bệnh nhân không chấp nhận bệnh xấu dùng zidovudin Liều uống: 0,375mg-0,75mg/lần x lần/ngày Kết hợp với zidovudin 200mg/lần x lần/ngày 304 LAMIVUDIN NH2 Biệt dược: Zeffix, Epivir, 3TC Công thức: N O HO-CH2 N O S C8H11N3O3S ptl: 229,3 Tên khoa học: 4-amino-1[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H) pyrimidinon Năm 1991 J.A.V cộng Mỹ tổng hợp lamivudin Cơng dụng: Lamivudin thuốc vừa có tác dụng điều trị bệnh AIDS vừa có tác dụng điều trị bệnh viêm gan B mạn tính Được phối hợp với zidovudin (AZT) tên "Combivir" dùng hiệu để chống HIV cho người lớn trẻ em 12 tuổi, dùng dạng thuốc uống Một viên Combivir có: 150mg 3CT 300mg AZT Người lớn ngày uống viên, viên buổi sáng, viên buổi chiều uống lâu dài Combivir đánh giá thuốc tốt điều trị AIDS Điều trị lamivudin kết hợp với AZT làm giảm nguy truyền bệnh từ mẹ sang Lamivudin dùng cho bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B mạn tính có chứng nhân lên virus viêm gan B (HBV) Người lớn dùng ngày từ 100mg đến 150mg (ví dụ uống viên nén Zeffix chứa 100mg lamivudin), điều trị lâu dài theo dẫn thầy thuốc Chống định: Người bị dị ứng thuốc, bệnh thận Tác dụng phụ: Gây đau dày, nôn, tê, ngứa, bỏng rát đau chân tay, sốt, ớn lạnh, đau bụng, xuất huyết, chảy máu, mệt mỏi, đau đầu, tiêu chảy, chán ăn, đầy bụng, chóng mặt, sổ mũi ngạt mũi 305 RIBAVIRIN Biệt dược: Tribavirin, Virazol Công thức: C8H12N4O5 ptl: 224,21 Tên khoa học: 1(-D-ribofuranosyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid Công dụng: Ribavirin định dùng để điều trị nhiễm virus cúm RSV phế viêm nhiễm virus trẻ em Thuốc sử dụng điều trị cúm, sởi, nhiễm virus thận, sốt xuất huyết, viêm gan mạn tính Ngồi ribavirin cịn có tác dụng chống lại HIV1 ACYCLOVIR Biệt dược: Aclova, Zovirax Công thức: CH2 - O - CH2 - CH2 -OH C8H11N5O3 ptl: 225,2 Tên khoa học: 9[(2-hydroxy ethoxy) methyl] -9H - guanin Tính chất: Chế phẩm dạng bột kết tinh trắng, nóng chảy khoảng 230 0C, sau phân huỷ, khó tan nước, thực tế khơng tan hầu hết dung môi hữu cơ, tan dung dịch lỗng hydroxyd kiềm acid vơ 306 Định tính: - Định tính phổ hồng ngoại so với phổ acyclovir chuẩn - Định tính tìm tạp chất sắc ký lớp mỏng với chất hấp phụ silicagel GF254, triển khai hệ dung môi: Amoni sulfat 5% - amoniac - propan - - ol (60:30:10) Định lượng: - Phương pháp môi trường khan: Hòa chế phẩm vào acid acetic khan, định lượng acid percloric 0,1M - Phương pháp đo phổ tử ngoại: Trong môi trường acid, đo max = 255nm, so với chất chuẩn Công dụng: Acylclovir chất có tác dụng chống lại herpes virus, đặc biệt với HSV1 Khi vào tế bào có tác dụng ức chế sinh tổng hợp ADN virus Nhờ tác động enzym chuỷen thành acyclovir monophosphat, acyclovir diphosphat acyclovir triphosphat Chất cuối ức chế enzym ADN polymerase virus Acyclovir triphosphat thu nhận vào ADN virus, tác động nhánh cuối cấu tạo khơng có nhóm 3'-hydroxy, làm gián đoạn hoạt động ADN polymerase Acyclovir có tác dụng chống lại herpes virus gây cho người herpes simplex virus (HSV), HSV1 HSV2, varicella zoster virus (VZV), eptein barr virus (EBV), cytomegalo virus (CMV) Nó có tác dụng ức chế chọn lọc cao với virus gây bệnh Trong lâm sàng, acyclovir dùng để điều trị nhiễm virus herpes simplex da niêm mạc, bao gồm herpes sinh dục khởi phát tái phát Dùng để dự phòng herpes virus bệnh varicella zoster trẻ em, bệnh viêm não herpes… Dạng thuốc liều dùng: - Thuốc viên: Người lớn uống 200mg x lần/24 Các bệnh nặng dùng liều cao - Thuốc tiêm: Cho người lớn tiêm tĩnh mạch chậm 5-10mg/kg/24 Người già dùng liều nhỏ liều trung bình cho người lớn - Kem bơi ngồi da (5%); lần/ngày, dùng từ 5-10 ngày để điều trị nhiễm Herpes virus da, quan sinh dục - Thuốc tra mắt: Để điều trị viêm gác mạc herpes virus OSELTAMIVIR Tên khác: Tamifu (muối phosphat) Là thuốc chống cúm đặc hiệu Cơ chế tác dụng: Là chất ức chế cực mạnh chọn lọc neuraminidase enzym chung cho virus cúm A B Vì virion bị cầm giữ chỗ lan thể 307 Chỉ định: - Điều trị: Chỉ định dùng cho người lớn trẻ em tuổi có triệu chứng điển hình cúm thời kỳ có dịch Phải uống sớm, tốt ngày sau bắt đầu có triệu chứng - Dự phòng: Chỉ định để dự phòng sau phơi nhiễm dùng cho người lớn thiếu niên từ 13 tuổi trở lên, sau có tiếp xúc với người bị cúm chuẩn đoán lâm sàng, thời kỳ có dịch Oseltamivir phải dùng sớm tốt, chậm vòng ngày sau tiếp xúc với người bị cúm Liều lượng: Người lớn thiếu niên từ 13 tuổi trở lên: viên nang 75mg sáng tối ngày LƯỢNG GIÁ I Chọn đáp án Đây cơng thức hóa học thuốc nào: A Acyclovir B Zidovudin C Lamivudin D.Ribavidin Đây cơng thức hóa học thuốc nào: CH2 - O - CH2 - CH2 -OH A Acyclovir B Zidovudin C Lamivudin D.Ribavidin 308 Đây cơng thức hóa học thuốc nào: NH2 N A Acyclovir B Zidovudin C Lamivudin D.Ribavidin O HO-CH2 N O S Đây cơng thức hóa học thuốc nào: A Acyclovir B Zidovudin C Lamivudin D.Ribavidin II TRẢ LỜI CÂU HỎI Phân loại virus, phòng điều trị bệnh virus? Vẽ cơng thức hóa học, tên khoa học, tính chất lý hóa, định tính, định lượng, công dụng thuốc Zidovudin? Vẽ công thức hóa học, tên khoa học, tính chất lý hóa, định tính, định lượng, cơng dụng thuốc Acylclovir? 309